CN114903962B - 黄连膏的制备方法及其质量控制 - Google Patents

黄连膏的制备方法及其质量控制 Download PDF

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Abstract

本申请涉及黄连膏的制备方法及其质量控制。本申请提供一种还原古代经典名方黄连膏的制备方法，将古方制法优化为可量化控制的方法参数，利用现代技术实现黄连膏古方的模拟和重现。通过质量研究，建立贴近古代传统应用的黄连膏多组分的质量控制标准。

Description

黄连膏的制备方法及其质量控制
本申请要求2022年04月29日提交的专利申请(申请号2022104718275)的优先权。
技术领域
本申请属于中药领域，涉及一种黄连膏的制备方法、以及对黄连膏质量控制的方法。具体而言，涉及一种高度还原或贴近古代名方的黄连膏的制备方法。
背景技术
黄连膏是国家药监局发布的《古代经典名方目录(第一批)》中在册品种。
黄连膏的处方来源为清代(1739年)《医宗金鉴》卷六十五。古方为：黄连三钱，当归尾五钱，生地一两，黄柏三钱，姜黄三钱。制法为：香油十二两，将药煠枯，捞去渣；下黄蜡四两熔化尽，用夏布将油滤净，倾入瓷碗内，以柳枝不时搅之，候凝为度。
黄连膏是中医医院重要的外用制剂，主治适应症为：发际疮、针眼、鼻疮、唇风、带指、臭田螺等，应用已有三十多年的历史。近年来黄连膏又有了新用途，在新生儿红臀、压疮、痔疮、粉刺等疾病的治疗上，均有较好的疗效。
CN111481647A提供了一种制备复方黄连组合物的方法，包括以下步骤：1)用3-8倍重量的油，浸泡黄连、黄柏、姜黄、当归尾和生地黄(黄连、黄柏、姜黄、当归尾和生地黄的重量比为1：1：1：1-2：3-5)；2)加热使所述油的温度达到约120-150℃，并维持约1min-120min；3)过滤并收集滤液；4)将步骤3)所得滤液与药学上可接受的载体(如蜂蜡)混合。
然而，古方的制备方法不能适应现代化、标准化、大规模的生产需要。鉴于此，本领域仍需要一种既能够最大程度地模拟古方制法(以确保黄连膏的成分更贴近传统质量)，又可量化控制的生产方法。该方法需要重现性好、稳定性好，每味药材可实现定性、定量控制，使得测定结果的准确度高，从而有效地控制黄连膏的质量。
发明内容
鉴于本领域的上述需求，本申请提供了一种最为贴近古方的黄连膏生产或制备方法。
通过对处方中每味药材饮片进行定性或定量控制，本申请还提供了一种黄连膏的质量控制标准，使制得的黄连膏满足古方的组分和质量标准。
本申请提供了一种黄连膏的制备方法，其包括步骤：
1)提供100至150重量份的麻油，优选110至130重量份的麻油；
2)通过加热装置，将所述麻油在容器内加热至不低于150℃，优选160℃至200℃，更优选160℃至180℃，最优选159至165℃；
3)使2至4重量份的黄连饮片、2至4重量份的黄柏饮片、2至4重量份的姜黄饮片、4至6重量份的当归尾饮片、8至12重量份的生地饮片，与加热的麻油接触10至20分钟；
4)获得步骤3)所得的提取液；
5)使所述提取液接触30至50重量份的蜂蜡，搅拌至蜂蜡熔化；
6)过滤步骤5)的所得产物，得到过滤物；
7)将所述过滤物搅拌并冷却至呈膏状，获得所述黄连膏；
8)任选地，包装所述黄连膏。
在一些实施方案中，所述容器是铁制容器或铜制容器，更优选铜制容器。
在一些实施方案中，所述加热装置是电陶加热器。
在一些实施方案中，所述饮片未经粉碎。
在一些实施方案中，用1层至5层的夏布(60至100目)进行所述过滤。
在一些实施方案中，使3重量份的黄连饮片、3重量份的黄柏饮片、3重量份的姜黄饮片、5重量份的当归尾饮片、10重量份的生地饮片，与加热的麻油接触10至20分钟，优选10分钟。
在一些实施方案中，步骤5)中使所述提取液接触40重量份的蜂蜡，搅拌至蜂蜡熔化。
在一些实施方案中，所述电陶加热器的功率是400至1000W，优选400至600W，最优选600W。
本申请还提供了一种黄连膏，其是前述方法获得的。
在一些实施方案中，所述的黄连膏中：
小檗碱含量为5ppm至16ppm，优选6.3ppm至14.2ppm；
姜黄素含量为7ppm至20ppm，优选8.1ppm至18.5ppm；
大类生物碱含量为12ppm至35ppm，优选14.2ppm至32.3ppm；
大类姜黄素含量为14ppm至40ppm，优选16.8ppm至38.2ppm。
本申请还提供了一种黄连膏的质量控制方法，包括步骤：
1)提供黄连膏；
2)确定所述黄连膏中小檗碱、姜黄素、大类生物碱、和大类姜黄素的含量；
3)判定所述含量是否落入以下范围：
小檗碱含量为5ppm至16ppm，优选6.3ppm至14.2ppm；
姜黄素含量为7ppm至20ppm，优选8.1ppm至18.5ppm；
大类生物碱含量为12ppm至35ppm，优选14.2ppm至32.3ppm；
大类姜黄素含量为14ppm至40ppm，优选16.8ppm至38.2ppm；
4)当所述含量均落入步骤3)限定的范围时，判定所述黄连膏贴近古方黄连膏；当所述含量中任一项未落入步骤3)限定的范围时，判定所述黄连膏不贴近古方黄连膏。
在一些实施方案中，所述小檗碱含量是通过色谱方法在345nm测量的。
在一些实施方案中，所述姜黄素含量是通过色谱方法在430nm测量的。
在一些实施方案中，所述大类生物碱含量是通过紫外-可见分光光度法在345nm测量的。
在一些实施方案中，所述大类姜黄素含量是通过紫外-可见分光光度法在425nm测量的。
附图说明
图1：黄连膏的示例性制备方法的流程图。
图2：燃气炉加热麻油的温度监测曲线。
图3A至图3E：电陶炉不同功率下加热，麻油升温曲线之间的差异及稳定性分析(-1、-2表示实验重复)。
图4：铁锅和铜锅电陶炉的不同功率下麻油的升温曲线。
图5：铁锅和铜锅的不同提取时间时，提取效果的差异。
图6A至图6B：油炸终点的对比。
图7：小火1档(或电陶炉400w)时，不同投料方式的考察。
图8A至图8G：不同油温下药提取效果的差异。
图9A至图9E(分别表示1至5层)：不同层数夏布滤除物比较。
图9F：不同层数夏布的过滤样品含量及收率比较。
具体实施方式
本申请提供了一种黄连膏的制备方法，通过其制备的黄连膏在组成上高度贴近清代《医宗金鉴》中的古代名方。
在一些实施方案中，本申请的黄连膏的制备方法包括步骤：
1)提供100至150重量份的麻油；
2)通过加热装置，将所述麻油在容器内加热至不低于150℃；
3)使2至4重量份的黄连饮片、2至4重量份的黄柏饮片、2至4重量份的姜黄饮片、4至6重量份的当归尾饮片、8至12重量份的生地饮片，与加热的麻油接触10至20分钟；
4)获得步骤3)所得的提取液；
5)使所述提取液接触30至50重量份的蜂蜡，搅拌至蜂蜡熔化；
6)过滤步骤5)的所得产物，得到过滤物；
7)将所述过滤物搅拌并冷却至呈膏状，获得所述黄连膏；
8)任选地，包装所述黄连膏。
在一些实施方案中，本申请的黄连膏的制备方法采用例如100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150重量份的麻油、及其前述任意两数值之间范围。这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明。
麻油是脂麻科植物脂麻Sesamum indicum L.的成熟种子用压榨法得到的脂肪油(麻油也作胡麻油、芝麻油)。
在一些实施方案中，麻油符合药典要求。例如，麻油为淡黄色或棕黄色的澄明液体；气微或带有熟芝麻的香气。麻油与氯仿、乙醚、石油醚或二硫化碳能任意混合，在乙醇中微溶。麻油相对密度应为0.917-0.923(药典附录VII A)；折光率为1.471-1.475(药典VIIF)。
在另一些实施方案中，依据国家标准(例如GB/T 8233芝麻油标准)或行业标准，麻油分类如下：根据芝麻油的香味特点分为两类：香油和普通芝麻油。香油按其加工工艺分为以下两种：小磨香油(用石磨研磨、水代法生产制取；红≤11；280℃加热试验要求无析出物)；机制香油(用机械法生产制取；红≤12；280℃加热试验要求允许有析出物)。普通芝麻油：用一般的压榨法、浸出法或其他方法加工制取。
在一些具体的实施方案中，麻油符合药典要求。
在一些实施方案中，所述容器是铁制容器或铜制容器。铁制容器和铜制容器在升温曲线方面，没有明显的差异。如考虑对小檗碱含量的影响，在一些具体的实施方案中所述容器是铜制容器。
在一些实施方案中，加热装置是明火加热装置，如燃气炉。
在另一些实施方案中，加热装置是电陶加热器。电陶炉是利用电流热效应将电能转化为热能的一种加热装置，其主要结构由发热盘、微晶板、电控系统、温控系统和炉体组成。电陶炉具有渐进式温升、热均衡，无局部高温等特点，不易出现糊底盘、假沸腾等情况。电陶炉符合DB44/T 1932国家标准或等同行业标准。
在一些实施方案中，通过加热装置，将所述麻油在容器内加热至160℃至200℃，例如160、165、170、175、180、185、190、195、200℃、及其前述任意两数值之间范围。这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明。
在一些实施方案中，通过加热装置，将所述麻油在容器内加热至160℃至180℃。
在一些实施方案中，通过加热装置，将所述麻油在容器内加热至160℃(155-165℃、158-162℃等)。
在一些实施方案中，加热装置的功率是400至1000瓦(W)，如400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、1000W。
在一些具体的实施方案中，加热装置的功率是400至600W，如410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、610、620W、及其前述任意两数值之间范围。这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明。在一些具体的实施方案中，加热装置的功率是580至620瓦。
在本申请中，药材饮片是指经过炮制处理而形成的供原料用的中药。药材饮片在作为原料使用前，不进行粉碎处理。本申请所用药材饮片均市售可获得的，其制备和质量标准符合《中国药典》(包括但不限于2015年及其等同版本、或更新版本)。在一些实施方案中，所述饮片未经粉碎。
在一些实施方案中，接触可以通过投料和/或混合实现。应理解，不限于具体的操作方式。
在一些实施方案中，搅拌可以采用惰性工具进行。应理解，不限于具体的操作方式。
在一些实施方案中，饮片和加热的麻油接触10至20分钟，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20±5％分钟(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)，以实现麻油提取饮片中的有效成分。
在一些实施方案中，2至4重量份的黄连饮片，例如2、2.5、3、3.5、4±10％(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。
在一些实施方案中，2至4重量份的黄柏饮片，例如2、2.5、3、3.5、4±10％(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。
在一些实施方案中，2至4重量份的姜黄饮片，例如2、2.5、3、3.5、4±10％(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。
在一些实施方案中，4至6重量份的当归尾饮片，例如4、4.5、5、5.5、6±10％(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。
在一些实施方案中，8至12重量份的生地饮片例如8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12±10％(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。
在一些实施方案中，将麻油提取后所得的提取液接触30-50重量份的蜂蜡，搅拌至蜂蜡熔化。例如，30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50±10％(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。
在一些实施方案中，搅拌至蜂蜡熔化后，趁热使其过滤，得到过滤物。
在一些实施方案中，用1层至5层的夏布进行所述过滤。
在一些实施方案中，夏布是一种手工或机织的麻布。夏布的原材料为苎麻。早期对夏布的粗细规格以“升”表示，即在规定的布幅(约1.5市尺)内每80根纱称为1升，约为每毫米1.6根纱。例如，可提及的规格包括7-9升、10-14升、15升以上(15升以上时则非常细密)、21-23升、30升以上。由于苎麻纤维与棉花纤维不同，目前较难用现代化纺织机械加工，更通常采用手工生产。单位“升”和“目数”可以根据公知方法换算。
在一些实施方案中，用10-200目的夏布，例如10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200±10％、甚至更高目数(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。
在一些实施方案中，提供一种前述方法所得黄连膏。
在一些实施方案中，本申请的黄连膏中，小檗碱含量为5ppm至16ppm。例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16±10％(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。在一些具体的实施方案中，小檗碱含量为6.3ppm至14.2ppm。
小檗碱含量的测定方法是本领域公知的或等同方法。作为一个示例，采用色谱方法在345nm测量小檗碱(C20H18NO4)含量，以盐酸小檗碱标准品为参照。应当理解，待测物的含量和标准品、测试方法有关，因此本申请中限定的待测物含量还涵盖等同方法下测量的对应值。
在一些实施方案中，本申请的黄连膏中，姜黄素含量为7ppm至20ppm。例如，7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20±10％(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。在一些具体的实施方案中，姜黄素含量为8.1ppm至18.5ppm。
姜黄素含量的测定方法是本领域公知的或等同方法。作为一个示例，采用色谱方法在430nm测量姜黄素含量，以姜黄素标准品为参照。应当理解，待测物的含量和标准品、测试方法有关，因此本申请中限定的待测物含量还涵盖等同方法下测量的对应值。
在一些实施方案中，本申请的黄连膏中，大类生物碱含量为12ppm至35ppm。例如，12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35±10％(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。在一些具体的实施方案中，大类生物碱含量为14.2ppm至32.3ppm。
大类生物碱含量的测定方法是本领域公知的或等同方法。作为一个示例，采用紫外-可见分光光度法在345nm测量大类生物碱含量，以盐酸小檗碱标准品为参照。应当理解，待测物的含量和标准品、测试方法有关，因此本申请中限定的待测物含量还涵盖等同方法下测量的对应值。
在一些实施方案中，本申请的黄连膏中，大类姜黄素含量为14ppm至40ppm。例如，14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40±10％(及其前述任意两数值之间范围；这个范围内中的任意小数或整数均视为明确指明)。在一些具体的实施方案中，大类姜黄素含量为16.8ppm至38.2ppm。
大类姜黄素含量的测定方法是本领域公知的或等同方法。作为一个示例，采用紫外-可见分光光度法在425nm测量大类姜黄素含量，以姜黄素标准品为参照。应当理解，待测物的含量和标准品、测试方法有关，因此本申请中限定的待测物含量还涵盖等同方法下测量的对应值。
在本申请中，提及数值时，应理解为包含适当的误差，例如±1％、±1.5％、±2％、±2.5％、±3％、±3.5％、±4％、±4.5％、±5％、±5.5％、±6％、±6.5％、±7％、±8％、±9％、±10％。这主要是由于计量方法、人员操作、原材料本身、操作环境、仪器设备等所引入的合理误差。比如，温度160℃，由于和温度的测量方法的精度以及人员熟练程度、取样位置等多因素有关，可以指误差范围内的160℃，而这个误差范围具体是指1％还是10％或其他，技术人员能够根据上下文的条件来确定。
当提及时间时，不应理解为分秒不差，可以有±1％、±1.5％、±2％、±2.5％、±3％、±3.5％、±4％、±4.5％、±5％、±5.5％、±6％、±6.5％、±7％、±8％、±9％、±10％的误差。例如10分钟，由于受到人员操作、计时器误差影响，可以存在±30秒的误差。
实施例
实施例1.古法黄连膏的处方推定
本申请提供一种处方的折算方法。古法黄连膏的处方来源于1739年版《医宗金鉴》，同时参考《中国科学技术史》中关于度量衡的描述，以及不同朝代之间度量衡的换算考证。推定处方中的一钱对应重量3.73g，一两对应重量37.3g。因此，黄连膏处方的原料组成为：
表1.原料组成
原料 质量 重量份
黄连 11.19g 3重量份
黄柏 11.19g 3重量份
姜黄 11.19g 3重量份
当归尾 18.65g 5重量份
生地 37.30g 10重量份
麻油 447.6g 120重量份
蜂蜡 149.2g 40重量份
实施例2.古法黄连膏的制备方法
黄连三钱、黄柏三钱、姜黄三钱、当归尾五钱、生地一两、香油12两，将药煠枯，捞去渣；下黄蜡4两熔化尽，用夏布将油滤净，倾入瓷碗内，以柳枝不时搅之，候凝为度。将制得的黄连膏作为古法对照。
实施例3.CN111481647A的方法
按照CN111481647A中的方法制备黄连膏作为现法对照。
制备例
制备例1.本申请的最贴近古方的制备方法
按表1的原料组成，称取麻油置于铜锅中；
采用600W电陶炉将麻油加热至160℃；
按照配比，称取各药材饮片(各药材饮片为市售饮片，质量要求满足《中国药典2015版》标准)，投入麻油中，提取1次，时间10min；
将药渣去除(如捞出)后，获得提取液；
按照表1配比，提取液趁热加入蜂蜡，搅拌至熔化，获得混合物；
用1层夏布(约80目左右)对混合物进行过滤；
不时搅拌，成膏状。避光保存。
对比例
对比例1.不同加热方式的对比
1.和制备例1相比，区别仅在于将电陶炉替换为燃气炉。
通过燃气炉加热的方式来模拟古方制法的明火加热。采用燃气炉不同档位加热麻油，比较麻油升温曲线之间的差异，温度监测曲线如图2所示。
燃气炉不同档位，麻油升温曲线有较为明显的差异。其中小火1档和小火2档较接近，中火3档和高火4档较接近，最高档位高火5档升温剧烈，麻油温度5min超出300℃。
燃气炉加热温度曲线重现性差。小火1档和2档的两份平行样品，相同的加热时间，油温相差10℃至20℃；中火3档和4档油温相差达到20℃至50℃。温差过大对提取批间一致性存在影响。
2.进一步考察电陶炉不同功率下加热，麻油升温曲线之间的差异及稳定性，分析电陶炉不同功率与燃气炉不同档位之间的对应性，结果见图3A至图3E所示。
电陶炉相同功率条件下，平行样品升温曲线基本重合，说明电陶加热的方式，过程温度稳定可控。电陶炉可以达到燃气炉的加热效果，其不同功率与燃气炉档位对应性如下：
电陶炉“400W”对应燃气炉小火1档；
电陶炉“600W”对应燃气炉小火2档；
电陶炉“800W”对应燃气炉中火3档；
电陶炉“1000W”对应燃气炉高火4档。
因电陶炉加热与燃气炉加热对应性较好，可实现模拟古法明火加热的效果，且加热过程温度较为稳定可控，所以最终选择电陶炉加热的方式进行药材油炸提取。
对比例2.不同提取器具的对比
和制备例1相比，区别仅在于将铜锅替换为铁锅。《医宗金鉴》是清代古籍(1739年)。根据该历史时期金属冶炼水平的考证，在黄连膏古方制法中，药材油炸所使用的器具为铁锅或铜锅的可能性最大。
考察铜锅和铁锅升温曲线的差异，结果如图4所示，铁锅和铜锅分别加热麻油，不同功率条件下两者升温曲线较为重合，没有明显的差异。
进一步考察铁锅和铜锅进行油炸提取时的效果差异，结果如图5所示。以小檗碱含量评价，铜锅提取效果优于铁锅；以姜黄素含量评价，两者差异不明显。
综合评价，铜锅提取效果整体优于铁锅(综合得分＝小檗碱含量×0.4+姜黄素含量×0.3+大类生物碱含量×0.2+大类姜黄素含量×0.1)。
对比例3.不同油炸终点的对比
参照古方制法“将药煠枯”的描述，考察了两种油炸终点：
1.药材炸至干枯，颜色变深但不黑，质地酥脆(如图6A所示)；
2.药材炸至焦黑(如图6B所示)。
两种方式分别制得黄连膏样品的含量检测结果见下表。药材炸黑后所制得的黄连膏样品，盐酸小檗碱含量显著降低，原因是盐酸小檗碱高温下不稳定，药材炸黑过程大量分解造成的。
表2
对比例4.不同投料方式的对比
在黄连膏古方制法中，并没有明确是冷油下药还是热油下药，因此进行投料方式的考察。
由图7可以看出，热油下药所制得活性成分的含量高于冷油下药(提取60min)。
热油下药各提取时间的终点温度范围为170至190℃，与冷油下药基本一致，说明投料方式的改变导致了提取效果的差异。
对比例5.不同麻油温度的对比
1.小火1档，考察不同油温下药提取效果的差异：
(1)160℃下药，提取时间超过25min，样品小檗碱含量开始有下降的趋势，而姜黄素含量提取30min最优，以综合得分判断，各时间点含量差异不大，以提取30min最优，见图8A。
(2)170℃热油下药，提取时间超过30min，样品小檗碱含量有明显的下降趋势；提取时间在25至35min范围内，样品姜黄素含量差异不大；以综合得分判断，以提取30min效果最优，见图8B。
(3)180℃热油下药，提取时间超过30min，样品小檗碱含量开始有下降的趋势；20至35min范围内样品姜黄素含量差异不大；以综合得分判断，以提取30min效果最优，见图8C。
小火1档不同油温下药，筛选得到的最佳提取时间均为30min。纵向比较不同油温的最佳条件，发现姜黄素含量差异很小，以小檗碱含量和综合评分判断，170℃热油下药，优于160℃和180℃热油下药，见图8D。
2.电陶炉600W条件下，考察不同油温下药提取效果的差异：
(1)160℃热油下药，在5至15min提取时间范围内，姜黄素含量差异很小，以小檗碱含量和综合得分判断，以提取10min最优，见图8E。
(2)170℃热油下药，在5至15min提取时间范围内，姜黄素含量有缓慢升高的趋势，而以小檗碱含量和综合得分判断，以提取10min最优，见图8F。
(3)180℃热油下药，提取15min，药材已炸至黑糊(参考对比例4的结果)，未考察样品含量，该实验条件判定不可行。
小火2档不同油温下药，筛选得到的最佳提取时间均为10min。纵向比较不同油温的最佳条件，发现姜黄素含量差异不大，小檗碱含量随着油温升高呈降低的趋势，以综合评分判断，160℃热油下药，优于170℃和180℃热油下药，见图8G。
热油下药的方式下，不宜选择升温剧烈的火候，电陶炉800w和1000W加热功率下，药材极短时间就会炸黑，不适合进行油炸提取。
按照400W和600W最佳方法条件，各自进行3批验证实验，结果如下表3所示。两种提取方法指标成分含量数据差异不大，综合考虑麻油升温时间及提取所用时间，选择小火2档(电陶炉600W)，160℃热油下药，提取10min为黄连膏最贴近古方制法的制备方法(即制备例1)。
表3
对比例6.不同过滤目数的对比
根据古方制法，在蜂蜡溶尽后，“用夏布将油滤净”。根据古方考证结果，夏布为苎麻纤维按照传统方法制成的一种滤布，单层夏布孔径约为20目左右。
考察了1至5层夏布的过滤效果，结果表明1至5层夏布过滤，样品外观及含量基本无差别，综合考虑样品收率及实验耗材，选择1层夏布。
从性状观察，1至5层夏布过滤后，除了最上面的一层滤布上有滤除物，下面的4层滤布上基本无可见滤物，见图9A至图9E。
从含量结果判断，1至5层夏布过滤后样品，小檗碱和姜黄素含量无显著性差异，随着夏布层数增加，样品收率有下降的趋势，见图9F。
测试例
测试例1.小檗碱含量测定
1.测定方法
色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以46：54的乙腈：磷酸二氢钾溶液(0.05mol/L)(每100ml中补充0.4g SDS，再调节pH值为4.0)为流动相；检测波长为345nm。理论板数(按盐酸小檗碱峰计)应不低于5000。
标准品溶液制备：取盐酸小檗碱标准品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含16μg的溶液。
待测物溶液的制备：精密称取黄连膏10g，置具塞的锥形瓶中，精密加入5ml的盐酸：甲醇(1：100)，加热溶化，搅拌回流30min，冷却，用盐酸-甲醇(1：100)补足重量，滤过。
测定方法：分别精密吸取标准品溶液与待测物溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定。
本品以盐酸小檗碱计，含小檗碱(C20H18NO4)应为6.5ppm至14.0ppm。
2.测定结果
通过比较可见，本申请的制备例1(及其等效对比例，如对比例6)所得黄连膏的活性成分，和古方黄连膏、CN111481647A活性成分的比较。
通过比较可见，使用同一批药材饮片进行提取，本申请的制备例1、(及其等效对比例，如对比例6)所得黄连膏的小檗碱含量均在所规定的限度范围内，认为黄连膏古方和本申请生产方法质量一致。
测试例2.姜黄素含量测定
1.测定方法
色谱条件：以十八基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以4％冰醋酸溶液为流动相B，按表4进行梯度洗脱；检测波长为430nm。理论板数按姜黄素峰计算应不低于4000。
表4
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0至15 48 52
15至16 48→70 52→30
16至20 70 30
20至21 70→48 30→52
21至30 48 52
标准品溶液制备：精密称取姜黄素标准品适量，加甲醇制成每1ml含5μg的溶液，即得。
待测物溶液制备：精密称取黄连膏样品约2g，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇15ml，称定重量，搅拌回流30分钟，冷却，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，离心(8000rpm，20℃，5min)，滤过，弃去至少1ml后，取续滤液，即得。
测定方法：分别精密吸取标准品溶液与待测物溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品含姜黄素(C21H20O6)应为8.1ppm至18.5ppm。
2.测定结果
通过比较可见，本申请的制备例1(及其等效对比例，如对比例2和6)所得黄连膏活性成分和古方高度一致(数据未显示)。
测试例3.大类生物碱含量测定
1.测定方法
标准品溶液制备：精密称取盐酸小檗碱标准品2mg，置20ml量瓶中，加1％盐酸甲醇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含盐酸小檗碱100μg)。
标准曲线的制备：精密量取标准品溶液0.5ml、1.0ml、1.5ml、2.0ml、2.5ml与3.0ml，分别置20ml量瓶中，各加1％盐酸甲醇稀释至刻度，以相应的试剂为空白，通过紫外-可见分光光度法(通则0401)，在345nm波长处测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
待测物溶液制备：取黄连膏待测样品10g，加入25ml 1％的硫酸水溶液，加热搅拌回流30分钟，冷却至室温，过滤。滤液用乙酸乙酯萃取两次，每次25ml。弃去乙酸乙酯层，收集合并水层，再加入2ml氨水，将溶液调节为碱性，再使用正丁醇溶液萃取两次，每次25ml。弃去水层，合并正丁醇层水浴蒸干。使用1％的HCl-甲醇溶液，将蒸发皿中的样品溶解下来，并定容25ml，得到待测物溶液。
空白阴性样品的制备：取阴性样品10g，精密称定，按待测物溶液制备项方法制备空白阴性样品。
测定方法：按照《中国药典》2020版四部通则0401紫外可见分光光度法测定样品在345nm处样品对应的吸光度。
计算公式：
M：黄连膏称样量，单位为g；V：定容容量瓶的体积，单位为ml；A2：样品吸光度，单位为A；A0：空白样品的吸光度，单位为A；K：盐酸小檗碱标准曲线的斜率值；C：盐酸小檗碱标准曲线的截距值。
2.测定结果
通过比较可见，本申请的制备例1(及其等效对比例，如对比例6)所得黄连膏活性成分和古方高度一致。
测试例4.大类姜黄素
1.测定方法
标准品溶液制备：精密称取姜黄素标准品2.00mg至于50ml容量品中使用甲醇溶解定容至刻线，摇匀，即得(每1ml含姜黄素40μg)。
标准曲线的制备：精密吸取标准品溶液0.5ml，1.0ml，1.5ml，2.0ml，2.5ml，3ml，用甲醇定容至20ml。用紫外可见分光光度计测定425nm处的吸光度值，制作标准曲线。
待测物溶液制备：取黄连膏待测样品2g，加入15ml甲醇溶液，使用智能数显多点磁力搅拌加热板，加热搅拌回流30分钟，冷却至室温，离心5min(8000rpm)。取上清液，甲醇定容至25ml，过滤。
空白阴性样品的制备：取阴性样品2g，精密称定，按待测物溶液制备项方法制备空白阴性样品。
测定方法：按照《中国药典》2020版四部通则0401紫外可见分光光度法测定样品在425nm处样品对应的吸光度。
计算公式：
M：黄连膏称样量，单位为g；V：定容容量瓶的体积，单位为ml；A2：样品吸光度，单位为A；A0：空白样品的吸光度，单位为A；K：姜黄素标准曲线的斜率值；C：姜黄素标准曲线的截距值。
2.测定结果
通过比较可见，本申请的制备例1(及其等效对比例，如对比例2和6)所得黄连膏活性成分和古方高度一致。
使用相同批次药材，采用现法对照进行制备，按照测试例1至4的方法进行检测，部分测定项目的含量超出所建立的质量标准范围，认为偏离古方质量(数据未显示)。

Claims (10)

1.一种黄连膏的制备方法，其包括步骤：
1）提供110至130重量份的麻油；
2）通过电陶加热器，将所述麻油在铜制容器内加热至159至165℃；
3）使2至4重量份的黄连饮片、2至4重量份的黄柏饮片、2至4重量份的姜黄饮片、4至6重量份的当归尾饮片、8至12重量份的生地饮片，与加热的麻油接触10分钟；
4）获得步骤3）所得的提取液；
5）使所述提取液接触30至50重量份的蜂蜡，搅拌至蜂蜡熔化；
6）用1层至5层的夏布过滤步骤5）的所得产物，得到过滤物；
7）将所述过滤物搅拌并冷却至呈膏状，获得所述黄连膏；
8）任选地，包装所述黄连膏；
所述电陶加热器的功率是400W至600W；
所述饮片未经粉碎；
所述夏布是60至100目。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤3）中：
使3重量份的黄连饮片、3重量份的黄柏饮片、3重量份的姜黄饮片、5重量份的当归尾饮片、10重量份的生地饮片，与加热的麻油接触10分钟。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤5）中：
使所述提取液接触40重量份的蜂蜡，搅拌至蜂蜡熔化。
4.根据权利要求1所述的方法，所述电陶加热器的功率是580至620W。
5.根据权利要求1所述的方法，其中获得的所述黄连膏中：
小檗碱含量为5 ppm至16 ppm；
姜黄素含量为7 ppm至20 ppm；
大类生物碱含量为12 ppm至35 ppm；
大类姜黄素含量为14 ppm至40 ppm。
6.根据权利要求5所述的方法，其中获得的所述黄连膏中：
小檗碱含量为6.3 ppm至14.2 ppm。
7.根据权利要求5所述的方法，其中获得的所述黄连膏中：
姜黄素含量为8.1 ppm至18.5 ppm。
8.根据权利要求5所述的方法，其中获得的所述黄连膏中：
大类生物碱含量为14.2 ppm至32.3 ppm。
9.根据权利要求5所述的方法，其中获得的所述黄连膏中：
大类姜黄素含量为16.8 ppm至38.2 ppm。
10.根据权利要求5所述的方法，其中：
所述小檗碱含量是通过色谱方法在345nm测量的；
所述姜黄素含量是通过色谱方法在430nm测量的；
所述大类生物碱含量是通过紫外-可见分光光度法在345nm测量的；
所述大类姜黄素含量是通过紫外-可见分光光度法在425nm测量的。
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