CN114886896B - 2-氯喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗宫颈癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了2‑氯喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗宫颈癌药物中的应用，所述2‑氯喹唑啉类衍生物的结构如式(Ⅰ‑2)、(Ⅰ‑8)或(Ⅰ‑12)所示。该类化合物在一定剂量下对宫颈癌细胞Hela具有显著的抑制效果；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。

Description

2-氯喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治 疗宫颈癌药物中的应用
(一)技术领域
本发明涉及2-氯喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗宫颈癌疾病的药物中的应用。
(二)背景技术
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗癌症的吉非替尼(Gefitinib)，厄洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。
(三)发明内容
本发明的目的在于提供一类新型喹唑啉类化合物—2-氯喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗宫颈癌的药物中的应用，该类化合物在一定剂量下对宫颈癌细胞Hela具有显著的抑制效果；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了2-氯喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗宫颈癌的药物中的应用，所述2-氯喹唑啉类衍生物的结构如式(Ⅰ-2)、(Ⅰ-8)或(Ⅰ-12)所示：
Figure BDA0003637322430000021
本发明的具体实施方式中，所述宫颈癌细胞为Hela细胞。
这些化合物对Hela细胞具有显著的抗癌活性，其中化合物(Ⅰ-8)抗癌活性最好。
术语"药学上可接受的"在本申请中是指：化合物在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其它成分和/或与用其预防或治疗疾病或病症的人类或哺乳动物相容。
术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的相对无毒、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人"Pharmaceutical Salts"，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。其中，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、巴莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水杨酸等。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：提供了一类新型的喹唑啉类衍生物在制备预防或治疗宫颈癌的药物中的应用，该类化合物对宫颈癌细胞Hela具有显著的抑制效果。
(四)具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将进一步通过实施例对技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下列化合物(Ⅰ-1)～(Ⅰ-12)的制备参照文献(Chem.Biodiversity 2021,18,e2100478)的方法制备得到。
Figure BDA0003637322430000031
实施例1：抗宫颈癌活性体外测试
将制得的化合物(Ⅰ-1)～(Ⅰ-12)分别进行了宫颈癌细胞Hela生物活性测试。
测试方法：四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株：宫颈癌细胞Hela。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下：
(1)肿瘤细胞的培养
实验所用的细胞代数均在5代以内。细胞培养所用的耗材和试剂均经过严格的灭菌操作，并且所有实验操作均在无菌操作台内进行。
(a)肿瘤细胞的复苏
实验开始前先把要使用的物品，如培养瓶、离心管、移液枪、枪头、废液桶等放入超净台打开紫外灯灭菌，并将细胞培养所用的试剂放入37℃恒温水浴锅内预热。一切准备工作就绪后关掉紫外灯，开启超净台日光灯及通风扇。从-80℃冰箱内取出冻存的肿瘤细胞，在37℃水浴中振摇快速解冻，保证冻存管内冻存液仍有少部分未解冻的情况下，喷酒精放入超净台，然后立即将冻存管内的细胞全部转移至已加入1640培养液的15mL离心管中，用移液枪轻轻吹打混匀。将离心管置于离心机中，转速1000rpm离心5min，在超净台内吸掉上清液。用移液枪吸取2mL1640培养液至含有细胞沉淀的离心管中制成细胞悬液，并将细胞悬液吹打混匀转移到瓶底面积为25cm2的透气培养瓶中，再补加1640培养液4mL，轻轻摇晃培养瓶混匀细胞，将培养瓶放至5％CO2、37℃恒温培养箱中培养。
(b)肿瘤细胞的传代
当细胞生长状态良好并且铺满培养瓶瓶底70％～80％时，即可进行传代。传代操作步骤均在超净台内完成，将准备工作做好后即可开始传代。首先将培养瓶中的原有培养液用移液枪吸掉打进废液桶内，加2mL的PBS反复洗涤几次吸掉，然后加入600～700μL左右的胰蛋白酶(含0.02％EDTA、酚红和0.25％胰酶)，保证瓶底完全被胰蛋白酶覆住，轻轻摇动培养瓶，放入37℃恒温培养箱中孵育1～2min，在显微镜下观察细胞脱落情况，如有少量细胞仍贴在壁上，可以用指肚轻轻敲打甁壁，直至细胞大部分能从瓶底脱落。加入2mL的1640培养液终止消化后用移液枪轻轻吹打细胞，将细胞从瓶底全部吹落，并将细胞悬液转移至15mL离心管中，1000rpm,离心5min。吸掉上清液，用1640培养液稀释吹打均匀后平均分配到2～3个培养瓶中继续在5％CO2、37℃恒温培养箱内培养。
(c)肿瘤细胞的冻存
预先按照FBS(胎牛血清):DMSO＝9:1的体积比例配置好细胞冻存液，置于4℃冰箱备用。冻存操作步骤均在超净台内完成，将准备工作做好后即可开始冻存。首先将培养瓶中的原有培养液吸掉，加2mL的PBS缓冲液反复洗涤几次倒掉，然后加入600～700μL左右的胰蛋白酶(含0.02％EDTA、酚红和0.25％胰酶)，轻轻摇动培养瓶，保证胰酶能够把培养瓶瓶底覆盖，放入37℃恒温培养箱中孵育1～2min，在显微镜下观察细胞脱落情况，如有少量细胞仍贴在壁上，可以用指肚轻轻敲打甁壁，直至细胞能大部分从瓶底脱落。加入2mL的1640培养液终止消化后用移液枪轻轻吹打细胞，将细胞从瓶底全部吹落，并将细胞悬液转移至15mL离心管中，1000rpm,离心5min。倒掉上清液。加入1mL刚从4℃冰箱取出的冻存液，并吹打均匀形成细胞悬液，转移至冻存管内。在标记好细胞种类、细胞代数、冻存日期后放入4℃中静置30min,-20℃中静置1小时后放入-80℃超低温冰箱内保存。
(2)MTT实验方法
(a)细胞计数：将培养瓶中生长状态良好的肿瘤细胞经消化、离心后，用4mL1640培养液重悬，取10μL细胞悬液至细胞计数板，计数后，Hela细胞稀释到5×104个/mL。
(b)铺板：取96孔板，实验孔加入100μL稀释过的细胞悬液，空白孔加入100μL1640培养液，周围补加100μLPBS缓冲液，在CO2恒温培养箱中培养。
(c)配制化合物加药：用1640培养液将DMSO配置的10μmol/mL化合物以及阳性对照药吉非替尼稀释到指定浓度，分别为20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM，采用换液法进行上药。将原有培养液弃去，向实验孔中加入100μL含化合物或者阳性对照药的1640培养液，向对照组以及空白孔中加入100μL1640培养液，加药后把96孔板放入5％CO2、37℃恒温培养箱内继续培养。
(d)加MTT：48小时后，取出96孔板放入超净台内，避光条件下每孔加入10μL，5mg/mL的MTT溶液，之后放入5％CO2、37℃恒温培养箱内继续培养。
(e)检测：加入MTT的96孔板在培养箱中孵育3.5～4h取出，将每孔中的溶液小心地吸出，每孔加入150μL的DMSO溶解生成的甲臜，然后放至平板振荡器上震荡20min，使用酶标仪检测490nm下的吸光度值。
(f)实验数据处理：按照以下公式计算细胞存活率，细胞存活率50％的值即为IC50。
细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
As:实验孔(含有细胞的培养液、MTT、毒性物质)
Ac:对照孔(含有细胞的培养液、MTT、没有毒性物质)
Ab:空白孔(含MTT、不含细胞和毒性物质的培养液)。
测试的结果如表1所示：
表1.化合物(Ⅰ)对宫颈癌细胞Hela生长的抑制作用
Figure BDA0003637322430000071
以上所述仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (2)

1.2-氯喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗宫颈癌药物中的应用，所述2-氯喹唑啉类衍生物的结构如式（Ⅰ-2）或（Ⅰ-8）所示：
Figure QLYQS_1
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述宫颈癌的细胞为Hela细胞。
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