CN114901309A - 药物组合及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的药物组合及其用途。该药物组合可用于治疗癌症，例如结肠癌。

Description

药物组合及其用途
相关申请的引用
本申请要求申请日为2019年11月11日的PCT/CN2019/117155的优先权，该申请的内容通过引用全部纳入本文。
技术领域
本发明涉及一种药物组合及其用途。
背景技术
结肠癌是全球死亡率最高的恶性疾病之一。根据1975年至2002年美国每年的年龄调整癌症发病率和死亡率，结肠癌是发病率最高的三种癌症之一。对结肠癌的治疗有持续性的需求。
仑伐替尼(CAS号417716-92-8)是多种受体酪氨酸激酶(如参与血管生成和肿瘤增殖的受体酪氨酸激酶)的活性抑制剂，包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)、KIT以及RET原癌基因受体。美国FDA于2005年批准其甲磺酸盐形式(CAS号857890-39-2)用于治疗甲状腺癌。
Figure BDA0003639397330000011
发明内容
本发明涉及一种新的药物组合及其用途。
一方面，本发明提供了一种药物组合，其包含物质A和物质B；
其中所述物质A为化合物F、其晶型、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；
Figure BDA0003639397330000021
所述物质B为包含重链CDR氨基酸序列的抗体M，所述重链CDR氨基酸序列选自以下一种或多种：SEQ ID NOs:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21和23，或其抗原结合片段。
如上定义的药物组合可进一步包含药物赋形剂。
如上定义的药物组合可为固定配方组合或非固定配方组合的形式。在一些实施方案中，所述药物组合为非固定配方组合的形式。
在一些实施方案中，所述抗体M可包含：
(a)重链可变区,其包括SEQ ID NO:1的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:3的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:5的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:2的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:4的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:6的LCDR3氨基酸序列；
(b)重链可变区,其包括SEQ ID NO:7的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:9的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:11的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQ ID NO:8的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:10的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:12的LCDR3氨基酸序列；
(c)重链可变区，其包括SEQ ID NO:13的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:15的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:17的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包含SEQ ID NO:14的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:16的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:18的LCDR3氨基酸序列；或
(d)重链可变区，其包括SEQ ID NO:19的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:21的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:23的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:8的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:10的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:12的LCDR3氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体M可包含：
(a)重链可变区,其包括SEQ ID NO:7的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:9的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:11的HCDR3氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包括SEQ ID NO:8的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:10的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:12的LCDR3氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体M可包含：
(a)包含SEQ ID NO:20氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID NO:22氨基酸序列的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:24氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID NO:25氨基酸序列的轻链可变区；
(c)包含SEQ ID NO:26氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID NO:27氨基酸序列的轻链可变区；或
(d)包含SEQ ID NO:28氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID NO:25氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体M可包含：
(a)包含SEQ ID NO:24氨基酸序列的重链可变区；和
(b)包含SEQ ID NO:25氨基酸序列的轻链可变区。
示例性抗体M、全人源单克隆抗体1.4.1、1.14.4、1.20.15和1.46.11的CDR氨基酸序列如表1所示。
表1
Figure BDA0003639397330000041
示例性抗体M，全人源单克隆抗体1.4.1、1.14.4、1.20.15和1.46.11，具有如下表2所示的重链可变区和轻链可变区，以及人IgG4同种型的恒定区。
表2
Figure BDA0003639397330000042
Figure BDA0003639397330000051
在一些实施方案中，所述抗体M可为骆驼化单域抗体(camelized single domainantibody)、双抗体(diabody)、scFv、scFv二聚体、BsFv、dsFv、(dsFv)2、dsFv-dsFv’、Fv片段、Fab、Fab’、F(ab’)2、ds双抗体、纳米抗体、域抗体(domain antibody)或二价域抗体(bivalent domain antibody)。
在一些实施方案中，所述抗体M可为单克隆抗体、全人源抗体、人源化抗体、嵌合抗体、重组抗体、双特异性抗体、标记抗体、二价抗体或抗独特型抗体(anti-idiotypicantibody)。
在一些实施方案中，所述抗体M可为全人源抗体。在一些实施方案中，所述全人源抗体是使用重组方法制备的。例如，可以使转基因动物如小鼠携带人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体，从而在用合适的抗原如人PD-L1免疫后能够产生全人源抗体。全人源抗体可以从上述转基因动物中分离，或者，可以通过杂交瘤技术制备，通过将转基因动物的脾细胞与永生细胞系融合以产生分泌全人源抗体的杂交瘤细胞。示例性转基因动物包括但不限于，OmniRat，其大鼠免疫球蛋白基因的内源性表达被灭活，同时被改造以包含功能性重组人免疫球蛋白基因座；OmniMouse，其小鼠免疫球蛋白基因的内源性表达被灭活，同时经过改造以包含具有J基因座缺失和C-kappa突变的重组人免疫球蛋白基因座；OmniFlic，一种转基因大鼠，其大鼠免疫球蛋白基因的内源性表达被灭活，同时被改造为含有重组人免疫球蛋白基因座，该基因座具有一条共同的、重排的VkJk轻链和功能性重链。有关详细信息，请参考：Osborn M.et al,Journal of Immunology,2013,190:1481-90；Ma B.et al,Journal of Immunological Methods 400–401(2013)78-86；Geurts A.et al,Science,2009,325:433；U.S.Pat.8,907,157；EP patent 2152880B1；EP patent2336329B1,所有这些文献都通过引用整体并入本文。也可以使用其他合适的转基因动物，例如，人源化小鼠(详情请参考,Lonberg,N.et al.Nature368(6474):856 859(1994)),Xeno小鼠(Mendez etal.Nat Genet.,1997,15:146–156),转色小鼠(Ishida et al.Cloning Stem Cells,2002,4:91–102)和VelocImmune小鼠(Murphy et al.Proc Natl Acad Sci USA,2014,111:5153–5158),Ky小鼠(Lee et al.Nat Biotechnol,2014,32:356–363),和转基因兔(Flisikowskaet al.PLoS One,2011,6:e21045)。在一些实施方案中，所述抗体M为全人源单克隆抗体。
在一些实施方案中，所述抗体M可进一步包含免疫球蛋白(例如，人IgG4)恒定区。在一些实施方案中，所述抗体M可进一步包括人IgG4的重链恒定区(如IgG4同种型)，以及人λ或κ轻链的轻链恒定区。在一些实施方案中，所述恒定区可进一步包括一个或多个修饰以赋予期望的特性。例如，所述恒定区可以被修改，以减少或耗尽一个或多个效应功能(effector functions)、改善FcRn受体的结合、或引入一个或多个半胱氨酸残基。
在一些实施方案中，所述抗体M可进一步包含缀合物。多种缀合物可与抗体或抗原结合片段连接(参见，例如，“Conjugate Vaccines”,Contributions to Microbiology andImmunology,J.M.Cruse and R.E.Lewis,Jr.(eds.),Carger Press,New York,(1989))。这些缀合物可以通过共价结合、亲和结合(affinity binding)、插层(intercalation)、协调结合(coordinate binding)、复合(complexation)、联合(association)、混合(blending)或加成(addition)等方法与抗体或抗原结合片段连接。在一些实施方案中，所述抗体M可被设计成在表位结合部分之外含有特定位点，所述表位结合部分可用于与一个或多个缀合物结合。例如，所述位点可包括一个或多个反应性氨基酸残基，例如半胱氨酸或组氨酸残基，以促进与缀合物的共价连接。在一些实施方案中，所述抗体可以间接地或通过另一种缀合物与缀合物连接。例如，所述抗体或其抗原结合片段可以与生物素缀合，然后间接缀合至与抗生物素蛋白缀合的第二缀合物。所述缀合物可为可检测标记、药代动力学修饰部分、纯化部分或细胞毒性部分。可检测标记的实例可包括荧光标记(例如荧光素、罗丹明、丹磺酰、藻红蛋白或德克萨斯红)、酶-底物标记(例如辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、萤光素酶、葡糖淀粉酶、溶菌酶、糖氧化酶或β-D-半乳糖苷酶)、放射性同位素(例如,123I、124I、125I、131I、35S、3H、111In、112In、14C、64Cu、67Cu、86Y、88Y、90Y、177Lu、211At、186Re、188Re、153Sm、212Bi和32P，其他镧系元素、发光标记)、发色部分、地高辛、生物素/抗生物素蛋白、DNA分子或用于检测的金。在某些实施方案中，所述缀合物可为有助于增加抗体半衰期的药代动力学修饰部分，例如PEG。其他合适的聚合物包括，例如羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙二醇/丙二醇共聚物等。在一些实施方案中，所述缀合物可为纯化部分，例如磁珠。“细胞毒性部分”可为对细胞有害或可以损伤或杀死细胞的任何试剂。细胞毒性部分的实例包括但不限于紫杉醇、细胞松弛素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、依米汀、丝裂霉素、依托泊苷、替诺泊苷、长春新碱、长春碱、秋水仙素、阿霉素、柔红霉素、二羟基蒽二酮、米托蒽醌、光神霉素、放线菌素D、1-脱氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、普萘洛尔、嘌呤霉素及其类似物、抗代谢物(例如，甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶去卡巴肼)、烷化剂(例如，氯乙胺、苯丁酸氮芥、美法仑、卡莫司汀(BSNU)和洛莫司汀(CCNU)、环磷酰胺、白消安、二溴甘露醇、链脲佐菌素、丝裂霉素C和顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、蒽环类药物(例如，柔红霉素(原道诺霉素)和多柔比星)，抗生素(例如，放线菌素(dactinomycin)(以前称为放线菌素(actinomycin))、博来霉素、光神霉素和蒽霉素(AMC))和抗有丝分裂剂(例如，长春新碱和长春碱)。
在一些实施方案中，所述抗体M可为抗PD-L1抗体。
在一些实施方案中，所述抗体M可特异性结合人PD-L1。在一些实施方案中，抗体M能够以≤10-6M(例如，≤5x10-7 M、≤2x10-7 M、≤10-7M、≤5x10-8 M,≤2x10-8 M,≤10-8M,≤5x10-9 M,≤2x10-9 M,≤10-9M,约10-10M,10-10M至10-8.5M，或10-10M至10-8M)的结合亲和力(Kd)特异性结合人PD-L1，通过等离子共振结合测定法测量。所述结合亲和力可用KD值表示，当抗原和抗原结合分子之间的结合达到平衡时，KD值为解离率与结合率的比值(koff/kon)。所述抗原结合亲和力(例如，KD)可以使用本领域已知的合适方法适当确定，包括例如使用诸如Biacore的仪器的等离子体共振结合测定(参见例如Murphy,M.et al,Currentprotocols in protein science,Chapter 19,unit 19.14,2006)。
在某些实施方案中，所述抗体M可能能够以0.1nM-100nM(例如，0.1nM-50nM、0.1nM-30nM、0.1nM-20nM、0.1nM-10nM或0.1nM-1nM)的EC50(即，50％结合浓度)特异性结合人PD-L1。所述抗体与人PD-L1的结合可以通过本领域已知的方法来测定，例如夹心测定法，如ELISA、蛋白质印迹、FACS或其他结合测定法。在说明性的例子中，允许测试抗体(即第一抗体)与固定的人PD-L1或表达人PD-L1的细胞结合，在洗去未结合的抗体后，引入标记的第二抗体，其可以与结合的第一抗体结合，从而检测结合的第一抗体。当使用固定的PD-L1时，可使用酶标仪进行检测，或者当使用表达人PD-L1的细胞时，可使用FACS分析进行检测。在一些实施方案中，根据FACS分析测量，抗PD-L1能够以1nM至10nM，或1nM至5nM的EC50(即50％有效浓度)特异性结合人PD-L1。
在一些实施方案中，所述物质A可为化合物F的甲磺酸盐。
在一些实施方案中，所述物质B可为所述抗体M。
药物组合物、试剂盒和物质A和物质B的联用用途
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包括物质A和物质B；其中所述物质A和所述物质B如上所定义。
所述药物组合物可进一步包括药物赋形剂。
另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包括:
第一容器，其包括含物质A的第一药物组合物；和
第二容器，其包括含物质B的第二药物组合物；
其中所述物质A和所述物质B如上所定义。
所述第一药物组合物可进一步包括药物赋形剂。
所述第二药物组合物可进一步包括药物赋形剂。
另一方面，本发明还提供一种如上定义的药物组合或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
在另一个方面，本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括给药(例如，治疗有效量)如上定义的药物组合或药物组合物(例如，向需要上述治疗的受试者(例如，人或小鼠))。
在一些实施方案中，所述癌症可为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、间皮瘤、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在一些实施方案中，所述癌症可为结肠癌。
物质A和物质B的联合用药给药方案
所述物质A和所述物质B可以同时或分开给药。
在一些实施例中，所述物质A和所述物质B可以分开给药。
术语“同时给药”是指在同一时间点给药。所述物质A和所述物质B可以存在于单一药物组合物中(例如，在单一剂型中，例如在一个胶囊中)在同一时间点施用；或者，所述物质A和所述物质B也可以分别存在于不同的药物组合物中，在同一时间点给药。
术语“分开给药”是指在不同时间点给药。例如，所述物质A和所述物质B可以分别存在于不同的药物组合物中，以在不同的时间点给药。分开给药可以时间间隔近或时间间隔久，但要确保所述物质A和所述物质B能够协同作用以提供所需的治疗效果。例如，所述物质A可以在所述物质B给药之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)向有需要的受试者给药。在一些实施方案中，所述物质A和所述物质B给药间隔可为1分钟、10分钟、30分钟、少于1小时、1小时、1小时至2小时、2小时至3小时、3小时至4小时、4小时至5小时、5小时至6小时、6小时至7小时、7小时至8小时、8小时至9小时、9小时至10小时、10小时至11小时、11小时至12小时、不超过24小时或不超过48小时。在一些实施方案中，所述物质A和所述物质B可以间隔30分钟至1小时给药。
无论所述物质A和所述物质B是同时给药还是分开给药，所述物质A和所述物质B的给药方案(例如，给药途径、剂量和间隔)可以相同或不同，本领域技术人员可以根据需要调整给药方案以提供最佳治疗效果。
所述物质A和所述物质B的合适给药途径包括胃肠道给药(如口服)和肠外给药(如注射，如腹腔注射、静脉注射、皮下注射或肌内注射)。
口服给药可包括吞咽，使物质进入胃肠道，和/或口腔、舌或舌下给药，使物质直接从口腔进入血液。适于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体系统，如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软胶囊或硬胶囊；锭剂(包括充液锭剂)；咀嚼；凝胶；快速分散剂型；薄膜；卵剂；喷雾；和口腔/粘膜贴剂。此外，所述物质可作为喷雾干燥分散体给药。用于口服的固体制剂可被配制成速释和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可用作软胶囊或硬胶囊(例如，通过明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过对固体的重构来制备，例如从小袋中取出。
肠外给药的适用方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内(intraventricular)、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下给药。适用于肠外给药的设备包括针式(包括微针)注射器、无针注射器和输液技术。肠胃外给药的制剂可以配制成速释和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
在一些实施方案中，所述物质A，例如化合物F的甲磺酸盐，是口服给药的。
在一些实施方案中，所述物质B，例如抗体M，通过注射例如腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌内注射，例如腹膜内注射给药。
所述物质A可以基于受试者体重的剂量给药(例如，口服)，所述剂量的非限制性实例可在0.01至50mg/kg的范围内，例如，0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg(例如，基于化合物F的甲磺酸盐)。在一些实施方案中，所述物质A(例如化合物F的甲磺酸盐)以1-10mg/kg，例如1mg/kg的剂量给药。所述物质A的上述剂量可以QD(一天一次)、BID(一天两次)、TID(一天三次)、Q2D(每两天一次)、Q3D(每三天一次)、Q4D(每四天一次)、QW(一周一次)、BIW(一周两次)或Q2W(每两周一次)的频率向受试者给药。在一些实施方案中，以QD的频率给药上述剂量的物质A(例如，化合物F的甲磺酸盐)。
在一些实施方案中，以1mg/kg的剂量，QD的频率向受试者(例如，人或小鼠)给药(例如，口服)所述物质A，例如化合物F的甲磺酸盐。
所述物质A也可以固定的(例如预定的)剂量给受试者给药(例如口服)。固定剂量的非限制性实例可在0.1-1000mg范围内，例如0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg(例如，基于化合物F的甲磺酸盐)。在一些实施方案中，所述物质A(例如化合物F的甲磺酸盐)以10-30mg，例如20mg的剂量给药。所述物质A的上述固定剂量可以以QD、BID、TID、Q2D、Q3D、Q4D、QW、BIW或Q2W的频率向受试者给药。在一些实施方案中，以QD的频率给药上述固定剂量的物质A(例如，化合物F的甲磺酸盐)。
在一些实施方案中，将所述物质A，例如化合物F的甲磺酸盐，以10-30mg的剂量，QD的频率，向受试者(例如人或小鼠)给药(例如口服)。
所述物质B可以基于受试者体重的剂量给药(例如，通过注射例如腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌内注射，例如腹膜内注射)，剂量非限制性实例范围可为0.01至50mg/kg，例如，0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg(例如，基于化合物F的甲磺酸盐)。在一些实施方案中，所述物质B以1-10mg/kg，例如3mg/kg的剂量给药。上述剂量的所述物质B可以以QD、BID、TID、Q2D、Q3D、Q4D、QW、BIW或Q2W的频率向受试者给药。在一些实施方案中，以Q2D的频率给药上述剂量的物质B。
在一些实施方案中，以3mg/kg的剂量，Q2D频率向受试者(例如人或小鼠)给药(例如通过注射例如腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌肉内注射，例如腹膜内注射))物质B。
所述物质B也可以以固定(例如预定)剂量向受试者给药(例如通过注射例，如腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌内注射，例如腹膜内注射)。固定剂量的非限制性实例可在0.1-1000mg的范围内，例如0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg。在一些实施方案中，所述物质B以10-80mg的剂量给药。所述物质B的上述固定剂量可以以QD、BID、TID、Q2D、Q3D、Q4D、QW、BIW或Q2W的频率向受试者给药。在一些实施方案中，以Q2D的频率给药上述固定剂量的物质B。
在一些实施方案中，以10-80mg的剂量，Q2D频率向受试者(例如人或小鼠)给药(例如通过注射，例如腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌肉内注射，例如腹膜内注射)物质B。
所述物质A和所述物质B的给药方案(例如，剂量，例如，基于体重的剂量或固定剂量、给药频率)也可以在治疗过程中改变，例如，取决于受试者的反应。例如，在一些实施例中，某种物质的后续剂量可能低于初始剂量。
物质A和物质C的组合
另一方面，本公开提供了一种药物组合，包括物质A和物质C；
其中所述物质A为化合物F、其晶型、其药学上可接受的盐或其溶剂合物；
Figure BDA0003639397330000141
所述物质C为抗体N，其包括CDR氨基酸序列选自以下一种或多种SEQ ID NOs：38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50和51，或其抗原结合片段。
如上定义的药物组合可进一步包含药物赋形剂。
如上定义的药物组合可以是固定配方组合或非固定配方组合的形式。在一些实施方案中，所述药物组合为非固定配方组合的形式。
在一些实施例中，所述抗体N可包括:
(a)重链可变区,其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:40的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:42的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列；
(b)重链可变区,其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO.:42的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(c)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:43的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(d)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:44的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(e)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:40的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:45的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(f)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:40的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:44的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(g)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:45的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(h)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:45的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:50的LCDR3氨基酸序列；
(i)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:40的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:46的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列：和SEQ ID NO:51的LCDR3氨基酸序列；或
(j)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:40的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:46的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列：和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗体N可包括：
(a)重链可变区,其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包括SEQ ID NO:42的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗体N可包括：
(a)包含SEQ ID NO:29氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID NO:31氨基酸序列的轻链可变区；
(b)包含SEQ ID NO:30氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID No:31氨基酸序列的轻链可变区；
(c)包含SEQ ID NO:30氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID No:32氨基酸序列的轻链可变区；
(d)包含SEQ ID NO:30氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID No:33氨基酸序列的轻链可变区；
(e)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID NO:34氨基酸序列的轻链可变区；
(f)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID NO:33氨基酸序列的轻链可变区；
(g)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID No:34氨基酸序列的轻链可变区；
(h)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID No:35氨基酸序列的轻链可变区；
(i)包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID NO:36氨基酸序列的轻链可变区；或
(j)包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区；和包含SEQ ID No:37氨基酸序列的轻链可变区。
在一些实施方案中，所述抗体N可包括：
(a)包含SEQ ID NO:30氨基酸序列的重链可变区；和
(b)包含SEQ ID NO:31氨基酸序列的轻链可变区。
示例性抗体N、1H6、2E5、2G4、2C2、A6W、1G10、2B1、L1I、5C4和8C10的CDRs氨基酸序列见下表3。
表3
Figure BDA0003639397330000171
Figure BDA0003639397330000181
示例性抗体N、1H6、2E5、2G4、2C2、A6W、1G10、2B1、L1I、5C4和8C10具有如下表4所示的重链可变区和轻链可变区，以及人IgG4同种型的恒定区。
表4
Figure BDA0003639397330000182
Figure BDA0003639397330000191
Figure BDA0003639397330000201
在一些实施方案中，所述抗体N可为抗PD-1抗体。
在一些实施方案中，所述抗体N可特异性结合人PD-1。
在一些实施方案中，所述抗体N可为单克隆抗体、全人源抗体、人源化抗体、嵌合抗体、重组抗体、双特异性抗体、标记抗体、二价抗体或抗独特型抗体(anti-idiotypicantibody)。在一些实施方案中，所述抗体N可为人源化抗体。
在一些实施方案中，所述抗体N可为骆驼化单域抗体、双抗体、scFv、scFv二聚体、BsFv、dsFv、(dsFv)2、dsFv-dsFv'、Fv片段、Fab、Fab'、F(ab')2、ds双抗体、纳米抗体、域抗体或二价域抗体。
在一些实施方案中，所述抗体N还可包含免疫球蛋白(例如，人IgG4)恒定区。在一些实施方案中，所述抗体N还可包含人IgG4(例如IgG4同种型)的重链恒定区和人λ或κ轻链的轻链恒定区。
药物组合物、试剂盒和物质A和物质C的联用用途
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和物质C；其中所述物质A和所述物质C如上所定义。
所述药物组合物可进一步包括药物赋形剂。
另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包括:
第一容器，其包括含物质A的第一药物组合物；和
第二容器，其包括含物质C的第二药物组合物；
其中所述物质A和所述物质C如上所定义。
所述第一药物组合物可进一步包括药物赋形剂。
所述第二药物组合物可进一步包括药物赋形剂。
另一方面，本发明还提供一种如上定义的药物组合或药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括将(例如，治疗有效量)如上定义的药物组合或药物组合物(向需要上述治疗的受试者(例如，人或小鼠))给药。
在一些实施方案中，所述癌症可为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、间皮瘤、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在一些实施方案中，所述癌症可为结肠癌。
物质A和物质C的联合用药给药方案
所述物质A和所述物质C可以同时或分开给药。
在一些实施方案中，所述物质A和所述物质C可以分开给药。
术语“同时给药”是指在同一时间点给药。所述物质A和所述物质C可以存在于在同一时间点给药的单一药物组合物中(例如，单一剂型，例如，在一个胶囊中)；或者，所述物质A和所述物质C也可以分别存在于在同一时间点给药的不同药物组合物中。
术语“分开给药”是指在不同时间点给药。例如，所述物质A和所述物质C可以分别存在于不同的药物组合中，在不同的时间点给药。分开给药可为时间间隔近或时间间隔远，但要确保物质A和物质C能够协同作用以提供所需的治疗效果。例如，物质A可在物质C给药的之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)，或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)向有需要的对象给药。在一些实施方案中，物质A和物质C给药间隔1分钟、10分钟、30分钟、少于1小时、1小时、1小时至2小时、2小时至3小时、3小时至4小时、4小时至5小时、5小时至6小时、6小时至7小时、7小时至8小时、8小时至9小时、9小时至10小时、10小时至11小时、11小时至12小时、不超过24小时或不超过48小时。在一些实施方案中，物质A和物质C的给药时间相隔30分钟至1小时。
无论A物质和C物质同时给药还是分别给药，A物质和C物质的给药方案(例如给药途径、剂量和频率)可以相同或不同，本领域技术人员可以根据需要调整以提供最佳治疗效果。
物质A和物质C的合适给药途径包括胃肠道给药(例如口服给药)和肠外给药(例如注射，例如腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌肉内注射)。
口服给药可包括吞咽，使物质进入胃肠道，和/或口腔、舌或舌下给药，使物质直接从口腔进入血液。适于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体系统，如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软胶囊或硬胶囊；锭剂(包括充液锭剂)；咀嚼；凝胶；快速分散剂型；薄膜；卵剂；喷雾；和口腔/粘膜贴剂。此外，所述物质可作为喷雾干燥分散体给药。用于口服的固体制剂可被配制成速释和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可用作软胶囊或硬胶囊(例如，通过明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充剂，通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过对固体的重构来制备，例如从小袋中取出。
肠外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内(intraventricular)、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下。适用于肠外给药的设备包括针式(包括微针)注射器、无针注射器和输液技术。肠胃外给药的制剂可以配制成速释和/或改良释放。改良释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
在一些实施方案中，可以口服给药物质A，例如化合物F的甲磺酸盐。
在一些实施方案中，物质B，例如抗体N，可以通过注射给药，例如腹腔注射、静脉注射、皮下注射、或肌肉注射，例如腹腔注射。
所述物质A可以基于受试者体重的剂量给药(例如，口服)，所述剂量的非限制性实例可在0.01至50mg/kg的范围内，例如，0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg(例如，基于化合物F的甲磺酸盐)。在一些实施方案中，所述物质A(例如化合物F的甲磺酸盐)以1-10mg/kg，例如1mg/kg的剂量给药。上述剂量的物质A给药频率可为QD(一天一次)、BID(一天两次)、TID(一天三次)、Q2D(每两天一次)、QW(一次一周)、BIW(一周两次)或Q2W(每两周一次)。在一些实施方案中，以QD的频率给药上述剂量的物质A(例如，化合物F的甲磺酸盐)。
在一些实施方案中，以1mg/kg的剂量，QD的频率向受试者(例如，人或小鼠)给药(例如，口服)所述物质A，例如化合物F的甲磺酸盐。
所述物质A也可以固定的(例如预定的)剂量向受试者给药(例如口服)。固定剂量的非限制性实例可在0.1-1000mg范围内，例如0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg(例如，基于化合物F的甲磺酸盐)。在一些实施方案中，所述物质A(例如，化合物F的甲磺酸盐)以10-30mg，例如20mg的剂量给药。
上述固定剂量的物质A向受试者给药的频率可为QD(一天一次)、BID(一天两次)、TID(一天三次)、Q2D(每两天一次)、Q3D(每三天一次)、Q4D(每四天一次)、QW(每周一次)、BIW(每周两次)或Q2W(每两周一次)。在一些实施方案中，上述固定剂量的物质A(例如，化合物F的甲磺酸盐)以QD的频率给药。
在一些实施方案中，将所述物质A，例如化合物F的甲磺酸盐，以10-30mg的剂量，QD的频率向受试者(例如人或小鼠)给药(例如口服)。
所述物质C可以基于受试者体重的剂量给药(例如，通过注射，例如腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌肉内注射，例如腹膜内注射)，剂量的非限制性实例范围可为0.01至50mg/kg，例如，0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg或50mg/kg(例如，基于化合物F的甲磺酸盐)。在一些实施方案中，物质C以1-10mg/kg，例如1-2mg/kg的剂量给药。上述剂量的物质C给药频率可为QD(一天一次)、BID(一天两次)、TID(一天三次)、Q2D(每两天一次)、Q3D(一次每三天)，Q4D(每四天一次)，QW(每周一次)，BIW(每周两次)或Q2W(每两周一次)。在一些实施方案中，上述剂量的物质C以Q2D、Q3D或Q4D的频率给药。
在一些实施方案中，所述物质C可以1-2mg/kg的剂量，Q2D、Q3D或Q4D的频率向受试者(例如，人或小鼠)给药(例如，通过注射，例如腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌肉内注射，例如腹膜内注射)。
所述物质C也可以固定(例如，预定的)剂量向受试者给药(例如，通过注射，例如腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌内注射，例如腹膜内注射)。固定剂量的非限制性实例可在0.1-1000mg范围内，例如0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500毫克。在一些实施方案中，所述物质C以10-80mg的剂量给药。上述固定剂量的物质C可以QD(一天一次)、BID(一天两次)、TID(一天三次)、Q2D(每两天一次)、Q3D(每三天一次)，Q4D(每四天一次)，QW(每周一次)，BIW(每周两次)或Q2W(每两周一次)的频率向受试者给药。在一些实施方案中，上述固定剂量的物质C以Q2D、Q3D或Q4D的频率给药。
在一些实施方案中，所述物质C可以10-80mg的剂量，Q2D、Q3D或Q4D的频率向受试者(例如，人或小鼠)给药(例如，通过注射，例如腹膜内注射、静脉内注射、皮下注射或肌肉内注射，例如腹膜内注射)。
所述物质A和所述物质C的给药方案(例如剂量，例如基于体重的剂量或固定剂量，给药频率)也可以在治疗过程中改变，例如，取决于对象的反应。例如，在一些实施例中，某种物质的后续剂量可能低于初始剂量。
本发明的以下说明仅旨在说明本公开的各种实施例。因此，所讨论的具体改良不应被解释为对本发明范围的限制。显然对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明的范围的情况下，可以进行各种等效变换、改变和改良，并且应当理解，这样的等效实施例将被包括在本发明中。本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利和专利申请，均通过引用整体并入本文。
定义
如本文所述的抗体M(例如，抗体1.4.1、1.14.4、1.20.15或1.46.11)或其抗原结合片段是已知的，可以在WO2017020858A1和CN106432501A中找到，其全部内容通过引用并入本文。
如本文所述的抗体N(例如，抗体1H6、2E5、2G4、2C2、A6W、1G10、2B1、L1I、5C4和8C10)或其抗原结合片段可以在WO2018053709A1和CN107840887A中找到，其全部内容通过引用并入本文。
化合物F为Lenvatinib，CAS编号417716-92-8。化合物F及其衍生物，例如盐、晶型、溶剂化物，均在本发明的范围内，可参见参考文献，例如WO02/32872、WO2005/063713、WO2011/021597、WO2016/140717，其全部内容通过引用并入本文。
本文使用的术语“药物组合”是指包含根据本公开的活性成分(例如抗体M、抗体N、化合物F)的产品。药物组合所包含的活性成分可以存在于单一实体中(例如，单一剂型，例如，单一注射剂、单一片剂或单一胶囊)，因此可以同时向受试者给药。药物组合中包含的活性成分也可以分别存在于单独的实体中(例如，一种活性成分存在于片剂中，而另一种活性成分存在于胶囊中)，因此可以互相独立地同时或分开向受试者给药，没有具体时间限制。如果药物组合中包含的活性成分存在于不同的实体中，它们可以相互独立销售并且附它们可联合使用的介绍，介绍可在包装上，例如传单等，或在其他信息中，例如，提供给医生和医务人员的信息(例如，口头交流)。
术语“固定配方组合”是指组合成分以单一实体的形式存在(例如，单一剂型，例如，单一注射剂、单一片剂或单一胶囊)，并且可以同时向受试者给药。
术语“非固定配方组合”是指组合成分作为单独的实体存在，并且可以独立地同时或分开向受试者给药，没有特定时间限制。组合成分可以作为完全独立的药物剂型或药物制剂使用，也可以彼此独立销售，并且在包装中提供它们组合使用可能性的说明，例如传单等，或在其他信息中，例如，提供给医生和医务人员的信息(例如，口头交流)。
如本文所用，术语“抗体”包括与特定抗原结合的任何免疫球蛋白、单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体或双特异性(二价)抗体。天然完整抗体包含两条重链和两条轻链。每条重链由可变区和第一、第二和第三恒定区组成，而每条轻链由可变区和恒定区组成。哺乳动物重链分为α、δ、ε、γ和μ，哺乳动物轻链分为λ或κ。抗体呈“Y”形，Y的茎由通过二硫键结合在一起的两条重链的第二和第三恒定区组成。Y的每个臂包括与单个轻链的可变区和恒定区结合的单个重链的可变区和第一恒定区。轻链和重链的可变区负责抗原结合。两条链中的可变区通常包含三个高度可变的环，称为互补决定区(CDRs)(轻(L)链CDRs，包括LCDR1、LCDR2和LCDR3，重(H)链CDRs，包括HCDR1、HCDR2、HCDR3)。本文公开的抗体和抗原结合片段的CDR边界可以通过Kabat、Chothia或Al-Lazikani鉴别或区分(Al-Lazikani,B.,Chothia,C.,Lesk,A.M.,J.Mol.Biol.,273(4),927(1997)；Chothia,C.et al.,J MolBiol.Dec 5；186(3):651-63(1985)；Chothia,C.and Lesk,A.M.,J.Mol.Biol.,196,901(1987)；Chothia,C.et al.,Nature.Dec 21-28；342(6252):877-83(1989)；Kabat E.A.etal.,National Institutes of Health,Bethesda,Md.(1991))。三个CDRs插入称为框架区(FRs)的侧翼片段之间，这些片段比CDRs更高度保守并形成支架以支持高变环。重链和轻链的恒定区不参与抗原结合，但表现出多种效应功能。抗体根据其重链恒定区的氨基酸序列进行分类。抗体的五个主要类别或同种型是IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其特征在于分别存在α、δ、ε、γ和μ重链。几个主要的抗体类别分为亚类，例如IgG1(γ1重链)、IgG2(γ2重链)、IgG3(γ3重链)、IgG4(γ4重链)、IgA1(α1重链)或IgA2(α2重链)。
如本文所用，术语“抗原结合片段”是指由包含一个或多个CDRs的抗体部分形成的抗体片段，或与抗原结合但不包含完整天然抗体结构的任何其他抗体片段。抗原结合片段的实例包括但不限于双抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv片段、二硫化稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv')、二硫化稳定双抗体(ds diabody)、单链抗体分子(scFv)、scFv二聚体(二价双抗体)、多特异性抗体、骆驼化单域抗体、纳米抗体、域抗体和二价域抗体。抗原结合片段能够结合与亲本抗体结合的相同抗原。在一些实施方案中，抗原结合片段可包含来自特定人抗体的一个或多个CDRs，其被嫁接到来自一种或多种不同人抗体的框架区。
关于抗体的“Fab”是指由通过二硫键结合到单个重链的可变区和第一恒定区的单个轻链(可变区和恒定区)组成的抗体部分。
“Fab'”是指包含部分铰链区的Fab片段。
“F(ab')2”是指Fab'的二聚体。
关于抗体的“Fc”是指由通过二硫键结合到第二重链的第二和第三恒定区的第一重链的第二和第三恒定区组成的抗体部分。抗体的Fc部分负责各种效应器功能，例如ADCC和CDC，但在抗原结合中不起作用。
关于抗体的“Fv”是指带有完整抗原结合位点的抗体的最小片段。Fv片段由与单个重链可变区结合的单个轻链可变区组成。
"单链Fv抗体"或"scFv"是指由一个轻链可变区和一个重链可变区直接或通过肽连接序列相互连接的工程抗体(Huston JS et al.Proc Natl Acad Sci USA,85:5879(1988))。
"单链Fv-Fc抗体"或"scFv-Fc"是指由连接到抗体Fc区的scFv组成的工程抗体。
"骆驼化单域抗体"、"重链抗体"或"HCAb"是指含有两个VH结构域且不含轻链的抗体(Riechmann L.and Muyldermans S.,J Immunol Methods.Dec 10；231(1-2):25-38(1999)；Muyldermans S.,J Biotechnol.Jun；74(4):277-302(2001)；WO94/04678；WO94/25591；U.S.Patent No.6,005,079)。重链抗体最初来自骆驼科(骆驼、单峰驼和美洲驼)。尽管缺乏轻链，骆驼化抗体具有经认证的抗原结合库(Hamers-Casterman C.et al.,Nature.Jun 3；363(6428):446-8(1993)；Nguyen VK.et al.“Heavy-chain antibodies inCamelidae；a case of evolutionary innovation,”Immunogenetics.Apr；54(1):39-47(2002)；Nguyen VK.et al.Immunology.May；109(1):93-101(2003))。重链抗体的可变结构域(VHH结构域)代表了由适应性免疫反应产生的最小的已知抗原结合单元(Koch-NolteF.et al.,FASEB J.Nov；21(13):3490-8.Epub 2007Jun 15(2007)).Epub 2007Jun15(2007))。
“纳米抗体”指由重链抗体的VHH结构域和两个恒定结构域CH2和CH3组成的抗体片段。
"双抗体"包括具有两个抗原结合位点的小抗体片段，其中该片段包括与同一多肽链中的VL结构域相连的VH结构域(VH-VL或VH-VL)(例如，见Holliger P.et al.,Proc NatlAcad Sci U S A.Jul 15；90(14):6444-8(1993)；EP404097；WO93/11161)。通过使用太短而不能使同一条链上的两个结构域之间配对的连接子，结构域被迫与另一条链的互补结构域配对，从而产生两个抗原结合位点。抗原结合位点可以靶向不同抗原(或表位)的相同位点。
“域抗体”是指仅包含重链可变区或轻链可变区的抗体片段。在某些情况下，两个或更多个VH结构域与肽连接子共价连接以产生二价或多价结构域抗体。二价域抗体的两个VH域可以靶向相同或不同的抗原。
在一些实施方案中，"(dsFv)2"包括三个肽链：两个VH部分通过肽连接子连接，并通过二硫桥与两个VL部分结合。
在一些实施方案中，“双特异性ds双抗体”包含通过VH1和VL1之间的二硫键与VL1-VH2(也通过肽连接子连接)结合的VH1-VL2(通过肽连接子连接)。
在一些实施方案中，“双特异性dsFv”或dsFv-dsFv”’包含三个肽链：VH1-VH2部分，其中重链通过肽连接子(例如，长柔性连接子)连接并通过二硫键分别与VL1和VL2部分结合，其中每个二硫键配对的重链和轻链具有不同的抗原特异性。
在某些实施方案中，“scFv二聚体”是二价双抗体或二价ScFv(BsFv),其包括与另一个VH-VL部分二聚化的VH-VL(通过肽连接子连接)，使得一个部分的VH与另一个部分的VL配位并形成两个结合位点，这两个结合位点可以靶向相同的抗原(或表位)或不同的抗原(或表位)。在其它实施方案中,“scFv二聚体”是双特异性双抗体，其包括与VL1-VH2(也通过肽连接子连接)联结的VH1-VL2(通过肽连接子连接)，使得VH1和VL1配位，VH2和VL2配位，并且每个配位对具有不同的抗原特异性。
关于抗体或抗原结合片段，本文使用的术语“全人源”是指抗体或抗原结合片段具有或由对应于由人或人免疫细胞产生的抗体的氨基酸序列，或源自非人源的例如利用人抗体库或其它人抗体编码序列的转基因非人类动物产生的抗体的氨基酸序列。在某些实施方案中，全人源抗体不包含衍生自非人源抗体的氨基酸残基(特别是抗原结合残基)。
关于抗体或抗原结合片段，本文所用的术语“人源化”是指抗体或抗原结合片段包含来自非人动物的CDRs、来自人的FR区，以及适用时来自人的恒定区。在某些实施方案中，人源化抗体或抗原结合片段可用作人类治疗剂，因为其在人类中的免疫原性降低。在一些实施方案中，非人类动物是哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、豚鼠或仓鼠。在一些实施方案中，人源化抗体基本上由除非人CDR序列之外的所有人序列组成。在一些实施方案中，源自人的FR区可以包含与其来源的人抗体相同的氨基酸序列，或者包含一些氨基酸变化，例如，不超过10、9、8、7、6、5、4、3、2或1个氨基酸变化。在一些实施方案中，氨基酸的这种变化可以仅存在于重链FR区，仅存在于轻链FR区，或者存在于两条链中。在一些优选的实施方案中，人源化抗体包括人FR1-3和人JH和Jκ。
本文所用术语“嵌合”是指抗体或抗原结合片段的重链和/或轻链的一部分来自一个物种，其余的重链和/或轻链来自不同的物种。在说明性实例中，嵌合抗体可以包含来自人的恒定区和来自非人类物种如小鼠的可变区。
如本文所用，“PD-L1”是指程序性细胞死亡配体1(PD-L1，参见例如Freeman etal.(2000)J.Exp.Med.192:1027)。人PD-L1的代表性氨基酸序列在NCBI登录号下公开：NP_054862.1，编码人PD-L1的代表性核酸序列显示在NCBI登记号下：NM_014143.3。PD-L1表达于胎盘、脾脏、淋巴结、胸腺、心脏、胎肝，也存在于许多肿瘤或癌细胞中。PD-L1与其受体PD-1或B7-1结合，在活化的T细胞、B细胞和骨髓细胞上表达。PD-L1与其受体的结合诱导信号转导以抑制TCR介导的细胞因子产生和T细胞增殖的激活。因此，PD-L1在诸如妊娠、自身免疫性疾病、组织异体移植等特定事件中在抑制免疫系统中起主要作用，并使肿瘤或癌细胞绕过免疫检查点并逃避免疫反应。
本文所用的“抗PD-L1抗体”是指能够以足以提供诊断和/或治疗用途的亲和力特异性结合PD-L1(例如，人或猴PD-L1)的抗体。
本文所用的“抗PD-1抗体”是指能够以足以提供诊断和/或治疗用途的亲和力特异性结合PD-1(例如，人或猴PD-1)的抗体。
本文使用的术语“特异性结合”(specific binding or specifically binds)是指两个分子之间的非随机结合反应，例如抗体和抗原之间的反应。本文所用的KD是指解离率与结合率之比(koff/kon)，可使用表面等离子体共振方法测定，例如使用仪器如Biacore。
本文使用的术语“表位”指与抗体结合的抗原上的原子或氨基酸的特定基团。如果两个抗体表现出对抗原的竞争性结合，则它们可以结合抗原内的相同表位。例如，如果本文公开的抗体或抗原结合片段阻断了如1.4.1、1.14.4、1.20.15和1.46.11等示例性抗体与人PD-L1的结合，那么该抗体或抗原结合片段可被视为与这些示例性抗体结合相同的表位。
表位内的特定氨基酸残基可以被突变，例如通过丙氨酸扫描诱变，并且减少或阻止蛋白质结合的突变被鉴定。“丙氨酸扫描诱变”是一种可用于鉴定蛋白质的某些残基或区域的方法，这些残基或区域影响表位与结合它的另一种化合物或蛋白质的相互作用。蛋白质内的一个残基或目标残基的基团被一个中性或带负电荷的氨基酸(最优选丙氨酸或聚丙氨酸，或保守的氨基酸替代)取代。氨基酸残基或编码相同氨基酸残基的密码子的任何突变，如果与其它突变相比，降低蛋白结合超过阈值或最大程度地降低蛋白结合，则可能在蛋白结合的表位内。在本发明的一些实施方案中，PD-L1抗体的关键表位包含E58、E60、D61、K62、N63和R113中的至少一个氨基酸残基。
关于氨基酸序列的“保守取代”是指用具有相似理化性质的侧链的不同氨基酸残基取代氨基酸残基。例如，保守取代可以在具有疏水侧链的氨基酸残基(例如Met、Ala、Val、Leu和Ile)之间，在具有中性亲水侧链的残基(例如Cys、Ser、Thr、Asn和Gln)之间，在具有酸性侧链的残基(例如Asp、Glu)之间，在具有碱性侧链的氨基酸(例如His、Lys和Arg)之间，或者在具有芳香侧链的残基(例如Trp、Tyr和Phe)之间进行。如本领域已知的，保守取代通常不会引起蛋白质构象结构的显著变化，因此可以保留蛋白质的生物活性。
关于氨基酸序列(或核酸序列)的“序列同一性百分比(％)”是指在序列比对和如果必要的话引入空位以达到最大数量的相同氨基酸(或核酸)后，候选序列中与参考序列中相同氨基酸(或核酸)残基的百分比。氨基酸残基的保守取代可以被认为是相同的或不同的残基。为了确定氨基酸(或核酸)序列同一性百分比，例如，使用可公开获得的工具，如BLASTN、BLASTp(可在美国国家生物技术信息中心(NCBI)的网站上获得，也可参见AltschulS.F.et al,J.Mol.Biol.,215:403–410(1990)；Stephen F.et al,Nucleic Acids Res.,25:3389–3402(1997))，ClustalW2(可在欧洲生物信息学研究所的网站上获得，也可参见Higgins D.G.et al,Methods in Enzymology,266:383-402(1996)；Larkin M.A.et al,Bioinformatics(Oxford,England),23(21):2947-8(2007))，和ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以使用工具提供的默认参数，或者可以定制适合于对准的参数，例如通过选择合适的算法。
本文所用的“T细胞”包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、辅助性T细胞1型(T helper 1type T cells)、辅助性T细胞2型(T helper 2 type T cells)、辅助性T细胞17型(Thelper 17 type T cells)和抑制性T细胞。
本文所用的“效应器功能”是指可归因于抗体的Fc区与其效应器如C1复合物和Fc受体的结合的生物活性。示例性效应器功能包括：由抗体和C1复合物上C1q的相互作用诱导的补体依赖性细胞毒性(CDC)；由抗体的Fc区与效应细胞上的Fc受体结合诱导的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)；和吞噬作用。
本文所用的“癌症”是指由肿瘤或恶性细胞生长、增殖或转移介导的任何医学病症，包括实体癌和非实体癌，如白血病。本文所用的“肿瘤”是指肿瘤和/或恶性细胞的实体块。
本文所用的“治疗”病症包括预防或减轻病症、减缓病症的发作或发展速度、降低发展病症的风险、预防或延缓病症相关症状的发展、减轻或终止病症相关症状、使病症完全或部分消退、治愈病症或其组合。关于癌症，“治疗”可指抑制或减缓肿瘤或恶性细胞生长、增殖或转移，预防或延缓肿瘤或恶性细胞生长、增殖或转移的发展，或其组合。关于肿瘤，“治疗”包括根除全部或部分肿瘤，抑制或减缓肿瘤生长和转移，预防或延缓肿瘤的发展，或其组合。
“分离的”物质已经通过人类的手从自然状态改变。如果自然界中存在“分离的”组合物或物质，则其已从其原生环境中被改变和/或移除。例如，活的动物中天然存在的多核苷酸或多肽不是“分离的”，但是如果相同的多核苷酸或多肽已经从其天然状态的共存物质中充分分离，从而以基本上纯的状态存在，则该多核苷酸或多肽是“分离的”。在一些实施方案中，抗体和抗原结合片段是分离的，并且可以具有至少90％、93％、95％、96％、97％、98％、99％的纯度，按常规方法如电泳方法(如SDS-PAGE、等电聚焦、毛细管电泳)或色谱方法(如离子交换色谱或反相HPLC)测定。
本公开包括本公开的所有药学上可接受的同位素标记的物质，例如化合物F、抗体M、抗体N，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代。适于包含在本公开的物质中的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氮，例如13N和15N；氧，如15O、17O和18O。
给药到体内时可以转化为本公开的物质(例如，化合物F)的某些衍生物也在本公开的范围内。上述衍生物被称为“前药”。有关使用前药的更多信息，请参见“Pro-drugs asNovel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T Higuchi and W Stella)and‘Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)。
本文使用的术语“溶剂化物”是指由化合物和化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的复合物。溶剂化物中的溶剂分子可以有序或无序排列存在。溶剂的例子包括但不限于水、甲醇、乙醇等。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指由化合物和相对无毒且药学上可接受的酸或碱形成的盐。当化合物含有相对酸性的官能团时，可通过将足量的药学上可接受的碱与化合物的中性形式在纯溶液或合适的惰性溶剂中接触来获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括但不限于锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐和二乙醇胺盐。当化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过将化合物的中性形式与足量的药学上可接受的酸在纯溶液或合适的惰性溶剂中接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸的例子包括无机酸，其中无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、碳酸氢盐、磷酸、亚磷酸、硫酸等。药学上可接受的酸的实例包括有机酸，其中有机酸包括但不限于乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸,乳酸,扁桃酸,邻苯二甲酸,苯磺酸,对甲苯磺酸,柠檬酸,水杨酸,酒石酸,甲磺酸,异烟酸,酸性柠檬酸,油酸,鞣酸,泛酸,抗坏血酸,龙胆酸酸、富马酸、葡萄糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(如谷氨酸、精氨酸)等。当化合物既含有相对碱性的官能团又含有相对酸性的官能团时，它可以转化成碱加成盐或酸加成盐。药学上可接受的盐可以参考Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)or Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
本文所用术语“药物赋形剂”是指用于生产药物或配制制剂的赋形剂和/或添加剂，包括药物制剂中除活性成分以外的所有物质。药物赋形剂的实例可参考《中华人民共和国药典》(第四卷，2015年版)，或《药用辅料手册》(Raymond C Rowe，2009年第六版)。
物质或药物组合物或药物组合的“治疗有效量”是指足以治愈、缓解或部分抑制给定疾病或病症及其并发症的临床表现的量。对特定治疗目的有效的量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状态。应当理解，使用常规实验，通过构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点，可以确定合适的剂量，所有这些都在受过训练的医生或临床科学家的普通技能范围内。应当理解，包含在每种剂型的单个剂量中的每种活性剂的单位含量本身不需要构成有效量，因为通过施用多个剂量单位可以达到必要的有效量。
本文所用的术语“受试者”是指根据本公开实施例待给药或已给药所述化合物或组合物的任何动物，优选为哺乳动物，更优选为人类。本文使用的术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猴子和人。优选的受试者是人类。
术语“有需要”是已知或怀疑患有或有患疾病风险的对象。
这里使用的术语“容器”指任何适于存储、运输、分配和/或处理药物产品的容器。
缩写“p.o”(即口服)、“i.p.”(例如腹膜内注射)、“q.d”或“QD”(即每日一次)、“q2d”或“Q2D”(即每两天一次)等用于描述其一般含义的给药方案。
术语“第一”、“第二”等仅用于区分不同的实体，并不旨在限制本公开的范围。例如，物质X和物质Y分别包含在第一药物组合物和第二药物组合物中，这意味着物质X和物质Y分别存在于不同的药物组合物中。
除非另有说明，否则在本发明说明书的上下文中，术语“一”、“一个”、“所述”和类似代词的使用应被解释为涵盖单数和复数。本文提供的任何和所有示例或示例性语言(包括“例如”、“诸如”和“譬如”)的使用旨在更好地说明本公开，而不是对本公开范围的限制，除非另有声明。说明书中的任何语言都不应该被解释为表示任何未要求保护的元素对于实施本公开是必不可少的。
在不违背本领域常识的情况下，上述优选条件可以任意组合，从而获得本发明的优选实施例。
本文使用的试剂是可商购的。
令人惊讶地是，在结肠癌动物模型中，与单独的甲磺酸伦伐替尼和抗体1.14.4相比，甲磺酸仑伐替尼和抗体1.14.4的联合用药实现了更好的治疗效果。在结肠癌动物模型上，与单独的甲磺酸仑伐替尼和抗体2E5相比，甲磺酸仑伐替尼和抗体2E5的联合用药也获得了更好的治疗效果。
优选实施例的详细说明
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1:抗体1.14.4单一疗法或与甲磺酸仑伐替尼联合用药对B-hPD-1人源化小鼠MC38-hPD-L1结肠癌动物模型的药效学研究
1.研究目的
本研究的目的是评估抗体1.14.4单独治疗或与甲磺酸仑伐替尼联合用药治疗皮下MC38-hPD-L1移植瘤的疗效。
2.试剂和设备
表5:试剂和设备
Figure BDA0003639397330000381
3.测试样品
根据WO2017020858A1(实施例1-3)制备抗体1.14.4。
4.配制
4.1.hIgG4的配制
将5.1mg/mL的hIgG4的生理盐水溶液用生理盐水稀释至0.3mg/mL的浓度备用。配制好的溶液不用时保存在2-8℃，使用前静置至室温。
4.2.不同浓度甲磺酸仑伐替尼的配制
将甲磺酸仑伐替尼粉末溶解在3mmol/L HCl溶液中，以制备3mg/mL甲磺酸仑伐替尼备用溶液。不使用时，于4℃储存备用溶液。
通过用4.48mL 3mmol/L HCl溶液稀释2.24mL 3mg/mL备用溶液来制备1mg/mL甲磺酸仑伐替尼溶液。配制好的溶液不用时保存在2-8℃，使用前静置至室温。
通过用4.48mL的3mmol/L HCl溶液稀释1.92mL的1mg/mL甲磺酸仑伐替尼溶液来制备0.3mg/mL甲磺酸仑伐替尼溶液。配制好的溶液不用时保存在2-8℃，使用前静置至室温。
通过用3.2mL 3mmol/L HCl溶液稀释1.6mL 0.3mg/mL甲磺酸仑伐替尼溶液来制备0.1mg/mL甲磺酸仑伐替尼溶液。配制好的溶液不用时保存在2-8℃，使用前静置至室温。
4.3.1.14.4抗体的配制
抗体1.14.4用生理盐水稀释，制成0.3mg/mL抗体1.14.4溶液备用。配制好的溶液不用时保存在2-8℃，使用前静置至室温。
5.动物
物种：小家鼠；
品种：C57BL/6；
名称：B-hPD-1小鼠；
性别：雄性；
体重：17-21克
年龄：7周；
动物数量：85只(56只加29只备用)小鼠；
动物供应商：生物细胞源江苏有限公司(Biocytogen Jiangsu Co.,Ltd)；
许可证号：SCXK(江苏)2016-0004；
动物证书编号：201727553。
6.动物收容和护理
动物在北京生物制药有限公司(Biocytogen Beijing Co.,Ltd)实验动物中心的SPF级动物实验室使用独立通风笼(IVC)饲养。在开始研究之前，使动物适应环境三天。
温度：20-26℃；
湿度：40％-70％；
光：12小时开12小时关；
笼子：笼子由PPSU制成，体积为320mm x 200mm x 135mm。玉米芯用于动物垫料，使用前经过高压灭菌。垫料每周更换一次。每个笼子都有一个笼子卡片标识，标明动物数量、性别、品种、接收日期、组号和实验开始日期。
饲养和水：反渗透(RO)水在使用前进行高压灭菌。动物可以自由获得SPF小鼠饲料和无菌饮用水。
动物识别：通过耳标识别每只小鼠。
7.实验步骤
7.1.细胞培养
小鼠结肠癌细胞MC38购自顺然(上海)生物科技有限公司，细胞培养于37℃、5％CO2、添加含10％灭活胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle's培养基的培养箱中培养。对MC38细胞进行基因改造，使其过表达人PD-L1并敲除鼠PD-L1，改造后的细胞命名为MC38-hPD-L1细胞。
7.2.肿瘤接种、分组和给药方案
将MC38-hPD-L1肿瘤细胞重悬于1xPBS中至浓度为5×106细胞/mL。每只B-hPD-1人源化小鼠在右侧胸廓皮下接种0.1mL细胞悬液，共接种85只小鼠。接种后第7天，当平均肿瘤体积达到约103mm3时，选取肿瘤体积中等的小鼠，按照肿瘤体积随机分为8组，每组7只，当天开始治疗。给药方案如表6所示。
表6:给药方案
Figure BDA0003639397330000411
注：a：基于动物体重，给药体积为10μL/g；
b：QD是指一天一次；Q2D是指每两天一次；
c：p.o.指口服；i.p.指腹腔注射。联合用药组两种药物的给药间隔为0.5-1h。
7.3.剂量调整或暂停
在常规监测时，每天对动物进行检查。如果出现以下一种或多种情况，应暂停给药，直到动物恢复正常。
1)动物的体重减轻超过治疗开始时初始体重的20％(当体重减轻在治疗开始时初始体重的10％以内时，继续给药)。
2)给药后，动物体温下降，无法恢复。
3)给药后，动物的活动迟缓或异常。
在实验过程中，没有小鼠因体重减轻而暂停给药。
7.4.实验的终止
甲磺酸仑伐替尼组最后一次给药后一天终止实验。
7.5.实验动物的人道终点
在实验过程中，如果出现以下一种或多种情况，应该对动物实施安乐死。
1)当动物的肿瘤体积超过3000mm3，或整个组的平均肿瘤体积超过2000mm3时。
2)肿瘤变得糜烂、坏死或感染，且在一周内未恢复。
3)动物行动迟缓或瘫痪。
4)动物的体重减轻超过治疗开始时初始体重的20％。
实验过程中，G1组No.52136和No.52158小鼠因肿瘤体积超过3000mm3提前安乐死。跟踪安乐死当天两只小鼠的体重和肿瘤体积数据，直至实验结束。
7.6.安乐死
在实验结束或人道终点时，用过量的CO2对动物实施安乐死。
7.7.实验指标
7.7.1.肿瘤体积
每周3次使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积，并使用以下公式以mm3表示体积：V＝0.5a×b2其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。
7.7.2.体重
在接种肿瘤之前、动物分组和治疗期间以及安乐死之前，每周对动物称重2-3次。
7.7.3.一般临床观察
在常规监测时，每天检查动物的肿瘤生长、溃疡、精神状态和行为的任何影响，如活动能力、食物和水消耗的视觉估计、体重增加/减少、眼睛/毛发变粗糙和任何其他异常影响。
7.7.4.肿瘤重量和拍摄
实验结束时，给动物拍照以记录安乐死后的荷瘤状态，并给小鼠的肿瘤称重和拍摄。
7.8.药效评价指标
7.8.1.肿瘤生长抑制(TGITV):
TGITV(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100％。
Ti：治疗组治疗后第i天的肿瘤体积；T0：治疗第0天治疗组的肿瘤体积；Vi：对照组治疗后第i天的肿瘤体积；V0：对照组治疗第0天的肿瘤体积。
7.8.2.肿瘤重量抑制(TGITW)：
实验结束时对动物实施安乐死，分离肿瘤并称重，计算各组肿瘤重量之差。通过以下公式计算肿瘤重量抑制(TGITW)：
TGITW(％)＝(WC-WT)/WT×100％；其中Wc是对照组的肿瘤重量，WT是治疗组的肿瘤重量。
7.9.统计分析
必须记录测量和观察的原始数据。对原始数据进行分析，结果用平均值和标准误差(平均值±标准误差)表示。采用独立样本t检验对体重、肿瘤体积和肿瘤重量的数据进行统计学分析。所有数据均采用SPSS进行分析，P<0.05被认为具有统计学显著差异。分析结果被认为具有统计学显著差异和生物学意义。
8.结果
8.1.体重变化
所有的实验动物在活动、饮食等方面都处于良好状态。在治疗期间，小鼠的体重有一定程度的增加。不同治疗组与hIgG4对照组之间的体重没有显著差异(P>0.05)。G1组的52158号小鼠在治疗开始后的第14天被安乐死，因为肿瘤体积超过了3000mm3。跟踪该小鼠在安乐死当天的体重数据，直至实验结束，并纳入统计分析。所有动物的体重变化见表7。
表7：体重变化
Figure BDA0003639397330000441
Figure BDA0003639397330000451
采用独立样本t检验对治疗开始后第16天的体重进行统计分析，结果见表8。
表8：第16天的体重
Figure BDA0003639397330000452
注：a：第0天为开始治疗日(即动物分组日)，第16天为治疗开始后的第16天；
b：P值与对照组对比。
8.2.肿瘤体积结果
在整个实验期间，所有动物的肿瘤生长都受到密切监测。每周测量所有动物的肿瘤体积3次并记录结果。肿瘤体积数据如表9所示。G1组No.52158小鼠因肿瘤体积超过3000mm3，于治疗开始后第14天实施安乐死。跟踪该小鼠在安乐死当天的肿瘤生长数据，直至实验结束，并纳入统计分析。
表9：肿瘤体积
Figure BDA0003639397330000461
Figure BDA0003639397330000471
Figure BDA0003639397330000481
治疗开始后第16天，采用独立样本t检验统计分析治疗开始后第16天的肿瘤体积，结果见表10。可以看出，与单一治疗组相比，甲磺酸仑伐替尼(1mg/kg)和抗体1.14.4(3mg/kg)的联合用药显示出更显著的抗肿瘤活性。
表10：第16天的肿瘤体积
Figure BDA0003639397330000482
注：a：第0天为开始治疗日(即动物分组日)，第16天为治疗开始后第16天；
b：p值与对照组(G1)对比。
8.3.协同作用分析
协同作用评分使用以下公式计算，Clarke R.Issues in experimental designand endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivoin breast cancer and other models[J].Breast Cancer Research&Treatment,1997,46(2-3):255-278,其全部内容通过引用并入本文:
协同得分＝((A/C)×(B/C))/(AB/C)；
其中A是药物A的RTV值；B是药物B的RTV值；C为溶剂对照的RTV值；AB是分别与A和B联合用药的RTV值。
协同得分>1代表协同；
Synergy score＝1代表相加；
协同评分<1代表拮抗。
使用以下公式计算相对肿瘤体积(RTV)：
RTV＝Vt/V0
其中V0和Vt是治疗开始时(第0天)的平均肿瘤体积和某个时间点(第t天)的平均肿瘤体积。
第20天的平均肿瘤体积和协同评分结果见表11。
表11协同作用分析
Figure BDA0003639397330000491
联合用药组G4协同得分大于1证明了甲磺酸仑伐替尼和抗体1.14.4之间具有协同作用。
8.4.肿瘤重量结果
本实验中，所有动物在治疗开始后第20天实施安乐死，分离肿瘤，称重并拍照。单个肿瘤重量数据如表12所示。
表12：肿瘤重量
Figure BDA0003639397330000501
Figure BDA0003639397330000511
使用独立样本t检验对肿瘤重量进行统计分析，结果如表13所示。可以看出，与单一治疗组相比，甲磺酸仑伐替尼(1mg/kg)和抗体1.14.4(3mg/kg)的联合用药显示出更显著的抗肿瘤活性。
表13：肿瘤重量统计分析
Figure BDA0003639397330000512
注：a：p值与对照组(G1)对比。
实施例2：抗体2E5单独用药或联合甲磺酸仑伐替尼对B-hPD-1人源化小鼠MC38-hPD-L1结肠癌动物模型的药效学研究
1.研究目的
该研究的目的是评估抗体2E5作为单独试剂或与甲磺酸仑伐替尼联合治疗皮下MC38-hPD-L1移植肿瘤的治疗效果。
2.试剂和设备
表14：试剂和设备
Figure BDA0003639397330000521
3.测试样品
根据WO2018053709A1(实施例1-3)制备抗体2E5。
4.配制
4.1.hIgG4的配制
将5.1mg/mL的hIgG4生理盐水溶液用0.9％氯化钠注射液稀释至0.2mg/mL的浓度备用。配制好的溶液不用时保存在2-8℃，使用前静置升温至室温。
4.2.不同浓度甲磺酸仑伐替尼的配制
将甲磺酸仑伐替尼粉末溶解在3mmol/L HCl溶液中，以制备3mg/mL甲磺酸仑伐替尼备用溶液。不使用时，备用溶液储存在4℃下。
通过用0.24mL 3mmol/L HCl溶液稀释0.12mL 3mg/mL备用溶液来制备1mg/mL甲磺酸仑伐替尼溶液。用3.24mL 3mmol/L HCl溶液进一步稀释0.36mL 1mg/mL甲磺酸仑伐替尼溶液，以制备0.1mg/mL甲磺酸仑伐替尼溶液备用。配制好的溶液不用时保存在2-8℃，使用前静置升温至室温。
4.3.抗体2E5的配制
用0.9％氯化钠注射液稀释抗体2E5，制备0.1mg/mL和0.2mg/mL抗体2E5溶液备用。配制好的溶液不用时保存在2-8℃，使用前静置升温至室温。
5.动物
物种：小家鼠；
品种：C57BL/6；
名称：B-hPD-1人源化小鼠；
性别：雄性；
体重：20-28克
年龄：7周；
动物数量：100只(60只加40只备用)小鼠；
动物供应商：生物细胞源江苏有限公司(Biocytogen Jiangsu Co.,Ltd)；
许可证号：SCXK(Jiangsu)2016-0004；
动物证书编号：201803133。
6.动物收容和护理
动物在北京生物制药有限公司(Biocytogen Beijing Co.,Ltd)实验动物中心的SPF级动物实验室使用独立通风笼(IVC)饲养。在开始研究之前使动物适应环境3-7天。
温度：20-26℃；
湿度：40％-70％；
光：12小时开12小时关；
笼子：笼子由PEI制成，体积为320mm x 200mm x 135mm。玉米芯用于动物垫料，使用前经过高压灭菌。垫料每周更换一次。每个笼子都有一个笼子卡片标识，标明动物数量、性别、品种、接收日期、组号和实验开始日期。
饲养和水：反渗透(RO)水在使用前经过高压灭菌。动物可以自由获得SPF小鼠饲料和无菌饮用水。
动物识别：通过耳标识别每只小鼠。
7.实验步骤
7.1.细胞培养
小鼠结肠癌细胞MC38购自顺然(上海)生物科技有限公司，细胞培养于37℃、5％CO2、添加含10％灭活胎牛血清的Dulbecco's Modified Eagle's培养基的培养箱中培养。对MC38细胞进行基因改造，使其过表达人PD-L1并敲除鼠PD-L1，改造后的细胞命名为MC38-hPD-L1细胞。
7.2.肿瘤接种、分组和给药方案
将MC38-hPD-L1肿瘤细胞重悬于1xPBS中，浓度为每0.1mL 5×105个细胞。每只B-hPD-1人源化小鼠在右侧胸部区域皮下接种0.1mL细胞悬液。当平均肿瘤体积达到77mm3左右时，选取肿瘤体积中等的小鼠，按照肿瘤体积随机分为6组，每组10只，同日开始治疗。给药方案如表15所示。
表15：给药方案
Figure BDA0003639397330000541
Figure BDA0003639397330000551
注：a：联合用药组(即G5和G6)两种药物的给药间隔为0.5-1h；
b:基于动物的体重，给药体积为10μL/g；
c:p.o.指口服；ip指腹腔内注射；QD表示一天一次；0、4、8、11、13、16是指动物分组(即开始治疗的那天)后的天数。
7.3.剂量调整或暂停
在常规监测时每天检查动物。如果出现以下一种或多种情况，应暂停给药，直至动物恢复正常：
1)动物的体重减轻超过治疗开始时初始体重的20％(当体重减轻在治疗开始时初始体重的10％以内时，继续给药)。
2)给药后，动物体温下降，无法恢复。
3)给药后，动物的活动迟缓或异常。
在实验过程中，没有因上述原因对小鼠进行暂停给药。
7.4.实验的终止
治疗开始后第17天，在最后一次给药甲磺酸仑伐替尼后2小时终止实验。
7.5.实验动物的人道终点
在实验过程中，如果出现以下一种或多种情况，应对动物实施安乐死：
1)当动物的肿瘤体积超过3000mm3，或整个组的平均肿瘤体积超过2000mm3时。
2)肿瘤变得糜烂、坏死或感染，且在一周内未恢复。
3)动物行动迟缓或瘫痪。
4)动物的体重减轻超过治疗开始时初始体重的20％。
实验过程中，G1组No.55191小鼠在开始治疗后第16天肿瘤体积超过3000mm3，提前安乐死。没有小鼠因其他临床症状而提前安乐死。
7.6.安乐死
在实验结束或人道终点时，用过量的CO2对动物实施安乐死。
7.7.实验指标
7.7.1.肿瘤体积：
每周使用卡尺在两个维度上测量肿瘤体积2-3次，并使用以下公式以mm3表示体积：V＝0.5a×b2其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。
7.7.2.体重
在接种肿瘤之前、动物分组和治疗期间以及安乐死之前，每周对动物称重2-3次。
7.7.3.一般临床观察
在常规监测时，每天检查动物的肿瘤生长、溃疡、精神状态和行为的任何影响，如活动能力、食物和水消耗的视觉估计、体重增加/减少、眼睛/毛发变粗糙和任何其他异常影响。
7.7.4.肿瘤重量和拍摄
实验结束时，给动物拍照以记录安乐死后的荷瘤状态，并给小鼠的肿瘤称重和拍摄。
7.8.药效评价指标
7.8.1.肿瘤生长抑制(TGITV):
TGITV(％)＝[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100％。
Ti：治疗组治疗后第i天的肿瘤体积；T0：治疗第0天治疗组的肿瘤体积；Vi：对照组治疗后第i天的肿瘤体积；V0：对照组治疗第0天的肿瘤体积。
7.8.2.肿瘤重量抑制(TGITW)：
实验结束时对动物实施安乐死，分离肿瘤并称重，计算各组肿瘤重量之差。肿瘤重量抑制(TGITW)通过公式计算：
TGITW(％)＝(WC-WT)/WT×100％；其中Wc是对照组的肿瘤重量，WT是治疗组的肿瘤重量。
7.9.统计分析
必须记录测量和观察的原始数据。对原始数据进行分析，结果用平均值和标准误差(平均值±标准误差)表示。采用独立样本t检验对体重、肿瘤体积和肿瘤重量的数据进行统计学分析。所有数据均采用SPSS进行分析，P<0.05被认为具有显著差异。
8.结果
8.1.体重变化
所有的实验动物在活动、饮食等方面都处于良好状态。在治疗期间，小鼠的体重有一定程度的增加。G1组No.55191小鼠因治疗开始后第16天肿瘤体积超过3000mm3，提前安乐死。跟踪该小鼠在安乐死当天的体重数据，直至实验结束，并纳入统计分析。所有动物的体重变化见表16。
表16：体重变化
Figure BDA0003639397330000581
Figure BDA0003639397330000591
Figure BDA0003639397330000601
治疗开始后第17天的体重如表17所示。
表17：第17天的体重
Figure BDA0003639397330000602
注：a：第0天是开始治疗日(即动物分组日)，第17天是开始治疗后的第17天。
8.2.肿瘤体积结果
在整个实验期间密切监测所有动物的肿瘤生长。G1组No.55191小鼠在开始治疗后第16天肿瘤体积超过3000mm3，提前安乐死。跟踪该小鼠在安乐死当天的体重数据，直至实验结束，并纳入统计分析。所有动物的肿瘤重量变化见表18。
表18：肿瘤体积
Figure BDA0003639397330000603
Figure BDA0003639397330000611
Figure BDA0003639397330000621
Figure BDA0003639397330000631
治疗开始后第17天的肿瘤体积采用独立样本t检验进行统计学分析，结果见表19。各治疗组与对照组肿瘤体积有显著差异(P<0.05)。联合用药治疗组与单独用药治疗组的肿瘤体积有显著差异(P<0.05)。G2和G3之间的肿瘤体积没有显著差异(P>0.05)。
表19：协同分析
Figure BDA0003639397330000632
注：a：第0天为开始治疗日，第17天为治疗开始后的第17天；
b：p值与对照组(G1)对比；
组间差异：G2对G3，p＝0.743；G5对G6，p＝0.982；G2对G5，p＝0.013；G4对G5，p＝0.013；G3对G6，p＝0.002；G4对G6，p＝0.026。
联合用药组G5和G6协同作用得分大于1，证明甲磺酸仑伐替尼和抗体2E5之间具有协同作用。
8.3.肿瘤重量结果
本实验在治疗开始后第17天对所有动物实施安乐死，分离肿瘤，称重并拍照。单个肿瘤重量数据如表20所示。
表20：肿瘤重量
Figure BDA0003639397330000641
Figure BDA0003639397330000651
采用独立样本t检验对肿瘤重量进行统计学分析，结果见表21。联合用药组和单独用药组的肿瘤重量有显着差异(p<0.05)。
表21：肿瘤重量分析
Figure BDA0003639397330000661
注：a：p值vs对照组(G1)对比；
组间差异：G2对G3，p＝0.528；G5对G6，p＝0.451；G2对G5，p＝0.0499；G4对G5，p＝0.037；G3对G6，p＝0.003；G4对G6，p＝0.006。
应当理解的是，对优选实施方案的上述描述旨在纯粹说明本发明的原则，而不是详尽无遗，而且对于本领域的技术人员来说，变化和变动是显而易见的，而且本发明不在以下权利要求中明确规定的范围之外进行限制。
SEQUENCE LISTING
<110> 基石药业（苏州）有限公司
基石药业（上海）有限公司
基石药业
<120> 药物组合及其用途
<130> P22111806CP
<150> PCT/CN2019/117155
<151> 2019-11-11
<160> 51
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
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<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
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<213> Homo sapiens（智人）
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<213> Homo sapiens（智人）
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<213> Homo sapiens（智人）
<400> 18
Gln Thr Trp Asp Ser Ser Thr Val Val
1 5
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
<400> 19
Ser Tyr Ala Met Ser
1 5
<210> 20
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
<400> 20
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ile Arg
20 25 30
Thr Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Thr Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Met Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Arg Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Leu Ser Tyr Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 21
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
<400> 21
Gly Phe Ser Gly Ser Gly Phe Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 22
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
<400> 22
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Met Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Leu Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Gly Thr Val Ile
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 23
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
<400> 23
Pro Pro Arg Gly Tyr Asn Tyr Gly Pro Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 24
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
<400> 24
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Gly Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Pro Pro Arg Gly Tyr Asn Tyr Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 25
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
<400> 25
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 26
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
<400> 26
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Ile
20 25 30
Ser Asn Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Pro
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Thr Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Leu Thr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Met Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
<400> 27
Ser Tyr Asp Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Cys Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Leu Leu Val Ile Gln
35 40 45
Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Thr Trp Asp Ser Ser Thr Val Val
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 28
<211> 121
<212> PRT
<213> Homo sapiens（智人）
<400> 28
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Phe Ser Gly Ser Gly Phe Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Met Pro Pro Arg Gly Tyr Asn Tyr Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 29
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> 重链可变区
<400> 29
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Tyr Leu
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Met Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Leu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 30
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> 重链可变区
<400> 30
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Tyr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Tyr Leu
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Met Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Ile Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 31
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> 轻链可变区
<400> 31
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Gly Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu
85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 32
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> 轻链可变区
<400> 32
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu
85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 33
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> 轻链可变区
<400> 33
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Ala Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu
85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 34
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> 轻链可变区
<400> 34
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu
85 90 95
Thr His Trp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 35
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> 轻链可变区
<400> 35
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu
85 90 95
Thr His Ala Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 36
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> 轻链可变区
<400> 36
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Gln Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu
85 90 95
Thr His Glu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 37
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> 轻链可变区
<400> 37
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asp Gly Gln Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Leu
85 90 95
Thr His Glu Asn Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 38
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> HCDR1
<400> 38
Thr Tyr Tyr Ile Ser
1 5
<210> 39
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> HCDR2
<400> 39
Tyr Ile Asn Met Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 40
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> HCDR3
<400> 40
Leu Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 41
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> HCDR3
<400> 41
Ile Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 42
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> LCDR1
<400> 42
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Gly Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 43
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> LCDR1
<400> 43
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Ser Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 44
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> LCDR1
<400> 44
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Ala Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 45
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> LCDR1
<400> 45
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 46
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> LCDR1
<400> 46
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Gln Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 47
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> LCDR2
<400> 47
Leu Val Ser Thr Leu Gly Ser
1 5
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> LCDR3
<400> 48
Met Gln Leu Thr His Glu Asn Tyr Thr
1 5
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> LCDR3
<400> 49
Met Gln Leu Thr His Trp Pro Tyr Thr
1 5
<210> 50
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> LCDR3
<400> 50
Met Gln Leu Thr His Ala Pro Tyr Thr
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence（人工序列）
<220>
<223> LCDR3
<400> 51
Met Gln Leu Thr His Glu Pro Tyr Thr
1 5

Claims (19)

1.一种药物组合，其包括物质A和物质B；
其中所述物质A为化合物F、其晶型、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；
Figure FDA0003639397320000011
所述物质B为包含重链CDR氨基酸序列的抗体M，所述重链CDR氨基酸序列选自以下一种或多种SEQ ID NOs:1、3、5、7、9、11、13、15、17、19、21和23，或其抗原结合片段。
2.如权利要求1所述的药物组合，其中所述抗体M包含：
(a)重链可变区，其包括SEQ ID NO:1的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:3的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:5的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:2的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:4的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:6的LCDR3氨基酸序列；
(b)重链可变区，其包括SEQ ID NO:7的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:9的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:11的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:8的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:10的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:12的LCDR3氨基酸序列；
(c)重链可变区，其包括SEQ ID NO:13的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:15的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:17的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:14的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:16的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:18的LCDR3氨基酸序列；或
(d)重链可变区，其包括SEQ ID NO:19的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:21的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:23的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:8的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:10的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:12的LCDR3氨基酸序列；
可选地，所述抗体M包含重链可变区，其包括SEQ ID NO:7的HCDR1氨基酸序列，SEQ IDNO:9的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:11的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQID NO:8的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:10的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:12的LCDR3氨基酸序列。
3.如权利要求1或2所述的药物组合，其中所述抗体M包含：
(a)含SEQ ID NO:20氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID NO:22氨基酸序列的轻链可变区；
(b)含SEQ ID NO:24氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID NO:25氨基酸序列的轻链可变区；
(c)含SEQ ID NO:26氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID NO:27氨基酸序列的轻链可变区；或
(d)含SEQ ID NO:28氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID NO:25氨基酸序列的轻链可变区；
可选地，所述抗体M包括含SEQ ID NO:24氨基酸序列的重链可变区，和含SEQ ID NO:25氨基酸序列的轻链可变区。
4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中，所述抗体M包含人IgG4的重链恒定区和人λ或κ轻链的轻链恒定区；
和/或，所述物质B是所述抗体M；
和/或，所述物质A为化合物F的甲磺酸盐；
和/或，所述药物组合还包含药物赋形剂。
5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合为固定配方组合或非固定配方组合形式，可选地为非固定配方组合形式。
6.一种药物组合物，其包含物质A和物质B；其中所述物质A和所述物质B如权利要求1-4中任一项所定义。
7.一种试剂盒，其包括：
第一容器，其包括含物质A的第一药物组合物；和
第二容器，其包括含物质B的第二药物组合物；
其中所述物质A和所述物质B如权利要求1-4中任一项所定义。
8.一种治疗癌症的方法，包括给药如权利要求1-5中任一项所述的药物组合或如权利要求6所述的药物组合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、间皮瘤、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；可选地，所述癌症为结肠癌；
和/或，所述物质A和所述物质B同时给药或分开给药，优选分开给药；
和/或，所述物质A通过口服给药；
和/或，所述物质B通过注射给药。
10.一种药物组合，其包含物质A和物质C；
其中所述物质A为化合物F、其晶型、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；
Figure FDA0003639397320000031
所述物质C为抗体N，其包括CDR氨基酸序列选自以下一种或多种SEQ ID NOs：38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50和51，或其抗原结合片段。
11.如权利要求10所述的药物组合，其中所述抗体N包含：
(a)重链可变区,其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，以及选自SEQ ID NO:40和41中一种或多种的HCDR3氨基酸序列；和
(b)轻链可变区，其包含选自SEQ ID NO:42、43、44、45和46中一种或多种的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的HCDR2氨基酸序列，以及选自SEQ ID NO:48、49、50和51中一种或多种的LCDR3氨基酸序列。
12.如权利要求10或11所述的药物组合，其中所述抗体N包括：
(a)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:40的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:42的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列；
(b)重链可变区，其包括由SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:42的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(c)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:43的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(d)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:44的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(e)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:40的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:45的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(f)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:40的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:44的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(g)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:45的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:49的LCDR3氨基酸序列；
(h)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:45的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:50的LCDR3氨基酸序列；
(i)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:40的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:46的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列：和SEQ ID NO:51的LCDR3氨基酸序列；或
(j)重链可变区，其包括SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:40的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:46的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列：和SEQ ID NO:48的LCDR3氨基酸序列；
可选地，所述抗体N包含重链可变区，所述重链可变区包含SEQ ID NO:38的HCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:39的HCDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:41的HCDR3氨基酸序列；和轻链可变区，其包括SEQ ID NO:42的LCDR1氨基酸序列，SEQ ID NO:47的LCDR2氨基酸序列，和SEQID NO:49的LCDR3氨基酸序列。
13.如权利要求10-12中任一项所述的药物组合，其中所述抗体N包括：
(a)含SEQ ID NO:29氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID NO:31氨基酸序列的轻链可变区；
(b)含SEQ ID NO:30氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID No:31氨基酸序列的轻链可变区；
(c)含SEQ ID NO:30氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID No:32氨基酸序列的轻链可变区；
(d)含SEQ ID NO:30氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID No:33氨基酸序列的轻链可变区；
(e)含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID NO:34氨基酸序列的轻链可变区；
(f)含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID NO:33氨基酸序列的轻链可变区；
(g)含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID No:34氨基酸序列的轻链可变区；
(h)含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID No:35氨基酸序列的轻链可变区；
(i)含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID NO:36氨基酸序列的轻链可变区；或
(j)含SEQ ID NO:30的氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID No:37氨基酸序列的轻链可变区；
可选地，所述抗体N包括含SEQ ID NO:30氨基酸序列的重链可变区；和含SEQ ID No:31氨基酸序列的轻链可变区。
14.如权利要求10-13中任一项所述的药物组合，其中，所述抗体N还包含人IgG4的重链恒定区和人λ或κ轻链的轻链恒定区；
和/或，所述物质C为抗体N；
和/或，所述物质A为化合物F的甲磺酸盐；
和/或，所述药物组合还包含药物赋形剂。
15.如权利要求10-14中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合为固定配方组合或非固定配方组合形式，可选地为非固定配方组合形式。
16.一种药物组合物，其包含物质A和物质C；其中所述物质A和所述物质C如权利要求10-14中任一项所定义。
17.一种试剂盒，其包括：
第一容器，其包括含物质A的第一药物组合物；和
第二容器，其包括含物质C的第二药物组合物；
其中所述物质A和所述物质C如权利要求10-14中任一项所定义。
18.一种治疗癌症的方法，其包括给药如权利要求10-15中任一项所述的药物组合或如权利要求16所述的药物组合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌、结肠直肠癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、食道癌、间皮瘤、黑色素瘤、头颈癌、甲状腺癌、肉瘤、前列腺癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、胸腺癌、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；可选地，所述癌症为结肠癌；
和/或，所述物质A和所述物质C同时给药或分开给药，优选分开给药；
和/或，所述物质A通过口服给药；
和/或，所述物质C通过注射给药。
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