CN114901069A - 奥替尼啶盐抗微生物医疗制品 - Google Patents

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Abstract

描述了均质奥替尼啶溶液和组合物。还描述了包含奥替尼啶制剂的医疗制品(例如，切口盖布)和用于制备该医疗制品的方法。

Description

奥替尼啶盐抗微生物医疗制品
背景技术
手术现场感染常常导致住院延长，并且与高发病率和死亡率高度相关。患者手术现场感染风险很大程度上与伤口部位的残留细菌成正比。抗生素抗性的稳定增加使得术前努力降低手术部位的细菌密度至关重要。
具有抗微生物浸渍粘合剂的手术切口盖布是阻止手术部位在初始准备后和在操作期间重新定植的有效方式。唯一批准的抗微生物盖布是基于碘伏的。然而，一定百分比的群体对碘伏抗微生物剂敏感或过敏。至少出于这个原因，需要具有不同抗微生物剂的手术盖布。
自1980年代末以来已经使用奥替尼啶盐酸盐作为对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌的活性抗菌剂。理想的是，在疏水性介质中包含奥替尼啶盐的配制物将允许合适的盖布配制物。不幸的是，奥替尼啶盐在典型的疏水介质中不易溶。
需要一种与在手术盖布中使用的压敏粘合剂一起配制奥替尼啶盐的方式。本公开证明奥替尼啶盐令人惊讶地可以掺入具有一对邻近的氢键合基团的疏水性增溶剂中。
发明内容
在一个实施方案中，描述了一种均质溶液。该均质溶液可以包含增溶剂，该增溶剂具有一对邻位氢键合基团的，其中至少一个氢键合基团是氢键供体并且该增溶剂具有饱和或不饱和的C7-C22烃基团。该均质溶液可以包含奥替尼啶盐，相对于该增溶剂的重量，奥替尼啶盐以大于0重量％且至多约20重量％的量存在。该奥替尼啶盐可溶解在该增溶剂中以在约20℃-25℃的温度下或在等于该增溶剂的熔点温度的温度下提供均质溶液。该均质溶液还可以包含水，相对于该均质溶液的重量计，水以小于约5重量％的量存在。该均质溶液可以包含本文所述的亲水性媒介物，相对于奥替尼啶盐的量计，亲水性媒介物以小于约2:1的摩尔量存在。
在一个实施方案中，描述了一种组合物。该组合物可以包含一种或多种增溶剂，该一种或多种增溶剂具有一对邻位氢键合基团，其中一个氢键合基团是氢键供体并且该增溶剂具有饱和或不饱和的C7-22烃基团。该组合物可以包含奥替尼啶盐，相对于该一种或多种增溶剂的重量，奥替尼啶盐以大于0重量％且至多约20重量％的量存在。该组合物可以包含水，相对于该增溶剂和奥替尼啶盐组合的重量，水以小于约5重量％的量存在。该组合物可以包含亲水性媒介物，相对于奥替尼啶盐计，亲水性媒介物以小于约2:1的摩尔量存在。该组合物可以包含压敏粘合剂和增塑剂。
在一个实施方案中，描述了一种医疗制品。该医疗制品可以包含本文所述的任何含奥替尼啶的组合物和盖布背衬。
在一个实施方案中，描述了一种用于制备均质溶液的方法。该方法可以包括提供本文所述的奥替尼啶盐和本文所述的一种或多种增溶剂。该方法可以包括将该奥替尼啶盐和该一种或多种增溶剂共混以形成均质溶液。
在一个实施方案中，描述了一种用于制备组合物的方法。该方法可以包括提供本文所述的奥替尼啶盐；本文所述的增溶剂；本文所述的压敏粘合剂；和本文所述的增塑剂。该方法可以包括将奥替尼啶盐、增溶剂、压敏粘合剂和增塑剂共混以形成该组合物。
在一个实施方案中，描述了一种用于制备医疗制品的方法。该方法可以包括提供本文所述的奥替尼啶盐；本文所述的增溶剂；本文所述的压敏粘合剂；和本文所述的增塑剂。该方法可以包括将奥替尼啶盐、增溶剂、压敏粘合剂和增塑剂共混以形成本文所述的组合物。该方法可以包括用该组合物涂覆离型衬垫以形成湿涂层离型衬垫并在一组条件下干燥该湿涂层离型衬垫以形成干涂层离型衬垫。该方法可以包括将干涂层离型衬垫层压到膜以形成该医疗制品。
具体实施方式
奥替尼啶二盐酸盐快速获得认可作为广谱抗微生物剂，并且正用于医疗保健环境中的消毒、抗菌和去定植。奥替尼啶不通过皮肤或粘膜吸收，并且不会导致接触性皮炎。还没有报告证明对奥替尼啶的易感性降低。此外，与其它阳离子杀生物剂不同，奥替尼啶没有明显的毒性，并且已经证实比氯己定的细胞毒性低。实际上，奥替尼啶的抗微生物功效为氯己定的约3倍-10倍。
本公开提供了用于有效地将奥替尼啶递送到压敏粘合剂和从压敏粘合剂递送奥替尼啶的组合物。证明仅包括一个羟基基团的乙二醇单酯是适合奥替尼啶的溶剂。
如本文所用，“链烷醇”是指烷基(即，脂肪)醇。
如本文所用，“烷基”意指直链或支链烃链。除非另有说明，否则烃链是饱和的。例如，C1-6烷基意指C1烷基(即，甲基)、C2烷基(即，乙基)、C3烷基(即，丙基、异丙基)、C4烷基(例如，丁基、异丁基、仲丁基)、C5烷基(例如，戊基)或C6(例如，己基)。
如本文所用，“烯基”意指具有下式的一个或多个不饱和单元的直链或支链烃链：(R)2C＝C(R)2，其中每个R是任意的。
如本文所用，“炔基”意指具有下式的一个或多个不饱和单元的直链或支链烃链：R–C≡C–R，其中每个R是任意的。
如本文所用，“抗微生物剂”是指抗菌剂。这些术语在本文中可互换使用。
如本文所用，“烷芳基”是指组合的烷亚基和芳基，其中烷亚基是连接点。例如，其中R是烷芳基的X-R意指X-烷亚基-芳基。
如本文所用，“芳烷基”是指组合的芳基和烷基，其中芳基是连接点。例如，其中R是芳烷基的X-R意指X-芳基-烷基。
如本文所用，“芳基”描述无杂原子的芳香族部分。芳香族化合物是环状的、平面的、完全缀合的并且遵循Hückles规则(即，具有4n+2π个电子，其中n是整数)。例如，苯基是C6芳基，萘基和薁基是C10芳基，并且蒽基和菲基是C14芳基。芳基基团可以是未经取代的或被诸如以下的基团取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基(例如，-CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基(例如，-OCH3、-OCH2CH3等)(例如，-OCF3)、卤素(例如，I、Br、Cl、F)等。
如本文所用，“约”意指给定值的±10％。例如，“约10”意指9至11。
如本文所用，在化学部分名称前面的“CX-CY”或“CX-Y”是指该部分中碳原子的数目，其中X和Y是整数。例如，C3-6环烷基是指例如环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)或环己基(C6)。
如本文所用，“羰基部分”意指-C(O)-，其等同于–C(＝O)–。
如本文所用，“(环)烷基”是指描述环烷基基团或烷基基团的部分。环烷基基团是环状、双环、稠合或桥连的双环烷基基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、异冰片基等。
如本文所用，“脂肪”或“脂肪单元”是指本文所述的C7-C22烃部分。
如本文所用，“二醇”描述具有两个被两个碳隔开的醇的化合物或部分。
如本文所用，“脂肪酸二醇单酯”描述具有一个或多个二醇单元的化合物，其中至少一个醇经由酯键与化合物形成键。脂肪酸二醇单酯具有至少一个二醇单元，该至少一个二醇单元具有两个被不超过两个碳隔开的氧基团，其中一个氧基团是-OH。除非另有说明，否则特定的化合物名称诸如单庚酸丙二醇酯意指一个丙二醇单元。前缀“聚”将用于指示多于一个二醇单元，例如单庚酸聚丙二醇酯。同样，“脂肪酸二醇单酯”描述具有一个或多个二醇单元的化合物，其中至少一个醇经由醚键与化合物形成键。
如本文所用，“甘油”是指下式的化合物：HO-CH2-CH(OH)-CH2-OH。
如本文所用，“脂肪酸甘油单酯或脂肪酸甘油二酯”描述具有一个或多个甘油单元的化合物，其中至少一种醇经由醚键与化合物形成键。除非另有说明，否则特定化合物名称诸如单异硬脂酸甘油酯意指一个甘油单元。前缀“聚”将用于指示多于一个甘油单元，例如单异硬脂酸聚甘油酯。同样，“脂肪酸二醇单醚”描述具有一个或多个二醇单元的化合物，其中至少一个醇经由醚键与化合物形成键。
如本文所用，“烃基团”是指由碳和氢组成的基团。C7-C22烃基团是指在直链中具有7-22个碳的基团。直链可以包括环状基团，即(环)烷基。例如，丁基苄基基团包括最长直链碳链中的七个碳。术语“饱和烃基团”是指没有烯基、炔基或芳基基团的基团。术语“不饱和烃基团”是指具有一个或多个烯基、炔基和芳基基团的基团。
如本文所用，“杂芳基”描述包括至少一个含杂原子的芳香族基团的部分。所描述的杂芳基包括选自氮、氧和硫的1-4个杂原子。芳香族化合物是环状的、平面的、完全缀合的并且遵循Hückles规则(即，具有4n+2π个电子，其中n是整数)。杂芳基基团可以包括与杂芳基稠合的非芳香族环状基团。杂芳基基团可以是未经取代的或被诸如以下的基团取代：任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷基(例如，-CF3)、任选地被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基(例如，-OCH3、-OCH2CH3等)(例如，-OCF3)、卤素(例如，I、Br、Cl、F)等。
如本文所用，“均质溶液”是指视觉上澄清或透明的溶液。在本文所述的均质溶液中未观察到颗粒或浑浊。均质溶液不包括分散体、悬浮液等。
如本文所用，“氢键供体”是指式-ZH的化学部分，其中H是氢并且Z是电负值大于氢的电负值(即，2.2)的原子，并且不是碳。如本文所用，“氢键受体”是指具有带有孤电子对的原子的化学部分，其中该原子的电负值大于氢的电负值(即，2.2)。
如本文所用，“亲水-亲脂平衡”或“HLB”值是使用Griffin的方法计算的(GriffinWC；《化妆品化学学会杂志(J.Soc.of Cosmetic Chemists)》5,259(1954))。本文使用的“HLB方法”涉及基于以下的计算：
HLB＝(E+P)/5
其中，E是氧化乙烯内容物的重量百分数并且P是多元醇内容物(例如，甘油、山梨糖醇等)的重量百分数。对于本文中的化合物，具有两个羟基基团的甘油链段、具有一个羟基基团的甘油链段和任何其它多羟基分子的含羟基链段都包括在P的定义中。
如本文所用，“亲水性媒介物”通常描述HLB大于10的化合物。术语“亲水性媒介物”不旨在包括水。本文将水作为其自身实体处理。
如本文所用，“增溶剂”通常描述HLB不大于10的化合物。疏水性媒介物的HLB值可以不大于10、9、8、7、6、5、4、3、2或1。如本文所用，“疏水性媒介物”可以描述“增溶剂”或“增塑剂”。对于组分保留使用术语“疏水性媒介物”。
如本文所用，“羟基烷基”是指羟基取代的烷基基团，例如-CH2CH2OH、-CH(OH)CH2(OH)等。
如本文所用，“(甲基)丙烯酸酯”是指描述甲基丙烯酸酯基团例如ROC(O)C(CH3)＝CR2，或丙烯酸酯基团例如ROC(O)CH＝CR2的部分，其中在每个中R是任意的。同样，“(甲基)丙烯酰胺”是指描述甲基丙烯酰胺基团例如R2NC(O)C(CH3)＝CR2，或丙烯酰胺基团例如R2NC(O)CH＝CR2的部分，其中在每个中R是任意的。
如本文所用，“单”意指一个。例如，“单酯”意指具有一个酯的化合物。如本文所用，“二”意指两个。例如，“二酯”意指具有两个酯的化合物。
如本文所用，“任选取代的”描述可以或可以不被给定取代基取代的基团。取代反映了给定取代基的氢的交换。例如，烷基基团，例如，–CH2CH2CH3可以或可以不(即任选地)被羟基基团取代，例如–CH(OH)CH2CH3、–CH2CH(OH)CH3或–CH2CH2CH2OH。例如，羟基烷基基团，例如，–CH2CH2CH2OH可以或可以不(即任选地)被苯基基团取代，例如，–CH(Ph)CH2CH2OH、–CH2CH(Ph)CH2OH、–CH2CH2CH(Ph)OH或–CH2CH2CH2O-Ph。
如本文所用，“增塑剂”描述了降低材料的玻璃化转变温度的试剂。
如本文所用，“预防”(“preventing”或“prevent”)描述减少或消除由感染引起或加重的疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
如本文所用，“盐”与“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的抗衡离子”例如阴离子互换使用，并且是指通过本申请的方法形成的化合物的那些盐，该化合物在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，S.M.Berge等人在《药学杂志》(J.Pharmaceutical Sciences),66:1-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐。盐可以在本申请的化合物最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱或游离酸官能团与合适的酸或碱反应而单独制备。
如本文所用，“饱和”描述了不包含一种或多种烯烃(即烯基或炔基)的烃。相反，“不饱和的”或“不饱和”描述了包括分别由式：(R)2C＝C(R)2或R–C≡C–R表示的一种或多种烯烃(即烯基或炔基)的烃，其中每个R是任意的。
如本文所用，“受试者”是指哺乳动物。因此受试者是指例如狗、猫、马、牛、猪、豚鼠等。优选地受试者是人。当受试者是人时，受试者在本文中可以称为患者。
如本文所用，“邻位”描述了与相邻碳键合的两个基团之间的关系。例如，在下式中X和Y是邻位的，即，与相邻碳键合：H3C–CH(Y)–CH(X)–CH3、H3C–CH(Y)–CH2–X–CH3或H3C–Y–CH2CH2–X–CH3。
如本文所用，“邻近”描述被2-3个键隔开的两个基团(例如杂原子)之间的关系。被2个键隔开的基团与同一碳原子键合。例如，磺酰胺例如R-S(O)2NH-R的O＝和–NH–基团被2个键隔开。被3个键隔开的基团与相邻碳原子键合。如本文所用，“邻位”描述了被3个键隔开的两个基团之间的邻近关系。例如，以下的杂原子被认为是邻位的：–CH(OH)CH(OH)–、–OCH2CH2OH、–NHCH2CH2OH等。
如本文所用，“增粘剂”是指增加材料的玻璃化转变温度的试剂。
奥替尼啶溶液
在各种实施方案中，描述了一种均质溶液。该均质溶液可以包含本文所述的增溶剂，该增溶剂具有一对邻位氢键合基团的，其中至少一个氢键合基团是氢键供体并且该增溶剂具有饱和或不饱和的C7-C22烃基团。该均质溶液可以包含本文所述的奥替尼啶盐，相对于该增溶剂的重量，奥替尼啶盐以大于0重量％且至多约20重量％的量存在。该奥替尼啶盐可溶解在该增溶剂中以在约20℃-25℃的温度下或在等于该增溶剂的熔点温度的温度下提供均质溶液。该均质溶液还可以包含水，相对于该均质溶液的重量计，水以小于约5重量％的量存在。该均质溶液可以包含本文所述的亲水性媒介物，相对于奥替尼啶盐的量计，亲水性媒介物以小于约2:1的摩尔量存在。
在一些实施方案中，该均质溶液可以基本上由增溶剂和奥替尼啶盐组成。
在一些实施方案中，该一对邻位氢键合基团可以包括一个氢键供体和一个氢键受体。
在一些实施方案中，该一对邻位氢键合基团可以各自为氢键供体。
在一些实施方案中，该均质溶液可以包含水，相对于该均质溶液的重量按重量％计水以小于约5、小于约4、小于约3、小于约2、小于约1、小于约0.5、小于约0.1或在任何前述值之间(例如在约1重量％至约2重量％之间、在约0.5重量％至约3重量％之间等)的范围内的值的量存在。在一些实施方案中，该均质溶液不含水，即小于0.001重量％。
在一些实施方案中，该均质溶液可以包含亲水性媒介物，相对于1.0mol的奥替尼啶盐按摩尔计亲水性媒介物以约2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1，或任何前述值之间的值的量，例如在约1.5至约1.0之间、在约1.8至约0.4之间的量存在。在一些实施方案中，亲水性媒介物可以相对于奥替尼啶盐按摩尔计以小于0.1:1的量存在。
奥替尼啶盖布组合物
在各种实施方案中，描述了一种组合物。该组合物可以包含本文所述的一种或多种增溶剂，该一种或多种增溶剂具有一对邻位氢键合基团，其中一个氢键合基团是氢键供体并且该增溶剂具有饱和或不饱和的C7-22烃基团。该组合物可以包含本文所述的奥替尼啶盐，相对于该一种或多种增溶剂的重量，奥替尼啶盐以大于0重量％且至多约20重量％的量存在。该组合物可以包含水，相对于该增溶剂和奥替尼啶盐组合的重量，水以小于约5重量％的量存在。该组合物可以包含亲水性媒介物，相对于奥替尼啶盐计，亲水性媒介物以小于约2:1的摩尔量存在。该组合物可以包含压敏粘合剂和增塑剂。
在一些实施方案中，该一种或多种增溶剂可以相对于该组合物的重量计以介于约1重量％至约15重量％之间的量存在。例如，该一种或多种增溶剂可以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15，或在任何前述值之间(例如，在约5至约10之间、在约8至约12之间等)的范围内的值的重量％的量存在。
在许多实施方案中，奥替尼啶盐可以相对于该增溶剂的重量计以介于约大于0重量％至约20重量％之间的量存在。例如，奥替尼啶盐可以相对于该增溶剂以重量％计以约0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0、16.0、18.0或20.0，或在任何前述值之间(例如，在约1.0至约5.0之间、在约5.0至约12.0之间等)的范围内的值的量存在。在许多实施方案中，奥替尼啶盐和一种或多种增溶剂形成本文所述的均质溶液。
在许多实施方案中，奥替尼啶盐可以相对于该组合物的重量计以介于约0.01重量％至约2重量％之间的量存在。例如，奥替尼啶盐可以相对于该组合物的重量计以约0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.10、0.12、0.14、0.16、0.18、0.20、0.22、0.24、0.26、0.28、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9或2.0，或在任何前述值之间(例如，在约0.16至约0.24之间、在约1.0至约1.3之间等)的范围内的值的重量％存在。
在一些实施方案中，该组合物可以包含水，相对于组合的增溶剂和奥替尼啶盐的重量按重量％计水以小于约5、小于约4、小于约3、小于约2、小于约1、小于约0.5、小于约0.1或在任何前述值之间(例如在约1重量％至约2重量％之间、在约0.5重量％至约3重量％之间等)的范围内的值的量存在。在一些实施方案中，该组合物不含水，即小于0.001重量％。
在一些实施方案中，该组合物可以包含亲水性媒介物，相对于1.0mol的奥替尼啶盐，按摩尔计亲水性媒介物以约2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2或0.1，或在任何前述值之间(例如在约1.5至约1.0之间、在约1.8至约0.4之间等)的值的量存在。在一些实施方案中，亲水性媒介物可以相对于奥替尼啶盐按摩尔计以小于0.1:1的量存在。
在一些实施方案中，该压敏粘合剂可以相对于该组合物的重量计以介于约55重量％至约85重量％之间的量存在。该压敏粘合剂可以相对于该组合物的重量以重量％计以约55、60、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、80或85，或在任何前述值之间(例如，在约65至约75之间、在约70至约80之间等)的范围内的值的量存在。
在许多实施方案中，该奥替尼啶盐和该增塑剂一起在约20℃-25℃或更高的温度下不形成均质溶液。换句话说，合适的增塑剂不能溶解奥替尼啶盐。
在一些实施方案中，该增塑剂可以相对于该组合物的重量计以介于约10重量％至约30重量％之间的量存在。该增塑剂可以相对于该组合物的重量以重量％计以约10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30，或在任何前述值之间(例如，在约15至约25之间、在约18至约22之间等)的范围内的值的量存在。
在一些实施方案中，该组合物可以相对于该组合物的重量以重量％计，包含以介于约5重量％至约10重量％之间的量存在的该一种或多种增溶剂，以至多约2重量％的量存在的该奥替尼啶盐，以约65重量％至约75重量％的量存在的该压敏粘合剂，以及以约15重量％至约25重量％的量存在的该增塑剂。
奥替尼啶盐
在一些实施方案中，该奥替尼啶盐可以相对于该增溶剂的重量以重量％计以约0.1、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0或20.0，或在任何前述值之间(例如，在约5.0至约10.0之间、在约8.0至约12.0之间等)的范围内的值的量存在。
在一些实施方案中，该奥替尼啶盐可包括任何药学上可接受的阴离子，例如选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、亚磷酸根、亚硝酸根、硝酸根等阴离子。合适的药学上可接受的盐可以在《药学杂志》(J.Pharmaceutical Sciences)1977,66,1-19中发现，其通过引用整体并入本文。
在若干实施方案中，该奥替尼啶盐是奥替尼啶盐酸盐。
增溶剂
在一些实施方案中，本文所述的任何增溶剂的特征可在于使用HLB方法所测得的不大于10的亲水-亲脂平衡值。
在一些实施方案中，邻位氢键合基团可独立地选自羟基(-OH)、氧基(-O-)或氨基(–N(R1)(R2)或–N(R3)–)。在一些实施方案中，R1、R2和R3独立地选自氢(-H)、C1-6烷基(例如，–CH3)、2-羟基C2-C6烷基基团(例如，–CH2CH2OH)和2-氨基C2-C6烷基基团(例如，–CH2CH2N(R1′)(R2′)，其中R1′和R2′独立地选自氢(-H)和C1-6烷基)。
在一些实施方案中，邻位基团包括-OH和-OH。
在一些实施方案中，邻位基团包括-OH和-O-。
在一些实施方案中，邻位基团包括-OH和–N(R3)–。在一些实施方案中，R3是-H。在其它实施方案中，R3是C1烷基。在其它实施方案中，R3为–CH2CH2OH。
在一些实施方案中，邻位基团包括–N(R1)(R2)和–O–。在一些实施方案中，R1和R2中的至少一者是-H。在一些实施方案中，R1和R2中的每一者都是-H。在其它实施方案中，R1是-H并且R2是C1-6烷基，例如C1烷基。在一些实施方案中，R1和R2中的一个或多个独立地是2-羟基C2-C6烷基基团或2-氨基C2-C6烷基基团。
在一些实施方案中，邻位基团包括–N(R1)(R2)和–N(R3)–。在一些实施方案中，R1和R2中的至少一个是-H。在一些实施方案中，R1和R2中的每一个都是-H。在其它实施方案中，R1是-H和R2是C1-6烷基，例如C1烷基。在一些实施方案中，R3是-H。在其它实施方案中，R3是C1-6烷基，例如C1烷基。在一些实施方案中，R1和R2中的至少一者是-H且R3是C1-6烷基，例如C1烷基。在其它实施方案中，R1和R2中的每一者独立地是C1-6烷基且R3是-H。在一些实施方案中，R1、R2和R3中的一者或多者独立地是2-羟基C2-C6烷基基团或2-氨基C2-C6烷基基团。
在许多实施方案中，增溶剂还可以包含一个或多个羰基(即，C＝O)。在一些实施方案中，羰基部分是酰胺(即，–N(R3)-C(O)–)。在一些实施方案中，羰基部分是酯(即，-O-C(O)-)。在一些实施方案中，羰基部分是碳酸酯(即，–O-C(O)-O–)。在一些实施方案中，羰基部分是氨基甲酸酯(即，–N(R3)-C(O)-O–)。在一些实施方案中，羰基部分是脲(即，–N(R3)-C(O)-N(R3)–)。
在一些实施方案中，C7-C22烃基团是C7-C22烷基基团。在一些实施方案中，C7-C22烃基团选自辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、棕榈酸(C16)、硬脂酸(C18)、花生酸(C20)和二十二烷酸(C22)的脂肪酸单元。
在一些实施方案中，C7-22烃基团是包括一个或多个羟基(-OH)基团的C7-C22烷基基团。例如，C7-22烃基团可以来源于16-羟基十六烷酸。
在一些实施方案中，C7-22烃基团是具有一个或多个不饱和单元的C7-C22烯基基团。在一些实施方案中，C7-C22烯基基团可以包括一个不饱和单元。在其它实施方案中，C7-C22烯基基团可以包括两个不饱和单元。在其它实施方案中，C7-C22烯基基团可以包括三个不饱和单元。在一些实施方案中，C7-C22烯基基团可以包括至多六个不饱和单元。一个或多个不饱和单元可以是顺式取向。在一些实施方案中，所有不饱和单元都可以是顺式取向。在一些实施方案中，一个或多个不饱和单元可以是反式取向。
在一些实施方案中，C7-22烃基团可以选自十二碳烯酸(C12)、十四碳烯酸(C14)、棕榈油酸(C16)、十八碳烯酸(C18)、瘤胃酸(C18)、二十烯酸(C20)和二十二碳烯酸(C22)的脂肪酸单元。
在一些实施方案中，C7-22烃基团可以选自十六碳烯酸(C16)、油酸(C18)、反油酸(C18)、二十碳烯酸(C20)、二十碳三烯酸(C20)、芥酸和(C22)的脂肪酸单元。
在一些实施方案中，C7-22烃基团可以选自十六碳三烯酸(C16)、α-亚麻酸(C18)、十八碳四烯酸(C18)、二十碳三烯酸(C20)、二十碳四烯酸(C20)、二十碳五烯酸(C20)、二十一碳五烯酸(C21)、二十二碳五烯酸(C22)和二十二碳六烯酸(C22)的脂肪酸单元。
在一些实施方案中，C7-22烃基团可以选自亚油酸(C18)、γ-亚麻酸(C18)、十八碳三烯酸(C18)、二十碳二烯酸(C20)、二高γ-亚麻酸(C20)、花生四烯酸(C20)、二十二碳二烯酸(C22)、肾上腺酸(C22)和二十二碳五烯酸(C22)的脂肪酸单元。
在一些实施方案中，C7-22烃基团是包括一个或多个羟基(-OH)基团的C7-C22烯基基团。
在一些实施方案中，增溶剂可以由下式表示：
Ra-W-Rb，
其中：
Ra是C2-6烷基、C6-12芳烷基、C6-10烷芳基或C6-10芳基，其中所述C2-6烷基、C6-12芳烷基、C6-10烷芳基或C6-10芳基被-OH和–N(R1)(R2)中的一者或多者取代并且任选地被–W-Rb取代；
每个W独立地选自–O–、–N(R3)–、–O–C(O)–、–C(O)–O–、–O–C(O)–O–、–O–C(O)–N(R3)–、–N(R3)–C(O)–O–、–N(R3)–C(O)–、–C(O)–N(R3)–或–N(R3)–C(O)–N(R3)–；
Rb是选自C7-22烷基和C7-22烯基的C7-C22烃基团，其中所述C7-22烷基和C7-22烯基任选地被一个或多个羟基取代；
R1、R2和R3独立地选自-H、C1-6烷基、2-羟基C2-C6烷基、2-氨基C2-C6烷基。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且Ra选自HO-(CH2CH2O)m-CH2CH2–、HO-(CH(CH3)CH2O)m-CH(CH3)CH2–和HO-(CH2CH(CH3)O)m-CH2CH(CH3)–。m可以是选自0-3的整数。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且Ra是HO-CH2CH2–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且Ra是HO-CH(CH3)CH2–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且Ra是HO-CH2CH(CH3)–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且Ra是HO-CH2CH(OH)-CH2–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且W是–O–C(O)–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且W是–N(R3)–C(O)–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是-H。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH3。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH2CH2OH。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH2CH(OH)CH2OH。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且Rb是C7-8烷基基团。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且Rb是C11-12烷基基团。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且Rb是C17-18烷基基团。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH2–，并且W是–O–C(O)–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH(CH3)CH2–并且W是–O–C(O)–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH(CH3)–并且W是–O–C(O)–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH(OH)-CH2–，并且W是–O–C(O)–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH2–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–H。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH(CH3)CH2–或HO-CH2CH(CH3)–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是-H。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH(OH)-CH2–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–H。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH2–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH3。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH(CH3)CH2–或HO-CH2CH(CH3)–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH3。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH(OH)-CH2–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH3。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH2–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH2CH2OH。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH(CH3)CH2–或HO-CH2CH(CH3)–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH2CH2OH。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH(CH3)CH2–或HO-CH2CH(CH3)–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH(CH3)CH2OH或–CH2CH(CH3)OH。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH(OH)-CH2–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH2CH2OH。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH(OH)-CH2–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH(CH3)CH2OH或–CH2CH(CH3)OH。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示，Ra是HO-CH2CH(OH)-CH2–，W是–N(R3)–C(O)–，并且R3是–CH2CH(OH)CH2OH。
在一些实施方案中，增溶剂可以由式(II)表示：
Rb–C(O)O–Ra–O-C(O)–Rb(II)，
其中：
Ra是C2-6烷基、C6-12芳烷基、C6-10烷芳基或C6-10芳基，其中该C2-6烷基、C6-12芳烷基、C6-10烷芳基或C6-10芳基被-OH和–N(R1)(R2)中的一者或多者取代，并且
Rb是选自C7-22烷基和C7-22烯基的C7-C22烃基团，其中所述C7-22烷基和C7-22烯基任选地被一个或多个羟基取代；
在一些实施方案中，增溶剂由式(II)表示并且Ra选自–CH2CH(OH)CH2–和–CH(CH2OH)CH2–。
在一些实施方案中，增溶剂由式(I)表示并且Rb是C7-8烷基基团。
在一些实施方案中，增溶剂由式(II)表示并且Rb是C11-12烷基基团。
在一些实施方案中，增溶剂由式(II)表示并且Rb是C17-18烷基基团。
在一些实施方案中，增溶剂由下式之一表示：HO-CH2CH2–O-C(O)–Rb、HO-CH(CH3)CH2–O-C(O)–Rb、HO-CH2CH2(OH)CH2–O-C(O)–Rb、Rb-C-(O)-O-CH2CH2(OH)CH2–O-C(O)–Rb、HO-CH2CH2(O-C(O)-Rb)CH2–O-C(O)–Rb、HO-CH2CH2–NH-C(O)–Rb、HO-CH(CH3)CH2–NH-C(O)–Rb、HO-CH2CH2–N(CH2CH2OH)-C(O)–Rb和HO-CH(CH3)CH2–N(CH2(CH3)CH-OH)-C(O)–Rb,
其中Rb是选自C7-22烷基和C7-22烯基的C7-C22烃基团，其中该C7-22烷基和C7-22烯基任选地被一个或多个羟基取代。
在一些实施方案中，该增溶剂选自脂肪酸二醇单酯、脂肪酸乙醇胺单酯、脂肪酸乙醇胺单酰胺、脂肪酸乙二胺单酰胺、脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸氨基丙二醇单酯、脂肪酸氨基丙二醇单酰胺、脂肪酸二氨基丙醇单酰胺和脂肪酸二氨基丙醇单酯。
在一些实施方案中，该增溶剂具有一个或多个独立地选自辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、硬脂酸盐和异硬脂酸酯的脂肪酸单元。
在一些实施方案中，该增溶剂是选自单辛酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯、单庚酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单肉豆蔻酸丙二醇酯、单棕榈酸丙二醇酯、单油酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯和单异硬脂酸丙二醇酯的脂肪酸二醇单酯。
在一些实施方案中，该增溶剂是脂肪酸丙二醇单酯。
在一些实施方案中，该增溶剂是选自单辛酸乙二醇酯、单癸酸乙二醇酯、单庚酸乙二醇酯、单月桂酸乙二醇酯、单肉豆蔻酸乙二醇酯、单棕榈酸乙二醇酯、单油酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯和单异硬脂酸乙二醇酯的脂肪酸二醇单酯。
在一些实施方案中，该增溶剂是脂肪酸乙二醇单酯。
在一些实施方案中，该增溶剂是脂肪酸聚二醇单酯，其可以包括乙二醇单元和丙二醇单元中的每种单元中的至少一个。在一些实施方案中，脂肪酸二醇单酯可包括乙二醇单元和丙二醇单元的共聚物。在一些实施方案中，共聚物是嵌段共聚物。在一些实施方案中，共聚物是规聚合物。
在许多实施方案中，本文所述的脂肪酸聚二醇单酯可以包括任何数目的二醇单元，使得增溶剂不超过大于10的HLB。例如，脂肪酸聚二醇单酯可以包括1-4个二醇单元。例如，脂肪酸聚二醇单酯可以包括1、2、3或4个二醇单元，或在任何前述值的范围之间(例如在1至3之间、在1至2之间等)的值。
在一些实施方案中，该增溶剂是脂肪酸甘油单酯。
在一些实施方案中，该增溶剂是选自单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单异硬脂酸甘油酯的脂肪酸甘油单酯。
在一些实施方案中，该增溶剂是脂肪酸甘油二酯。
在一些实施方案中，该增溶剂是选自二辛酸甘油酯、二癸酸甘油酯、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、二油酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯和二异硬脂酸甘油酯的脂肪酸甘油二酯。
在一些实施方案中，该增溶剂是具有独立地选自辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、硬脂酸盐和异硬脂酸酯的脂肪酸单元的脂肪酸甘油二酯。
在许多实施方案中，本文所述的脂肪酸甘油单酯可以包括1-4个甘油单元。例如，脂肪酸甘油单酯可以包括1、2、3或4个甘油单元，或在任何前述值的范围之间(例如在1至3之间、在1至2之间等)的值。
在许多实施方案中，本文所述的脂肪酸甘油二酯可以包括1-6个甘油单元。例如，脂肪酸甘油二酯可以包括1、2、3、4、5或6个甘油单元，或在任何前述值的范围之间(例如在1至4之间、在1至2之间等)的值。
在一些实施方案中，该增溶剂是可以包括至少一个甘油单元和至少一个二醇单元的脂肪酸甘油/二醇单酯或二酯。例如，二醇单元可以选自乙二醇和丙二醇。在一些实施方案中，脂肪酸甘油/二醇单酯或二酯可包括甘油与乙二醇单元和丙二醇单元中的一种或多种的共聚物。在一些实施方案中，共聚物是嵌段共聚物。在一些实施方案中，共聚物是规聚合物。
亲水性媒介物
在一些实施方案中，本文提到的任何亲水性媒介物的特征可在于具有使用HLB方法所测得的大于10的亲水-亲脂平衡值。
在一些实施方案中，亲水性媒介物可以选自醇。例如，亲水性媒介物可以是C1-4链烷醇或链烷醇醚。示例性的链烷醇和链烷醇醚包括甲醇、乙醇、异丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、甲氧基异丙醇等。
增塑剂
在一些实施方案中，该增塑剂可包括聚酯多元醇。例如，无定形聚酯多元醇可以来源于二聚体二醇或二聚体酸。
压敏粘合剂(PSA)
在许多实施方案中，PSA可包括丙烯酸类聚合物或共聚物。丙烯酸类聚合物或共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体，即丙烯酸C4-18烷基酯、丙烯酸C4-18环烷基酯、甲基丙烯酸C4-18烷基酯或甲基丙烯酸C4-18环烷基酯制备。在一些实施方案中，丙烯酸类聚合物或共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C5-8烷基酯制备。在某些实施方案中，丙烯酸类聚合物或共聚物可以由具有不大于C8烷基基团的(甲基)丙烯酸烷基酯单体制备。
在一些实施方案中，PSA丙烯酸类聚合物可以由(甲基)丙烯酸C5烷基酯单体制备。在其它实施方案中，丙烯酸类聚合物可以由(甲基)丙烯酸C8烷基酯单体，例如(甲基)丙烯酸异辛酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯等制备。
在一些实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体，例如(甲基)丙烯酸C8烷基酯单体和至少一种(甲基)丙烯酸C0-4烷基酯单体制备。在一些实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体和至少一种(甲基)丙烯酸C1-4烷基酯单体制备。在一些实施方案中，C1-4烷基可以被一个或多个羟基基团或一个或多个氰基基团取代，例如C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基等。在一些实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体和(甲基)丙烯酸C4烷基酯单体，例如(甲基)丙烯酸丁酯制备。在其它实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体和C1-2(甲基)丙烯酸酯单体，例如(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯等制备。在一些实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体和C0(甲基)丙烯酸酯单体，即丙烯酸或甲基丙烯酸制备。
在一些实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体，例如(甲基)丙烯酸C8烷基酯单体和一种或多种选自以下的单体制备：(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、富马酸、(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸异冰片酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、(甲基)丙烯酰胺、N-C1-4烷基(甲基)丙烯酰胺、N,N-C1-4二烷基(甲基)丙烯酰胺、N-C1-4羟基烷基(甲基)丙烯酰胺、N,N-C1-4二羟基烷基(甲基)丙烯酰胺、N-C1-4烷基、N-C1-4羟基烷基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯腈和马来酸酐、乙酸乙烯酯、(甲基)丙烯酸氰乙酯、丙烯酸β-羧乙酯、新癸酸乙烯酯、新癸酸异戊烯酯、新壬酸乙烯酯、新壬酸异戊烯酯、新戊酸乙烯酯、新戊酸异戊烯酯、2-乙基己酸乙烯酯、2-乙基己酸异戊二烯酯、丙酸乙烯酯、丙酸异戊二烯酯、偏二氯乙烯、苯乙烯、乙烯基甲苯和C1-6烷基乙烯基醚。
在一些实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体，例如(甲基)丙烯酸C8烷基酯单体和一种或多种选自(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、富马酸和(甲基)丙烯酸2-羟乙酯的单体制备。
在一些实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体，例如(甲基)丙烯酸C8烷基酯单体，和一种或多种选自以下的单体制备：N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、(甲基)丙烯酰胺、N-C1-4烷基(甲基)丙烯酰胺、N,N-C1-4二烷基(甲基)丙烯酰胺、N-C1-4羟基烷基(甲基)丙烯酰胺、N,N-C1-4二羟基烷基(甲基)丙烯酰胺、N-C1-4烷基、N-C1-4羟基烷基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯腈和马来酸酐。
在一些实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由(甲基)丙烯酸C8(环)烷基酯单体，例如丙烯酸异辛酯和N-乙烯基吡咯烷酮制备。
在一些实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体制备，该单体的均聚物玻璃化转变温度小于共聚单体均聚物的玻璃化转变温度。例如，共聚单体诸如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、甲基丙烯腈和丙烯酸。
在一些实施方案中，PSA丙烯酸类共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体制备，该单体的均聚物玻璃化转变温度大于共聚单体均聚物的玻璃化转变温度。例如，共聚单体诸如丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯(Tg＝-71℃)和丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯400(Tg＝-65℃)。
在一些实施方案中，PSA包含嵌段共聚物。在一些实施方案中，该嵌段共聚物为苯乙烯嵌段共聚物，即包含至少一个苯乙烯硬链段和至少一个弹性体软链段的嵌段共聚物。示例性的苯乙烯嵌段共聚物包括二聚体，诸如苯乙烯-丁二烯(SB)和苯乙烯-异戊二烯(SI)。另外的示例性苯乙烯嵌段共聚物包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)、苯乙烯乙烯/丁二烯-苯乙烯(SEBS)和苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物。在一些实施方案中，可使用径向和星形嵌段共聚物。市售苯乙烯嵌段共聚物包括以商品名KRATON得自科腾聚合物公司(Kraton Polymers LLC)的那些，包括例如KRATON D SBS和SIS嵌段共聚物；和KRATON G SEBS和SEPS共聚物。其它可商购获得的二-和三-嵌段苯乙烯嵌段共聚物包括以商品名SEPTON和HYBAR得自可乐丽股份有限公司(Kuraray Co.Ltd.)的那些，以及以商品名获得的那些。在许多实施方案中，PSA可包括丙烯酸类聚合物或共聚物。丙烯酸类聚合物或共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C4-18(环)烷基酯单体，即丙烯酸C4-18烷基酯、丙烯酸C4-18环烷基酯、甲基丙烯酸C4-18烷基酯或甲基丙烯酸C4-18环烷基酯制备。在一些实施方案中，丙烯酸类聚合物或共聚物可以由至少一种(甲基)丙烯酸C5-8烷基酯制备。在某些实施方案中，丙烯酸类聚合物或共聚物可以由具有不大于C8烷基基团的(甲基)丙烯酸烷基酯单体制备。
医疗制品
在许多实施方案中，描述了一种医疗制品。该医疗制品可以包含本文所述的任何含奥替尼啶的组合物和盖布背衬。
在一些实施方案中，盖布背衬可包括聚氨酯膜。
在一些实施方案中，该医疗制品可以是切口盖布、伤口敷料、胶带等。
在其它实施方案中，该医疗制品可以是切口盖布。
方法
制备奥替尼啶溶液
在各种实施方案中，描述了一种用于制备均质溶液的方法。该方法可以包括提供：本文所述的奥替尼啶盐和本文所述的一种或多种增溶剂。该方法可以包括将该奥替尼啶盐和该一种或多种增溶剂共混以形成均质溶液。
制备奥替尼啶盖布组合物
在各种实施方案中，描述了一种用于制备奥替尼啶盖布组合物的方法。该方法可以包括提供：本文所述的奥替尼啶盐；本文所述的增溶剂；本文所述的压敏粘合剂；和本文所述的增塑剂。该方法可以包括将奥替尼啶盐、增溶剂、压敏粘合剂和增塑剂共混以形成奥替尼啶组合物。
制备医疗制品
在各种实施方案中，描述了一种用于制备医疗制品(例如，切口盖布)的方法。该方法可以包括提供：本文所述的奥替尼啶盐；本文所述的增溶剂；本文所述的压敏粘合剂；和本文所述的增塑剂。该方法可以包括将奥替尼啶盐、增溶剂、压敏粘合剂和增塑剂共混以形成本文所述的任何盖布组合物。该方法可以包括用该组合物涂覆离型衬垫以形成湿涂层离型衬垫并在一组条件下干燥该湿涂层离型衬垫以形成干涂层离型衬垫。该方法可以包括将干涂层离型衬垫层压到膜以形成该医疗制品。
在一些实施方案中，离型衬垫可具有约2密耳至约20密耳的湿粘合剂厚度。该厚度可以为约2、4、6、8、10、12、14、16、18或20密耳，或在任何前述值之间(例如，在约8至约12之间、在约4至约16之间等)的范围内的值。
在一些实施方案中，该一组条件可以包括在烘箱中干燥湿涂层离型衬垫。该一组条件还可以包括在烘箱中在约150℉至约200℉的温度下干燥。干燥可以持续约1分钟至约10分钟的周期。例如，干燥周期可以为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟，或在任何前述值之间(例如，在约5至10之间、在约3至约6之间等)的范围内的值。在一些实施方案中，湿涂层离型衬垫可以在约10分钟后在烘箱中在170℉下干燥。在一些实施方案中，干燥可以去除挥发性组分。挥发性组分可以包括例如来自商业压敏粘合剂溶液的溶剂。
在一些实施方案中，层压还可以包括使用轧辊。可以在约20℃至约25℃之间的温度下使用轧辊。
医疗制品的用途
在各种实施方案中，一种用于使受试者准备以破坏身体表面的方法。该方法可以包括使本文所述的医疗制品(例如，切口盖布)与受试者的身体表面接触。该医疗制品在破坏身体表面期间与身体表面接触。该方法可以防止受试者在破坏的身体表面处招致感染。
在一些实施方案中，该身体表面是皮肤表面。
在一些实施方案中，破坏身体表面可以包括切割，例如外科手术。在一些实施方案中，破坏身体表面可以包括刺穿，例如静脉内施用或抽取、安装或更换引流管、插入吸脂针等。
实施例
通过以下实施例进一步说明了本发明的目的和优点。这些实施例中叙述的材料及其量以及其它条件和细节不应被理解为不当的限制。这些实施例仅为了进行示意性的说明，并非意在限制权利要求书的范围。除非另外指明，否则实施例以及说明书的余下部分中的所有份数、百分数、比率等均按重量计。除非另外指明，否则使用的所有试剂都获自密苏里州圣路易斯的西格玛奥德里奇化学公司(Sigma-Aldrich Chemical Company,St.Louis,Missouri)。
材料
Figure BDA0003717555490000291
方法
奥替尼啶溶液
在所有实施例中，根据增溶剂的功能特征，例如熔点，通过在室温或升高的温度下，将细分奥替尼啶盐酸盐(迪士曼制药公司(Dishman Pharma))溶解在增溶剂中制备溶液。
奥替尼啶盖布组合物
可以通过简单的手动搅拌将PSA溶液、奥替尼啶溶液和增塑剂(或在增塑剂的共混物中)组合来制备奥替尼啶盖布组合物。
另选地，在与增溶剂和增塑剂组合之前，将奥替尼啶盐直接溶解在压敏粘合剂(PSA)溶液中。溶剂(亲水性媒介物)在涂覆和干燥期间蒸发，提供溶解在粘合剂的增塑剂相中的奥替尼啶盐。在涂覆和干燥之后，相对于奥替尼啶盐的重量，留下小于1重量％的甲氧基异丙醇。
涂覆
可以通过使用刀刃涂布机在合适的离型表面(即，离型衬垫)上施加均匀层，将替尼定盖布组合物作为手动涂抹进行涂覆以提供湿涂层离型衬垫。湿粘合剂厚度在2密耳-20密耳的范围内。将衬垫在烘箱中在介于65℃至95℃之间的温度下干燥1分钟-10分钟。
层压
通过在室温下通过轧辊将离型衬垫与合适的盖布背衬层压，将干涂层离型衬垫转化为医疗制品。
抗微生物性能的直接时间杀灭测试
对若干实施例的试样进行抗微生物性能测试。按如下进行5分钟-30分钟的时间杀灭研究。
采用0.5麦克法兰等价浊度标准(0.5McFarland Equivalence TurbidityStandard)，在磷酸盐缓冲水(pbw)中制备浓度为1×108个菌落形成单位(CFU)/毫升(mL)的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA，ATCC#33592)悬浮液。使用埃彭道夫移液管，将50μL该悬浮液(呈15-16个单独的液滴)转移到涂覆有干燥的奥替尼啶盖布组合物的表面的2.5cm直径部分中。然后将这些接种试样在室温(23℃+/-2℃)下温育5分钟-30分钟。温育后，将试样置于20mL的中和缓冲液中并超声处理一分钟，接着剧烈涡旋两分钟。用pbw连续稀释所得溶液。将纯溶液和稀释液各接种到3MPETRIFILM需氧计数板(3M公司，明尼苏达州圣保罗)上并温育至少24小时。然后使用3M PETRIFILM板读取器(型号6499，3M公司)对3M PETRIFILM板计数。
实施例1
先前的报告已经证实奥替尼啶盐酸盐可溶于丙二醇和乙基己基甘油两者中，该两者都是二醇溶剂。测试具有不同官能团的氢键合溶剂使奥替尼啶盐酸盐成为溶剂化物的能力。通过在室温(即20℃-25℃)下混合将每种溶剂与奥替尼啶盐酸盐以10％(w/w)组合。在一些情况下，增加超声处理和/或加热以加速溶解。表1中报告了溶解奥替尼啶盐酸盐以形成均质溶液的结果。
表1：奥替尼啶盐酸盐在溶剂中溶解。
增溶剂 均质溶液
丙二醇 是
单异硬脂酸甘油酯 是
单辛酸甘油酯 是
甲氧基异丙醇 是
单庚酸丙二醇酯 是
单月桂酸丙二醇酯 是
月桂酰胺二乙醇胺 是
2-辛基十二烷醇 否
二辛酸/癸酸丙二醇酯 否
令人惊讶地，奥替尼啶盐酸盐可溶于脂肪酸二醇单酯中，已知脂肪酸二醇单酯是葡萄糖酸氯己定的无效溶剂，即，脂肪酸二醇单酯不会与葡萄糖酸氯己定形成均质溶液。有趣的是，奥替尼啶盐酸盐不溶于脂肪酸二醇二酯和一元醇，这表明在具有至少两个邻位氢键合基团的媒介物中，奥替尼啶的溶解度是良好的，至少一个基团为氢键供体。
实施例2
通过将压敏粘合剂溶液[在溶剂中的25％PSA]、奥替尼啶盐酸盐(奥替尼啶.HCl)手动搅拌在单庚酸丙二醇酯(PGMH)、GMIS和PRIPLASTTM3197中来制备抗微生物奥替尼啶盖布组合物。表2中提供了这些配制物按无溶剂重量计的组成。
使用刀刃涂布机以1密耳厚度的均匀层的形式将奥替尼啶盖布组合物施加在硅化离型衬垫表面上并且随后在烘箱中在170℉的温度下干燥10分钟。在室温下使用轧辊将干涂层离型衬垫层压到挤出的膜背衬上，以提供切口盖布。
表2：抗微生物奥替尼啶盖布组合物(％w/w)。
Figure BDA0003717555490000321
实施例3
所有活性物质和安慰剂盖布样品均经受直接时间杀灭研究。该测试方法基于ASTME2315-16使用时间杀灭程序评估抗微生物活性的标准指南。
将金黄色葡萄球菌(ATCC 25923)的6-log悬浮液置于粘合剂表面上并在35℃下温育15分钟。温育后，将样品滴入中和剂中并处理。将样品稀释并平板接种以回收活生物体。确认中和是立即且完全的。研究原理如下由两部分组成。结果提供于表3中。
1.将奥替尼啶盖布样品与CHG盖布对照进行比较。
2.确定任何阳性益处是否因将优良的增溶剂(单庚酸丙二醇酯)与GMIS共混而产生。
表3：对于不同活性物质和安慰剂盖布而言在粘合剂表面上使用直接时间杀灭的 对数下降数据
Figure BDA0003717555490000322
1％的奥替尼啶盖布(活性物质2)明显比比较例(2％的CHG盖布)活性更高，杀灭多达1580倍的CFU/测试，证明奥替尼啶在盖布表面的可用性且奥替尼啶在活性浓度的一半时的活性更高。另外，在盖布粘合剂中存在优良的增溶剂(单庚酸丙二醇酯)进一步增强了盖布中奥替尼啶的可用性和活性(在十分之一的浓度下是CHG活性的5倍)。
等效方案
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文具体描述的具体实施方案的许多等效方案。此类等效方案旨在包含在以下权利要求的范围内。

Claims (22)

1.一种组合物，所述组合物包含：
均质溶液，所述均质溶液包含：
增溶剂，所述增溶剂包含：
一对邻位氢键合基团，其中至少一个氢键合基团是氢键供体，和
饱和或不饱和的C7-C22烃基团；
奥替尼啶盐，所述奥替尼啶盐相对于所述增溶剂的重量，以大于0重量％且至多约20重量％的量存在；
水，所述水相对于所述均质溶液的重量，以小于约5重量％的量存在；和
亲水性媒介物，所述亲水性媒介物相对于奥替尼啶盐的量以小于约2:1的摩尔量存在，
其中所述奥替尼啶盐溶解在所述增溶剂中以在约20℃至25℃的温度下或在等于所述增溶剂的熔点温度的温度下提供所述均质溶液。
2.一种组合物，所述组合物包含：
一种或多种增溶剂，所述一种或多种增溶剂包含：
一对邻位氢键合基团，其中一个氢键合基团是氢键供体，和
饱和或不饱和的C7-C22烃基团；
奥替尼啶盐，所述奥替尼啶盐相对于所述一种或多种增溶剂的重量，以大于0重量％且至多约20重量％的量存在；
水，所述水相对于所述增溶剂和奥替尼啶盐组合的重量，以小于约5重量％的量存在；
亲水性媒介物，所述亲水性媒介物相对于奥替尼啶盐的量以小于约2:1的摩尔量存在；
压敏粘合剂；和
增塑剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物基本上由所述增溶剂和所述奥替尼啶盐组成。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中一个氢键合基团是氢键受体。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中两个氢键合基团均为氢键供体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述增溶剂的特征在于下式：
Ra-W-Rb，
其中：
Ra是C2-6烷基、C6-12芳烷基、C6-10烷芳基或C6-10芳基，其中所述C2-6烷基、C6-12芳烷基、C6-10烷芳基或C6-10芳基被-OH和–N(R1)(R2)中的一者或多者取代并且任选地被–W-Rb取代；
每个W独立地选自–O–、–N(R3)–、–O–C(O)–、–C(O)–O–、–O–C(O)–O–、–O–C(O)–N(R3)–、–N(R3)–C(O)–O–、–N(R3)–C(O)–、–C(O)–N(R3)–或–N(R3)–C(O)–N(R3)–；
Rb是选自C7-22烷基和C7-22烯基的C7-C22烃基团，其中所述C7-22烷基和C7-22烯基任选地被一个或多个羟基取代；
R1、R2和R3独立地选自-H、C1-6烷基、2-羟基C2-C6烷基、2-氨基C2-C6烷基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述增溶剂选自脂肪酸二醇单酯、脂肪酸乙醇胺单酯、脂肪酸乙醇胺单酰胺、脂肪酸乙二胺单酰胺、脂肪酸甘油单酯、脂肪酸甘油二酯、脂肪酸氨基丙二醇单酯、脂肪酸氨基丙二醇单酰胺、脂肪酸二氨基丙醇单酰胺和脂肪酸二氨基丙醇单酯。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述增溶剂是选自单辛酸丙二醇酯、单癸酸丙二醇酯、单庚酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单肉豆蔻酸丙二醇酯、单棕榈酸丙二醇酯、单油酸丙二醇酯、单硬脂酸丙二醇酯和单异硬脂酸丙二醇酯的脂肪酸二醇单酯。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中所述增溶剂是选自单辛酸乙二醇酯、单癸酸乙二醇酯、单庚酸乙二醇酯、单月桂酸乙二醇酯、单肉豆蔻酸乙二醇酯、单棕榈酸乙二醇酯、单油酸乙二醇酯、单硬脂酸乙二醇酯和单异硬脂酸乙二醇酯的脂肪酸二醇单酯。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述增溶剂是选自单辛酸甘油酯、单癸酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单异硬脂酸甘油酯的脂肪酸甘油单酯。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述奥替尼啶盐是奥替尼啶盐酸盐。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述亲水性媒介物选自甘油、乙二醇、丙二醇、C1-C4链烷醇、甲氧基异丙醇以及它们的组合物。
13.根据权利要求2至12中任一项所述的组合物，其中：
所述奥替尼啶盐以至多约2重量％的量存在；
所述增溶剂是脂肪酸二醇单酯，所述脂肪酸二醇单酯以约5重量％至约10重量％的量存在；
所述压敏粘合剂以约65重量％至约75重量％的量存在；并且
所述增塑剂以约15重量％至约25重量％的量存在，
其中每个重量％是相对于所述组合物的重量计的。
14.根据权利要求2至13中任一项所述的组合物，所述压敏粘合剂包含脂肪族(甲基)丙烯酸酯聚合物和N-乙烯基吡咯烷酮聚合物。
15.根据权利要求2至14中任一项所述的组合物，其中所述增塑剂选自聚酯多元醇、聚醚多元醇、聚酰胺多元醇以及它们的共聚物。
16.根据权利要求2至15中任一项所述的组合物，所述组合物还包含第二增溶剂，所述第二增溶剂还包含量为约5重量％至约10重量％或更少的脂肪酸甘油单酯增溶剂，其中重量％是相对于所述组合物的重量计的。
17.一种医疗制品，所述医疗制品包括：
抗微生物粘合剂组合物，所述抗微生物粘合剂组合物包含根据权利要求2至16中任一项所述的组合物；和
盖布背衬。
18.根据权利要求17所述的组合物，所述盖布背衬包括聚氨酯膜。
19.根据权利要求17至18中任一项所述的医疗制品，所述医疗制品是切口盖布。
20.一种制备根据权利要求17至19中任一项所述的医疗制品的方法，所述方法包括：
提供：
奥替尼啶盐，
增溶剂，所述增溶剂包含：
一对邻位氢键合基团，其中至少一个氢键合基团是氢键供体，和
饱和或不饱和的C7-C22烃基团；
压敏粘合剂，和
增塑剂；
将所述奥替尼啶盐、所述增溶剂、所述压敏粘合剂和所述增塑剂混合以形成根据权利要求2至16中任一项所述的组合物；
用所述组合物涂覆离型衬垫以形成湿涂层离型衬垫；
在一组条件下干燥所述湿涂层离型衬垫以形成干涂层离型衬垫；以及
将所述干涂层离型衬垫层压到盖布背衬以形成所述切口盖布。
21.根据权利要求20中任一项所述的方法，所述一组条件包括将所述湿涂层离型衬垫在烘箱中在约170℃的温度下干燥约10分钟。
22.根据权利要求20至21中任一项所述的方法，所述层压还包括在约20℃至约25℃之间的温度下使用轧辊。
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