CN114892189A - 在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种在单槽电解槽中利用两种非质子溶剂为电解液，将7‑酮石胆酸(7K‑LCK)电化学还原成熊去氧胆酸(UDCA)的方法，包括：配置电解液：将1,3‑二甲基‑2‑咪唑啉酮(DMI)和六甲基磷酰胺(HMPA)按体积比1：1配置成60ml混合液，加入0.5g电解质氯化锂(LiCl)和1.0g底物7‑酮石胆酸，搅拌均匀，放置在控温搅拌器上并连接电解仪器，以Cu为阴电极，Ru‑Ti为阳电极，将电流调至100mA，电压调至30V进行电解，24小时后停止。将得到的电解液进行沉淀过滤后进行高效液相色谱分析，后续使用硅烷化反应进行结晶得到纯品熊去氧胆酸。本发明使用的是在复合非质子溶剂1,3‑二甲基‑2‑咪唑啉酮与六甲基磷酰胺利用电化学法进行实验，电化学法操作简便，反应安全，稳定、更持久，能够做到工业化放大生产更现实。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成方法，特别涉及有机电合成技术领域，具体涉及一种在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法。
背景技术
1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)和六甲基磷酰胺(HMPA)都是非质子溶剂，1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)具有稳定的五元环结构，7K-LCA经历了两次亲核和“瓦尔登”反转，7K-LCK被立体选择性还原到UDCA。六甲基磷酰胺(HMPA)可被氯离子攻击产生副产物。
熊去氧胆酸(Ursodeoxycholic acid，缩写为UDCA)化学名为3α，7β-二羟基-5β-胆甾烷酸，是稀有的中国药材熊胆中的重要组成成分。在传统中药领域上千年的应用历史中，熊胆具有相当高的医药价值。
在单槽电化学还原体系下在之前的单个非质子溶剂例如1,3-二甲基-2-咪唑烷酮中，底物转化率不够高，熊去氧胆酸得率达到34％，在六甲基磷酰胺(HMPA)中，7-酮石胆酸虽然能够大量的消耗，但是熊去氧胆酸得率比较低，并没有对产生的产物进行分离提纯。
因此，需要寻找开发一种操作简便，反应安全、稳定，工业化生产熊去氧胆酸的制备方法。
发明内容
针对以上问题，本发明利用1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和六甲基磷酰胺复合非质子溶剂作为电解液，明显的提高了底物7-酮石胆酸的转化率以及目标产物熊去氧胆酸的得率。
为了实现上述目的，本发明提供了一种在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法，所述的方法包括以下步骤：
(1)电解液配制：将1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)和六甲基磷酰胺(HMPA)配置成按体积比1：1配置成60mL混合液，然后加入电解质氯化锂(LiCl)和底物7-酮石胆酸，搅拌均匀；
(2)电解：将配制好的电解液放入电解槽中，放置在控温搅拌器上并连接电解仪，进行电解。
(3)结晶：将电解后将得到产物进行硅烷化反应，结晶后得到熊去氧胆酸纯品。
较佳地，所述的步骤(1)中，所述的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)与所述的六甲基磷酰胺(HMPA)体积比为1：1，所述的混合液体积为60mL，所述的电解质氯化锂(LiCl)和底物7-酮石胆酸的质量分别为0.5g和1g。
较佳地，所述的步骤(2)中，所述的电解槽为单槽电解槽。
较佳地，所述的单槽电解槽的阴电极为铜，所述的单槽电解槽的阳电极为钌钛。
较佳地，所述的单槽电解槽的电流调至0.01A，所述的单槽电解槽的电压调至30V。
较佳地，所述的步骤(2)中，所述的控温搅拌器温度设置为20℃，所述的控温搅拌器转速设置为1000r/min。
较佳地，所述的步骤(3)具体为：
(i)将粗品溶解于10mL的N、N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，再将1mL的硅烷化试剂分批加入混合液中；
(ii)在封闭环境下将混合液搅拌2h，待反应结束后在室温下放置24小时进行结晶；
(iii)对含有结晶的液体进行抽滤，用DMF溶剂冲洗结晶，去除硅烷化试剂，将结晶进行干燥即可得到熊去氧胆酸的衍生物。
本发明的有益效果具体为：本发明设计了在复合非质子溶剂中还原7-酮石胆酸制备熊去氧胆酸的的工艺过程。该电化学还原体系能够在常温下进行电化学还原反应，电解液：底物7-酮石胆酸比例为60:1(v/m)进行反应。将电解液放入电解槽中连接电解仪进行电解，电解时间为24小时即可；将电解所得的电解液加入300mL的超纯水中，加酸进行沉淀过滤烘干，将溶剂进行回收；将得到的产物放入10mLN、N-二甲基甲酰胺中继续加入硅烷化试剂六甲基二硅胺烷在60℃下进行硅烷化反应结晶，继续加酸热水解得到熊去氧胆酸纯品。其主要优点在于，可以通过将两种非质子溶剂混合提高熊去氧胆酸的得率，通过硅烷化反应可以获得熊去氧胆酸纯品，整个过程绿色环保，成本低，且操作简便，易于大规模工业化。
附图说明
图1为本发明的在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法中的电解氧化还原过程示意图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。
本发明提供了一种以复合性非质子溶剂为溶剂，氯化锂为电解质的电解体系，包括：
本实验在30mL1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和30mL六甲基磷酰胺的混合液中加入0.25g、0.5g、0.75g的氯化锂电解质，使电解质浓度分别为0.1M、0.2M、0.3M，分别紧张电化学还原7K-LCK的化学反应，对比实验结果最佳电解质的浓度为0.2M，即0.5g。
将1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和六甲基磷酰胺以1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1的体积比进行电解进行实验对比，得到的最佳的比例为5:5，此时，底物7K-LCK转化率为94％，目标产物UDCA的得率为67.8％，副产物CDCA的得率为25.3％，总共的电解液体积为60mL；
将1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和六甲基磷酰胺以1:1的体积比混合为60mL溶剂，加入0.5g氯化锂使其浓度为0.2M作为电解质，加入1g7-酮石胆酸作为底物，搅拌均匀，放置在控温搅拌器上，连接电解仪，更换不同的电极：高纯铜板/铅板/镀汞铜/镍板进行对比实验，结果显示当Cu作为阴电极时，底物7K-LCK的转化率是为91％，UDCA的收率最高的，达到了74.3％，副产物CDCA的产率最低，为16.8％。
本发明利用的非质子溶剂1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和六甲基磷酰胺，六甲基磷酰胺在促进由有机金属催化剂或试剂介导的许多有机反应中发挥着关键作用。在一些不加HMPA的还原反应中，羰基不能还原为酮自由基阴离子，反应时间也需要在较高温度下延长。添加HMPA时，酮自由基阴离子比不添加时更稳定。它还可以增强反应的立体选择性，增加还原性。1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)也是一种促进还原的特殊溶剂，在很多反应中都可以使用DMI代替HMPA，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮具有稳定的五元环结构，7K-LCA经历了两次亲核和“瓦尔登”反转，7K-LCK被立体选择性还原到UDCA。
本发明利用本实验发表的专利中提供的硅烷化反应分离提纯熊去氧胆酸的方法，具体为：将电解反应得到的电解液加水加酸进行沉淀过滤烘干后，将粗品全部溶解于10mL的N、N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，溶解完全后再将1mL的硅烷化试剂分批加入混合液中，整个反应需在密闭环境下进行，在恒温搅拌器上进行搅拌两小时进行硅烷化反应，待反应结束后在室温下放置24小时使结晶完全。接下来把含有结晶的液体进行抽滤，用DMF溶剂冲洗结晶，去除硅烷化试剂，将结晶进行干燥即可得到熊去氧胆酸的衍生物，加入1M盐酸进行热水解30min后进行过滤烘干得到。
本发明中用到的非质子溶剂1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和六甲基磷酰胺为市售商品，将电解后的电解液在高温下进行旋转蒸馏使其中非质子溶剂和水分离，将水溶液去除后置于烘箱中烘干至恒重，实现非质子溶剂的回收。
本实验分别在60mL的DMI、HMPA、DMPU非质子溶剂中分别加入0.25g、0.5g、0.75g的氯化锂，使电解质浓度为0.1M、0.2M、0.3M，进行24小时的电化学还原7K-LCK的化学反应。在DMI、HMPA、DMPU这三种非质子溶剂中，增加电解质氯化锂的浓度对7K-LCK还原可以起到促进作用，在氯化锂浓度为0.2M时，底物7K-LCK的转化率以及UDCA的得率都得到了提高，在DMI以及HMPA溶剂中随着电解质浓度增加，底物7K-LCK的转化率以及UDCA的得率先增加后减少，DMI溶剂中依旧没有副产物生成，在HMPA溶剂中副产物也随着电解质浓度增加，但是当电解质浓度为0.3M的时候，浓度过高，降低了电压，无法进行电化学还原反应。在DMPU溶剂中，底物7K-LCK转化率和副产物CDCA得率随着电解质氯化锂浓度增加会逐渐增高，但是目的产物UDCA的得率先增高后减少。综上所述，在以不同非质子溶剂作电解液的电解体系下，氯化锂电解质在电化学还原7K-LCK的实验中最佳浓度为0.2M。
在DMI溶剂中UDCA得率最高，而在HMPA中底物7K-LCK几乎完全转化，DMI具有稳定的五元环结构，7K-LCA经历了两次亲核和“瓦尔登”反转，这样7K-LCK被立体选择性还原到UDCA，虽然HMPA可被氯离子攻击产生副产物，但是HMPA的还原性很强，结果显示在HMPA中进行反应，底物7K-LCK几乎可以完全转化，所以将DMI与HMPA混合作为电解液进行反应。
因此，本发明选择探索DMI与HMAP不同比例的分配，结果由表1所示。由表1可知，随着电解液中HMPA溶剂含量增多，DMI溶剂含量减少，7K-LCK的转化率越来越高，副产物CDCA的得率也越来越高，目标产物UDCA的得率由于底物7K-LCK转化率的增加先持续增高，又由于DMI量越来越少后降低，最终得出最佳的DMI与HMPA溶剂的混合比为1:1，此时，底物7K-LCK转化率为94％，目标产物UDCA的得率为67.8％，副产物CDCA的得率为25.3％。
实施例1不同溶剂比对电还原的影响
表1不同溶剂比对电还原的影响
实施例2温度对电还原的影响
温度对电化学还原7K-LCK制备UDCA的工艺有很大的影响。20℃时进行电解反应7K-LCK的转化率以及UDCA的得率分别为93.6％、75.8％，随着温度的升高，7K的转化率和UDCA的收率明显下降，当反应温度为50℃时，7K-LCK的转化率以及UDCA的得率分别为38.4％、18.8％。由于7K-LCK转化率急剧减少，与低温相比明显减少，CDCA的得率在已转化的7K-LCK中占比随着温度逐渐增加，但是相对于总量CDCA的得率没有明显变化。
实施例3不同的转速对电还原的影响
在1000r/min以内，随着转速的增加，不仅仅底物7K-LCK的转化率越来越高，产物UDCA与副产物CDCA的得率也在不断提高。对比DMI、HMPA、DMPU以及DMI和HMPA混合电解液，由上文可知，在之前的探究条件中，以DMI和HMPA混合液为电解液，氯化锂浓度为0.2M时是电还原7K-LCK的最佳条件，当转速为1000r/min时，7K-LCK底物几乎完全转化目标产物UDCA达到最高值70％，副产物UDCA的得率为24.3％。
实施例4不同的电极对电还原的影响
在电化学还原7K-LCK的反应中结果最好的是1,3-二甲基-2-咪唑啉酮以及六甲基磷酰三胺按1:1比例混合作为电解液，加入0.2M的氯化锂作为电解质进行电解。当以DMI和HMPA混合体作为电解液时，底物7K-LCK的转化率以及目标产物UDCA的产率最高。所以创建以下电还原体系进行研究：以DMI和HMPA以1:1的体积比混合为60mL电解液，添加0.5g的氯化锂使其在体系中摩尔浓度为0.2M，继续称取1.0g 7K-LCK作为底物溶于电还原体系中。在体系中底物浓度为16.7mg/mL，电解质浓度为0.2M。阴极电极为高纯铜板/铅板/镀汞铜/镍板，阳极电极为网状钌钛，温度条件为室温，电流大小为100mA。四种不同的金属作为阴电极时，电解反应后底物7K-LCK的转化率最高的是以Pb为阴电极时的电解反应，高达94％，以Cu为阴电极时底物7K-LCK的转化率是虽然是最低的，但是整体相差不大，为91％，并且最好的电还原结果就是当Cu作为阴电极时，UDCA的收率最高的，达到了74.3％，以Hg-Cu、Pb、Ni为阴电极时UDCA的得率分别为64.6％、67.8％、62.9％，由于实验结果相差不大，并且其他金属材料相对于镀汞铜的工艺更加方便环保，所以在后续实验中不采用Hg-Cu为电极材料。以Cu为阴电极时，整个电解过程后产生的副产物CDCA的得率是最少的，仅仅有16.8％，其他三种阴电极电解后的副产物的产率都在20％以上。综上所述，以Cu电极为还原7K-LCK电解体系的阴电极可以使目标产物UDCA的得率达到最高值74.8％，并且副产物CDCA得率达到最小值16.8％。
在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (7)
1.一种在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
(1)电解液配制：将1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)和六甲基磷酰胺(HMPA)配置成按体积比1：1配置成60mL混合液，然后加入电解质氯化锂(LiCl)和底物7-酮石胆酸，搅拌均匀；
(2)电解：将配制好的电解液放入电解槽中，放置在控温搅拌器上并连接电解仪，进行电解；
(3)结晶：将电解后将得到产物进行硅烷化反应，结晶后得到熊去氧胆酸纯品。
2.根据权利要求1所述的在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)与所述的六甲基磷酰胺(HMPA)体积比为1：1，所述的混合液体积为60mL，所述的电解质氯化锂(LiCl)和底物7-酮石胆酸的质量分别为0.5g和1g。
3.根据权利要求1所述的在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的电解槽为单槽电解槽。
4.根据权利要求3所述的在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的单槽电解槽的阴电极为铜，所述的单槽电解槽的阳电极为钌钛。
5.根据权利要求3所述的在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的单槽电解槽的电流调至0.01A，所述的单槽电解槽的电压调至30V。
6.根据权利要求1所述的在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的控温搅拌器温度设置为20℃，所述的控温搅拌器转速设置为1000r/min。
7.根据权利要求1所述的在复合非质子溶剂中电还原生成熊去氧胆酸的方法，其特征在于，所述的步骤(3)具体为：
(i)将粗品溶解于10mL的N、N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，再将1mL的硅烷化试剂分批加入混合液中；
(ii)在封闭环境下将混合液搅拌2h，待反应结束后在室温下放置24小时进行结晶；
(iii)对含有结晶的液体进行抽滤，用DMF溶剂冲洗结晶，去除硅烷化试剂，将结晶进行干燥即可得到熊去氧胆酸的衍生物。
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