CN113874460B - 粘合剂组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种包括奥替尼啶盐、树脂体系、增塑剂和疏水体的粘合剂组合物。干燥粘合剂组合物基本上不含水和C2‑C5醇。所公开的粘合剂组合物为提供快速而持久的抗微生物活性的制剂，并且能够用于例如伤口敷料、外科盖布和医用胶带中。

Description

粘合剂组合物
技术领域
本公开涉及含有奥替尼啶盐、树脂体系、增塑剂和疏水体的粘合剂组合物，其中组合物基本上不含水和C2-C5醇。还公开并入此类粘合剂组合物的制品。
背景技术
在任何侵入性手术(诸如，例如，外科手术、导管插入术或针穿术)之前将抗菌制剂施加于皮肤以减少感染风险是工业化国家的标准操作。葡糖酸氯己定(“CHG”)在市场上广泛用作外科手术前皮肤消毒的消毒剂和抗菌剂，但CHG也用于对外科器械灭菌和清洁伤口。CHG越来越多地不仅用作预防医院感染的抗菌剂和口腔卫生中的辅助剂，而且还用作个人护理产品中的防腐剂。例如，CHG抗微生物敷料、CHG皮肤制备物、CHG沐浴制剂和CHG鼻喷剂。
随着对CHG的暴露变得更加广泛，对CHG的不良反应的报告不断增加。食品药品监督管理局(Food and Drug Administration)已警告已报道使用含有CHG的皮肤抗菌剂出现严重过敏反应。虽然目前这些反应的报道是罕见的，但对CHG的严重过敏反应的数目在过去几年中已经增加。
发明内容
本文提供粘合剂组合物，其包含40重量％至90重量％的树脂体系；0重量％至59.49重量％的增塑剂；0.01重量％至10重量％的奥替尼啶盐；以及0.5重量％至59.99重量％的疏水体，其中组合物基本上不含水和C2-C5醇。
在考虑具体实施方式以及所附权利要求书时，将进一步理解本公开的特征和优点。
定义
如本文所用，术语“环境温度”是指介于约21℃和25℃之间的温度范围。
如本文所用，术语“疏水体(cidatrope)”是指抗微生物组合物中的一种组分，该组分增强抗微生物组合物的效力，这样当单独使用较少抗微生物剂的抗微生物组合物和较少疏水体组分的组合物时，它们不能提供具有与包括抗微生物剂和疏水体两者的抗微生物组合物相同水平的抗微生物活性。例如，在不存在抗微生物剂的情况下，疏水体组分提供不了任何可测量的抗微生物活性。增强功效可以是有关杀灭水平、杀灭速度和/或被杀灭的微生物的范围，并且可不被看成是针对所有的微生物。疏水体组分可以是增效剂，使得当其与组合物的其余组分组合时，该组合物作为整体所显示出的活性要大于较少疏水体组分的组合物与较少抗微生物剂的组合物的活性之和。疏水体在环境温度条件下可以是固体或液体。
如本文所用，术语“干燥组合物”是指经受处理例如加热、真空干燥的组合物，由此可在制备期间引入组合物中的任何挥发性组分已被去除，使得组合物基本上不含挥发性组分。
如本文所用，术语“非挥发性”是指在环境温度条件下不易蒸发的组分，使得4cm2盘中的20g样品在暴露于环境温度条件时60分钟内的损失不会超过其重量的2％。本文所述组合物的非挥发性组分的示例包括所公开的奥替尼啶盐、树脂体系、增塑剂和疏水体。
如本文所用，术语“溶剂”指用于溶解或分散另一化合物的任何有机化合物。
如本文所用，术语“表面活性剂”与“乳化剂”同义，并且意指两亲物(即，具有共价键合的极性区和非极性区两者的分子)，其能够降低水的表面张力和/或水与不可混溶的液体之间的界面张力。
如本文所用，术语“基本上不含”意指基于该组合物的总重量计小于1重量％、小于0.5重量％、或小于0.1重量％的组分。
如本文所用，短语“基本上不含水和C2-C5醇”是指组合物不含水和C2-C5醇或者组合物具有基于干燥组合物的总重量小于1重量％、小于0.5重量％或小于0.1重量％的水和C2-C5醇。
如本文所用，术语“挥发性”是指在环境温度条件下易蒸发的组分，使得4cm2盘中的20g样品在暴露于环境温度条件时60分钟内的损失超过其重量的2％。本文所述的挥发性组分的示例包括水和C2-C5醇。
具体实施方式
奥替尼啶盐是破坏或以其他方式阻碍病原微生物生长和繁殖的抗微生物剂。奥替尼啶盐旨在用于所有哺乳动物的产食品物种中，用于皮肤和粘膜消毒以及短期的支持性抗菌伤口处理。奥替尼啶盐已被用作人类医学中的抗菌剂。一种奥替尼啶盐奥替尼啶二盐酸盐的共振结构示于方案I中。
奥替尼啶盐已示出对广泛的微生物高度有效，并且显示出低的吸收性和毒性。研究已证实，醇溶液中的奥替尼啶盐可为比单独的醇更好的用于预防中心静脉导管相关感染的选择，并且可甚至与CHG一样有效，但没有当CHG与CHG敏感患者一起使用时可发生的不良反应。
已惊奇地发现，当与粘合剂组合物中的疏水体联合使用时，奥替尼啶盐的抗微生物功效可得到改善。本文所述的粘合剂组合物显示出改善的抗微生物功效，这意味着以下中的任一者或组合：(i)尽管存在已知影响奥替尼啶盐的组分，但粘合剂组合物仍保持抗微生物活性；(ii)相对于不存在增塑剂或疏水体中的一种的相同粘合剂组合物，粘合剂组合物展示改善的抗微生物活性；或(iii)相对于存在较多奥替尼啶盐但缺少增塑剂或疏水体中的一种的粘合剂组合物，存在较少奥替尼啶盐的粘合剂组合物仍能保持相同的活性；或(iv)当存在奥替尼啶盐、增塑剂或疏水体时，组合物示出协同的抗微生物活性。
本文提供包括奥替尼啶盐、树脂体系、增塑剂和疏水体的粘合剂组合物，其中干燥粘合剂组合物基本上不含水和C2-C5醇。本文所公开的粘合剂组合物为提供快速而持久的抗微生物活性的制剂，并且可用于例如伤口敷料或外科盖布中，用于将伤口敷料或手术单附接到患者皮肤，同时还降低感染性微生物将通过由伤口敷料或手术单覆盖的伤口被引入的可能性。本文所公开的粘合剂组合物也可用于医用胶带中。
由于在疏水体的存在下抗微生物剂的活性增强，所公开的粘合剂组合物具有快速的杀菌活性。此类增强的活性可允许使用比原本可能的更低浓度的抗微生物剂，从而允许制备在人类皮肤上使用更高浓度的抗微生物剂时可能出现的问题(例如，皮肤敏感性和/或刺激性)的风险降低的制剂。由于在疏水体的存在下抗微生物剂的活性增强，所公开的粘合剂组合物包括浓度低于其他可能的浓度的抗微生物剂的其他有益效果可包括，例如，较低的粘合剂组合物生产成本和改善的环境影响(例如，较少的抗微生物剂最终出现在废物处理设施中)。使用较低剂量的抗菌剂可具有降低或消除抗菌剂“抵抗”发展的可能性的额外有益效果，其中“抵抗”意味着需要使用较高量的抗微生物剂来实现相同的微生物控制速率。所公开的粘合剂组合物可在皮肤上提供持久的杀菌活性并且可为非刺激性的，特别是因为它们不包括可为皮肤刺激物的化学物质，诸如例如C2-C5醇或表面活性剂。
奥替尼啶盐
可用于本公开的实施方案中的奥替尼啶盐包括奥替尼啶盐，诸如例如奥替尼啶二盐酸盐、奥替尼啶葡糖酸盐、奥替尼啶硫酸盐、奥替尼啶醋酸盐以及它们的组合物。奥替尼啶二盐酸盐可从美国俄勒冈州波特兰的TCI美国(TCI America,Portland,OR,USA)商购获得。
本公开的粘合剂组合物中奥替尼啶盐的合适浓度包括足够高以有效减少微生物污染并且足够低使得奥替尼啶盐保持溶解在粘合剂组合物中的浓度。本公开的粘合剂组合物中合适的奥替尼啶盐浓度的示例通常在约0.01重量％至约30重量％的范围内。合适的浓度可根据多种因素而变化，诸如例如树脂体系的组成、增塑剂和/或疏水体的种类以及抗微生物活性所需的水平。
在一些实施方案中，奥替尼啶盐为基于组合物中非挥发性组分的总重量的至少0.01重量％、至少0.025重量％、至少0.05重量％、至少0.1重量％、至少0.25重量％、至少0.5重量％、至少1重量％或至少1.5重量％。在一些实施方案中，奥替尼啶盐为基于组合物中非挥发性组分的总重量的不超过10重量％、不超过9重量％、不超过8重量％、不超过7重量％、不超过6重量％、不超过5重量％、不超过4重量％或不超过3重量％。在一些实施方案中，奥替尼啶盐通常为基于组合物中非挥发性组分的总重量的0.01重量％至10重量％、0.025重量％至9重量％、0.05重量％至8重量％、0.1重量％至7重量％、0.25重量％至6重量％、0.5重量％至5重量％、1重量％至4重量％或1.5重量％至3重量％。
疏水体
适用于本公开的组合物的疏水体包括C8-C26醇、醚、酰胺、酯以及它们的组合物。在一些实施方案中，C8-C26醇疏水体选自1-十四醇、十六醇、16-甲基-1-十七醇以及它们的组合物。在一些实施方案中，醚疏水体为丙氧基化的C2至C18醇，该丙氧基化的C2至C18醇的丙氧基化度为每摩尔醇2摩尔至50摩尔。在一些实施方案中，酰胺疏水体选自椰子脂肪酸单乙醇酰胺、椰子脂肪酸甲基乙醇酰胺、烷基烷醇酰胺以及它们的组合物。在一些实施方案中，酯疏水体选自己二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、新戊酸辛基十二烷基酯、月桂基聚氧乙烯醚-2-乙酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸三辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸十四烷基酯、乙酸鲸蜡酯以及它们的组合物。
在一些实施方案中，疏水体为基于组合物中非挥发性组分的总重量的粘合剂组合物的至少0.5重量％、至少0.75重量％、至少1重量％、至少1.25重量％或至少1.5重量％。在一些实施方案中，疏水体为基于组合物中非挥发性组分的总重量的粘合剂组合物的不超过59.99重量％、不超过40重量％、不超过20重量％、不超过10重量％或不超过5重量％。在一些实施方案中，疏水体为基于粘合剂组合物中非挥发性组分的总重量的粘合剂组合物的0.5重量％至59.99重量％、0.75重量％至40重量％、1重量％至20重量％、1.25重量％至10重量％或1.5重量％至5重量％。
在一些实施方案中，疏水体还可用作本公开的粘合剂组合物中的增塑剂，或者用作粘合剂组合物中的唯一增塑剂，或者用作与如以下所公开的另一种增塑剂联合使用的增塑剂。在此类实施方案中，还用作增塑剂的疏水体可为基于粘合剂组合物中非挥发性组分的总重量的粘合剂组合物的超过15重量％、超过20重量％、超过30重量％、超过40重量％或超过50重量％。在此类实施方案中，还用作增塑剂的疏水体可为基于粘合剂组合物中非挥发性组分的总重量的粘合剂组合物的小于59.99重量％、小于58重量％或小于55重量％。在此类实施方案中，还用作增塑剂的疏水体可为基于粘合剂组合物中非挥发性组分的总重量的粘合剂组合物的15重量％至59.99重量％、20重量％至59.99重量％、30重量％至59.99重量％、40重量％至58重量％或50重量％至55重量％。在一些实施方案中，还用作增塑剂的疏水体可为取代的柠檬酸盐，诸如，例如乙酰柠檬酸三丁酯。
在一些实施方案中，基于粘合剂组合物中非挥发性组分的总重量，粘合剂组合物中的疏水体:奥替尼啶盐的重量百分比为0.1:1至3000:1，诸如，例如0.1:1、0.25:1、0.5:1、0.75:1、1:1、1.25:1、1.5:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1、15:1。20:1、25:1、30:1、35:1、50:1、100:1、200:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1、2000:1、3000:1。
树脂体系
本公开的树脂体系通常包含至少一种聚合物。合适的聚合物可包括例如聚酯、聚酯多元醇、聚氨酯、聚烯烃、丙烯酸酯、橡胶、嵌段共聚物以及它们的组合物。在一些应用中，树脂体系可为粘合剂，例如，压敏粘合剂(“PSA”)。
在一些实施方案中，PSA包含丙烯酸类聚合物或共聚物，该聚合物或共聚物包含混合物的反应产物，混合物包含至少一种(甲基)丙烯酸烷基酯单体。如本文所用，“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯。例如，(甲基)丙烯酸丁酯指的是丙烯酸丁酯和/或甲基丙烯酸丁酯。在一些实施例中，该混合物还可以包含交联剂。
在一些实施例中，至少一种(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基基团含有4至18个碳原子。在一些实施例中，该烷基包含至少5个碳原子。在一些实施例中，该烷基包含不超过8个碳原子。在一些实施方案中，第一(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基具有八个碳原子，例如(甲基)丙烯酸异辛酯和/或(甲基)丙烯酸2-乙基己酯。在一些实施方案中，第一(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基具有四个碳原子，例如(甲基)丙烯酸丁酯。
在一些实施例中，所述混合物可包含一种或多种另外的单体，包括一种或多种另外的(甲基)丙烯酸烷基酯。在一些实施例中，另外的(甲基)丙烯酸烷基酯中的至少一种的烷基基团含有不超过4个碳原子。在一些实施例中，至少一种(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基具有4个碳原子，例如(甲基)丙烯酸丁酯。在一些实施方案中，至少一种(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基具有1-2个碳原子，例如丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯。
可与(甲基)丙烯酸烷基酯单体共聚的合适极性单体的示例包括酸性单体诸如羧酸单体以及各种丙烯酰胺和丙烯酸羟烷基酯。极性单体的具体示例包括乙烯基羧酸诸如丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸和富马酸以及丙烯酸羟烷基酯和甲基丙烯酸羟烷基酯、诸如丙烯酸2-羟乙酯或甲基丙烯酸2-羟乙酯。其它合适的极性单体包括N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己内酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的和N,N-二取代的丙烯酰胺(如N-乙基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、N,N-二甲基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺和N-乙基,N-二羟乙基丙烯酰胺)、丙烯腈、甲基丙烯腈和马来酸酐。可采用此类极性单体的各种组合。
任选地，一种或多种单乙烯不饱和共聚物可以与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体聚合。可用共聚单体的一个基团包括均聚物玻璃化转变温度比(甲基)丙烯酸酯均聚物的玻璃化转变温度更高的基团。属于这一类的合适的共聚单体的示例包括丙烯酸，丙烯酰胺，甲基丙烯酰胺，取代的丙烯酰胺(诸如N,N-二甲基丙烯酰胺)，衣康酸，甲基丙烯酸，丙烯腈，甲基丙烯腈，乙酸乙烯酯，N-乙烯基吡咯烷酮，丙烯酸异冰片酯，丙烯酸氰基乙酯，N-乙烯基己内酰胺，马来酸酐，(甲基)丙烯酸羟烷基酯，(甲基)丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯，N,N-二乙基丙烯酰胺，丙烯酸β-羧乙酯，新癸酸、新壬酸、新戊酸、2-乙基己酸或丙酸的乙烯基酯(例如，可以商品名VYNATES得自康涅狄格州丹伯里的联合碳化物公司(Union Carbide Corp.ofDanbury,Conn.))，偏二氯乙烯，苯乙烯，乙烯基甲苯和烷基乙烯基醚。
可与丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体聚合的第二类单烯键式不饱和共聚单体包括均聚物的玻璃化转变温度(Tg)低于(甲基)丙烯酸酯均聚物的玻璃化转变温度的那些。属于该类别的合适共聚单体的示例包括乙氧基乙氧基乙基丙烯酸酯(Tg＝-71℃)和甲氧基聚乙二醇400丙烯酸酯(Tg＝-65 71℃；可以商品名“NK Ester AM-90G”得自日本的新中村化学工业株式会社(Shin Nakamura Chemical Co.,Ltd.Japan))。
在一些实施例中，所述PSA包含嵌段共聚物。在一些实施方案中，嵌段共聚物为苯乙烯嵌段共聚物，即包含至少一个苯乙烯硬链段和至少一个弹性体软链段的嵌段共聚物。示例性苯乙烯嵌段共聚物包括二聚体，诸如苯乙烯-丁二烯(“SB”)和苯乙烯-异戊二烯(“SI”)。另外的示例性苯乙烯嵌段共聚物包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(“SIS”)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(“SBS”)、苯乙烯-乙烯/丁二烯-苯乙烯(“SEBS”)和苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物。在一些实施例中，可使用径向和星形嵌段共聚物。市售苯乙烯嵌段共聚物包括以商品名KRATON得自科腾聚合物公司(Kraton Polymers LLC.)的那些，包括例如KRATOND SBS和SIS嵌段共聚物；和KRATON G SEBS和SEPS共聚物。另外的市售双嵌段和三嵌段苯乙烯嵌段共聚物包括以商品名SEPTON和HYBAR得自可乐丽株式会社(Kuraray Co.Ltd.)的那些、以商品名FINAPRENE得自道达尔石化公司(Total Petrochemicals)的那些，以及以商品名VECTOR得自德克思科聚合物公司(Dexco Polymers LP)的那些。
本公开的树脂体系可含有多种已知添加剂中的任何添加剂，包括例如交联剂、光引发剂、固化剂、增粘剂、填料、着色剂，例如染料、颜料、蜡抗氧化剂等。如本文所用，术语增粘剂相对于其所并入的材料或相使用。因此，“增粘剂”为与材料相容并且提高材料的玻璃化转变温度的材料。
在一些实施方案中，本公开的粘合剂组合物包括树脂体系，其中聚合物包含70重量％至95％重量％的第一单体，其中第一单体为选自丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-辛酯和丙烯酸丁酯的低Tg丙烯酸酯单体；1重量％至25重量％的第二单体，其中第二单体为极性的非酸性单体，该极性的非酸性单体选自丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸羟烷基酯；以及0重量％至20重量％的乙酸乙烯酯或丁基乙烯基醚。在一些实施方案中，第一单体包括丙烯酸异辛酯，并且第二单体包括丙烯酰胺。在一些实施方案中，聚合物包括乙酸乙烯酯或丁基乙烯基醚。在一些实施方案中，树脂体系树脂体系在25℃下的模量为50,000Pa至1,000,000Pa。在一些实施方案中，树脂体系为压敏粘合剂。在一些实施方案中，压敏粘合剂的模量在25℃下为10,000Pa至200,000Pa。
增塑剂
可用于本公开的粘合剂组合物的增塑剂与上述树脂体系相容。在所公开的粘合剂组合物中，增塑剂用作奥替尼啶盐和疏水体的溶剂，并且可用于降低树脂体系的玻璃化转变温度(“Tg”)。优选地，增塑剂为无毒的并且对人类皮肤无刺激性。
适用于本公开的组合物的增塑剂包括二醇类(每个分子具有至少两个羟基基团的化合物)，诸如具有分子量在2000以下、并且优选地小于1000、并且最优选地小于约800道尔顿的PEG；甘油和聚甘油、丙二醇、二丙二醇、三丙二醇、聚丙二醇、环氧乙烷/环氧丙烷无规或嵌段共聚物、乙氧基化多元醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨醇、泛醇、葡萄糖醛酸内酯、葡萄糖酸等，以及其他极性溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮、碳酸亚丙酯、丁内酯等。
在一些实施方案中，增塑剂可包括单异硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、六油酸十甘油酯、十油酸十甘油酯以及它们的组合物。
在一些实施方案中，增塑剂为基于干燥组合物的总重量的粘合剂组合物的至少1重量％、至少2.5重量％、至少5重量％、至少10重量％或至少15重量％。在一些实施方案中，增塑剂通常为基于组合物中非挥发性组分的总重量的粘合剂组合物的不超过59.49重量％、不超过50重量％、不超过40重量％、不超过30重量％或不超过20重量％。在一些实施方案中，增塑剂为基于粘合剂组合物中非挥发性组分的总重量的粘合剂组合物的0重量％至59.49重量％、1重量％至50重量％、2.5重量％至40重量％、5重量％至30重量％或10重量％至20重量％。
粘合剂组合物的制备
本公开的粘合剂组合物可根据相关领域的技术人员已知的工序制备。例如，可将全部如上所述的树脂体系、增塑剂、奥替尼啶盐和疏水体在适当的容器例如玻璃广口瓶中组合，并且在室温例如23℃下混合足以产生粘合剂溶液的时间例如6小时至24小时。
粘合剂组合物的用途
本公开的粘合剂组合物可结合到基底的表面的至少一部分，其中基底能够支承粘合剂层。在一些实施方案中，基底具有基本上光滑的主表面，是柔性的并且任选地是可适形的。可用的基底的示例包括例如非织造织物、聚合物膜和金属箔。基底可例如包括幅材、带、卷或片材。粘合剂组合物可覆盖基底的全部主表面或仅覆盖基底的主表面的一部分，并且其可均匀地涂布以形成基本上无空隙的膜或者其可图案化涂布。可采用图案化涂布以例如提高湿气传输。
可用的基底可包括例如柔性膜和非织造物。可用于柔性膜和非织造物的材料的示例包括聚烯烃(例如，聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯和茂金属聚烯烃，诸如可以商品名ENGAGE获得的聚烯烃弹性体，以及可以商品名AFFINITY得自密歇根州米德兰的陶氏化学公司(DowChemical Co.,Midland,Mich.)的聚烯烃塑性体)、聚酯(例如，可以商品名HYTREL得自特拉华州威尔明顿的杜邦公司(E.I.du Pont de Nemours&Co.,Wilmington,Del.)的那些)、聚酰胺、苯乙烯/丁二烯共聚物(例如可以商品名KRATON得自德克萨斯州休斯敦的科腾聚合物公司(Kraton Polymers,Houston Tex.)的那些)和聚氨酯弹性体(例如，可以商品名ESTANE5701、ESTANE 58309、ESTANE 58237和ESTANE 5702获得的那些聚氨酯弹性体)；人造丝、氯丁二烯橡胶、乙丙橡胶、聚丁二烯橡胶、聚异戊二烯橡胶、天然或合成橡胶、丁基橡胶、有机硅橡胶或EPDM橡胶；以及它们的组合物。在一些实施方案中，基底包括湿气高度可透过的膜；例如，如美国专利号3,645,835(Hodgson)和美国专利号美国专利号4,595,001(Potter等人)中所述。在一些实施方案中，基底和粘合剂层可作为复合制品(即，粘合剂层设置在基底上)获得。
在一些实施方案中，基底理想地易于适形于解剖学表面，但这不是要求。这样，当施加到解剖学表面时，即使在表面移动时基底也可适形于该表面，并且可伸展和缩回。在一些实施例中，背衬包括弹性体聚氨酯膜、聚酯膜或聚醚嵌段酰胺膜。在一些实施方案中，包括粘合剂的基底可为医用制品的一部分，所述医用制品诸如例如为自粘敷料、外科盖布或医用胶带。
通过以下非限制性实施例，进一步示出了本公开的目的和优点，但在这些实施例中引用的具体材料及其量以及其它条件和细节不应视为对本公开的不当限制。
实施例
除非另有说明，否则实施例及本说明书其余部分中的所有份数、百分比、比等均以重量计。
测试方法
所有敷料样品由以下组成：聚氨酯膜；具有或不具有涂布聚氨酯膜的奥替尼啶二盐酸盐的粘合剂；以及覆盖粘合剂表面的有机硅涂布的纸衬垫。
湿气透过率(“MVTR”)测试
将敷料样品预切割成直径为3.8cm的盘形。从敷料的粘合剂表面移除纸衬垫，并且将盘放置在具有椭圆形开口的两个箔环之间，从而暴露5.1cm2的敷料样品表面积并且形成箔/敷料/箔组件(“组件”)。
为了测试竖立MVTR，将50ml去离子水放置在4盎司广口瓶内。将一滴或两滴亚甲蓝混合物(0.17％重量/重量的亚甲蓝水溶液)添加到广口瓶中作为检测样品渗漏的视觉助剂。将组件放置在瓶口之上的橡胶垫圈上，其中组件的粘合剂表面向下面向广口瓶的内部。将广口瓶在40℃±1℃的温度和20％相对湿度下的室内放置四小时。密封环在其中心具有圆形开口，开口具有1.5英寸(3.8cm)的直径，当广口瓶位于室内时，将该密封环拧紧到广口瓶口上以将组件固定至广口瓶。将广口瓶从室中去除并且立即称重；将质量记录为W1。将广口瓶放回室中最少十八个小时(“测试期”)，然后将广口瓶从室中取出并且立即重新称重；将质量记录为W2。将测量W1后广口瓶在室中的时间即测试期记录为T。使用以下式I计算竖立MVTR：
其中：
W1为测试期前瓶的质量；
W2为测试期后瓶的质量；以及
T为以小时为单位的测试期。
对于倒置MVTR测量，如上所述制备具有组件的广口瓶，但将广口瓶放置在支架中，使得广口瓶的口在广口瓶的基部下方并且广口瓶内的溶液在储存期间与组件接触。如上文针对竖立MVTR测试所述进行倒置MVTR测量。倒置MVTR计算使用式I进行。测试一式三份地进行。所报告的结果为三次测量的平均值。
对钢的粘附力测试
将敷料样品切割成2.54厘米×12.7厘米的尺寸。将衬垫从敷料样品移除，并且将敷料样品以粘合剂侧向下放置在#320不锈钢测试面板上。使用2.0kg钢辊两次通过，将敷料样品固定到测试面板。使用配备有50kg负荷传感器的Z005拉伸测试机(美国佐治亚州肯尼索的兹韦克罗睿集团(Zwick Roell Group,Kennesaw,Georgia,USA))在室温下进行剥离测试，具有30.5厘米/分钟的分离速率。记录平均剥离力并且用来计算平均剥离粘合强度，以克/厘米为单位。测试一式三份地进行。所报告的结果为三次测量的平均值。
断裂拉伸、断裂极限伸长率和Fn10模量测试
根据由PSTC-31、ASTM D882和D3759测试方法改进的方法并且使用具有夹具型钳口的Z005拉伸测试机(美国佐治亚州肯尼索的兹韦克罗睿集团)以25.4厘米/分钟的恒定速率进行断裂拉伸强度、断裂极限伸长率和Fn10模量测量。
将敷料样品切割成2.54cm×2.54cm的正方形。将样品正方形的一端对齐并且夹紧至上钳口接触线，其中敷料长度垂直于上钳口，然后将样品的另一端轻轻地对齐且并夹紧至下钳口，同时不对样品施加张力。然后启动夹头并且继续测试直到样品破裂或断裂。器械自动记录断裂拉伸强度、断裂极限伸长率和Fn10模量。测试一式三份地进行。结果为三次测量的平均值。
基础聚合物的制备
将丙烯酸异辛酯(355g)、丙烯酰胺(45g)和乙酸乙烯酯(100g)添加到2L不锈钢Buchi反应器中。将乙酸乙酯(375g)和甲醇(125g)添加到反应器中。以150rpm的搅拌速度将反应器加热至55℃。之后，将2,2’偶氮二-(2-甲基丁腈)引发剂(0.5g)添加到溶液中。通过用氮气将溶液吹扫若干次以去除所有氧气来开始反应。将反应在55℃下以150rpm搅拌12小时，然后在65℃下搅拌5.25小时。反应完成后，将乙酸乙酯(442g)和甲醇(225g)添加到反应器中以稀释溶液。
基础聚合物分析：
对于甲醇中的每种组分，以1ppm(w/w)至1,000ppm(w/w)制备含有丙烯酸异辛酯和丙烯酰胺的混合标准曲线。为了测量基础聚合物中残余的单体丙烯酸异辛酯和丙烯酰胺，在甲醇中以25％(w/w)制备基础聚合物样品以形成样品溶液。甲醇的添加导致沉淀形成。将样品溶液在摇动器上混合大约10分钟，直到聚合物完全溶解在溶剂中。然后将样品溶液以4500rpm离心五分钟以沉降出固体。然后分析上清液的丙烯酸异辛酯和丙烯酰胺残余物。使用Agilent Zorbax Bonus RP柱(3.5um，4.6×75mm)(美国加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技公司(Agilent Technologies,Santa Clara,California,USA))，在具有二极管阵列检测器的Agilent 1260HPLC上运行标准物和样品。
乙酸乙烯酯分析：
在乙腈中以1ppm(w/w)至2,500ppm(w/w)制备乙酸乙烯酯标准曲线。为了测量基础聚合物中残余的单体乙酸乙烯酯，在乙腈中以5％(w/w)制备样品。在混合样品溶液的同时形成白色固体，但不需要离心来获得用于分析的澄清溶液。使用Agilent HP-1柱(30m，0.25mm ID，1um df)(美国加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技公司)，在具有火焰离子化检测器的Agilent 7890B GC系统上运行标准物和样品。
2,2’偶氮二-(2-甲基丁腈)分析
在甲基叔丁基醚中以1ppm(W/W)至1,000ppm(W/W)制备2,2’偶氮二-(2-甲基丁腈)标准曲线。为了测量基础聚合物中残余的单体2,2’偶氮二-(2-甲基丁腈)，在甲基叔丁基醚中以10％(W/W)制备样品。将样品充分混合。使用Phenomenex ZB-FFAP柱(30m，0.32mm ID，0.5um df；可购自美国加利福尼亚州托伦斯的菲罗门有限公司(Phenomenex Inc.,Torrance,California,USA))，在具有火焰离子化检测器的Agilent 6890GC系统(美国加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技公司)上运行标准物和样品。
表1汇总单体丙烯酸异辛酯、丙烯酰胺、乙酸乙烯酯和2,2’偶氮二-(2-甲基丁腈)引发剂在三个代表性批次的基础聚合物中的残余物。
表1.残余单体和引发剂的PPM浓度
样品 丙烯酸异辛酯 丙烯酰胺 乙酸乙烯酯 2,2’偶氮二-(2-甲基丁腈)
1 <4ppm* <4ppm* 7.8％ 126ppm
2 <4ppm* <4ppm* 6.4％ 263ppm
3 <4ppm* <4ppm* 5.9％ 240ppm
*通过所用的方法检测的水平为4ppm。
抗微生物测试-实施例1-4的直接时间杀灭测试
直接时间杀灭测试可用于评估在暴露于测试材料给定的时间量之后好氧微生物群体的体外减少。在本实施例1-4中，时间为15分钟或90分钟。在取样时间测试材料被中和，并且对存活的微生物进行计数。直接时间杀灭测试基于ASTM E 2315-03(2008年重新批准)。详细工序如下所述。
样品制备
将用于样品制备中的所有工作台、镊子和模具用70％异丙醇消毒，并且在使用前使其干燥。在消毒工作台上，将可购自美国明尼苏达州圣保罗的3M公司(3M Company,St.Paul,Minnesota,USA)的TRANSPORE胶带粘附到每种测试材料的背衬侧(而不是可移除的隔离衬垫)，其中在使用之前从辊移除TRANSPORE的前两层以避免污染。测试材料由不同浓度的制剂和奥替尼啶二盐酸盐组成。每种材料以一式三份的样品进行测试。使用直径为1英寸的消毒模具来切割出每种测试材料的直径为1英寸的样品。使用相同的1英寸模具从9965双面涂布胶带(美国明尼苏达州圣保罗的3M公司)切割出直径为1英寸的样品。使用消毒镊子，将直径为1英寸的样品和9965胶带放置在无菌培养皿中。
使用无菌镊子从9965胶带的一侧移除衬垫，从而暴露粘合剂。将9965胶带粘合剂侧粘附到单个显微镜载玻片上并且放置在单独的无菌培养皿中(每个培养皿1个具有9965胶带的载玻片)。移除9965胶带的相对侧上的第二衬垫，并且将样品的TRANSPORE胶带侧粘附到9965胶带粘合剂，使得样品的隔离衬垫侧面朝上。将隔离衬垫从样品移除，从而在细菌接种之前暴露测试材料粘合剂。
测试工序
使用0.5马克法兰氏浊度标准，由18-24小时金黄色葡萄球菌ATCC 6538胰蛋白胨大豆琼脂培养板制备细菌悬浮液(约108cfu/mL)。使用附接到Eppendorf重复移液器的无菌50μL Combitip(约3μL/滴)，将15滴(约45μL)细菌悬浮液放置在每个样品的测试材料粘合剂上。放回培养皿盖，并且将样品在32℃温育箱中温育15分钟或90分钟。
温育后，将每个样品(仍粘附到载玻片)放置在20mL 2X浓度的DIFCO中和缓冲液中。将样品超声处理一分钟并且涡旋两分钟。测试样品的计数通过在巴特菲尔德(Butterfields)缓冲液中连续十倍稀释来进行。稀释后，将来自每个稀释液的1mL一式两份铺板，倒入约15mL熔融的胰蛋白胨大豆琼脂(在约45℃下调温)并加入板中。然后涡旋平板以确保胰蛋白胨大豆琼脂和1mL样品的混合，并使其固化，然后在35℃下温育24-48小时。温育后，对板进行计数和记录。
计算
使用板计算从每个样品回收的菌落形成单位(“CFU”)，其中每个板计数为30-300CFU。然后对样品重复板之间的CFU计数进行平均，并转化log10以实现每个样品的log10恢复。通过从对照或阳性对照样品(对照；/阳性对照n＝3)的平均对数恢复中减去每个样品的log10恢复来计算样品log10减少量。通过将一式三份的样品对数减少量取平均值来实现每种测试材料的最终平均log10减少。
实施例1
粘合剂样品1的制备：将如上所述制备的基础丙烯酸酯聚合物(12.04g，28重量％的固体)添加到4盎司的玻璃广口瓶中。向广口瓶中添加单异硬脂酸甘油酯(1.2g)、柠檬酸三乙酯(0.22g)、1-甲氧基-2-丙醇(4.56g)、乙酸乙酯(0.33g)、甲醇(1.63g)和奥替尼啶二盐酸盐(0.02g)。将玻璃广口瓶放置在辊上并且在室温(约23℃)下以20rpm滚动12小时。然后将粘合剂溶液涂布(50μm厚)在2.5密耳有机硅涂布的D11Green PRT纸隔离衬垫(美国威斯康星州考考纳市(Kaukauna,Wisconsin,USA)的Expera Specialty Solution)上，并且在60℃-70℃下干燥15分钟-25分钟以去除溶剂。将粘合剂层合至PELLETHANE 5863-86A-VG膜(20μm厚)。
粘合剂样品2-6和比较实施例1(“CE-1”)按照上文针对具有如表2中所列的固体成分量的粘合剂样品1所述的工序制备。粘合剂样品用于进行如上所述的直接时间杀灭测试(样品温育15分钟)。各种粘合剂组合物的15分钟对数减少结果示于表2中。
表2.粘合剂样品制剂和直接时间杀灭测试结果
如表2中的数据所示，与使用奥替尼啶二盐酸盐但不使用柠檬酸三乙酯制备的粘合剂样品CE-1相比，使用奥替尼啶二盐酸盐和作为疏水体的柠檬酸三乙酯的粘合剂样品在15分钟时金黄色葡萄球菌ATCC6538的减少量大4log-5log。这些数据展示疏水体和奥替尼啶二盐酸盐在杀灭细菌方面的协同效应。
实施例2
粘合剂样品7的制备：将如上所述制备的基础丙烯酸酯聚合物(12.04g，28重量％的固体)添加到4盎司的玻璃广口瓶中。向广口瓶中添加单异硬脂酸甘油酯(1.2g)、PRISORINE(0.22g)、1-甲氧基-2-丙醇(4.56g)、乙酸乙酯(0.33g)、甲醇(1.63g)和奥替尼啶二盐酸盐(0.02g)。将玻璃广口瓶放置在辊上并且在室温(约23℃)下以20rpm滚动12小时。然后将粘合剂溶液涂布(50μm厚)在2.5密耳有机硅涂布的D11Green PRT纸隔离衬垫(美国威斯康星州考考纳市的Expera Specialty Solution)上，并且在60℃-70℃下干燥15分钟-25分钟以去除溶剂。将粘合剂层合至Pellethane 5863-86A-VG膜(20μm厚)。
粘合剂样品7-14和比较实施例2(“CE-2”)按照上文针对粘合剂样品7所述的工序制备，但包括如表3中所列的各种疏水体和固体成分量。
表3.粘合剂样品制剂
对包括粘合剂样品7-14和CE-2的敷料样品进行对钢的粘附力、MVTR、断裂拉伸、断裂极限伸长率和Fn10模量测试，并且结果示于表4中。
表4.对钢的粘附力、MVTR、断裂拉伸、断裂极限伸长率和Fn10模量测试结果
表4中所示的数据表明，向粘合剂制剂中添加疏水体对包括此类粘合剂的敷料样品对钢的粘附力、MVTR、断裂拉伸、断裂极限伸长率和Fn10模量测试的结果没有显著影响。
使用粘合剂样品7-14和比较实施例2(“CE-2”)进行上述直接时间杀灭测试(将样品温育15分钟)。各种粘合剂组合物的15分钟对数减少结果示于表5中。
表5.直接时间杀灭测试结果
粘合剂样品 疏水体 疏水体重量％ 15分钟对数减少
7 PRISORINE 4.5 2.10
8 PRISORINE 0.5 1.10
CE-2 - 0 1.06
9 ARLAMOL 4.5 2.87
10 己二酸二异丙酯 4.5 1.95
11 癸二酸二丁酯 4.5 2.58
12 柠檬酸三乙酯 4.5 3.15
13 柠檬酸三丁酯 4.5 2.51
14 十四烷基醇 4.5 1.99
表5中所示的抗微生物功效数据表明，向粘合剂制剂中添加疏水体改善对数减少功效。疏水体浓度和疏水体种类似乎影响Log减少功效，因为一些疏水体和更高的疏水体浓度导致更好的金黄色葡萄球菌直接杀灭。
实施例3
粘合剂样品16的制备：将如上所述制备的基础丙烯酸酯聚合物(18.06g，28重量％的固体)添加到4盎司的玻璃广口瓶中。向广口瓶中添加单异硬脂酸甘油酯(2.02g)、PRISORINE(0.13g)、1-甲氧基-2-丙醇(6.84g)、乙酸乙酯(0.49g)、甲醇(2.44g)和奥替尼啶二盐酸盐(0.01g)。将玻璃广口瓶放置在辊上并且在室温(约23℃)下以20rpm滚动12小时。然后将粘合剂溶液涂布(50μm厚)在2.5密耳有机硅涂布的D11Green PRT纸隔离衬垫(美国威斯康星州考考纳市的Expera Specialty Solution)上，并且在60℃-70℃下的烘箱中干燥15分钟-25分钟以去除溶剂。将粘合剂层合至PELLETHANE 5863-86A-VG膜(20μm厚)。
按照上文针对粘合剂样品16所述的工序，用不同浓度的奥替尼啶二盐酸盐但PRISORINE与奥替尼啶二盐酸盐的比率相同(如表6中所列)制备粘合剂样品15、17和18。粘合剂样品15-18用于进行上述直接时间杀灭测试(样品温育15分钟和90分钟)。各种粘合剂组合物的15分钟对数减少结果和90分钟对数减少结果示于表6中。
表6.直接时间杀灭测试结果
表6中的数据表明，存在奥替尼啶二盐酸盐剂量响应，即，奥替尼啶二盐酸盐浓度越高，细菌杀灭越大。
实施例4
样品CE-5的制备：将如上所述制备的基础丙烯酸酯聚合物(12.54g，28重量％的固体)添加到4盎司的玻璃广口瓶中。向广口瓶中添加单异硬脂酸甘油酯(1.25g)、柠檬酸三乙酯(0.25g)、1-甲氧基-2-丙醇(4.50g)和甲醇(1.49g)。将玻璃广口瓶放置在辊上并且在室温(约23℃)下以20rpm滚动12小时。然后将粘合剂溶液涂布(50μm厚)在2.5密耳有机硅涂布的D11Green PRT纸隔离衬垫(美国威斯康星州考考纳市的Expera Specialty Solution)上，并且在60℃-70℃下的烘箱中干燥15分钟-25分钟以去除溶剂。将粘合剂层合至PELLETHANE 5863-86A-VG膜(20μm厚)。
粘合剂样品CE-3、CE-4和CE-6-8按照上文针对样品CE-5所述的工序制备，但包括如表7中所列的不同疏水体。粘合剂样品CE-3-8均不包括奥替尼啶二盐酸盐。粘合剂样品CE-3-8用于进行上述直接时间杀灭测试(样品温育15分钟)，并且各种样品的15分钟对数减少示于表7中。
表7.直接时间杀灭测试结果
表7中的数据示出，在不存在奥替尼啶二盐酸盐的情况下，疏水体具有非常低的抗微生物功效，甚至没有抗微生物功效。
以上获得专利证书的申请中所有引用的参考文献、专利和专利申请以一致的方式全文以引用方式并入本文中。在并入的参考文献部分与本申请之间存在不一致或矛盾的情况下，应以前述说明中的信息为准。为了使本领域的普通技术人员能够实践受权利要求书保护的本公开而给出的前述说明不应理解为是对本公开范围的限制，本公开的范围由权利要求书及其所有等同形式限定。

Claims (16)

1.一种粘合剂组合物，所述粘合剂组合物包含：
40重量%至90重量%的树脂体系，所述树脂体系为压敏粘合剂；
0.01重量%至10重量%的奥替尼啶盐；
0.5重量%至59.99重量%的疏水体，所述疏水体选自1-十四醇、十六醇、16-甲基-1-十七醇、丙氧基化度为每摩尔醇2摩尔至50摩尔的丙氧基化的C2至C18醇、椰子脂肪酸单乙醇酰胺、椰子脂肪酸甲基乙醇酰胺、烷基烷醇酰胺、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、新戊酸辛基十二烷基酯、月桂基聚氧乙烯醚-2-乙酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、柠檬酸三辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸十四烷基酯、乙酸鲸蜡酯以及它们的组合物；
1重量%至59.49重量%的增塑剂，所述增塑剂具有至少两个羟基基团；
0重量%至1重量%的水；和
0重量%至1重量%的C2-C5醇。
2.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，
所述增塑剂选自：
二醇、分子量小于800道尔顿的聚乙二醇、环氧乙烷/环氧丙烷无规或嵌段共聚物、甘油、聚甘油、乙氧基化多元醇、三羟甲基丙烷、季戊四醇、山梨醇、泛醇、葡萄糖醛酸内酯、葡萄糖酸，
单异硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、六油酸十甘油酯、十油酸十甘油酯，和
它们的组合物。
3.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，其中所述树脂体系包含聚合物，所述聚合物来源于：
70重量%至95重量%的第一单体，其中所述第一单体为选自丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-辛酯和丙烯酸丁酯的低Tg丙烯酸酯单体；
1重量%至25重量%的第二单体，其中所述第二单体为极性的非酸性单体，所述极性的非酸性单体选自丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酸羟烷基酯；以及
0重量%至20重量%的乙酸乙烯酯或丁基乙烯基醚。
4.根据权利要求3所述的粘合剂组合物，其中所述聚合物来源于丙烯酸异辛酯、丙烯酰胺和乙酸乙烯酯。
5.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，其中所述压敏粘合剂的特征在于在25℃下的模量为10,000Pa至200,000Pa。
6.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，其中所述增塑剂选自单异硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、六油酸十甘油酯、十油酸十甘油酯、乙酰柠檬酸三丁酯以及它们的组合物。
7.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，其中基于所述粘合剂组合物中非挥发性组分的总重量，所述粘合剂组合物中疏水体:奥替尼啶盐的重量百分比为0.1:1至3000:1。
8.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，其中所述奥替尼啶盐选自奥替尼啶二盐酸盐、奥替尼啶葡糖酸盐、奥替尼啶硫酸盐、奥替尼啶醋酸盐以及它们的组合物。
9.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，其中：
树脂基体包含来源于丙烯酸异辛酯、丙烯酰胺和乙酸乙烯酯的聚合物；并且
所述疏水体选自异硬脂醇、十四烷基醇、丙氧基化的十六醇、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。
10.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，
所述增塑剂是单异硬脂酸甘油酯；并且
所述疏水体选自异硬脂醇、十四烷基醇、丙氧基化的十六醇、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。
11.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，
所述增塑剂的量是15重量%至30重量%，所述增塑剂是单异硬脂酸甘油酯；并且
所述疏水体选自异硬脂醇、十四烷基醇、丙氧基化的十六醇、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯，并且以1.25重量%至10重量%的量存在。
12.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，
树脂基体包含来源于丙烯酸异辛酯、丙烯酰胺和乙酸乙烯酯的聚合物；
所述增塑剂是单异硬脂酸甘油酯；并且
所述疏水体选自异硬脂醇、十四烷基醇、丙氧基化的十六醇、己二酸二异丙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸三丁酯。
13.根据权利要求1所述的粘合剂组合物，其中所述疏水体以至少15重量%的量存在，所述疏水体是乙酰柠檬酸三丁酯。
14.一种制品，所述制品包含：
基底，和
根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，
其中所述组合物与所述基底的表面的至少一部分接触。
15.根据权利要求14所述的制品，其中所述制品为医用制品。
16.根据权利要求15所述的制品，其中所述医用制品为自粘敷料、外科盖布或医用胶带。
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