CN114903907A - 一种沙蟾毒精及其衍生物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种化合物A在制备治疗新型冠状病毒肺炎COVID‑19药物中的应用，化合物A为沙蟾毒精、沙蟾毒精衍生物及其药用盐中的至少一种。本发明还公开了一种沙蟾毒精衍生物及其药用盐。本发明从蟾皮提取物蟾蜍甾烯总内酯效应群中筛选出了沙蟾毒精，并结构优化获得沙蟾毒精衍生物，沙蟾毒精及其衍生物与SARS‑CoV‑2的3CL水解酶蛋白、RdRp酶具有较低的结合能，且沙蟾毒精对SARS‑CoV‑2病毒具有良好的抑制效果。

Description

一种沙蟾毒精及其衍生物的应用
技术领域
本发明涉及药学技术领域，尤其涉及一种沙蟾毒精及其衍生物的应用。
背景技术
“严重急性呼吸综合征冠状病毒2”也称为SARS-CoV-2。由SARS-CoV-2引起的疾病称为新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，简称“新冠肺炎”。
在新冠肺炎的治疗过程中，中医药深入介入诊疗全过程，发挥了前所未有的积极作用，成为抗疫“中国方法”的重要组成部分。积极发挥中医药作用，加强中西医结合，建立中西医联合会诊制度，促进医疗救治取得良好效果，继续发挥中医药在治疗新冠肺炎上的独特治疗效果，也是不断发挥中医药现代化的重要组成部分。现有研究表明，从免疫调控作用入手，分析了单味中药及中药方剂在遏制COVID-19引起的免疫过度激化及细胞因子风暴、抗急性肺损伤的潜在应用价值，有望对现有的诊疗方案中药临床应用做有益补充，发挥抗击疫情的重要作用。
利用中药制剂结合中医辩证治疗的方法应用于新冠肺炎患者的治疗或者减轻重症肺炎症状的策略吸引着中药科学家的研究兴趣，例如，采用中西医结合治疗在缓解症状、改善低氧血症、加快肺部病灶吸收、促进核酸转阴等方面取得较好的疗效，祛湿排毒扶正方可能为新冠肺炎患者提供一个积极的参考方案。基于网络药理学或病例分析的中药治疗新冠肺炎的机制研究，大大推动了中医药治疗新冠肺炎的可靠性，安全性，推动中医药走出国门，服务于全球新冠肺炎患者的治疗具有重要意义。新冠肺炎目前尚无确切有效的治疗药物，仍需要寻找具有疗效的药物。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种沙蟾毒精及其衍生物的应用，本发明从蟾皮提取物蟾蜍甾烯总内酯效应群中筛选出了沙蟾毒精，并结构优化获得沙蟾毒精衍生物，沙蟾毒精及其衍生物与SARS-CoV-2的3CL水解酶蛋白、RdRp酶具有较低的结合能，且沙蟾毒精对SARS-CoV-2病毒具有良好的抑制效果。
本发明提出了一种化合物A在制备治疗新型冠状病毒肺炎COVID-19药物中的应用，化合物A为沙蟾毒精、沙蟾毒精衍生物及其药用盐中的至少一种，其中，沙蟾毒精衍生物的结构如式(I)-(III)所示：
Figure BDA0003672222520000021
上述沙蟾毒精的结构如式(IV)所示：
Figure BDA0003672222520000022
发明人通过从蟾皮提取物蟾蜍甾烯总内酯效应群中选取具有生物活性的单体化合物(华蟾毒精、蟾毒灵、华蟾毒它灵、沙蟾毒精、远华蟾毒精)，首先经过计算机模拟筛选方式对单体化合物和SARS-CoV-2的3CL蛋白酶(PDB ID:6LU7)和RdRp水解酶进行分子对接，揭示其不同的结合口袋，分别计算其结合能大小；
然后在计算机分子对接模拟筛选的基础之上，对结合能较低(结合能越低越容易与SARS-CoV-2结合，越容易产生抑制效果)的单体化合物直接选用SARS-CoV-2的病毒株，以非洲绿猴肾(Vero—E6)细胞为载体，考察其对新型冠状病毒SARS-CoV-2的细胞增殖的抑制效果，筛选出在细胞抑制试验上具有抗新冠病毒SARS-CoV-2活性的化合物沙蟾毒精。
然后对沙蟾毒精进行结构优化获得沙蟾毒精衍生物，通过计算机模拟筛选方式对沙蟾毒精衍生物和SARS-CoV-2的3CL蛋白酶(PDB ID:6LU7)和RdRp水解酶进行分子对接，揭示其不同的结合口袋，分别计算其结合能大小，沙蟾毒精衍生物的结合能低于沙蟾毒精的结合能。
上述化合物A可以制成多种剂型的药物。
优选地，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊、注射液、粉针剂、口服液。
优选地，化合物A作为活性成分。
本发明还提出了一种沙蟾毒精衍生物及其药用盐，沙蟾毒精衍生物的结构如式(I)-(III)所示：
Figure BDA0003672222520000031
有益效果：
发明人从蟾皮提取物蟾蜍甾烯总内酯效应群中选取具有生物活性的单体化合物，对其进行计算机模拟筛选，考察其和SARS-CoV-2的3CL蛋白酶(PDB ID:6LU7)和RdRp水解酶的结合能大小，并对结合能较低的单体化合物进行对新型冠状病毒SARS-CoV-2的细胞增殖的抑制效果，筛选出沙蟾毒精在细胞抑制试验上具有抗新冠病毒SARS-CoV-2活性；
发明人还对沙蟾毒精衍生物进行考察，发现沙蟾毒精衍生物和SARS-CoV-2的3CL蛋白酶(PDB ID:6LU7)和RdRp水解酶的结合能小于沙蟾毒精的结合能。
附图说明
图1为5个化合物与SARS-CoV-2的3CL水解酶的底物结合口袋图。
图2为华蟾毒精与SARS-CoV-2的3CL水解酶蛋白的结合模式，其中，A为华蟾毒精与3CL的结合面，B为华蟾毒精与3CL的具体结合方式。
图3为5个化合物与SARS-CoV-2的RdRp酶合成RNA的底物NTP结合位点图。
图4为沙蟾毒精与SARS-CoV-2的RdRp酶的结合模式，其中，A为沙蟾毒精与RdRp的结合面，B为沙蟾毒精与RdRp的具体结合方式。
图5为各组体外对新型冠状病毒的增殖抑制结果图，其中，VirusControl为病毒对照组、HFHF-3 0.01为0.01μM华蟾毒精组、HFHF-5 0.05为0.05μM华蟾毒精组、HFHF-7 0.01为0.01μM沙蟾毒精组、HFHF-7 0.05为0.05μM沙蟾毒精组、HFHF-13 0.01为0.01μM远华蟾毒精组、HFHF-13 0.05为0.05μM远华蟾毒精组、Remdesivir为瑞德西韦组。
图6为式(III)所示沙蟾毒精衍生物与SARS-CoV-2的RdRp酶的具体结合方式图。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明，但是应该明确提出这些实施例用于举例说明，但是不解释为限制本发明的范围。
实施例1
检测各物质的结合能，包括如下步骤：
使用ChemDraw构建华蟾毒精(cinobufagin)、蟾毒灵(bufalin)、华蟾毒它灵(bufotalin)、沙蟾毒精(arenobufagin)、远华蟾毒精(telocinobufagin)5个化合物的结构，然后在分子模拟软件Schrodinger 2015-3→Meastro→Ligand Preparation中进行质子化加氢及构象优化，采用Epik方法在pH7.0±2.0、OPLS3力场条件下保持原有化合物的手性特征，每个分子最多产生32个构象；
从PDB数据库中获取SARS-CoV-2的3CL水解酶(PDB ID:6LU7)的晶体结构和SARS-CoV-2的RdRp酶(PDB ID:7BTF)的晶体结构，在分子模拟软件Schrodinger 2015-3→Meastro→Protein Preparation中进行受体准备(受体准备包括：去除水分子；加氢；采用PROPKA方法在pH7.0条件下优化氢键；使用OPLS3力场对蛋白进行限制性能量优化，使重原子的RMSD收敛于
Figure BDA0003672222520000051
)，SARS-CoV-2的3CL水解酶蛋白，以6LU7中的原有配体周围
Figure BDA0003672222520000052
范围内的氨基酸定义为活性位点生成格点文件；SARS-CoV-2的RdRp酶，以NTP结合口袋为对接位点生成格点文件；
采用分子模拟软件Schrodinger 2015-3→Meastro→Glide Docking模块进行分子对接，打分函数选用SP(Standard Precision)，上述5个化合物用柔性方法采样，分别与SARS-CoV-2的3CL水解酶蛋白、SARS-CoV-2的RdRp酶进行对接，对接后进行能量优化，计算上述5个化合物与受体的结合能，分析上述5个化合物与3CL水解酶蛋白、RdRp酶的结合模式。
上述5个化合物与SARS-CoV-2的3CL水解酶蛋白、RdRp酶的对接结合能如表1、图1-2所示。
图1为5个化合物与SARS-CoV-2的3CL水解酶的底物结合口袋图。
图2为华蟾毒精与SARS-CoV-2的3CL水解酶蛋白的结合模式，其中，A为华蟾毒精与3CL的结合面，B为华蟾毒精与3CL的具体结合方式。
由图1-2可以看出：华蟾毒精结合在3CL水解酶的底物结合口袋；3CL水解酶的底物结合口袋主要由P1、P2和P3口袋区组成，华蟾毒精的结构占据了P1和P3口袋区，而P2口袋区没有抑制基团占据；华蟾毒精的a环上的羰基和e环上的羟基分别与3CL水解酶的Cys145和Thr190形成氢键作用，华蟾毒精还与Phe140，Leu141和Pro168形成疏水作用，与Asn142，Glu166，Gln189，His163和Ser144等氨基酸之间有极性作用。
表1化合物与SARS-CoV-2的3CL水解酶蛋白对接结合能结果
Figure BDA0003672222520000061
由表1可以看出：5个化合物中，华蟾毒精与3CL水解酶蛋白的结合能最低，为-21.460kcal/mol，蟾毒灵与3CL水解酶蛋白的结合能最高，为-11.912kcal/mol。
上述5个化合物与SARS-CoV-2的RdRp酶的对接结合能如表2、图3-4所示。
图3为5个化合物与SARS-CoV-2的RdRp酶合成RNA的底物NTP结合位点图。
图4为沙蟾毒精与SARS-CoV-2的RdRp酶的结合模式，其中，A为沙蟾毒精与RdRp的结合面，B为沙蟾毒精与RdRp的具体结合方式。
由图3-4可以看出：沙蟾毒精结合在RdRp酶合成RNA的底物NTP结合口袋区；沙蟾毒精c环上的羰基与羟基和RdRp酶的两个Mg2+具有金属螯合作用，b、c环相邻处的羟基与Arg553和Arg555形成氢键作用，沙蟾毒精还与Glu811，Ser814，Ser681和Thr680等氨基酸之间有极性作用。
表2化合物与SARS-CoV-2的RdRp酶对接结合能结果
Figure BDA0003672222520000071
由表2可以看出：5个化合物中，沙蟾毒精与RdRp蛋白的结合能最低，为-23.250kcal/mol；蟾毒灵与RdRp蛋白的结合能最高，为-8.949kcal/mol。
实施例2
3种化合物对新型冠状病毒SARS-CoV-2的增殖抑制实验
根据实施例1的结果，选择结合能较低的华蟾毒精、沙蟾毒精和远华蟾毒精，考察上述3中化合物对新型冠状病毒SARS-CoV-2的增殖抑制性能。
实验仪器与材料
ABI QuantStudio Dx荧光定量PCR仪；天隆全自动核酸提取仪；RsBiotech二氧化碳培养箱；NiKon倒置显微镜；Gibco DMEM培养基；天隆全自动病毒核酸提取试剂盒(批号:20112910TO16)；硕世新型冠状病毒荧光PCR检测试剂盒(批号:20200810)；
病毒株：新型冠状病毒(SARS-CoV-2)株:BetaCoVIJS02/Human/2019；细胞：非洲绿猴肾(Vero-E6)细胞。
具体步骤为：
将实验分为9组，华蟾毒精组(记为C-3)、沙蟾毒精组(记为C-7)、远华蟾毒精组(记为C-13)、瑞德西韦组(记为Re)、病毒对照组(记为Vi)、华蟾毒精毒性组(记为C-3T)、沙蟾毒精毒性组(记为C-7T)、远华蟾毒精毒性组(记为C-13T)、Vero-E6细胞对照组(记为CC)，其中，C-3、C-7、C-13、C-3T、C-7T、C-13T组的溶液均配置2个不同浓度(0.01μM、0.05μM)的溶液，具体稀释方法如表3所示。
表3C-3、C-7、C-13、Re组中溶液的稀释方法
Figure BDA0003672222520000081
备注：1.原液中对应化合物的浓度为20μM，溶剂为DMSO。
将Vero-E6细胞接种至细胞培养板中，长成单层后，弃去培养基，以Gibco DMEM培养基洗涤细胞2次；然后除了C-3T、C-7T、C-13T、CC组外，按照表4所示细胞培养板的分布情况，对应每孔加入50μl新鲜稀释好的C-3、C-7、C-13、Re组的溶液或病毒生长液，预处理细胞1h后，向各孔加入新型冠状病毒2μl(MOI＝0.05)，置于37℃、5％CO的孵箱中吸附1h，然后弃去所有孔的培养基，重新加入200μl新鲜稀释好的C-3、C-7、C-13、Re组的溶液或病毒生长液继续培养72h；而C-3T、C-7T、C-13T、CC组直接加入200μl病毒生长液培养。观察各组细胞生长情况，收集培养上清，56℃灭活30min，进行病毒核酸提取和基因检测，并计算各组的抑制率。
表4细胞培养板的各组分布情况
Figure BDA0003672222520000091
各组抑制率如图5所示。
图5为各组体外对新型冠状病毒的增殖抑制结果图，其中，VirusControl为病毒对照组、HFHF-3 0.01为0.01μM华蟾毒精组、HFHF-5 0.05为0.05μM华蟾毒精组、HFHF-7 0.01为0.01μM沙蟾毒精组、HFHF-7 0.05为0.05μM沙蟾毒精组、HFHF-13 0.01为0.01μM远华蟾毒精组、HFHF-13 0.05为0.05μM远华蟾毒精组、Remdesivir为瑞德西韦组。
由图5可以看出：浓度为0.05μM的沙蟾毒精组体外对新型冠状病毒的增殖抑制率约为61.12％，虽然其抑制率低于浓度为5μM的瑞德西韦组，但是其作用浓度远低于瑞德西韦组。
毒性试验结果表明，华蟾毒精、沙蟾毒精和远华蟾毒精组在0.01μM和0.05μM浓度下对Vero-E6细胞的生长均无明显毒性作用。
实施例3
对沙蟾毒精进行结构优化确定了如式(I)、式(II)、式(III)所示三种结构的沙蟾毒精衍生物，按照实施例1的操作，考察式(I)、式(II)、式(III)所示结构的三种沙蟾毒精衍生物与SARS-CoV-2的RdRp酶的结合能，结果如表5、图6所示。
表5沙蟾毒精衍生物与SARS-CoV-2的RdRp酶对接结合能结果
Cmp 式(I) 式(II) 式(III)
Binding Energy(kcal/mol) -25.096 -28.225 -37.315
由表5所示：3个沙蟾毒精衍生物中，结构如式(III)所示的化合物与RdRp蛋白的结合能最低，为-37.315kcal/mol；结构如式(I)所示的化合物与RdRp蛋白的结合能最高，为-28.096kcal/mol；但是3个化合物与RdRp蛋白的结合能均低于沙蟾毒精。
图6为式(III)所示沙蟾毒精衍生物与SARS-CoV-2的RdRp酶的具体结合方式图。
由图6可以看出：式(III)所示沙蟾毒精衍生物结合在RdRp酶合成RNA的底物NTP结合口袋区；式(III)所示沙蟾毒精衍生物的c环上的羰基与b环上的羟甲基(OCH3)和RdRp酶的两个Mg2+具有金属螯合作用，b环上的羟甲基(OCH3)、c环的羟基与多个Arg553和Arg555形成氢键作用；式(III)所示沙蟾毒精衍生物还与Asn142，Gln189和Glu811，Ser144和Ser814，Ser681和Thr680等氨基酸之间有极性作用。
从模拟结果来看，式(III)所示沙蟾毒精衍生物比沙蟾毒精具有更低的结合能，更容易与SARS-CoV-2病毒结合。
上述沙蟾毒精、沙蟾毒精衍生物可以作为活性成分制备成药物，用来治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)；以上述沙蟾毒精衍生物作为活性成分制备药物时，还能以药学上可以接受的药用盐形式入药。
上述沙蟾毒精衍生物的制备方法为本领域常规的将羟基转化成羟甲基的方法，例如，以沙蟾毒精为原料，经甲基化反应获得沙蟾毒精衍生物。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种化合物A在制备治疗新型冠状病毒肺炎COVID-19药物中的应用，其特征在于，化合物A为沙蟾毒精、沙蟾毒精衍生物及其药用盐中的至少一种，其中，沙蟾毒精衍生物的结构如式(I)-(III)所示：
Figure FDA0003672222510000011
2.根据权利要求1所述化合物A在制备治疗新型冠状病毒肺炎COVID-19药物中的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊、注射液、粉针剂、口服液。
3.根据权利要求1所述化合物A在制备治疗新型冠状病毒肺炎COVID-19药物中的应用，其特征在于，化合物A作为活性成分。
4.一种沙蟾毒精衍生物及其药用盐，其特征在于，沙蟾毒精衍生物的结构如式(I)-(III)所示：
Figure FDA0003672222510000012
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