KR20220128358A

KR20220128358A - 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물의 조성물

Info

Publication number: KR20220128358A
Application number: KR1020227024675A
Authority: KR
Inventors: 조슈아 코헨; 저스틴 클리; 데이비드 와이 풍 마
Original assignee: 아밀릭스 파마슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2019-12-16
Filing date: 2020-12-15
Publication date: 2022-09-20
Also published as: US11559533B2; AU2020408674A1; IL293879A; US20210177867A1; US20220117978A1; EP4076426A1; JP2023507152A; TW202135791A; MX2022007275A; WO2021126870A1; US20230210869A1; US11583542B2; CA3161245A1; CN114929211A; BR112022011948A2

Abstract

본 개시내용은 페닐부티레이트 화합물 및 담즙산을 포함하는 조성물, 및 이러한 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

담즙산 및 페닐부티레이트 화합물의 조성물

관련 출원의 교차-참조

본 출원은 2020년 7월 27일에 출원된 미국 특허 출원 연속 번호 16/940,102에 대한 우선권, 2019년 12월 16일에 출원된 미국 특허 출원 연속 번호 62/948,756, 및 2020년 5월 27일에 출원된 미국 특허 출원 연속 번호 63/030,793에 대한 우선권을 주장하고, 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

기술 분야

본 개시내용은 일반적으로 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

배경

분말 및 다른 벌크 고체의 유동 성질은 약제학적 조성물의 제조 동안 중요한 고려사항이다. 추가로, 입자 크기 분포는 또한 약제학적 제품의 다운스트림 프로세싱 및 패키징에 영향을 미친다. 특정 활성 약제학적 성분은 열악한 유동성을 갖고, 개선된 유동성을 포함하여 개선된 물리적 성질을 갖는 개선된 약제학적 조성물이 필요하다.

요지

본 개시내용은 본원에 개시된 페닐부티레이트 화합물 및 담즙산을 포함하는 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

하나의 양상에서, 다음을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다: (a) 약 15% w/w 내지 약 45% w/w의 페닐부티레이트 화합물; (b) 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 담즙산; (c) 약 8% w/w 내지 약 24% w/w의 덱스트레이트; (d) 약 1% w/w 내지 약 6% w/w의 당 알콜; 및 (e) 약 22% w/w 내지 약 35% w/w의 말토덱스트린, 여기서, 페닐부티레이트 화합물 및 담즙산은 약 3:1의 중량비를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 8% w/w 내지 약 12% w/w의 담즙산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 담즙산은 친수성 담즙산이다. 일부 실시형태에서, 담즙산은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 타우르우르소디올 (TURSO, 또한 타우로우르소데옥시콜산 (TUDCA)으로 공지됨), 우르소데옥시콜산 (UDCA), 케노데옥시콜산, 콜산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, 및 글리코우르소데옥시콜산. 일부 실시형태에서, 담즙산은 TURSO이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 9.7% w/w의 TURSO를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 페닐부티레이트 화합물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 페닐부티레이트 화합물은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 4-페닐부티르산 (4-PBA), 글리세릴 트리-(4-페닐부티레이트), 페닐아세트산, 2-(4-메톡시페녹시) 아세트산 (2-POAA-OMe), 2-(4-니트로페녹시) 아세트산 (2-POAA-NO2), 및 2-(2-나프틸옥시) 아세트산 (2-NOAA), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염. 일부 실시형태에서, 페닐부티레이트 화합물은 4-PBA의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시형태에서, 4-PBA의 약제학적으로 허용되는 염은 나트륨 페닐부티레이트이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 29.2% w/w의 나트륨 페닐부티레이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 덱스트레이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 15.6% w/w의 덱스트레이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 2% w/w 내지 약 5% w/w의 당 알콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 당 알콜은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 소르비톨, 자일리톨, 및 만니톨. 일부 실시형태에서, 당 알콜은 소르비톨이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 3.9% w/w의 소르비톨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 25% w/w 내지 약 32% w/w의 말토덱스트린을 포함한다. 일부 실시형태에서, 말토덱스트린은 완두콩 말토덱스트린이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 추가로 수크랄로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 수크랄로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 수크랄로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 추가로 하나 이상의 향미제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 2% w/w 내지 약 15% w/w의 하나 이상의 향미제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 향미제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 추가로 약 0.05% w/w 내지 약 2% w/w의 다공성 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.05% w/w 내지 약 1.5% w/w의 다공성 실리카를 포함한다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 발연 실리카와 비교하여, 약 20% 이상의 상대 습도에서 더 높은 H₂O 흡수능을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 발연 실리카와 비교하여, 약 90% 이상의 상대 습도에서 더 높은 H₂O 흡수능을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 약 50%의 상대 습도에서 약 5중량% 내지 약 40중량%의 H₂O 흡수능을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 약 50%의 상대 습도에서 약 30중량% 내지 약 40중량%의 H₂O 흡수능을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 발연 실리카와 비교하여, 약 20% 이상의 상대 습도에서 더 높은 공극률을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 발연 실리카와 비교하여, 약 90% 이상의 상대 습도에서 더 높은 공극률을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 약 0.1 cc/gm 내지 약 2.0 cc/gm의 평균 기공 용적을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 약 0.2 cc/gm 내지 약 0.8 cc/gm의 평균 기공 용적을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 약 100 g/L 내지 약 600 g/L의 벌크 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 약 400 g/L 내지 약 600 g/L의 벌크 밀도를 갖는다.

일부 실시형태에서, 조성물은 추가로 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 완충제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 완충제는 나트륨 포스페이트이다. 일부 실시형태에서, 나트륨 포스페이트는 나트륨 포스페이트 이염기성이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 2.7% w/w의 나트륨 포스페이트 이염기성을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 추가로 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w의 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 윤활제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 및 경화유. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 윤활제는 나트륨 스테아릴 푸마레이트이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.

일부 실시형태에서, 조성물은 약 25 이하의 Carr 지수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 20 이하의 Carr 지수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 12 이하의 Carr 지수를 갖는다.

일부 실시형태에서, 하기를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다: 약 29.2% w/w의 나트륨 페닐부티레이트; 약 9.7% w/w의 TURSO; 약 15.6% w/w의 덱스트레이트; 약 3.9% w/w의 소르비톨; 약 1.9% w/w의 수크랄로스; 약 28.3% w/w의 말토덱스트린; 약 7.3% w/w의 향미제; 약 0.1% w/w의 이산화규소; 약 2.7% w/w의 나트륨 포스페이트; 및 약 0.5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸메레이트.

또다른 양상에서, 상기 조성물의 제조 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: (i) 나트륨 페닐부티레이트 및 TURSO를 포함하는 사전-블렌드 조성물 (여기서, 나트륨 페닐부티레이트 및 TURSO는 약 3:1의 중량비를 갖는다)를 롤러 압밀하여, 압밀된 사전-블렌드를 형성하는 단계; 및 (ii) 압밀된 사전-블렌드를 과립화하여 약 12 이하의 Carr 지수를 갖는 과립을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사전-블렌드 조성물은 약 15% w/w 내지 약 45% w/w의 나트륨 페닐부티레이트 및 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 TURSO를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 추가로 단계 (i) 전에, 나트륨 페닐부티레이트를 포함하는 첫번째 조성물 및 TURSO를 포함하는 두번째 조성물을 블렌딩하여 사전-블렌드 조성물을 형성함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 첫번째 및 두번째 조성물은 1시간 이하 동안 블렌딩된다. 일부 실시형태에서, 첫번째 및 두번째 조성물은 30 분 이하 동안 블렌딩된다. 일부 실시형태에서, 첫번째 및 두번째 조성물은 약 10 rpm 내지 약 20 rpm의 속도로 블렌딩된다. 일부 실시형태에서, 속도는 약 15 rpm이다. 일부 실시형태에서, 단계 (i)은 사전-블렌드 조성물을 약 5 kN/cm 내지 약 15 kN/cm의 압밀력을 적용하여 롤러 압밀함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 압밀력은 약 8 kN/cm 내지 약 12 kN/cm이다. 일부 실시형태에서, 압밀력은 약 10 kN/cm이다.

본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 단계 (i)은 사전-블렌드 조성물을 약 1 mm 내지 약 5 mm의 간격 폭을 갖는 적어도 2개의 회전 롤 사이에서 롤러 압밀함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 간격 폭은 약 2 mm 내지 약 3 mm이다. 일부 실시형태에서, 단계 (i)은 사전-블렌드 조성물을 약 4 rpm 내지 약 12 rpm의 롤 속도를 갖는 적어도 2개의 회전 롤 사이에서 롤러 압밀함을 포함한다. 단계 (i)은 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 사전-블렌드 조성물을 롤러 압밀함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 사전-블렌드 조성물을 약 12℃ 내지 약 18℃의 온도로 냉각함을 포함한다.

본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 단계 (ii)는 압밀된 사전-블렌드를 약 0.8 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖는 과립화 스크린을 사용하여 과립화함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 직경은 약 1.5 mm이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 첫번째 및 두번째 조성물을 블렌딩하기 전, 첫번째 및 두번째 조성물을 체질함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 과립은 약 0.2 g/mL 내지 약 1.0 g/mL의 벌크 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 벌크 밀도는 약 0.5 g/mL 내지 약 0.7 g/mL이다. 일부 실시형태에서, 과립은 약 0.5 g/mL 내지 약 1.2 g/mL의 압축 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 압축 밀도는 약 0.7 g/mL 내지 약 0.9 g/mL이다. 일부 실시형태에서, 과립은 약 10 이하의 Carr 지수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 과립 중 TURSO의 약 75%를 방출시키기 위한 용해 시간은 약 0.5분 내지 약 15 분이다. 일부 실시형태에서, 과립 중 TURSO의 약 75%를 방출시키기 위한 용해 시간은 약 0.5 분 내지 약 5 분이다. 일부 실시형태에서, 과립 중 나트륨 페닐부티레이트의 약 75%를 방출시키기 위한 용해 시간은 약 0.5분 내지 약 15 분이다. 일부 실시형태에서, 과립 중 나트륨 페닐부티레이트의 약 75%를 방출시키기 위한 용해 시간은 약 0.5 분 내지 약 5 분이다.

본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 조성물은 추가로 하기를 포함한다: 약 8% w/w 내지 약 24% w/w의 덱스트레이트; 약 1% w/w 내지 약 6% w/w의 당 알콜; 및 약 22% w/w 내지 약 35% w/w의 말토덱스트린. 일부 실시형태에서, 조성물은 하기를 포함한다: 약 29.2% w/w의 나트륨 페닐부티레이트; 약 9.7% w/w의 TURSO; 약 15.6% w/w의 덱스트레이트; 약 3.9% w/w의 소르비톨; 약 1.9% w/w의 수크랄로스; 약 28.3% w/w의 말토덱스트린; 약 7.3% w/w의 향미제; 약 0.1% w/w의 이산화규소; 약 2.7% w/w의 나트륨 포스페이트; 및 약 0.5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸메레이트.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어, 인용, 및 다른 과학적 용어 또는 전문용어는 본 출원에 관련된 당해 기술분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 것을 의도한다. 일부 경우, 일반적으로 이해되는 의미를 갖는 용어는 정확성을 위해 및/또는 조사 참조를 위해 본원에 정의되고, 이러한 본원의 정의의 포함은 필수적으로 당해 기술에서 일반적으로 이해하는 것을 넘어서는 실질적 차이를 나타내는 것으로 간주되어서는 안된다.

값의 범위가 제공되는 경우, 각 개입 값은, 하한의 단위 십분의 일까지, 달리 명백하게 기재되지 않는 한, 이러한 범위의 상한 내지 하한 사이 및 당해 기재된 범위의 임의의 다른 기재되거나 개입된 값이, 개시내용 내에 포함되는 것을 이해하여야 한다. 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있고, 또한 특히 기재된 범위 내에 한계를 제외한 값까지 개시내용에 포함된다. 기재된 범위가 하나 또는 둘 다의 한계를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계 중 하나 또는 둘 다를 제외한 범위는 또한 본원 개시내용에 포함된다

특정 범위는 본원에 용어 "약"이 선행하는 수치 값으로 제시된다. 용어 "약"이 본원에 사용되어 선행하는 정확한 수치, 뿐만 아니라 용어가 선행하는 수치에 가깝거나 또는 근사치인 수치를 문자 그대로 지원하기 위해 제공된다. 수치가 특정 인용된 수치에 가깝거나 또는 근사치인지를 결정하기 위해, 가깝거나 근사치인 인용되지 않은 수치는, 제시된 문맥에서, 특히 인용된 수치와 실질적 등가를 제공하는 수치일 수 있다.

정확하게 하기 위해, 개별적인 실시형태의 정황에 기재된 본 개시내용의 특정한 특징이, 또한 단일 실시형태의 조합으로 제공될 수 있음을 인식한다. 반대로, 간결하게 하기 위해, 단일 실시형태의 정황에서 기재된 본 개시내용의 다양한 특징은, 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 개시내용에 관련된 실시형태의 모든 조합이 특히 본 개시내용에 의해 포괄되고, 각각의 및 모든 조합이 개별적으로 및 명시적으로 개시되는 것처럼 본원에 개시된다. 추가로, 다양한 실시형태 및 이의 요소의 모든 하위-조합은 또한 특히 본 개시내용에 포괄되고, 각각의 및 모든 이러한 하위-조합이 개별적으로 명시적으로 본원에 개시된 것처럼 본원에 개시된다.

본원에 기재된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질을 하기에 기재한다. 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 다른 본원에 언급된 참조는 이의 전문이 참조로서 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 통제할 것이다. 추가로, 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이고, 제한하려는 목적은 아니다.

도 1은 나트륨 페닐부티레이트 및 TURSO의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 2는 나트륨 페닐부티레이트 흡착 및 탈착의 DVS 등온선 플롯이다.
도 3은 TURSO 흡착 및 탈착의 DVS 등온선 플롯이다.
도 4는 활성 블렌드의 흡착 및 탈착을 나타내는 DVS 등온선 플롯이다.
도 5는 상이한 실리카 유형을 포함하는 블렌드의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 6은 블렌드 균일성 샘플이 수득된 16 Quart V-Shell 내 위치를 나타낸다.
도 7은 사전-블렌딩 후 다양한 샘플의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 8은 1.0 mm의 스크린 크기를 갖는 과립화 후 다양한 샘플의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 9는 1.5 mm의 스크린 크기를 갖는 과립화 후 다양한 샘플의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 10은 2.0 mm의 스크린 크기를 갖는 과립화 후 다양한 샘플의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 11은 도 8-10으로부터의 합한 결과를 나타낸다.
도 12는 다양한 서브-뱃치에서 TUDCA의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 13은 다양한 서브-뱃치에서 나트륨 페닐부티레이트의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 14는 블렌드 균일성 샘플이 최종 블렌딩 분석에서 수득된 위치를 나타낸다.
도 15는 위약 뱃치에 대한 사전-블렌드의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 16은 위약 뱃치에 대한 압밀된 과립의 입자 크기 분포를 나타낸다.

상세한 설명

활성 약제학적 성분, 예를 들면, 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물은 열악한 유동 성질을 가질 수 있고, 그 중에서, 혼합, 규모확대, 및 분말된 약제학적 제품의 패키징을 포함하는 다운스트림 프로세싱에 영향을 줄 수 있다. 분말화 물질의 응집은 또한 함량 균일성 및 다운스트림 프로세싱에 영향을 줄 수 있다. 본 개시내용은 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 포함하는 제형 및 최종 과립화 제품의 개선된 유동 성질, 균일성, 안정성, 및 감소된 응집을 나타내는 이의 제조 방법을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 (a) 약 15% w/w 내지 약 45% w/w의 페닐부티레이트 화합물 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술 분야에 공지된 페닐부티레이트 화합물 중 어느 것); (b) 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 담즙산 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 담즙산 중 어느 것); (c) 약 8% w/w 내지 약 24% w/w의 덱스트레이트 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 덱스트레이트 중 어느 것); (d) 약 1% w/w 내지 약 6% w/w의 당 알콜 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 당 알콜 중 어느 것); 및 (e) 약 22% w/w 내지 약 35% w/w의 말토덱스트린을 포함하는 조성물을 제공하고, 여기서, 페닐부티레이트 화합물 및 담즙산은 약 3:1의 중량비를 갖는다. 본 개시내용의 조성물은 약 25 이하, 약 20 이하, 또는 약 12 이하의 Carr 지수를 가질 수 있다. 본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 조성물은 수용성이다.

본원에 제공된 제작 방법은 무수 과립화 프로세스를 일부 기초로 한다. 본 발명자들은 활성 약제학적 조성물 단독과 비교하여, 개선된 유동 성질 및 안정성을 야기하는 조성물의 제조 방법을 발견하였다. 따라서, 조성물의 제조 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: (i) 나트륨 페닐부티레이트 및 TURSO를 포함하는 사전-블렌드 조성물 (여기서, 나트륨 페닐부티레이트 및 TURSO는 약 3:1의 중량비를 갖는다)을 롤러 압밀하여 압밀된 사전-블렌드를 형성하는 단계; 및 (ii) 압밀된 사전-블렌드를 과립화하여 약 12 이하의 Carr 지수를 갖는 과립을 형성하는 단계를 포함한다. 본원에 기재된 방법은 또한 단계 (i) 전에 나트륨 페닐부티레이트를 포함하는 첫번째 조성물 및 TURSO를 포함하는 두번째 조성물을 블렌딩하여, 사전-블렌드 조성물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.

Carr 지수

본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 조성물은 약 25 이하의 Carr 지수를 갖는다. 예를 들면, 조성물은 약 21 내지 약 25 (예를 들면, 약 22, 23, 또는 24), 약 16 내지 약 20 (예를 들면, 약 17, 18, 또는 19), 약 11 내지 약 15 (예를 들면, 약 12, 13, 또는 14), 또는 약 10 이하 (예를 들면, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1)의 Carr 지수를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 26 내지 약 31 (예를 들면, 약 27, 28, 29, 또는 30), 약 32 내지 약 37 (예를 들면, 약 32, 33, 34, 35, 또는 36), 또는 약 38 초과의 Carr 지수를 갖는다.

조성물의 Carr 지수 (또는 Carr 압밀성 지수)는 물질의 압밀성 (또는 압축되는 조성물의 경향) 및 유동성을 나타낼 수 있다. 일부 경우, Carr 지수는 물질의 벌크 및 압축 밀도와 연관된다. 벌크 밀도는 물질, 예를 들면, 분말 및 과립의 특성이고, 물질 중 입자의 질량을 차지하는 총 용적으로 나누어서 측정할 수 있다. 총 용적은 입자 용적, 입자-간 빈 용적, 및/또는 내부 기공 용적을 포함할 수 있다. 분말 물질에 대해, 벌크 밀도는 입자의 밀도 및 분말내 입자의 공간 배열에 좌우될 수 있다. 압축 밀도는 전형적으로 특정 압밀 프로세스, 예를 들면, 물질을 함유하는 용기를 기계적 탭핑(tapping) 또는 진동한 후 이르는 증가된 벌크 밀도이다.

분말 또는 과립을 포함하는 조성물의 벌크 밀도 및 압축 밀도를 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 분말의 벌크 밀도는 압축되지 않은 샘플의 질량 및 용적 사이의 비일 수 있다. 분말의 벌크 밀도는 또한 체를 통해, 용기 (예를 들면, 눈금 실린더) 내로 통과할 수 있는 공지된 중량의 분말 샘플의 용적을 측정하여 또는 용적계를 통해 용기 내로 통과하는 공지된 용적의 분말의 질량을 측정하여 측정될 수 있다. 압축 밀도를, 예를 들면, 샘플을 포함하는 용기 (예를 들면, 눈금이 매겨진 측정 실린더 또는 용기)를 기계적으로 탭핑하여 수득할 수 있다. 물질의 Carr 지수를 벌크 및 압축 밀도를 기초로 하여, 예를 들면, 화학식 C= 100 (1-pB/pT) (C는 Carr 지수를 나타내고, pB는 벌크 밀도를 나타내고, pT는 압축 밀도를 나타낸다)에 따라서 계산할 수 있다. 물질의 Carr 지수를 측정하는 추가 방법을, 예를 들면, 문헌에서 발견할 수 있다 [참조: ASTM-D6393, Standard test method for bulk solids characterization by Carr indices, J. ASTM Int. 04.09 (2014); and R.E. Riley, H.H. Hausner, Effect of particle size distribution on the friction in a powder mass, Int. J. Powder Metall. 6 (1970) 17-22].

Carr 지수는 물질의 유동성을 지시할 수 있다. 예를 들면, 더 높은 Carr 지수 (벌크 밀도 대 압축 밀도의 더 큰 차이)는 더 낮은 유동성과 연관될 수 있다. 하우스너(Hausner) 비, 또는 압축-대-벌크 밀도 비는, H= pT/pB로서 표현할 수 있고, 또한 물질의 유동성과 연관될 수 있다.

추가 유동 지수는 또한 본원에서 물질의 유동성을 측정하기 위해 고려되고, 예를 들면, 안식각이다. 과립 물질의 안식각은 물질이 붕괴하지 않고 더미를 이룰 수 있는 수평면으로부터 측정된 제한받지 않은 물질의 가파른 기울기로 나타낼 수 있다 (예를 들면, 참조: Mehta et al. Prog. Phys. 57 (1994) 383-416). 물질의 안식각의 예시적인 측정 방법은 예를 들면, 문헌에서 발견될 수 있다 [참조: Beakawi et al., Powder Technology 330 (2018) 397-417]. 응집력 및 가스 중 현탁에 적용되는 작은-크기 과립 물질로서 정의될 수 있는 분말의 경우, 안식각의 정의는 하우스너 비와 연관될 수 있고 (예를 들면, 참조: Beddow Part. Part. Syst. Charact. 12 (4): 213, 1995), 분말은 안식각보다 더 큰 각으로 유동할 수 있다. 안식각은 또한 과립 물질의 응집을 나타낼 수 있고, 하기에 나타낸 유동성의 Carr 분류를 언급한다.

담즙산

본 개시내용은 약 5% w/w 내지 약 15% w/w (예를 들면, 약 6% w/w 내지 약 14% w/w, 약 7% w/w 내지 약 13 % w/w, 약 8% w/w 내지 약 12% w/w, 약 8% w/w 내지 약 11% w/w, 약 9% w/w 내지 약 10 % w/w, 또는 약 9.7% w/w)의 담즙산을 포함하는 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 담즙산은 스테롤 핵의 전형적으로 C6, C7 또는 C12 위치에서 3α-하이드록실 그룹 및, 임의로 다른 하이드록실 그룹으로 치환된 콜란산으로부터 유도된 핵을 갖는 천연 발생 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 담즙산은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 타우르우르소디올 (TURSO), 우르소데옥시콜산 (UDCA), 케노데옥시콜산 (또한 "케노디올" 또는 "켄산"으로 언급됨), 콜산, 히오데옥시콜산, 데옥시콜산, 7-옥소리토콜산, 리토콜산, 요오도데옥시콜산, 이오콜산, 타우로케노데옥시콜산, 타우로데옥시콜산, 글리코우르소데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코콜산, 콜산, 또는 이의 유사체, 유도체, 또는 전구약물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 담즙산은 친수성 담즙산이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, TURSO, UDCA, 케노데옥시콜산, 콜산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, 및 글리코우르소데옥시콜산을 포함한다. 본원에 기재된 담즙산 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 고려된다. 담즙산 유도체가 고려되고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다른 관능 그룹, 예를 들면, 할로겐 및 아미노 그룹을 갖는 담즙산의 하이드록실 및 카복실산 그룹에서 형성된 유도체를 포함한다. TURSO 및 타우르소데옥시콜산 (TUDCA)은 본원에 상호교환하여 사용된다.

본원에 기재된 담즙산은 화합물 I에 나타낸 TURSO일 수 있다 (치환이 일어날 수 있는 경우 이해를 돕기 위해 표지화 탄소를 사용함).

화학식 I

본원에 기재된 조성물은 약 5% w/w 내지 약 15% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 TURSO를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 9.7%의 TURSO를 포함한다. 본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 TURSO는 약 22 내지 약 26 (예를 들면, 약 23, 24, 또는 25)의 Carr 지수를 가질 수 있다.

본원에 기재된 담즙산은 화합물 II로 나타낸 UDCA일 수 있다 (치환이 일어날 수 있는 경우 이해를 돕기 위해 표지화 탄소를 사용함).

화학식 II

생리학적으로 관련된 담즙산 유도체, 예를 들면, TURSO 또는 UDCA의 화학식에서 3 또는 7 위치에서 수소의 치환 및/또는 위치 3 또는 7에서 하이드록실 그룹의 입체화학의 이동을 임의로 병행하는 화합물은 본원의 조성물에 사용하기에 적합하다.

본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 담즙산의 아미노산 콘쥬게이트 중 어느 것, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 본원에 기재된 조성물에 적합하다. 컨쥬케이트인 아미노산은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 타우린, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 메티오닌, 또는 카보시스테인일 수 있다. 예를 들면, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유사체, 유도체, 전구약물, 또는 이의 혼합물이 본 개시내용에 포함된다:

화학식 III

상기 화학식 III에서,

R은 -H 또는 C₁-C₄ 알킬이고; R₁은 -CH₂-SO₃R₃이고, R₂는 -H이거나; R₁은 -COOH이고,

R₂는 -CH₂-CH₂-CONH₂, -CH₂-CONH₂, -CH₂-CH₂-SCH₃, 또는 -CH₂-S-CH₂-COOH이고; R₃은 -H 또는 염기성 아미노산의 잔기이다.

페닐부티레이트 화합물

본 개시내용은 약 15% w/w 내지 약 45% w/w (예를 들면, 약 20% w/w 내지 약 40% w/w, 약 25% w/w 내지 약 35% w/w, 약 28% w/w 내지 약 32% w/w, 또는 약 29% w/w 내지 약 30% w/w, 예를 들면, 약 29.2% w/w)의 페닐부티레이트 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본원에 기재된 페닐부티레이트 화합물은 페닐부티레이트 (저 분자량 방향성 카복실산)를 유리산 (4-페닐부티레이트 (4-PBA), 4-페닐부티르산, 또는 페닐부티르산), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 공-결정, 다형태, 수화물, 용매화물, 콘쥬게이트, 유도체 또는 전구약물로서 포함한다. 본원에 기재된 페닐부티레이트 화합물은 또한 4-PBA의 유사체를 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 글리세릴 트리-(4-페닐부티레이트), 페닐아세트산 (이는 4-PBA의 활성 대사물), 2-(4-메톡시페녹시) 아세트산 (2-POAA-OMe), 2-(4-니트로페녹시) 아세트산 (2-POAA-NO2), 및 2-(2-나프틸옥시) 아세트산 (2-NOAA), 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 4-PBA 유사체의 구조는, 예를 들면, 문헌[참조: Zhang et al., Br J Pharmacol 2013 Oct; 170(4): 822-834]에서 발견될 수 있다. 페닐부티레이트 화합물은 또한 생리학적으로 관련된 4-PBA 종, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 4-PBA의 구조에서 수소를 중수소로 치환한 것을 포함한다. 4-PBA의 생리학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 약 15% w/w 내지 약 45% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 나트륨 페닐부티레이트를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 29.2%의 나트륨 페닐부티레이트를 포함한다. 본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 나트륨 페닐부티레이트는 약 35 이상 (예를 들면, 약 36, 37, 38, 39, 또는 40 이상)의 Carr 지수를 가질 수 있다. 나트륨 페닐부티레이트는 하기 구조를 갖는다:

화학식 IV

일부 경우, 담즙산 (예를 들면, TURSO) 및 페닐부티레이트 화합물 (예를 들면, 나트륨 페닐부티레이트)의 병용물은 신경변성 질환에 연관된 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 대상자에게 투여되는 경우 상승 효능을 갖는다. 예시적인 신경변성 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 근위축측삭경화중 (ALS), 알츠하이어병, 다발경화증 (MS), 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌졸중, 픽병, 다발경색치매, 크로이츠펠트-쟈콥병, 레비소체치매, 혼합 치매 및 전두측두엽치매를 포함한다. 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물의 병용물은, 예를 들면, 선형 모델링에 의해 강력한 산화 손상 모델 (H₂O₂-매개 독성)에서 뉴런 생존능력에서 수리적 상승을 유도할 수 있다. 이러한 병용 요법은 미국 특허 번호 9,872,865 및 미국 특허 번호 10,251,896에 개시되어 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 제공된 조성물에서 페닐부티레이트 화합물 및 담즙산은 약 1:1 내지 약 4:1 (예를 들면, 2:1 내지 3:1)의 중량비를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 조성물에서 페닐부티레이트 화합물 및 담즙산은 약 3:1 사이의 중량비를 갖는다.

덱스트레이트

본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태는 약 8% w/w 내지 약 24% w/w (예를 들면, 약 9% w/w 내지 약 23% w/w, 약 10% w/w 내지 약 22% w/w, 약 10% w/w 내지 약 20% w/w, 약 11% w/w 내지 약 21% w/w, 약 12% w/w 내지 약 20% w/w, 약 13% w/w 내지 약 19% w/w, 약 14% w/w 내지 약 18% w/w, 약 14% w/w 내지 약 17% w/w, 약 15% w/w 내지 약 16% w/w, 또는 약 15.6% w/w)의 덱스트레이트를 포함한다. 무수 및 수화된 덱스트레이트 둘 다가 본원에 고려된다. 본 개시내용의 덱스트레이트는 전분의 제어된 효소적 가수분해로부터 발달된 삭카라이드의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태는 수화된 덱스트레이트 (예를 들면, NF 등급, 제조원: JRS Pharma, Colonial Scientific, 또는 Quadra)를 포함한다.

당 알콜

본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태는 약 1% w/w 내지 약 6% w/w (예를 들면, 약 2% w/w 내지 약 5% w/w, 약 3% w/w 내지 약 4% w/w, 또는 약 3.9% w/w)의 당 알콜을 포함한다. 당 알콜은 당으로부터 유도되고, 각 탄소 원자에 부착된 하나의 하이드록실 그룹 (-OH)를 포함할 수 있다. 디삭카라이드 및 모노삭카라이드 둘 다는 당 알콜을 형성할 수 있다. 당 알콜은 천연일 수 있거나, 당의 수소화에 의해 제조할 수 있다. 예시적인 당 알콜은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 소르비톨, 자일리톨, 및 만니톨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 1% w/w 내지 약 6% w/w (예를 들면, 약 2% w/w 내지 약 5% w/w, 약 3% w/w 내지 약 4% w/w, 또는 약 3.9% w/w)의 소르비톨을 포함한다.

말토덱스트린

본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태는 약 22% w/w 내지 약 35% w/w (예를 들면, 약 22% w/w 내지 약 33% w/w, 약 24% w/w 내지 약 31% w/w, 약 25% w/w 내지 약 32% w/w, 약 26% w/w 내지 약 30% w/w, 또는 약 28% w/w 내지 약 29% w/w, 예를 들면, 약 28.3% w/w)의 말토덱스트린을 포함한다. 말토덱스트린은 활성 성분(예를 들면, 본원에 기재된 페닐부티레이트 화합물 및 담즙산 중 어느 것)의 포획을 가능하게 하여 용액으로 용해되는 경우, 활성 성분의 맛을 차폐하는 유연한 나선을 형성할 수 있다. 임의의 적합한 공급원로부터 제조된 말토덱스트린이 본원에 고려되고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 완두콩, 쌀, 타피오카, 옥수수, 및 감자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 말토덱스트린은 완두콩 말토덱스트린이다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 28.3% w/w의 완두콩 말토덱스트린을 포함한다. 예를 들면, Roquette (KLEPTOSE® LINECAPS)로부터 입수된 완두콩 말토덱스트린을 사용할 수 있다.

수크랄로스

본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태는 추가로 수크랄로스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w (예를 들면, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 또는 약 1% w/w 내지 약 2% w/w, 예를 들면, 약 1.9% w/w)의 수크랄로스를 포함한다. 본원에 고려되는 다른 당 대안은 이에 제한되는 것은 아니지만, 아스파르탐, 네오탐, 아세설팜 칼륨, 삭카린, 및 아드반탐을 포함한다.

향미제

본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태는 추가로 하나 이상의 향미제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 약 2% w/w 내지 약 15% w/w (예를 들면, 약 3% w/w 내지 약 13% w/w, 약 3% w/w 내지 약 12% w/w, 약 4% w/w 내지 약 9% w/w, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w, 또는 약 5% w/w 내지 약 8% w/w, 예를 들면, 약 7.3% w/w)의 향미제를 포함한다. 향미제는 또다른 물질 향을 제공하거나 이의 맛에 영향을 주어 조성물의 특징을 변경하는 물질을 포함할 수 있다. 향미제를 물리적 및 화학적 안정성에 영향을 주지 않고 불쾌한 맛을 차폐하는데 사용할 수 있고, 도입되는 약물의 맛을 기초로 하여 선택할 수 있다. 적합한 향미제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 천연 향 물질, 인공 향 물질, 및 모조 향을 포함한다. 일부 실시형태에서, 향미제의 블렌드를 사용한다. 예를 들면, 본원에 기재된 조성물은 2개 이상 (예를 들면, 2, 3, 4, 5개 이상)의 향미제를 포함할 수 있다. 본원에 기재된 향미제는 물에 가용성 및 안정성일 수 있다. 적합한 향미제의 선택은 맛 시험을 기초로 할 수 있다. 예를 들면, 다수 상이한 향미제를 맛 시험에 적용되는 조성물에 개별적으로 첨가될 수 있다. 예시적인 향미제는 임의의 과일 향 분말 (예를 들면, 복숭아, 딸기, 망고, 오렌지, 사과, 포도, 라즈베리, 체리 또는 믹스 베리 향 분말)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물 중 어느 것은 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w (예를 들면, 약 1% w/w)의 믹스 베리 향 분말을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물 중 어느 것은 약 5% w/w 내지 약 7% w/w (예를 들면, 약 6.3% w/w)의 차폐 향을 포함한다. 적합한 차폐 향을 예를 들면, Firmenich로부터 입수할 수 있다.

실리카

본원에 제공된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태는 추가로 이산화규소 (또는 실리카)를 포함한다. 조성물에 실리카를 첨가하는 것은 조성물의 성분의 응집을 방지 또는 감소시킬 수 있다. 실리카는 고결방지제, 흡착제, 붕해제, 또는 활주제로서 역할을 할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 약 0.05% w/w 내지 약 2% w/w (예를 들면, 약 0.05% w/w 내지 약 1.5% w/w, 약 0.07% w/w 내지 약 1.2% w/w, 또는 약 0.08% w/w 내지 약 0.1% w/w, 예를 들면, 0.09% w/w) 다공성 실리카를 포함한다. 다공성 실리카는, 예를 들면, 발연 실리카과 비교하여, 약 20% 이상(예를 들면, 약 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이상)의 상대 습도에서 더 높은 H₂O 흡수능 및/또는 더 높은 공극률을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 약 50%의 상대 습도에서 중량을 기준으로 하여 약 5% 내지 약 40% (예를 들면, 약 20% 내지 약 40%, 또는 약 30% 내지 약 40%)의 H₂O 흡수능을 갖는다. 다공성 실리카는 발연 실리카와 비교하여, 약 20% 이상 (예를 들면, 약 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 이상)의 상대 습도에서 더 높은 공극률을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 약 2 μm 내지 약 10 μm (예를 들면, 약 3 μm 내지 약 9 μm, 약 4 μm 내지 약 8 μm, 약 5 μm 내지 약 8 μm, 또는 약 7.5 μm)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 약 0.1 cc/gm 내지 약 2.0 cc/gm (예를 들면, 약 0.1 cc/gm 내지 약 1.5 cc/gm, 약 0.1 cc/gm 내지 약 1 cc/gm, 약 0.2 cc/gm 내지 약 0.8 cc/gm, 약 0.3 cc/gm 내지 약 0.6 cc/gm, 또는 약 0.4 cc/gm)의 평균 기공 용적을 갖는다. 일부 실시형태에서, 다공성 실리카는 약 50 g/L 내지 약 700 g/L (예를 들면, 약 100 g/L 내지 약 600 g/L, 약 200 g/L 내지 약 600 g/L, 약 400 g/L 내지 약 600 g/L, 약 500 g/L 내지 약 600 g/L, 약 540 g/L 내지 약 580 g/L, 또는 약 560 g/L)의 벌크 밀도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 약 0.05% w/w 내지 약 2% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위 중 임의의 하위범위)의 Syloid® 63FP (WR Grace)를 포함한다.

완충제 및 윤활제

본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태는 추가로 하나 이상의 완충제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w (예를 들면, 약 1% w/w 내지 약 4% w/w, 약 1.5% w/w 내지 약 3.5% w/w, 또는 약 2% w/w 내지 약 3% w/w, 예를 들면, 약 2.7% w/w)의 완충제를 포함한다. 완충제는 또다른 산 또는 염기의 첨가 후 조성물의 산성 또는 pH를 선택된 값 근처로 유지하는 약한 산 또는 염기를 포함할 수 있다. 적합한 완충제는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 본원에 제공된 조성물에서 완충제는 포스페이트, 예를 들면, 나트륨 포스페이트 (예를 들면, 나트륨 포스페이트 이염기성 무수)이다. 예를 들면, 조성물은 약 2.7% w/w의 나트륨 포스페이트 이염기성을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 조성물 중 어느 것의 일부 실시형태는 추가로 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w (예를 들면, 약 0.1% w/w 내지 약 0.9% w/w, 약 0.2% w/w 내지 약 0.8 % w/w, 약 0.3% w/w 내지 약 0.7% w/w, 또는 약 0.4% w/w 내지 약 0.6% w/w, 예를 들면, 약 0.5% w/w)의 윤활제를 포함한다. 예시적인 윤활제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 금속성 스테아레이트, 탈크, 왁스 및 고 융점을 갖는 글리세라이드, 콜로이드 실리카, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 설페이트, 글리세릴 베헤네이트, 및 경화유를 포함한다. 추가 윤활제는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 예를 들면, 조성물은 약 0.5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함할 수 있다.

추가 적합한 감미제 또는 맛 차폐제는 또한 본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있고, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 자일로스, 리보스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 프럭토스, 덱스트로스, 수크로스, 말토스, 스테비올 글리코사이드, 부분 가수분해된 전분, 및 옥수수 시럽 고형분을 포함한다. 수용성 인공 감미제는 본원에 고려되고, 예를 들면, 가용성 삭카린 염 (예를 들면, 나트륨 또는 칼슘 삭카린 염), 사이클라메이트 염, 아세설판 칼륨 (아세설팜 K), 및 삭카린의 유리산 형태 및 아스파르탐계 감미제, 예를 들면, L-아스파르틸-페닐알라닌 메틸 에스테르, Alitame® 또는 Neotame®이다. 감미제 또는 맛 차폐제의 양은 특정 최종 조성물에 대해 선택되는 감미제 맛 차폐제의 목적하는 양으로 가변적일 수 있다.

상기한 것에 추가하여 약제학적으로 허용되는 결합제가 또한 본원에 기재된 조성물에 대해 고려된다. 이의 예는 미세결정성 셀룰로스, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 (예를 들면, LH 22, LH 21, LH 20, LH 32, LH 31, LH30)를 포함하는 셀룰로스 유도체; 감자 전분을 포함하는 전분; 크로스카멜로스 나트륨 (즉, 가교-결합된 카복시메틸셀룰로스 나트륨 염; 예를 들면, Ac-Di-Sol®); 알긴산 또는 알기네이트; 불용성 폴리비닐피롤리돈 (예를 들면, Polyvidon® CL, Polyvidon® CL-M, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10); 나트륨 카복시메틸 전분 (예를 들면, Primogel® 및 Explotab®)을 포함한다.

추가 충전제, 희석제 또는 결합제는, 예를 들면, 폴리올, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, Erythritol®, Tagatose®, 락토스 (예를 들면, 분무-건조 락토스, α-락토스, β-락토스, Tabletose®, 다양한 등급의 Pharmatose®, Microtose 또는 Fast-Floc®), 미세결정성 셀룰로스 (예를 들면, 다양한 등급의 Avicel®, 예를 들면, Avicel® PH101, Avicel® PH102 또는 Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tai® 및 Solka-Floc®), 하이드록시프로필셀룰로스, L-하이드록시프로필셀룰로스 (저-치환된) (예를 들면, L-HPC-CH31, L-HPC-LH11, LH 22, LH 21, LH 20, LH 32, LH 31, LH30), 덱스트린, 말토덱스트린 (예를 들면, Lodex® 5 및 Lodex® 10), 전분 또는 개질된 전분 (감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분을 포함함), 염화나트륨, 나트륨 포스페이트, 칼슘 설페이트, 및 칼슘 카보네이트를 포함할 수 있다.

약제학적 조성물

본원에 기재된 조성물 중 어느 것은 약제학적 조성물로서 또는 그 내에 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 대상자에게 임의의 경로, 예를 들면, 식약청 (FDA)이 승인한 임의의 경로를 통해, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 경구, 비경구, 또는 경피 전달로 투여하기 위해 제형화되거나 개조될 수 있다. 예시적인 방법은 FDA의 CDER 데이터 표준 매뉴얼 버젼 번호 004에 기재되어 있다 (이는 fda.give/cder/dsm/DRG/drg00301.html에서 이용가능하다).

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물은 이를 필요로 하는 대상자에서 신경변성 질환과 연관된 하나 이상의 증상을 치료 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. 예시적인 신경변성 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 근위축측삭경화중 (ALS), 알츠하이어병, 다발경화증 (MS), 파킨슨병, 헌팅턴병, 픽병, 다발경색치매, 크로이츠펠트-쟈콥병, 레비소체치매, 혼합 치매, 및 전두측두엽치매를 포함한다.

본원에 기재된 조성물 중 어느 것은 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 예시적인 추가 치료제는 릴루졸 (C₈H₅F₃N₂OS, 상표명 Rilutek® 및 Tiglutik®하에 판매), 에다라본 (상표명 Radicava® 및 Radicut®하에 판매), 멕실레틴 (상표명 Mexitil 및 NaMuscla하에 판매), 덱스트로메토르판 및 퀴니딘의 병용물 (Nuedexta®), 항콜린성 의약, 및 정신병 의약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 항우울제, 항정신병약, 항불안약/수면제, 기분 안정화제, 및 자극제를 포함한다. 임의의 공지된 항콜린성 의약은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 글리코피롤레이트, 스코폴아민, 아트로핀 (Atropen), 벨라돈나 알칼로이드, 벤즈트로핀 메실레이트 (Cogentin), 글리디늄, 사이클로펜톨레이트 (Cyclogyl), 다리페나신 (Enablex), 디실로민, 페소테로딘 (Toviaz), 플라복세이트 (Urispas), 글리코피롤레이트, 호마트로핀 하이드로브로마이드, 히오스시아민 (Levsinex), 이프라트로퓸 (Atrovent), 오르페나드린, 옥시부티닌 (Ditropan XL), 프로판텔린 (Pro-banthine), 스코폴아민, 메트스코폴아민, 솔리페나신 (VESIcare), 티오트로퓸 (Spiriva), 톨테로딘 (Detrol), 트리헥시페니딜, 트로스퓸, 및 디펜하이드라민 (Benadryl)를 포함하는 것으로 고려된다. 임의의 공지된 항우울제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선택적 세로토닌 억제제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제, 세로토닌 조절제 및 자극제, 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제, 트리사이클릭 항우울제, 테트라사이클릭 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제, 및 NMDA 수용체 길항제를 포함하는 추가 치료제로서 본원에 고려된다.

약제학적 본원에 기재된 조성물은 추가로 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및/또는 비히클을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 보조제는 환자에게 투여할 수 있고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료학적 양의 활성 화합물을 전달하기 위해 충분한 용량으로 투여되는 경우 비독성인 담체 또는 보조제를 언급한다. 예시적인 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적 투여에 적합할 수 있는 염수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 및 등장성 및 흡수 지연제를 포함한다. 일부 경우, 제형의 pH를 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 조정하여 제형화 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 개선시시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 윤활막내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.

본원에 개시된 치료학적 조성물 중 어느 것은 미국 내 판매되고, 미국으로 수입되고, 및/또는 미국에서 수출되기 위해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 용기, 팩, 또는 디스펜서에 투여를 위한 지시와 함께 포함될 수 있다. 일부 양상에서, 본 발명은 담즙산 및 페닐부티레이트 화합물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는 또한 의사 및/또는 환자, 주사기, 니들, 상자, 병, 바이알 등에 대한 지시서를 포함할 수 있다.

투여량 및 투여 방법

약제학적 조성물은 통상적으로 이의 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들면, 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들면, 흡입 또는 영양급식관을 통해), 경피 (국소), 경점막, 및 직장 투여를 포함한다.

약제학적 조성물은 흡입 및/또는 비내 투여를 위한 용액 또는 분말의 형태일 수 있다. 이러한 조성물은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액으로서 비-독성 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로 멸균, 고정유가 용액 또는 현탁 매질로서 종래 이용된다.

약제학적 조성물은 임의의 경구 허용가능한 투여량 형태로 경구 투여될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 분말, 캡슐, 정제, 에멀젼, 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함한다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 무수 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 활성 성분을 유화제 및/또는 현탁제와 배합하여 유성 상에 현탁 또는 용해시킬 수 있다. 목적하는 경우, 착색제를 첨가할 수 있다. 고체 제형을 수성 용매 (예를 들면, 물, 염수 용액)에서 재구성하여 수성 제형을 제조할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "수성 용매"는 적어도 50% (예를 들면, 적어도 60%, 70%, 80%, 90% 또는 적어도 95%) 물을 포함하는 액체를 언급한다. 일부 실시형태에서, 수성 용매는 물이다.

대안적으로 또는 추가로, 약제학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물을 약제학적 제형의 기술 분야에 잘 공지된 기술에 따라 제조하고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당해 기술 분야에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 기재된 조성물 중 어느 것을 경구 투여 전에 대상자에게 물에 상당히 용해시킨다. 본 개시내용의 조성물은 이를 필요로 하는 대상자에게 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 이상 투여할 수 있다.

일부 실시형태에서, 조성물의 담즙산 (예를 들면, TURSO)은 1일당 약 0.5 그램 내지 약 5 그램 (예를 들면, 약 0.5 그램 내지 약 4.5 그램, 약 0.5 그램 내지 약 3.5 그램, 약 1 그램 내지 약 3 그램, 예를 들면, 약 2 그램)의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 담즙산은 TURSO이고, 1일당 약 2 그램의 양으로 투여되고, 예를 들면, 1 그램이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 담즙산은 약 10 mg/대상자의 체중 kg 내지 약 50 mg/대상자의 체중 kg (예를 들면, 약 10 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 또는 약 13 mg/kg 내지 약 15 mg/kg)로 투여된다.

일부 실시형태에서, 조성물의 페닐부티레이트 화합물 (예를 들면, 나트륨 페닐부티레이트)은 1일당 약 0.5 그램 내지 약 10 그램 (예를 들면, 약 1 그램 내지 약 10 그램, 약 2 그램 내지 약 9 그램, 약 3 그램 내지 약 8 그램, 약 5 그램 내지 약 7 그램, 예를 들면, 약 6 그램)의 양으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 담즙산은 나트륨 페닐부티레이트이고, 1일당 약 6 그램의 양으로 투여되고, 예를 들면, 3 그램이 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 페닐부티레이트 화합물은 약 10 mg/대상자의 체중 kg 내지 약 400 mg/대상자의 체중 kg (예를 들면, 약 10 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 또는 약 30 mg/kg 내지 약 50 mg/kg)로 투여된다.

일부 실시형태에서, 조성물은 1일 1회 또는 1일 2회 투여되고, 각각의 투여는 약 1 그램의 TURSO 및 약 3 그램의 나트륨 페닐부티레이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 1일 1회 투여되고, 각각의 투여는 약 2 그램의 TURSO 및 약 6 그램의 나트륨 페닐부티레이트를 포함한다.

조성물은 이를 필요로 하는 대상자에게 적어도 약 6 개월 (예를 들면, 적어도 약 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 16, 18, 20, 21, 22, 23, 또는 24 개월) 동안 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 이를 필요로 하는 대상자에게 약 6 개월 미만 (예를 들면, 약 5, 4, 3, 2,또는 1 개월 미만) 동안 투여할 수 있다.

제조 방법

본 개시내용은 추가로 무수 과립화를 기반으로 하는 약제학적 제형의 제조 또는 제작 방법에 관한 것이다. 조성물의 제조 방법이 본원에 제공되고, 상기 방법은: (i) 나트륨 페닐부티레이트 및 TURSO를 포함하는 사전-블렌드 조성물을 롤러 압밀하여 압밀된 사전-블렌드를 형성하는 단계로서, 여기서, 나트륨 페닐부티레이트 및 TURSO는 약 3:1의 중량비를 갖는, 단계; 및 (ii) 압밀된 사전-블렌드를 과립화하여 약 12 이하의 Carr 지수를 갖는 과립을 형성하는 단계를 포함한다.

사전-블렌드 조성물은 약 15% w/w 내지 약 45% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 나트륨 페닐부티레이트 및 약 5% w/w 내지 약 15% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 TURSO를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 조성물의 제조 방법 중 어느 것의 일부 실시형태는 추가로 단계 (i) 전에, 나트륨 페닐부티레이트를 포함하는 첫번째 조성물 및 TURSO를 포함하는 두번째 조성물을 블렌딩하여 사전-블렌드 조성물을 형성함을 포함한다.

나트륨 페닐부티레이트를 포함하는 첫번째 조성물 및 TURSO를 포함하는 두번째 조성물을 체질하는 단계는 블렌딩 전에 수행할 수 있다. 이러한 체질을 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 임의의 종래 체질 수단으로 수행할 수 있다.

첫번째 및 두번째 조성물을 약 1 시간 이하 (예를 들면, 약 55, 50, 45, 40, 35, 30, 또는 25 분 이하) 동안, 및/또는 약 10 rpm 내지 약 20 rpm (예를 들면, 약 12 rpm 내지 약 18 rpm, 약 14 rpm 내지 약 16 rpm, 예를 들면, 약 15 rpm)의 블렌딩 속도로 블렌딩할 수 있다. 블렌딩 시간 및 블렌딩 속도를 성분의 본질적으로 균질한 혼합을 성취하기 위해 조정할 수 있다. 블렌딩 속도를 블렌딩 동안 고정 또는 조정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 첫번째 및 두번째 조성물을, 조성물을 30 분 초과 동안 블렌딩한 것과 비교하여, 약 30 분 이하 (예를 들면, 약 29 분, 28 분, 27 분, 또는 26 분 이하, 예를 들면, 약 25 분 또는 약 15 분) 동안 블렌딩하여 더 적은 입자 마멸(attrition)을 야기하고, 따라서 더 바람직하다. 적합한 블렌딩 장비 및 매개변수는 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 2개 이상 성분을 균질하게 혼합하기 위해 약제학적 산업에 전형적으로 이용되는 임의의 장치를, 사용할 수 있고, V-형 블렌더, 이중-원뿔형 블렌더, 빈 (용기) 블렌더, 및 회전 드럼 블렌더가 포함된다. 블렌더 용적은 50 L, 100 L, 200 L, 250 L 이상일 수 있다. 블렌딩 이전, 동안, 또는 이후, 조성물을 또한 적합한 밀링 속도하에 밀링에 적용할 수 있다. 적합한 밀링 장비 및 매개변수는 당해 기술 분야에 공지되어 있다.

용어 "롤러 압밀"은 분말이 2개의 카운터 회전 롤 사이에 강제되고, 솔리드 컴팩트 또는 리본으로 압축되는 프로세스를 언급한다. 롤러 압밀은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 롤러 컴팩터로 수행될 수 있다. 예를 들면, Gerteis로부터의 MACRO-PACTOR® 또는 MINI-PACTOR®를 사용할 수 있다. 솔리드 컴팩트 또는 리본을 과립 내로 과립화하는 단계는 컴팩트 또는 리본을 목적하는 과립화 크기로 밀링/체질함을 수반하고, 롤러 압밀 및 밀링 기능을 통합하는 롤러 컴팩터에 의해 수행할 수 있거나, 개별적인 장비에서 수행할 수 있다. "과립화" 및 "밀링"을 본원에서 상호교환하여 사용하고, 예를 들면, 연마, 파쇄, 또는 절단하여 고체 물질을 더 작은 조작으로 파괴하는 공정을 언급할 수 있다.

롤러 컴팩터는 일반적으로 3개의 주요 유닛으로 이루어질 수 있다: 분말을 롤 사이의 압밀 영역으로 수송하는 공급 시스템; 분말을 2개의 카운터 회전 롤 사이에서 힘을 적용하여 리본까지 압밀하는 압밀 유닛; 및 리본을 목적하는 입자 크기로 밀링하기 위한 크기 감소 유닛.

압밀력, 간격 폭 및 과립화 스크린 크기를 포함하는 수개의 작동 매개변수를 생성물 과립화를 변형하기 위해 조정/제어할 수 있다. 압밀력은 kN/cm로 표현할 수 있고, cm 롤 폭당 힘을 언급한다. 간격 폭은 회전 롤러 2개 사이의 간격의 폭을 언급한다. 간격 폭이 증가함에 따라, 롤러에 의해 적용되는 일정한 힘은 분말의 더 두꺼운 리본을 통해 이동되어야 하고, 이에 따라 리본은 더 낮은 힘을 가질 수 있고, 또한 밀링 프로세스 후 더 작은, 더 약한 과립을 야기할 것이다. 롤러 압밀 프로세싱 변수의 추가 설명은 예를 들면, 문헌[참조: Freeman et al.. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 11:516-527, 2016]에 발견될 수 있다.

단계 (i)에서 사용되는 압밀력은 약 5 kN/cm 내지 약 15 kN/cm (예를 들면, 약 7kN/cm 내지 약 13 kN/cm, 약 8 kN/cm 내지 약 12 kN/cm, 또는 약 9 kN/cm 내지 약 11 kN/cm, 예를 들면, 약 10 kN/cm)일 수 있다. 본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 단계 (i)은 사전-블렌드 조성물을 약 1 mm 내지 약 5 mm, 약 2 mm 내지 약 4 mm, 또는 약 2 mm 내지 약 3 mm의 간격 폭을 갖는 적어도 2개의 회전 롤 사이에서 롤러 압밀함을 포함할 수 있다. 회전 롤은 약 4 rpm 내지 약 12 rpm (예를 들면, 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11 rpm)의 롤 속도를 가질 수 있다. 롤러 압밀은 조성물의 용융 또는 응집을 방지하는 온도에서 수행할 수 있다. 예를 들면, 사전-블렌드 조성물은 약 10℃ 내지 약 30℃ (예를 들면, 약 12℃ 내지 약 30℃, 약 12℃ 내지 약 20℃, 또는 약 12℃ 내지 약 18℃, 약 15℃ 내지 약 25℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 또는 약 24℃ 내지 약 29℃)의 온도에서 롤러 압밀될 수 있다. 약 10℃ 내지 약 20℃ (예를 들면, 약 12℃ 내지 약 18℃, 또는 약 13℃ 내지 약 17℃)의 온도로 냉각 유닛 설정은 이러한 목적을 위해 롤러 컴팩터에 추가할 수 있다. 회전 롤은, 예를 들면, 약 10℃ 내지 약 30℃ (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위 내의 하위범위 중 어느 것)의 온도를 가질 수 있다.

본원에 기재된 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 단계 (ii)은 압밀된 사전-블렌드를 과립화하여 과립을 형성함을 포함한다. 약 0.8 mm 내지 약 2 mm (예를 들면, 약 1 mm 내지 약 1.8 mm, 약 1.2 mm 내지 약 1.7 mm, 약 1.4 mm 내지 약 1.6 mm 또는 예를 들면, 약 1.5 mm)의 직경을 갖는 과립화 스크린을 사용할 수 있다. 상기 방법은 또한 적어도 하나의 적합한 메쉬 크기로 과립을 체질하는 단계를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 방법은 추가로 단계 (ii)에 후속하는 과립을 10 분 이하, 또는 5 분 이하 동안 블렌딩함을 포함하는 최종 블렌딩의 단계를 포함한다.

본 발명의 방법으로 제조된 과립은 약 0.2 g/mL 내지 약 1.0 g/mL (예를 들면, 약 0.2 g/mL 내지 약 0.9 g/mL, 약 0.3 g/mL 내지 약 0.8 g/mL, 또는 약 0.5 g/mL 내지 약 0.7 g/mL)의 벌크 밀도를 가질 수 있다. 과립의 벌크 밀도는 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 예를 들면, 과립을 적합한 크기의 눈금 실린더에 부어서 측정할 수 있다.

본 발명의 방법으로 제조된 과립은 약 0.5 g/mL 내지 약 1.2 g/mL, 또는 약 0.7 g/mL 내지 약 0.9 g/mL의 압축 밀도를 가질 수 있다. 과립의 압축 밀도는 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 100-탭(tap) 증가를 사용하여 용적 변화가 5% 미만일 때까지 과립을 압밀하는 압축 용적계를 사용하여 측정할 수 있다.

본원에 기재된 방법으로 제조된 과립은 단계 (i)의 사전-블렌드 조성물과 비교하여, 개선된 유동성 (예를 들면, Carr 지수, 하우스너 비, 안식각, 또는 벌크 및/또는 압축 밀도로 반영됨)을 가질 수 있다. 과립은 또한 나트륨 페닐부티레이트를 포함하는 첫번째 조성물 및/또는 TURSO를 포함하는 두번째 조성물과 비교하여 개선된 유동성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법으로 제조된 과립은 약 12 이하의 Carr 지수 (예를 들면, 약 1 내지 12, 예를 들면, 약 11, 10, 9, 8, 7, 6, 또는 약 5의 Carr 지수)를 갖는다. 본원에 기재된 제조 방법은 단계 (i)로부터 사전-블렌드 조성물의 Carr 지수와 비교하여, 단계 (ii)에서 형성된 과립의 Carr 지수의 적어도 약 3 (예를 들면, 적어도 약 4, 5, 6, 7, 8, 또는 10)의 감소를 야기할 수 있다.

본원에 제공된 조성물의 제조 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 단계 (iii)에서 형성된 과립 중 TURSO의 약 75%를 방출시키기 위한 용해 시간은 약 0.5분 내지 약 15 분 (예를 들면, 약 0.5 내지 약 10 분, 약 0.5 내지 약 8 분, 또는 약 0.5 분 내지 약 5 분)이다. 일부 실시형태에서, 단계 (iii)에서 형성된 과립 중 나트륨 페닐부티레이트의 약 75%를 방출시키기 위한 용해 시간은 약 0.5분 내지 약 15 분 (예를 들면, 약 0.5 내지 약 10 분, 약 0.5 내지 약 8 분, 또는 약 0.5 분 내지 약 5 분)이다. 화합물의 용해 시간의 측정 방법은 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다.

본원에 제공된 조성물의 제조 방법 중 어느 것의 일부 실시형태에서, 조성물은 추가로 약 8% w/w 내지 약 24% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 덱스트레이트; 약 1% w/w 내지 약 6% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 당 알콜 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 당 알콜 중 어느 것, 예를 들면, 소르비톨); 및 약 22% w/w 내지 약 35% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 말토덱스트린을 포함한다. 조성물은 추가로 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 수크랄로스, 약 2% w/w 내지 약 15% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 하나 이상의 향미제, 약 0.05% w/w 내지 약 2% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 다공성 실리카, 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 완충제 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 완충제 중 어느 것, 예를 들면, 나트륨 포스페이트), 및/또는 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w (예를 들면, 본원에 기재된 이러한 범위의 하위범위 중 어느 것)의 하나 이상의 윤활제 (예를 들면, 본원에 기재되거나 당해 기술분야에 공지된 윤활제 중 어느 것, 예를 들면, 나트륨 스테아릴 푸마레이트)를 포함할 수 있다.

실시예

추가 실시형태는 하기 실시예에 추가로 상세하게 기재되고, 실시예는 예시로서 제공되고, 본 개시내용 또는 청구항의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아니다.

실시예 1: 소르비톨, 덱스트레이트 및 나트륨 포스페이트 유형의 변경에 의한 유동 최적화

하기 실험을 이중 활성 약제학적 성분 (APIs, TURSO 및 NaPB) 및 맛-블라인드(taste-blinded) 위약을 포함하는 제형 및 최종 투여량 형태를 제조하는 관련 방법을 개발 및 최적화하기 위해 수행하였다. 제형 개발은 부형제 및 프로세싱 기술을 사용하여 다양한 부형제, 활성 및 위약 블렌드의 맛-차폐, 및 습기 조절을 사용하는 블렌드 유동 성질의 최적화와 관련되었다. 외관 및 맛 둘 다에서 활성 제형을 흉내내는 위약 제형을 유사한 프로세스를 사용하여 개발하였다.

둘 다의 APIs가 규모확대 및 제조 동안 자동화 프로세싱의 어려움을 증가시킬 것인 열악한 유동성인 것으로 측정되었기 때문에, 유동 최적화를 프로세싱을 위한 블렌드 유동 및 APIs를 차폐하는 맛-차폐 둘 다를 개선시키기 위한 이중 목적으로 APIs를 더 우수한 유동성 부형제와 블렌딩하여 수행하였다.

물질 및 장비

결과

제형 A, B, 및 C를 다양한 소르비톨 및 덱스트레이트 양을 포함하도록 제조하였다. 이어서, 제형에 하기 분석을 적용하였다.

입자 크기 분포

샘플 블렌드를 #60, 80, 100, 140, 200, 325, 또는 400 메쉬 스크린이 장착된 W.S. Tyler RX86 체 진탕기를 사용하여 분석하였다. 10g의 각 API를 가장 높은 체 내로 위치시키고, 5 분 동안 교반하고, 이후에 각 체에서 수집된 API의 양을 측정하고, 기록하였다. NaPB 및 TURSO의 입자 크기 분포를 도 1에 나타낸다.

하우스너 비 및 Carr 지수

벌크 밀도를 각 API 및 블렌드에 대해 분말을 25mL 눈금 실린더 내로 온화하게 부어서 계산하였다. 압축 밀도를 100-탭 증가를 사용하여 각 분말을 용적 변화가 <5%가 될 때까지 압밀하여 압축 용적계를 사용하여 계산하였다. 이어서, 하우스너 비 및 Carr 지수를 벌크 밀도 및 압축 밀도를 사용하여 계산하였다. APIs 및 제형 A-C의 Carr 지수를 하기 표 4에 나타낸다. 제형 C를 유동 특징을 기초로 하여 선택하였다. Carr 지수는, 압밀성의 측정치인 것에 추가하여, 또한 물질의 유동 성질을 측정하기 위해 사용할 수 있다. 높은 Carr 지수 (벌크 대 압축 밀도에서 큰 차이)는 물질이 더 강한 분자간힘을 갖고, 유동성은 감소됨을 나타낸다. 허용가능한 유동 특성 (사용되는 패키징 장비에 의해 측정됨)은 최소 Carr 지수가 25 아래이고, 20 아래의 Carr 지수가 바람직하다.

안식각

다음에, 제형 C의 유동성을 안식각을 사용하여 측정하고, 분말을 고정-높이 깔때기로부터 평평한 표면으로 떨어뜨려서 측정하였다. 안식각을 더미 베이스의 반경과 높이를 사용하여 계산하였다. 제형 C에 대한 안식각은 31.1인 것으로 측정되었다. 참조로, 안식각의 특정 범위에 상응하는 유동 특징을 하기 표 5에 나타낸다.

블렌드 응집

밀봉된 병에 약 1 주일 동안 저장한 후, 약간의 블렌드의 응집을 관찰하였다. 소르비톨 및 덱스트레이트의 건조 손실 (loss-on-drying; LOD) 시험으로부터의 결과는 어느 것도 거대한 물 흡수를 나타내지 않았고, 이들은 응집의 원인인 것 같지 않았다.

제형을 마무리 하기 전에, 제형 중 이염기성 나트륨 포스페이트를 무수에서 7수화물로 변경하였는데, 이는 무수 형태가 7수화물 형태보다 더 흡습성이라는 우려 때문이다.

제형 선택

제형 C로부터의 소르비톨 및 덱스트레이트 수준을 안식각 및 Carr 지수으로 측정된 상당한 유동 성질의 개선 때문에 선택하였다.

실시예 2: 맛 차폐 최적화

가능한 운동 장애를 갖는 환자에 의해 소비될 수 있는 입맛에 맞는(palatable) 투여량 형태를 제조하기 위해, 재구성 투여량 형태를 위한 분말을 선택하고, 다양한 감미제 및 향을 맛 차폐를 위해 조사하였다.

물질

결과

수크랄로스 수준 최적화

제형 C를 맛 차폐를 위해 다양한 수준의 수크랄로스 (제형 C1-C3)로 제조하였다. 제형 C1-C3의 조성물을 표 7에 나타낸다. 제형 C1을 최상 맛-차폐 성능를 기초로 하여 선택하였다.

향 선택

벌크 활성 블렌드를 제조하고, 투여량 단위당 약 250 mL 물에 용해시켰다. 클렙토스 리네캅스 말토덱스트린 이외에 수개의 항미제를 맛-차폐의 목적하는 수준에 도달할 때까지 다양한 농도로 추가하였다. 최종 향 및 감미제 농도를 맛 최적화를 기초로 하여 선택하였다.

말토덱스트린 사용 및 갱신된 제형

향미제 및 말토덱스트린을 첨가하여 약 10g의 총 물질을 갖는 제형을 유지하기 위해, 모든 다른 물질 (API 제외)을 조정하고, 제형 C1을 추가로 개질하였다. 추가로, 제형 중 이염기성 나트륨 포스페이트를 무수에서 7수화물로 변경하였는데, 이는 무수 형태가 7수화물 형태보다 더 흡습성이라는 우려 때문이다. 개질된 제형 C1을 하기 표 8에 나타낸다.

주목할만 하게도, 유동 특징이 APIs의 유동보다 상당히 더 강하게 유지되었다는 것은 이러한 변경된 제형이 유동 개선에 여전히 성공적이었다는 것을 제시한다. 개질된 제형 C1에 대한 Carr 지수는 22.3이고, 안식각은 34.4이었다. 참조로, 특정 범위의 안식각에 상응하는 유동 특징을 상기 표 5에 나타내고; 특정 범위의 Carr 지수에 상응하는 유동 특징을 표 9에 나타낸다.

결과

특정 향미제 및 말토덱스트린의 첨가 뿐만 아니라 수크랄로스의 수준을 최적 맛 차폐를 보장하기 위해 시험하였다. 추가로, 이들 제제의 첨가는 실시예 1에서 성취된 개선된 유동성에 영향을 주지 않았다.

실시예 3: 응집 발견 및 방지

물질 및 장비

결과

밀봉된 Bohle 블렌더 5L 빈 내에 블렌드를 약 36시간 동안 저장하는 것은 응집 및 블렌드 조제에 어려움을 야기하였다. 응집을 방지하고 추가로 블렌드 안정성을 개선시키기 위해, 응집된 블렌드를 수동으로 제거하고, 50℃ 건조 오븐에 배치하고, 건조 손실 (LOD) 시험으로 적용하였다.

건조 손실 (LOD) 시험

LOD 시험을 50℃에서 건조한지 2 시간 후 회수된 응집된 블렌드 (PD2016-015-33B)에서 수행하여 수분 흡수 정도를 측정하였다. 결과를 밀봉된 병에 저장한 응집되지 않은 블렌드 (PD2016-015-29A)에 대해 비교하였다. LOD 시험의 결과를 표 13에 나타낸다.

동적 증기 흡착 (DVS) 시험

NaPB, TURSO, 및 개질된 제형 C1 블렌드의 샘플을 DVS 시험에 적용하여 습기로 인한 중량 증가 정도를 측정하였다. NaPB 및 TURSO에 대한 DVS 등온선 플롯을 각각 도 2 및 3에 나타낸다. 결과를 45% RH 초과에서, NaPB는 질량의 거대한 변동를 나타낸다는 것을 나타내었다. 이들 질량 변화는 또한 활성 블렌드 (도 4에 나타냄)에서 반영되고, 관찰된 응집에 기여하는 것으로 고려되었다.

개별 및 배합된 APIs에 미치는 습도의 효과

NaPB, TURSO, 및 둘 다의 블렌드의 샘플을 상부 개방 바이알에 25℃/60%RH에서 약 60 시간 동안 저장하고, 이후에 바이알을 제거하고, 관찰을 기록하였다.

응집은 APIs 둘 다를 포함하는 블렌드에서 수분 흡수시 일어났다. 50%까지 NaPB의 질량의 변동 및 응집은, 수분 흡수가 효능의 변화를 야기할 것이고, 응집된 물질이 프로세싱 동안 블렌드 및 유동 가능성을 제한할 것이기 때문에, 프로세싱 및 투약 어려움을 나타낸다. 응집이 2개의 APIs가 수분의 존재하에 서로 노출되는 경우에만 관찰되기 때문에, APIs의 수분 흡수 또는 분리의 방지가 응집을 감소시키는데 필요하다. 하기 실험을 응집을 감소시키기 위한 목적으로 수행하였다.

평형화 및 롤러 압밀

물질 및 장비

평형화

API 평형화: 평형화가 후기 응집을 방지할 수 있는지를 시험하기 위해, APIs를 주위 조건으로 평형화시켰다. 간단히, APIs를 2개 개별적인 트레이에 놓고 평형화시켰다. 샘플을 T = 0, 1, 2, 3, 4, 및 24 시간에 수집하고, Karl Fischer 적정에 의한 분석을 위해 헤드스페이스 바이알로 밀봉하였다. 이러한 연구를 각 API에 대한 수분 흡수율을 측정하기 위해 및 사전-평형화된 APIs가 블렌딩 후 감소된 수분 흡수 때문에 더 적은 응집을 야기하는지를 측정하기 위해 수행하였다.

Karl Fischer 적정에 의한 수분 함량 분석: 각 샘플을 Karl Fischer 적정을 사용하여 수분 함량에 대해 분석하였다. RSD가 2개의 연속 시점 사이에 <10%인 것으로 발견되는 경우, 평형화를 측정하였다.

블렌딩 매개변수: 각 뱃치를 20 분 동안 블렌딩하고, 밀링하고, 이어서, 추가 20 분 동안 25RPM에서 블렌딩하였다. 밀링을 위해, 스캘럽(scalloped) 1016 원뿔형 메쉬 스크린이 장착된 Quadro Comil를 30% 힘으로 작동하였다. 과립화되지 않은 시험 샤쉐를 충전시켰다.

롤러 압밀

활성 블렌드의 롤러 압밀에 의한 무수 과립화를 수행하였다. 잔류 블렌드를 7.5kN 및 10kN에서 롤러 압밀하였다. 각 과립화 조건의 시험 샤쉐를 충전시켜 패키징에서 과립화 샘플 및 과립화되지 않은 샘플의 거동을 경시적으로 관찰하였다. 하기 표 16은 사용된 롤러 압밀 매개변수를 나타낸다.

평형화 연구로부터의 결과는 평형화가 놀랍게도 API 수분 함량에 어떠한 상당한 효과도 미치지 않는 것으로 입증하였다. 모든 블렌드 및 과립은 경시적으로 응집되지만; 그러나, 10kN 과립은 샤쉐로부터 가장 적은 응집 및 최상의 회복을 나타내었고, 롤러 압밀은 놀랍게도 응집 방지에서 큰 개선을 야기하는 것을 제시한다.

실시예 4: 응집 방지를 위한 실리카 프로세싱 연구

연구를 또한 응집이 2개의 APIs 사이의 상호작용에 기인한 것인지를 측정하기 위해 또는 다공성 실리카를 사용하여 응집을 감소시켜 국소 수분을 제어할 수 있는지를 측정하기 위해 수행하였다. 하기 표 17 및 18은 개별적인 API 프로세싱 및 실리카 연구에 사용된 물질을 나타낸다.

각 API를 블렌딩하고, 부형제와 함께 개별적으로 롤러 압밀하여 블렌드 또는 과립의 이중 APIs의 근접이 응집에 책임이 있는지를 측정하였다. 이어서, 수득한 과립을 시험 샤쉐를 충전하기 전에 재조합하고 블렌딩하였다. 각 블렌드의 벌크 및 압축 밀도를 롤러 압밀 전에 측정하였다. 이러한 실험을 위해, 모든 실리카를 1% W/W에서 사용하였다. Aerosil 200을 음성 대조군으로서 사용한 반면, APIs가 감소된 국소 수준의 물로 응집될 것인지를 측정하기 위해 Syloid 244FP 및 Syloid 63FP를 APIs로부터 수분을 제거하는데 사용하였다. 블렌드의 유동 특성화를 하기 표 19에 나타낸다.

입자 크기 분포

입자 크기 분포를, 응집된 입자가 더 작은 체 크기를 통해 통과할 수 없어서 더 큰 입자에 대해 편향된 분포를 야기하기 때문에 응집의 척도로서 사용하였다. 체 진탕기 분석을 T=7 일에 각 시험 조건에 대해 수행하였다. 결과를 도 5에 나타낸다.

안식각

안식각으로 측정되는 유동성을 사용하여 각 조건에 대한 상대적인 응집 정도를 측정하였다. 유동성이 응집된 샘플에서 감소되는 것으로 나타나기 때문에, 낮은 안식각은 낮은 수준의 응집 및 최종 제품의 패키징으로부터 더 우수한 회복를 의미할 수 있다. 안식각 측정치는 각 시험 조건에서 T=4에서 수집하였다 (표 20).

결과

본래, 실리카의 한 형태인 Aerosil 200을, 제형에서 사용하여 35.69의 안식각을 수득하였다. 이 물질을 syloid 63FP로 교체하고, 10kN 압축력으로 롤러 압밀하여 유동에서 11% 개선을 야기하였다. 놀랍게도, 상이한 syloid 제품, syloid 244FP는 동일한 개선을 생성하지 않았다. 이들 실험의 결과로서, 에어로졸 200을 제형에서 syloid 63FP와 교환하여 교체하고, 롤러 압밀을 프로세스에 추가하였다. 프로세싱에 대한 응집의 불리한 효과를 고려할 때, 11% 개선은 상당하고 놀라운 진전를 나타내었다.

실시예 5: 활성 제형에 대한 안정성/툴링 뱃치의 제조

활성 제형 블렌딩 및 롤러 압밀: 표 21 및 22는 활성 제형 블렌딩 및 롤러 압밀을 위해 사용된 물질 및 장비를 나타낸다. 표 23은 활성 제형을 나타낸다.

모든 물질을 칭량하고, 체질 (#30 메쉬)하고, 30 분 동안 25 RPM에서 블렌딩하기 전에 20L 블렌더 빈으로 적층하였다. 블렌더 내용물을 배출하고, 30% 속도에서 작동하는 1016 스캘럽 메쉬 원뿔형 스크린이 장착된 Quadro Comil를 사용하여 밀링하고, 밀링 후, 블렌드를 블렌더 빈으로 위치시켜 추가 30 분 동안 25 RPM에서 블렌딩하였다. 블렌딩 최종 30 분 동안, 블렌드 균일성 샘플을 10 분 간격으로 수집하고, API 함량에 대해 HPLC로 분석하였다. RSD가 >5%인 것으로 나타나고, 약물 부하 값이 90-110% 이내인 경우, 블렌드를 하기 표 24에 나타낸 매개변수를 사용하여 롤러 압밀하였다. 이들 매개변수하에, 뱃치를 성공적으로 생성하였다.

실시예 6: 추가 향 최적화

실시예 2에서 향 최적화가 맛을 상당히 개선시키지만, 맛이 추가로 훨신 개선될 수 있는지를 측정하기 위해 후속 세트의 실험을 수행하였다.

추가 향미제

망고, 딸기, 차폐 향 및 믹스 베리 향을 포함하는 일련의 신규 향미제를 시험하였다. 추가 맛 시험 후, 차폐 향 및 믹스 베리 향의 조합이 APIs의 맛을 차폐시키기 위해 최적인 것으로 결정되었다. 결과는 제형 C1를 넘어서는 실질적 개선이고, 제형 개발의 초기 활동 동안 개발하였다.

추가 수크랄로스

향미제의 변화 후, 수크랄로스의 수준을 추가로 조정하고, 맛 시험에 적용하였다. 추가 수크랄로스가 추가로 APIs의 맛을 개선/차폐시키고, 수크랄로스 수준을 단위 용량당 200mg으로 변경함을 결정하였다.

제형 D

상기한 변화 후, 제형은 개선된 맛 특징을 갖는 제형 D (표 25)로 변경되었다.

이들 결과는 수크랄로스의 수준을 변경하고, 향미제를 변화시켜 제형 C1에 의해 제공된 맛 차폐를 초과할 수 있음을 나타내었다. 제형 C1가 최적인 것으로 고려됨에 따라, 이러한 변화는 놀라운 개선이 되었다.

실시예 7: 프로세싱 및 제작

이어서, 사전-블렌딩, 압밀, 및 최종 블렌딩을 포함하는 수개의 프로세싱 단계를 최적화에 적용하였다. 사전-블렌딩 단계에서 블렌딩 기간은 다운스트림 압밀에 대한 블렌드 균일성 및 사전-블렌드 성질에 영향을 줄 수 있고, 따라서 최적화에 적용되었다. 특히, 3개의 개별적인 로트 CCZHB, CCZHC, 및 CCZHD를 표 26에 나타낸 바와 같이 다양한 블렌딩 시간에 적용하였다. 16 Quart V-Shell, 062R comil 스크린을 갖는 197S Quadro Comil, 및 Gerteis Macro-pactor가 장착된 A&M 블렌더를 사용하였다. 블렌드 균일성, 유동 지수, 벌크 및 압축 밀도, 입자 크기 분포 (PSD), 재구성 시간, 및 용해를 판독으로 사용하였다. 블렌드 균일성 (BU) 샘플을 16 Quart V-Shell로부터 10개의 상이한 위치로부터 각 뱃치로부터 수집하였다 (도 6 참조). 표 27은 모든 3개의 뱃치에 대해 BU 결과를 요약한다. 평균 값은 PB에 대해 98.1% 내지 99.8% 및 TUDCA에 대해 98.1% 내지 99.3%의 범위였다. RSD는 PB에 대해 0.5% 내지 1.1% 및 TUDCA에 대해 1.3 내지 1.9의 범위였다. 도 7은 사전-블렌딩 후 샘플의 PSD를 나타내는 그래프이다.

250g의 복합 블렌드 샘플을 PSD, 벌크 밀도, 압축 밀도 및 유동 지수를 포함하는 물리적 특성화를 위해 수득하였다. 표 28은 모든 3개의 뱃치 (사전-블렌드 및 최종 블렌드)에 대해 수득된 물리적 시험 결과를 나타낸다.

다음에, 3개의 뱃치의 용해 및 재구성 시간을 분석하였다. 결과를 표 29-31에 나타낸다.

어떠한 통계적 유의성도 3개의 뱃치에서 블렌드 균일성, 용해 또는 재구성 시간에서 관찰되지 않았다. 그러나, 유의한 차이를 사전-블렌딩 후 3개의 뱃치의 PSD에서 관찰하였다. 더 짧은 블렌딩 시간으로 적용되는 CCZHB 및 CCZHC에 대한 사전-블렌드 PSD는, 더 조악한 물질을 나타내었다. 이는 증가된 블렌딩 시간이 더 많은 입자 마멸을 야기함을 제시한다. 더 짧은 사전-블렌딩 시간이 따라서 바람직하다.

압밀 단계에서, 수개의 압밀 매개변수, 예를 들면, 롤러 간격, 압밀력 및 과립화 스크린 크기는 최종 과립의 물리적 성질, 및 약물 방출 범위 및 속도에 영향을 주는 것 같다. 이들 인자는 따라서 최적화로 적용되고, 용해, 물리적 성질, 및 재구성 시간에 미치는 이들 효과를 평가하였다. 압밀 속도는 물리적 성질에 영향을 줄 수 있고, 최종 블렌딩 연구 동안 함께 평가되는 추가 인자이다. 상기 측정된 최적 사전-블렌딩 매개변수를 기초로 하여 사전-블렌딩된 벌크 블렌드 (로트 CDCVY)를, 12개의 서브-뱃치로 나누고, 각 서브-뱃치의 롤러 압밀 및 과립화를 압밀력 (5-15 kN/cm), 롤러 간격 (2-3 mm) 및 눈금 스크린 크기 (1-2 mm)에 대한 상이한 매개변수 세트를 사용하여 수행하였다 (표 32). 최종 블렌드에 대한 물리적 성질, 용해 및 재구성 시간을 각 서브-뱃치에 대해 평가하였다. 표 33 및 34은 모든 12개 서브-뱃치에 대해 수득한 물리적 시험 결과를 나타낸다.

도 8 내지 10은 각각 1.00 mm, 1.5 mm, 및 2.0 mm의 과립화 스크린 크기하에 입자 크기 분포를 나타내고; 합한 결과를 도 11에 나타낸다.

상기한 물리적 특성화 데이터를 Minitab v에 도입하였다. 18개 통계적 프로그램 및 통계적 모델을 사용하여 하기 세트의 응답 목표를 기초로 하여 최적 압밀 매개변수를 측정하였다. 입자 크기 분포에 대한 응답 목표를 선택하여 다운스트림 패키징 활성에 대한 협소한 PSD를 성취하였다.

통계적 분석을 기초로 하여, 유의한 차이를 최종 블렌드에서 모든 12개의 서브-뱃치에 대해 PSD에서 관찰하였다. 벌크 밀도 및 유동 지수는 전체 통계적 분석에서 중간 정도로 유의한 차이를 나타내었다. 압축 밀도로부터 결과는 어떠한 유의한 차이도 나타내지 않았다. 최종 블렌드의 물리적 특징이 다운스트림 패키징을 위한 중요한 인자이기 때문에, 동종의 입자 크기 분포가 바람직하다. 상기한 응답 목표를 성취하기 위해, 예상 모델에 대한 최적 압밀 매개변수는 약 2 mm 내지 약 3 mm의 롤러 간격 폭, 약 5-15 kN/cm의 압밀력 (목표: 10.0 kN/cm) 및 약 1.5 mm의 과립화 스크린 크기인 것으로 고려되었다.

재구성 시간 및 용해 프로파일

압밀 프로세스는 과립의 물리적 성질에 영향을 줄 수 있고, 따라서 약물 방출의 범위 및 속도, 재구성 시간 및 용해 프로파일을 추가로 평가하였다. 표 36-38은 12개의 서브-뱃치에 대한 재구성 시간 및 평균 용해 프로파일을 열거한다. 서브-뱃치 각각에서 TUDCA 및 나트륨 페닐부티레이트의 용해 프로파일을 각각 도 12 및 13에 나타낸다.

재구성 시간에서 중간 정도로 유의한 차이를 상이한 서브-뱃치 중에서 관찰하였다. 모든 12개의 서브-뱃치는 NMT (이하) 20 분의 벌크 제품 설명서를 충족시켰다. 더 민감한 한계를 확립하기 위해, NMT=15 분의 재구성 시간은 응답 목표로서 통계적 프로그램에 도입되었다. 이러한 응답 목표 내에서, 약 16 내지 17 분의 가장 긴 재구성 시간을 가진 서브-뱃치 #11을 제외하고는 어떠한 유의한 차이도 서브-뱃치 중에서 관찰되지 않았다.

용해 프로파일은 시험된 매개변수에 의해 강하게 영향을 받지 않았다. TUDCA 용해 % 방출 및 PB 용해 % 방출 둘 다는 15 분 후 완료되는 것으로 나타났다. 용해 % 방출 결과를 Q=75 % @ 15 분의 목표 한계 위에 양호하게 있었다. 도 12 및 13은 서브-뱃치의 용해 프로파일을 나타낸다.

더 낮은 온도가 과립의 물리적 성질에 영향을 줄 수 있는지를 평가하기 위해, 15±2℃의 온도에서 냉각 유닛을 롤러 컴팩터에 추가하였다. 감소된 클럼핑 및 응집을 냉각 유닛의 첨가로부터 관찰하였다.

최종 블렌딩 최적화

최종 블렌딩 단계 동안 블렌딩 시간은, 다운스트림 패키징에서 중요하고, 이에 따라 최적화에 적용되는 블렌드 균일성 및 최종 블렌드 물리적 성질에 영향을 줄 수 있다. 표 39는 다양한 기간 및 사용되는 상응하는 회전 수를 나타낸다. 블렌드 균일성 및 물리적 특성화를 평가하였다. BU 샘플을 도 14에 나타낸 위치로부터 수득하였다. BU 결과를 표 40-42에 나타낸다.

적합한 사전-블렌드 균질성을 성취하고, PB에 대한 평균 값 99.5%이고, TUDCA에 대한 평균 값 98%이고, 활성 약제학적 성분 둘 다에 대해 %RSD 값은 2.5% 미만이다.

적합한 균질성은 또한 롤러 압밀 후 성취되었고, PB에 대한 전체 평균 값은 95.5%이고, TUDCA에 대한 전체 평균 값은 97.8%이고, %RSD 값은 활성 약제학적 성분 둘 다에 대해 2.0% 미만이다.

블렌드 균일성에서 어떠한 유의한 차이도 상이한 최종 블렌딩 기간 동안 관찰되지 않았다. 적합한 최종 블렌드 균질성을 성취하고; 평균 값은 PBA에 대해 99.0% 내지 99.6% 및 TUDCA에 대해 97.6% 내지 98.5%의 범위이다. %RSD는 PBA에 대해 1.3% 내지 2.8% 및 TUDCA에 대해 1.1 내지 1.5의 범위이었다. 각 위치에서 개별적인 값이 블렌드 균일성에 대해 85% - 115%의 추천된 범위 내에 양호하게 존재하지만, 어떠한 최종 블렌딩도 성취되지 않은 경우, 3분 또는 5 분 중 어느 하나 동안 블렌딩과 비교하여, BU 결과의 더 높은 변동을 관찰하였다.

250g의 복합 블렌드 샘플을 물리적 특성화를 위해 입수하였다. 표 43은 물리적 시험 결과를 열거한다. PSD, 또는 벌크 및 압축 밀도에서 유의한 차이는 없었고; 그러나, 유동 지수에서 유의한 차이가 있었다. 개선된 유동 지수를 블렌딩하지 않음 조건하에 관찰하였다. 더 짧은 블렌딩 시간은 또한 더 조악한 물질을 야기하였다. 따라서 어떠한 최종 블렌딩도 바람직한 조건인 것으로 측정되지 않았다.

용해 및 재구성 시간

용해 또는 재구성에서 어떠한 통계적 유의성도 관찰되지 않았다 (표 45-47). 표 48은 벌크 제품에 대한 바람직한 세트의 물리적 특징을 나타낸다.

상기한 최적화 연구는, 유동에 불리한 것으로 고려되는 최종 제품에서 개선된 유동 성질 및 미세 입자의 감소된 수준을 성취하기 위한 바람직한 프로세싱 조건을 나타내었다. i. 약 375 회전에 상응하는 사전-블렌딩 시간, ii. 5 내지 15 kN/cm의 압밀력, 약 1.0 mm 내지 약 5.0 mm의 간격 폭, 약 4 내지 약 12 rpm의 롤러 속도, 및 약 1.5 mm의 과립화 스크린 크기, 및 iii. 최종 블렌딩 없음은, 유동성을 포함하는 개선된 제품 성질을 야기하지 않았음이 측정되었다. 이들 개선과 함께 대략적으로 8-9의 Carr 지수를 야기하고, 본래 개발된 제형로부터 상당하고 놀라운 개선이다 (약 20 Carr 지수).

통계적 분석

압밀 연구로부터 결과를 통계적 분석에 적용하였다. 입력 설정은 하기와 같았다:

하기 물리적 응답을 분석하였다: 10 메쉬 상 잔류 %, 14 메쉬 상 잔류 %, 18 메쉬 상 잔류 %, 30 메쉬 상 잔류 %, 40 메쉬 상 잔류 %, 80 메쉬 상 잔류 %, % 팬(Pan), 벌크 밀도, 압축 밀도, 및 유동 지수.

결과 - 입자 크기 분포 응답

양호한 또는 매우 양호한 모델은 입자 크기 분포 응답 각각에서 발견되었다 (10 메쉬 상 잔류 %, 14 메쉬 상 잔류 %, 18 메쉬 상 잔류 %, 30 메쉬 상 잔류 %, 40 메쉬 상 잔류 %, 80 메쉬 상 잔류 %, 및 % 팬).

스크린 크기 및 압축력의 주요 효과, 및 스크린 힘 상호작용 효과는 이들 모델 각각에서 ≥ 95% 신뢰도로 통계적으로 유의하였다. 곡률 효과는 또한 10 메쉬 상 잔류 % 및 % 팬을 제외하고는 PSD 응답 모델 각각에서 유의하였다. 모델에서 곡률 항(term)의 존재는 주요 인자의 적어도 하나가 응답에 대한 2차 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. 간격 폭 주요 효과는 30 메쉬 상 잔류 %에서 및 % 팬에서 모델에서 ≥ 95% 신뢰도로 통계적으로 유의하였다.

스크린 크기에 대한 모델 계수는 10 메쉬 상 잔류 %, 14 메쉬 상 잔류 %, 및 18 메쉬 상 잔류 %에 대한 모델에서 양이지만, 상기 계수는 30 메쉬 상 잔류 %, 40 메쉬 상 잔류 %, 80 메쉬 상 잔류 %, 및 % 팬에 대한 모델에서 음이다. 이는 스크린 크기의 증가가 압밀된 블렌드에서 더 큰 입자의 양을 증가시키고, 더 작은 입자의 양을 감소시키는 경향이 있음을 나타낸다.

유사하게는, 압축력에 대한 모델 계수는 10 메쉬 상 잔류 %, 14 메쉬 상 잔류 %, 18 메쉬 상 잔류 %, 30 메쉬 상 잔류 %, 및 40 메쉬 상 잔류 %에 대한 모델에서 양이지만, 상기 계수는 80 메쉬 상 잔류 % 및 % 팬에 대한 모델에서 음이었다. 이는 압축력이 또한 압밀된 블렌드에서 더 큰 입자의 양을 증가시키고 더 작은 입자의 양을 감소시키는 경향이 있음을 나타낸다.

간격 폭에 대한 모델 계수는 10 메쉬 상 잔류 % 및 30 메쉬 상 잔류 %에 대해 음이었다. 이는 14 메쉬 상 잔류 %, 18 메쉬 상 잔류 %, 40 메쉬 상 잔류 %, 및 80 메쉬 상 잔류 %에 대해 대략적으로 0과 동일하였다. 간격 폭 계수는 % 팬에 대해 양이다. 따라서, 간격 폭을 증가시키는 것은 압밀된 블렌드에서 더 큰 입자의 양을 감소시키고, 더 작은 입자의 양을 증가시킬 수 있다.

양호한 예상 모델을 또한 벌크 밀도 및 유동 지수에 대해서 발견하였다.

실시예 8: 강제 분해 연구

각 API 및 APIs 둘 다를 포함하는 최종 제형 ("샤쉐 중 AMX 분말"로서 언급됨)은 또한 강제 분해 연구에 적용되었다. 연구는 열, 열-습기, 광, 산성, 산, 또는 염기 조건하에 PB (나트륨 페닐부티레이트) API, TURSO API, 위약, 및 샤쉐 중 AMX 분말의 샘플 응력을 포함하였다 (표 49).

대조군 또는 응력 샘플의 검정 결과를 표 50에 요약한다. 상대 질량 균형 부족 값을 표 51에 열거한다.

PB API는 연구된 강제 분해 조건 중 어느 것에서도 분해되지 않았다. TURSO API는 열 및 광 조건에서 분해되지 않았다. 산성 조건에서 7일째까지 및 산성 및 염기 조건에서 3일째까지 약간 분해되었다. 7일째까지, TURSO API는 염기 조건에서 약 17%까지 분해되었다. 열-습기 조건에서 TURSO API는, 어떠한 TURSO 피크도 검정 샘플 용액에서 검출되지 않았기 때문에, 완전히 자연적으로 변화하거나 용액 중에 침전되었다. 강제 분해 조건으로 위약 혼합물의 노출은 활성 피크의 체류 시간에 간섭된 어떠한 피크도 생성하지 않았다.

산, 염기, 및 광 조건에서 샤쉐 중 AMX 분말에서 PB 및 TURSO는 분해되지 않았다. 샤쉐 중 PB는 산성 조건에서 분해되지 않고, 그러나, 각각 열 및 열-습기 조건에서 대략적으로 8% 및 4%까지 분해되었다. 샤쉐 중 TURSO는 산성 조건에서 및 19% 및 10%까지 각각 열 및 열-습기 조건에서 약간 분해되었다. 추가로, 놀랍게도, 열-습기 조건에서 TURSO 분해의 범위는 TURSO API 샘플에서 완전한 분해와 비교하여 샤쉐에서 매우 낮았다.

실시예 9: 블렌드 성질에 미치는 냉각 유닛의 효과

위약 뱃치 (Lot# CFSMM)를 제조하고, 여기서, 냉각 유닛 (15 ± 2℃)을 롤러 컴팩터에 추가하였다. 전체 뱃치 동안 롤러 (닙(nip) 영역)에 대한 온도는 16.0 내지 24.1℃였다. 전체 뱃치 동안 과립의 온도는 24.8 내지 29.0℃였다. 어떠한 축적도 회전 1.5 mm 스크린에서 전체 뱃치 동안 관찰되지 않았다. 표 52, 53, 및 도 15 및 16은 사전-블렌드 및 압밀된 과립의 물리적 성질을 나타낸다. 표 53에서 나타낸 바와 같이, 냉각 유닛 없이 제조된 로트 CDZGW의 유동 지수를 비교하여, 로트 CFSMM은 감소된 유동 지수 (즉, 개선된 유동 성질)를 나타내었다. 이들 결과는 롤러 컴팩터의 냉각이 프로세싱 조건에 유익할 수 있음을 제시한다.

Claims

(a) 약 15% w/w 내지 약 45% w/w의 페닐부티레이트 화합물;
(b) 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 담즙산;
(c) 약 8% w/w 내지 약 24% w/w의 덱스트레이트;
(d) 약 1% w/w 내지 약 6% w/w의 당 알콜; 및
(e) 약 22% w/w 내지 약 35% w/w의 말토덱스트린
을 포함하는 조성물로서,
여기서, 상기 페닐부티레이트 화합물 및 상기 담즙산은 약 3:1의 중량비를 갖는, 조성물.
제1항에 있어서, 약 8% w/w 내지 약 12% w/w의 상기 담즙산을 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 담즙산이 친수성 담즙산인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 담즙산이 타우르우르소디올 (TURSO), 우르소데옥시콜산 (UDCA), 케노데옥시콜산, 콜산, 히오데옥시콜산, 리토콜산, 및 글리코우르소데옥시콜산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
제4항에 있어서, 상기 담즙산이 TURSO인, 조성물.
제5항에 있어서, 약 9.7% w/w의 TURSO를 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 약 25% w/w 내지 약 35% w/w의 상기 페닐부티레이트 화합물을 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 페닐부티레이트 화합물이 4-페닐부티르산 (4-PBA), 글리세릴 트리-(4-페닐부티레이트), 페닐아세트산, 2-(4-메톡시페녹시) 아세트산 (2-POAA-OMe), 2-(4-니트로페녹시) 아세트산 (2-POAA-NO2), 및 2-(2-나프틸옥시) 아세트산 (2-NOAA), 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
제8항에 있어서, 상기 페닐부티레이트 화합물이 4-PBA의 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물.
제9항에 있어서, 상기 4-PBA의 약제학적으로 허용되는 염이 나트륨 페닐부티레이트인, 조성물.
제10항에 있어서, 약 29.2% w/w의 나트륨 페닐부티레이트를 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 약 10% w/w 내지 약 20% w/w의 덱스트레이트를 포함하는, 조성물.
제12항에 있어서, 약 15.6% w/w의 덱스트레이트를 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 약 2% w/w 내지 약 5% w/w의 당 알콜을 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 당 알콜이 소르비톨, 자일리톨, 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는. 조성물.
제15항에 있어서, 상기 당 알콜이 소르비톨인, 조성물.
제16항에 있어서, 약 3.9% w/w의 소르비톨을 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 약 25% w/w 내지 약 32% w/w의 말토덱스트린을 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 말토덱스트린이 완두콩 말토덱스트린인, 조성물.
제1항에 있어서, 수크랄로스를 추가로 포함하는, 조성물.
제20항에 있어서, 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 수크랄로스를 포함하는, 조성물.
제21항에 있어서, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w의 수크랄로스를 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 하나 이상의 향미제를 추가로 포함하는, 조성물.
제23항에 있어서, 약 2% w/w 내지 약 15% w/w의 하나 이상의 향미제를 포함하는, 조성물.
제24항에 있어서, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 향미제를 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 약 0.05% w/w 내지 약 2% w/w의 다공성 실리카를 추가로 포함하는, 조성물.
제26항에 있어서, 약 0.05% w/w 내지 약 1.5% w/w의 다공성 실리카를 포함하는, 조성물.
제27항에 있어서, 상기 다공성 실리카가 발연 실리카와 비교하여, 약 20% 이상의 상대 습도에서 더 높은 H₂O 흡수능을 갖는, 조성물.
제28항에 있어서, 상기 다공성 실리카가 발연 실리카와 비교하여, 약 90% 이상의 상대 습도에서 더 높은 H₂O 흡수능을 갖는, 조성물.
제27항에 있어서, 상기 다공성 실리카가 약 50%의 상대 습도에서 약 5중량% 내지 약 40중량%의 H₂O 흡수능을 갖는, 조성물.
제30항에 있어서, 상기 다공성 실리카가 약 50%의 상대 습도에서 약 30중량% 내지 약 40중량%의 H₂O 흡수능을 갖는, 조성물.
제27항에 있어서, 상기 다공성 실리카가 발연 실리카와 비교하여, 약 20% 이상의 상대 습도에서 더 높은 공극률을 갖는, 조성물.
제32항에 있어서, 상기 다공성 실리카가 발연 실리카와 비교하여, 약 90% 이상의 상대 습도에서 더 높은 공극률을 갖는, 조성물.
제27항에 있어서, 상기 다공성 실리카가 약 0.1 cc/gm 내지 약 2.0 cc/gm의 평균 기공 용적을 갖는, 조성물.
제34항에 있어서, 상기 다공성 실리카가 약 0.2 cc/gm 내지 약 0.8 cc/gm의 평균 기공 용적을 갖는, 조성물.
제27항에 있어서, 상기 다공성 실리카가 약 100 g/L 내지 약 600 g/L의 벌크 밀도를 갖는, 조성물.
제36항에 있어서, 상기 다공성 실리카가 약 400 g/L 내지 약 600 g/L의 벌크 밀도를 갖는, 조성물.
제1항에 있어서, 약 0.5% w/w 내지 약 5% w/w의 완충제를 추가로 포함하는, 조성물.
제38항에 있어서, 상기 완충제가 나트륨 포스페이트인, 조성물.
제39항에 있어서, 상기 나트륨 포스페이트가 나트륨 포스페이트 이염기성인, 조성물.
제40항에 있어서, 약 2.7% w/w의 나트륨 포스페이트 이염기성을 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 약 0.05% w/w 내지 약 1% w/w의 하나 이상의 윤활제를 추가로 포함하는, 조성물.
제42항에 있어서, 상기 하나 이상의 윤활제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 및 경화유로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 조성물.
제43항에 있어서, 상기 하나 이상의 윤활제가 나트륨 스테아릴 푸마레이트인, 조성물.
제44항에 있어서, 약 0.5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 약 25 이하의 Carr 지수를 갖는, 조성물.
제46항에 있어서, 상기 조성물이 약 20 이하의 Carr 지수를 갖는, 조성물.
제47항에 있어서, 상기 조성물이 약 12 이하의 Carr 지수를 갖는, 조성물.
약 29.2% w/w의 나트륨 페닐부티레이트;
약 9.7% w/w의 TURSO;
약 15.6% w/w의 덱스트레이트;
약 3.9% w/w의 소르비톨;
약 1.9% w/w의 수크랄로스;
약 28.3% w/w의 말토덱스트린;
약 7.3% w/w의 향미제;
약 0.1% w/w의 이산화규소;
약 2.7% w/w의 나트륨 포스페이트; 및
약 0.5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸메레이트
를 포함하는, 조성물.
조성물의 제조 방법으로서, 상기 방법은:
(i) 나트륨 페닐부티레이트 및 TURSO를 포함하는 사전-블렌드 조성물을 롤러 압밀하여 압밀된 사전-블렌드를 형성하는 단계로서, 여기서, 상기 나트륨 페닐부티레이트 및 상기 TURSO이 약 3:1의 중량비를 갖는, 단계; 및
(ii) 상기 압밀된 사전-블렌드를 과립화하여 약 12 이하의 Carr 지수를 갖는 과립을 형성하는 단계
를 포함하는, 방법.
제50항에 있어서, 상기 사전-블렌드 조성물이 약 15% w/w 내지 약 45% w/w의 나트륨 페닐부티레이트 및 약 5% w/w 내지 약 15% w/w의 TURSO를 포함하는, 방법.
제50항에 있어서, 단계 (i) 전에, 나트륨 페닐부티레이트를 포함하는 첫번째 조성물 및 TURSO를 포함하는 두번째 조성물을 블렌딩하여, 상기 사전-블렌드 조성물을 형성함을 추가로 포함하는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 첫번째 및 두번째 조성물이 1시간 이하 동안 블렌딩되는, 방법.
제53항에 있어서, 상기 첫번째 및 두번째 조성물이 30 분 이하 동안 블렌딩되는, 방법.
제52항에 있어서, 상기 첫번째 및 두번째 조성물이 약 10 rpm 내지 약 20 rpm의 속도로 블렌딩되는, 방법.
제55항에 있어서, 상기 속도가 약 15 rpm인, 방법.
제50항에 있어서, 단계 (i)이 상기 사전-블렌드 조성물을 약 5 kN/cm 내지 약 15 kN/cm의 압밀력을 적용하여 롤러 압밀함을 포함하는, 방법.
제57항에 있어서, 상기 압밀력이 약 8 kN/cm 내지 약 12 kN/cm인, 방법.
제58항에 있어서, 상기 압밀력이 약 10 kN/cm인, 방법.
제50항에 있어서, 단계 (i)이 상기 사전-블렌드 조성물을 약 1 mm 내지 약 5 mm의 간격 폭(gap width)을 갖는 적어도 2개의 회전 롤 사이에서 롤러 압밀함을 포함하는, 방법.
제60항에 있어서, 상기 간격 폭이 약 2 mm 내지 약 3 mm인, 방법.
제50항에 있어서, 단계 (i)이 상기 사전-블렌드 조성물을 약 4 rpm 내지 약 12 rpm의 롤 속도를 갖는 적어도 2개의 회전 롤 사이에서 롤러 압밀함을 포함하는, 방법.
제50항에 있어서, 단계 (i)이 상기 사전-블렌드 조성물을 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 롤러 압밀함을 포함하는, 방법.
제63항에 있어서, 상기 사전-블렌드 조성물을 약 12℃ 내지 약 18℃의 온도로 냉각시킴을 포함하는, 방법.
제50항에 있어서, 단계 (ii)가 상기 압밀된 사전-블렌드를 약 0.8 mm 내지 약 2 mm의 직경을 갖는 과립화 스크린을 사용하여 과립화함을 포함하는, 방법.
제65항에 있어서, 상기 직경이 약 1.5 mm인, 방법.
제52항에 있어서, 블렌딩 전에, 상기 첫번째 및 두번째 조성물을 체질함을 추가로 포함하는, 방법.
제50항에 있어서, 상기 과립이 약 0.2 g/mL 내지 약 1.0 g/mL의 벌크 밀도를 갖는, 방법.
제68항에 있어서, 상기 벌크 밀도가 약 0.5 g/mL 내지 약 0.7 g/mL인, 방법.
제50항에 있어서, 상기 과립이 약 0.5 g/mL 내지 약 1.2 g/mL의 압축 밀도(tapped density)를 갖는, 방법.
제70항에 있어서, 상기 압축 밀도가 약 0.7 g/mL 내지 약 0.9 g/mL인, 방법.
제50항에 있어서, 상기 과립이 약 10 이하의 Carr 지수를 갖는, 방법.
제50항에 있어서, 상기 과립 중 상기 TURSO의 약 75%를 방출시키기 위한 용해 시간이 약 0.5분 내지 약 15 분인, 방법.
제73항에 있어서, 상기 과립 중 상기 TURSO의 약 75%를 방출시키기 위한 용해 시간이 약 0.5 분 내지 약 5 분인, 방법.
제50항에 있어서, 상기 과립 중 상기 나트륨 페닐부티레이트의 약 75%를 방출시키기 위한 용해 시간이 약 0.5분 내지 약 15 분인, 방법.
제75항에 있어서, 상기 과립 중 상기 나트륨 페닐부티레이트의 약 75%를 방출시키기 위한 용해 시간이 약 0.5 분 내지 약 5 분인, 방법.
제50항에 있어서, 상기 조성물이:
약 8% w/w 내지 약 24% w/w의 덱스트레이트;
약 1% w/w 내지 약 6% w/w의 당 알콜; 및
약 22% w/w 내지 약 35% w/w의 말토덱스트린
을 추가로 포함하는, 방법.
제50항에 있어서, 상기 조성물이:
약 29.2% w/w의 나트륨 페닐부티레이트;
약 9.7% w/w의 TURSO;
약 15.6% w/w의 덱스트레이트;
약 3.9% w/w의 소르비톨;
약 1.9% w/w의 수크랄로스;
약 28.3% w/w의 말토덱스트린;
약 7.3% w/w의 향미제;
약 0.1% w/w의 이산화규소;
약 2.7% w/w의 나트륨 포스페이트; 및
약 0.5% w/w의 나트륨 스테아릴 푸메레이트
를 포함하는, 방법.