CN115260113B - 取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物及其制备和应用 - Google Patents
取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物及其制备和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115260113B CN115260113B CN202210880700.9A CN202210880700A CN115260113B CN 115260113 B CN115260113 B CN 115260113B CN 202210880700 A CN202210880700 A CN 202210880700A CN 115260113 B CN115260113 B CN 115260113B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- reaction
- compound
- solvent
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 phenyl dimethyl tetrazine formamide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000006185 3,4-dimethyl benzyl group Chemical group [H]C1=C(C([H])=C(C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 claims abstract 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 339
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 249
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 167
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 156
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 130
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 123
- LKQNEFXKCOFFCO-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1,6-dihydro-1,2,4,5-tetrazine Chemical compound CC1NN=C(C)N=N1 LKQNEFXKCOFFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 claims description 7
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 claims description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 375
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 301
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 206
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 180
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 103
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 99
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 99
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 99
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 97
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 94
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 92
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 70
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 69
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 64
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 33
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 33
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 32
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 31
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 31
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 29
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 19
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 19
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 14
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 11
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 10
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 10
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 6
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 150000004907 1,2,4,5-tetrazines Chemical class 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRNOBUWMVLVFH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)prop-2-enamide Chemical compound CC(=C)C(=O)NC1CC(C)(C)NC(C)(C)C1 KDRNOBUWMVLVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBHWUYHHJCADA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)-6-(2,6-difluorophenyl)-1,2,4,5-tetrazine Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C1=NN=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)N=N1 SWBHWUYHHJCADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 239000005654 Clofentezine Substances 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101100391174 Dictyostelium discoideum forC gene Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000740112 Homo sapiens Membrane-associated transporter protein Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100037258 Membrane-associated transporter protein Human genes 0.000 description 1
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- TWPCFULIQDPWLO-UHFFFAOYSA-N chembl379840 Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1=NN=C(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)O)N=N1 TWPCFULIQDPWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002038 chemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- UXADOQPNKNTIHB-UHFFFAOYSA-N clofentezine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NN=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)N=N1 UXADOQPNKNTIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012414 sterilization procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/08—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物及制备和应用。所述取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物具有下列结构式(Ⅰ)，式(Ⅰ)中，R为‑NHCONHR1，其中R1为3,4‑二氯苯基、3‑氟苯基、苄基、5‑甲基吡啶‑2‑基、3‑氟‑4‑氯苯基、3‑三氟甲基吡啶‑2‑基、3‑氯苯基或3,4‑二甲苄基；或者R为‑CONHR2，其中R2为苯基、4‑甲苯基、2‑甲苯基、3,5‑二甲苯基、3,4‑二甲苯基、3,4‑二氯苯基、2,5‑二氟苯基、苄基、1‑苯乙基、3,4‑二氯苄基或4‑氯苯乙基。本发明提供了所述取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防VEGFR‑2介导的疾病的药物或抑制VEGFR‑2的药物中的应用，表现出良好的抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物及其制备方法，以及所述化合物作为VEGFR-2抑制剂在制备治疗或预防VEGFR-2介导的疾病的药物或抑制VEGFR-2的药物中的应用。
背景技术
四嗪类化合物具有许多较好的物理性质、光谱性质以及较高的反应活性，尤其一些特殊结构的四嗪衍生物具有明显的抗肿瘤活性、抗病毒活性，以及可用作为农药及杀虫剂。例如农药已有两个品种(四螨嗪和氟螨嗪)上市，医药已有一个品种(抗肿瘤药替莫唑胺)上市。
1978年，文献报道3,6-二苯炔基-六氢-1,2,4,5-四嗪具有抗肿瘤活性(参阅Eremeev,A.V.；Tikhomirova,D.A.；Tyusheva,V.A.；Liepins,F.Khim.Geterotsikl.Soedin,1978,753)，这是1,2,4,5-四嗪类化合物首次被报道可能有潜在的抗肿瘤活性。之后，陆续报道了一些1,2,4,5-四嗪类化合物具有抗肿瘤活性，例如具有抗肿瘤活性的3,6-双(2'-羟基-5'-氯苯基)-1,2,4,5-四嗪(参阅Rao,G.-W.；Hu,W.-X.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16(14),3702)。当然大多数1,2,4,5-四嗪类化合物并不具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种对于VEGFR-2介导的疾病和VEGFR-2具有抑制活性的新型取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物。
本发明的第二个目的是提供所述取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物的制备方法，该制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
本发明的第三个目的是提供所述取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防VEGFR-2介导的疾病的药物或抑制VEGFR-2的药物中的应用，所述VEGFR-2介导的疾病为癌症，所述的癌症为人肝癌或人乳腺癌，所述的癌症的癌细胞为Huh7、MDA-MB-231或HepG2细胞。
下面对本发明所采用的技术方案做具体说明。
第一方面，本发明提供了一种取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物，其具有下列结构式(Ⅰ)：
式(Ⅰ)中，R为-NHCONHR1，其中R1为3,4-二氯苯基、3-氟苯基、苄基、5-甲基吡啶-2-基、3-氟-4-氯苯基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氯苯基或3,4-二甲苄基；
或者R为-CONHR2，其中R2为苯基、4-甲苯基、2-甲苯基、3,5-二甲苯基、3,4-二甲苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氟苯基、苄基、1-苯乙基、3,4-二氯苄基或4-氯苯乙基。
本发明特别优选所述的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物选自下列之一：
第二方面，本发明提供了一种式(I)所示的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物的制备方法，所述制备方法包括：
(1)将三光气加入有机溶剂A中，在-10～12℃搅拌条件下，滴加含有式(Ⅱ)所示的3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂A溶液，滴完后反应液升至室温，室温搅拌反应0.5～50小时后，向反应体系通入氮气至尾气吸收液(NaOH水溶液)中不产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应；
(2)将式(Ⅲ)所示的化合物和碱性催化剂b加入有机溶剂B中，搅拌溶解，在-10～12℃搅拌条件下滴加步骤(1)得到的反应液，滴完后反应液升至室温，室温搅拌反应0.5～50小时后，反应液经分离纯化得到式(Ⅰ)所示的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物；
所述碱性催化剂a和碱性催化剂b为下列之一：三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶或氢氧化钠；
式(III)中，R的定义同式(I)。
本发明所述制备取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物(Ⅰ)的反应如下列反应式所示，下列反应式尚未见文献报道：
进一步，所述的化合物(Ⅱ)与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～3﹕0.1～3﹕0.1～3﹕0.1～3，优选为所述的化合物(Ⅱ)与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～2﹕0.1～2﹕0.1～2﹕0.1～2。
进一步，所述有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿或甲苯。所述有机溶剂A的用量以能够溶解三光气、化合物(Ⅱ)、碱性催化剂a即可，所述有机溶剂B的用量以能够溶解碱性催化剂b、化合物(Ⅲ)即可。优选有机溶剂A总体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为3-18mL/mmol，其中溶解三光气所用有机溶剂A体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为1-10mL/mmol，有机溶剂B总体积用量以式(Ⅱ)所示化合物物质的量计为2-20mL/mmol。
进一步，步骤(1)中，在-10～5℃搅拌条件下，滴加含有式(Ⅱ)所示的3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂A溶液。
进一步，步骤(2)中，在-10～5℃搅拌条件下滴加步骤(1)反应完成的反应液。
进一步，步骤(1)和(2)的反应过程用TLC跟踪检测(展开剂为体积比0.5～20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，以确定反应终点，一般反应时间在0.5～50小时。
进一步，步骤(2)所述分离纯化采用如下步骤：反应结束后，反应液水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析得到式(Ⅰ)所示的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物。
更进一步，所述柱层析的操作步骤具体如下：取蒸除溶剂后的残留物于单口瓶中，加入有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入残留物质量1～2倍量的柱层析硅胶(优选300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱上样，然后以体积比为0.5～20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，进行洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比0.5～20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示化合物的洗脱液，将洗脱液浓缩干燥，获得式(Ⅰ)所示化合物；所述有机溶剂C为下列之一：石油醚、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；所述有机溶剂C用量以能够溶解残留物即可。
本发明所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C，所表示的都是指用于反应或柱层析的有机溶剂，这里的字母并没有特指某一些有机溶剂的含义，字母只是为了便于表达清楚，用来区分这些出现在不同的步骤中的有机溶剂。上述有机溶剂A为同一有机溶剂，有机溶剂A、B、或C可以为同一溶剂，也可为不同种溶剂。
第三方面，本发明提供了式(Ⅰ)所示的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防VEGFR-2介导的疾病的药物或抑制VEGFR-2的药物中的应用。
本发明在具体实施方式中，所述VEGFR-2介导的疾病为癌症。所述癌症包括但不限于：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、乳腺癌、肝癌。在优选的实施方式中，所述的癌症为VEGFR-2介导的乳腺癌或肝癌，所述的癌症的癌细胞为Huh7、MDA-MB-231或HepG2细胞。
作为优选，所述癌细胞为Huh7细胞，所述式(Ⅰ)所示的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物为化合物(Ⅰ5)或(Ⅰ20)。
作为优选，所述癌细胞为HepG2细胞，所述式(Ⅰ)所示的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物为化合物(Ⅰ2)或(Ⅰ5)。
术语"药学上可接受的"在本申请中是指：化合物在化学上和/或在毒理学上与构成制剂的其它成分和/或与用其预防或治疗疾病或病症的人类或哺乳动物相容。
术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的相对无毒、无机酸或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人"Pharmaceutical Salts"，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。其中，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、巴莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水杨酸等。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新型的、具有良好的抗癌(尤其是人肝癌或人乳腺癌)活性的1,2,4,5-四嗪类化合物；(2)提供了该1,2,4,5-四嗪类化合物的制备方法，该制备方法简单，易于操作，原料易得且生产成本较低，适于实用，有望应用于制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中；(3)提供了一类新型1,2,4,5-四嗪类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防VEGFR-2介导的疾病的药物或抑制VEGFR-2的药物中的应用。
具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明，以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)的制备参照文献(SyntheticCommunications,2003,33(16),2769-2775)的方法制备得到。
下列化合物(Ⅲ)的制备参照文献(Bioorganic Chemistry,2019,83,111-128；European Journal of Medicinal Chemistry,2016,113,50-62；Chemistry&Biodiversity,2019,16(4),e1800493；PCT Int.Appl.,2010144522,16 Dec 2010；Journalof Medicinal Chemistry,2012,55(12),5760-5773；Faming Zhuanli Shenqing,108084096,29 May 2018；PCT Int.Appl.,2014183300,20 Nov 2014；ScientificReports,2016,6,24460；Journal of the American Chemical Society,2002,124(25),7421-7428；Bioorganic Chemistry,2018,81,612-629；Faming Zhuanli Shenqing,109438279,08 Mar 2019；Organic Letters,2021,23(2),565-570)的方法制备得到。
实施例1：化合物(Ⅰ1)的制备
将10mL的氯仿溶解0.297g(1.0mmol)三光气，-10℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和0.122g(1.0mmol)DMAP的20mL氯仿溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应50小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将60mL的氯仿溶解2.962g(10.0mmol)化合物(Ⅲ1)和0.122g(1.0mmol)DMAP，-10℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应10小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升石油醚溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入2.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比1：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比1：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(Ⅰ1)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(Ⅰ1)，收率32％(以3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪物质的量计，除实施例4和实施例17外，下同)，熔点213～215℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),9.11(s,1H),8.82(s,1H),8.74(s,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.68-7.55(m,2H),7.49(d,J＝9.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),2.18(s,3H),1.93(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ155.1,152.9,149.8,142.0,140.6,135.0,133.6,131.5,131.0,123.4,121.1,119.6,119.3,118.7,18.2,16.0.
实施例2：化合物(Ⅰ1)的制备
将100mL的二氯甲烷溶解8.903g(30.0mmol)三光气，12℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和2.373g(30.0mmol)吡啶的80mL二氯甲烷溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应0.5小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将200mL二氯甲烷溶解8.885g(30.0mmol)化合物(Ⅲ1)和2.373g(30.0mmol)吡啶，12℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应0.5小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升二氯甲烷溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(Ⅰ1)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(Ⅰ1)，收率61％，熔点213～215℃。1H NMR和13C NMR同实施例1。
实施例3：化合物(I1)的制备
将40mL的甲苯溶解5.935g(20.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和2.024g(20.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应3小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将50mL甲苯溶解5.923g(20.0mmol)化合物(Ⅲ1)和2.024g(20.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I1)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I1)，收率53％，熔点213～215℃。1H NMR和13C NMR同实施例1。
实施例4：化合物(I1)的制备
将20mL的甲苯溶解1.484g(5.0mmol)三光气，5℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和0.200g(5.0mmol)氢氧化钠的50mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应12小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将20mL的氯仿溶解0.296g(1.0mmol)化合物(Ⅲ1)和0.200g(5.0mmol)氢氧化钠，5℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应50小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升氯仿溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入0.3克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I1)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I1)，收率45％(以化合物Ⅲ1物质的量计)，熔点213～215℃。1H NMR和13C NMR同实施例1。
实施例5：化合物(I1)的制备
将20mL的甲苯溶解1.484g(5.0mmol)三光气，5℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和0.200g(5.0mmol)氢氧化钠的50mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应12小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将60mL的二氯甲烷溶解2.962g(10.0mmol)化合物(Ⅲ1)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，-5℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应9小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升氯仿溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入2.5克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I1)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I1)，收率48％，熔点213～215℃。1H NMR和13C NMR同实施例1。
实施例6：化合物(I2)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.453g(10.0mmol)化合物(Ⅲ2)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应10小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I2)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I2)，收率52％，熔点＞300℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.82(s,1H),8.77(s,1H),8.66(s,1H),7.80(dd,J＝6.8,2.5Hz,2H),7.54-7.43(m,2H),7.45-6.94(m,4H),2.18(s,3H),1.93(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ161.9,155.1,153.1,149.8,142.4,142.0,135.5,133.3,130.6,121.1,119.1,114.3,108.1,105.1,18.2,16.0.
实施例7：化合物(I3)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.413g(10.0mmol)化合物(Ⅲ3)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应9小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I3)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I3)，收率53％，熔点270～272℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.74(s,1H),8.45(s,1H),7.42(s,1H),7.40(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),7.34-7.29(m,6H),7.24(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),6.55(t,J＝6.0Hz,1H),4.28(d,J＝8.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.93(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ156.8,152.5,151.5,149.5,146.7,141.7,139.3,134.5,133.9,126.3,121.8,119.3,110.7,45.6,18.1,17.5,15.6.HRMS(ESI)m/z[M+Na]+calcd forC19H21N7NaO2:402.1654,found:402.1650.
实施例8：化合物(I4)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.423g(10.0mmol)化合物(Ⅲ4)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应11小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I4)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I4)，收率58％，熔点＞300℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.31(s,1H),9.23(s Hz,1H),8.82(s,1H),8.09(d,J＝6.2Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.51(d,J＝6.4,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),2.22(s,3H),2.18(s,3H),1.94(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ154.8,152.4,151.1,149.5,146.5,141.7,139.3,134.5,133.5,126.3,120.8,119.3,111.6,17.9,17.3,15.7.HRMS(ESI)m/z[M+Na]+calcd forC18H20N8NaO2:403.1607,found:403.1607.
实施例9：化合物(I5)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.797g(10.0mmol)化合物(Ⅲ5)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应10小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I5)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I5)，收率63％，熔点237～239℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.97(s,1H),8.81(s,1H),8.71(s,1H),7.88(d,J＝6.4Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.39-7.27(m,4H),2.18(s,3H),1.93(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ155.1,153.1,151.7,149.8,142.0,137.8,135.3,133.4,121.1,119.8,119.6,119.2,118.8,117.3,18.2,16.0.
实施例10：化合物(I6)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.962g(10.0mmol)化合物(Ⅲ6)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应11小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I6)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I6)，收率59％，熔点＞300℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.24(s,1H),8.85(s,1H),8.68(s,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.39-7.35(m,1H),2.19(s,3H),1.94(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ154.9,151.5,151.1,149.5,147.6,141.7,139.3,135.5,133.5,126.3,120.8,119.5,111.6,17.7,17.3,15.6.
实施例11：化合物(I7)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.617g(10.0mmol)化合物(Ⅲ7)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应10小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入4.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I7)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I7)，收率78％，熔点211～213℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.85(s,1H),8.81(s,1H),8.66(s,1H),7.71(t,J＝6.4Hz,1H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.35(d,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.27-7.25(m,1H),7.02-6.97(m,1H),2.18(s,3H),1.94(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ155.1,153.0,149.9,142.0,135.2,133.7,133.5,130.8,121.7,121.1,119.6,119.2,118.0,117.0,18.2,16.0.
实施例12：化合物(I8)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.553g(10.0mmol)化合物(Ⅲ8)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应9小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I8)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I8)，收率51％，熔点＞300℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.77(s,1H),8.49(s,1H),8.42(s,1H),7.50-7.43(m,3H),7.34(dd,J＝8.7,2.4Hz,2H),7.24-7.11(m,1H),7.06(s,1H),2.20(s,3H),2.19(s,3H),2.18(s,3H),1.93(s,3H).
实施例13：化合物(I9)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.693g(10.0mmol)化合物(Ⅲ9)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应9小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I9)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I9)，收率61％，熔点261～263℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.79(s,1H),8.52(s,1H),8.45(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.07(s,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),2.23(s,3H),2.21(s,3H),2.18(s,3H),1.94(s,3H).
实施例14：化合物(I10)的制备
将10mL的氯仿溶解0.297g(1.0mmol)三光气，-10℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和0.122g(1.0mmol)DMAP的20mL氯仿溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应50小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将60mL的氯仿溶解2.122g(10.0mmol)化合物(Ⅲ10)和0.122g(1.0mmol)DMAP，-10℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应10小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升石油醚溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入1.5克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比1：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比1：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I10)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I10)，收率30％，熔点221～223℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.35(s,1H),9.18(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.79-7.75(m,4H),7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),2.21(s,3H),1.96(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ154.9,149.4,148.8,141.5,141.1,138.7,128.9,128.6,121.9,118.7,118.4,115.9,112.5,17.9,15.7.
实施例15：化合物(I10)的制备
将100mL的二氯甲烷溶解8.903g(30.0mmol)三光气，12℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和2.373g(30.0mmol)吡啶的80mL二氯甲烷溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应0.5小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将200mL二氯甲烷溶解6.367g(30.0mmol)化合物(Ⅲ10)和2.373g(30.0mmol)吡啶，12℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应0.5小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升二氯甲烷溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比20：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I10)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I10)，收率52％，熔点221～223℃。1H NMR和13C NMR同实施例14。
实施例16：化合物(I10)的制备
将40mL的甲苯溶解5.935g(20.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和2.024g(20.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应3小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将50mL甲苯溶解4.245g(20.0mmol)化合物(Ⅲ10)和2.024g(20.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入2.5克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比10：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I10)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I10)，收率46％，熔点221～223℃。1H NMR和13C NMR同实施例14。
实施例17：化合物(I10)的制备
将20mL的甲苯溶解1.484g(5.0mmol)三光气，5℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和0.200g(5.0mmol)氢氧化钠的50mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应12小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将20mL的氯仿溶解0.212g(1.0mmol)化合物(Ⅲ10)和0.200g(5.0mmol)氢氧化钠，5℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应50小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升氯仿溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入0.2克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I10)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I10)，收率41％(以化合物Ⅲ10物质的量计)，熔点221～223℃。1H NMR和13C NMR同实施例14。
实施例18：化合物(I10)的制备
将20mL的甲苯溶解1.484g(5.0mmol)三光气，5℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和0.200g(5.0mmol)氢氧化钠的50mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应12小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将60mL的二氯甲烷溶解2.122g(10.0mmol)化合物(Ⅲ10)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，-5℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应9小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升氯仿溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入2.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I10)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I10)，收率43％，熔点221～223℃。1H NMR和13C NMR同实施例14。
实施例19：化合物(I11)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.263g(10.0mmol)化合物(Ⅲ11)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应11小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I11)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I11)，收率56％，熔点190～192℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.34(s,1H),9.17(s,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),2.28(s,3H),2.21(s,3H),1.96(s,3H).
实施例20：化合物(I12)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.263g(10.0mmol)化合物(Ⅲ12)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应11小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I12)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I12)，收率60％，熔点247～249℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.34(s,1H),9.16(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,2H),2.21(s,3H),1.96(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ164.5,154.8,148.9,141.5,141.0,136.6,132.2,128.8,128.7,128.2,120.2,118.6,20.3,17.5,15.4.
实施例21：化合物(I13)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.403g(10.0mmol)化合物(Ⅲ13)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应11小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I13)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I13)，收率58％，熔点243～245℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.34(s,1H),9.16(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(s,3H),2.26(s,6H),2.21(s,3H),1.96(s,3H).
实施例22：化合物(I14)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.403g(10.0mmol)化合物(Ⅲ14)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应11小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I14)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I14)，收率56％，熔点213～215℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.34(s,1H),9.16(s,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),2.23(s,3H),1.96(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ164.8,155.2,149.2,141.8,141.3,137.2,136.2,131.4,129.6,129.1,128.5,121.8,119.0,118.1,19.8,19.0,17.9,15.7.
实施例23：化合物(I15)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.811g(10.0mmol)化合物(Ⅲ15)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应13小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.5克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I15)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I15)，收率59％，熔点242～244℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.36(s,1H),9.21(s,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.76-7.69(m,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),2.21(s,3H),1.96(s,3H).
实施例24：化合物(I16)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.482g(10.0mmol)化合物(Ⅲ16)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应13小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.5克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I16)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I16)，收率68％，熔点199～201℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.37(s,1H),9.21(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.57(s 1H),7.40-7.33(m,1H),7.15-7.10(m,1H),2.22(s,3H),1.96(s,3H).
实施例25：化合物(I17)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.263g(10.0mmol)化合物(Ⅲ17)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应10小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入4.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I17)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I17)，收率66％，熔点232～234℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),9.11(s,1H),8.91(t,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.31-7.25(m,4H),7.23(t,J＝8.5Hz,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),2.19(s,3H),1.94(s,3H).
实施例26：化合物(I18)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.403g(10.0mmol)化合物(Ⅲ18)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应10小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入4.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I18)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I18)，收率66％，熔点237～239℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),9.10(s,1H),8.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(t,J＝7.3Hz,1H),5.15(q,J＝7.3Hz,1H),2.20(s,3H),1.95(s,3H),1.47(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例27：化合物(I19)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.952g(10.0mmol)化合物(Ⅲ19)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应13小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入4.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I19)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I19)，收率53％，熔点212～214℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),9.24(s,1H),8.83(s,1H),7.50(s,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.71(dd,J＝6.3,2.9Hz,1H),6.55-6.53(m,1H),6.23(t,J＝7.5Hz,1H),3.84(d,J＝6.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.93(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ163.4,155.7,155.3,149.7,141.7,140.1,139.6,135.6,132.9,129.6,122.9,121.0,118.2,114.4,55.6,18.2,16.0.
实施例28：化合物(I20)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.747g(10.0mmol)化合物(Ⅲ20)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应13小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入4.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I20)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I20)，收率77％，熔点291～293℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),9.11(s,1H),8.44(t,J＝5.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),3.46-3.41(m,2H),2.83(t,J＝7.2Hz,2H),2.20(s,3H),1.95(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ165.9,155.1,149.2,141.4,141.3,138.8,130.9,130.7,128.8,128.4,127.9,118.9,17.8,15.7.
实施例29：化合物(I21)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.263g(10.0mmol)化合物(Ⅲ21)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应11小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(I21)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(I21)，收率53％，熔点231～233℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),9.35(s,1H),9.17(s,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(s,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.90(d,J＝7.5Hz,1H),2.30(s,3H),2.21(s,3H),1.96(s,3H).
实施例30：化合物(I22)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.553g(10.0mmol)化合物(Ⅲ22)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应10小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入4.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(Ⅰ22)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(Ⅰ22)，收率72％，熔点279～281℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.77(s,1H),8.49(s,1H),8.42(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.34(dd,J＝9.0,2.4Hz,2H),7.24-7.11(m,3H),2.22(s,30H),2.22(s,6H),2.18(s,3H),1.93(s,3H).
实施例31：化合物(I1)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.962g(10.0mmol)化合物(Ⅲ1)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应10小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.5克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比5：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(Ⅰ1)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(Ⅰ1)，收率64％，熔点213～215℃。1H NMR和13C NMR同实施例1。
实施例32：化合物(I10)的制备
将40mL的甲苯溶解2.968g(10.0mmol)三光气，0℃磁力搅拌条件下，滴加含有1.121g(10.0mmol)3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪(Ⅱ)和1.012g(10.0mmol)三乙胺的20mL甲苯溶液，滴完后反应液升至室温，室温反应8小时(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比1：1的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，向反应体系通入氮气，并用尾气吸收装置吸收气体(尾气吸收液为10％NaOH水溶液)，至尾气吸收液中不再产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应。
将40mL甲苯溶解2.122g(10.0mmol)化合物(Ⅲ10)和1.012g(10.0mmol)三乙胺，0℃磁力搅拌条件下，滴加上步反应完成的反应液，滴完后反应液升至室温，室温反应11小时后(反应过程采用TLC跟踪检测，展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，反应液用(50mL×3)水洗，分出有机相，蒸除溶剂后，残留物柱层析，即取蒸除溶剂后的残留物加入10毫升乙酸乙酯溶剂将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入3.0克硅胶(300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的残留物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为体积比7：2的石油醚和乙酸乙酯混合溶液)，根据TLC检测收集含式(Ⅰ10)所示的化合物的洗脱液，收集的洗脱液蒸除溶剂，干燥得到白色固体产物，即化合物(Ⅰ10)，收率57％，熔点221～223℃。1H NMR和13C NMR同实施例14。
实施例33：体外激酶活性实验
Kinase-LumiTM化学发光法激酶活性检测试剂盒是一种通过化学发光法测定激酶反应后溶液中ATP的剩余量来定量检测激酶活性的试剂盒。本实验采用Kinase-LumiTM化学发光法激酶活性检测试剂盒(Beyotime)，在室温条件下测试上述实施例制得的化合物(I1)～(I7)以及(I-19)、(I-20)分别对EGFR，PEGFRβ和VEGFR-2激酶的抑制活性，其中化合物(I1)按照实施例31方法制得。
以下是96孔板推荐检测体系。
(1)ATP标准曲线的制作
用1mM二氯化猛、5mM二氯化镁、1mM二硫苏糖醇(DTT)配制反应缓冲液。
设置0、0.03、0.07、0.15、0.3、0.6、1.25、2.5、5、10μMATP标准品孔(以上所有ATP浓度都是按照标准品孔中总体积达到100μL时该物质的终浓度)。配制时，先每孔50μL，ATP用反应缓冲液稀释。再加入50μL Kinase-LumiTM化学发光法激酶检测试剂，混匀。室温(约25℃)反应10分钟，然后用多功能酶标仪进行化学发光检测，制作ATP标准曲线。
(2)样品检测
配置样品孔，使每孔总体积达到100μL时，含有0.1μg/mL多聚谷氨酸和酪氨酸(4:1)激酶底物，5μMATP和10μg/L的激酶(EGFR，PEGFRβ或VEGFR-2)，不同浓度(50、100、200、400、800、1000nM)的化合物(I1)～(I7)、(I-19)、(I-20)。配制时，每孔先加入多聚谷氨酸和酪氨酸(4:1)激酶底物、ATP、激酶(EGFR，PEGFRβ或VEGFR-2)以及化合物(I1)～(I7)、(I-19)、(I-20)，加入反应缓冲液稀释至总体积为50μL；再加入50μL Kinase-LumiTM化学发光法激酶检测试剂，混匀。室温(约25℃)反应10分钟。然后用多功能酶标仪进行化学发光检测。根据标准曲线计算出样品孔中剩余的ATP量，随后根据酶活力的定义计算出酶活性。最终计算出IC50值。
体外激酶活性实验结果如表1所示，表1显示展示了化合物(I1)～(I7)以及(I-19)、(I-20)对EGFR，PEGFRβ和VEGFR-2激酶的活性数据。从表中的数据可以看出化合物(I1)～(I7)以及(I-19)、(I-20)对EGFR，PEGFRβ和VEGFR-2活性有不同程度的抑制作用，其中化合物(I1)～(I7)以及(I-19)、(I-20)对VEGFR-2激酶的抑制活性整体要优于EGFR、PDGFRβ。
表1.化合物(Ⅰ)对酪氨酸激酶的抑制活性
实施例34：抗癌活性体外测试
将上述实施例制得的化合物(I1)～(I22)分别进行了人肝癌细胞Huh7、人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MDA-MB-231生物活性测试，其中化合物(I1)和(I10)分别按照实施例31和实施例32方法制得。
测试方法：四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株：人肝癌细胞Huh7、人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MDA-MB-231。上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下：
(1)肿瘤细胞的培养
实验所用的细胞代数均在5代以内。细胞培养所用的耗材和试剂均经过严格的灭菌操作，并且所有实验操作均在无菌操作台内进行。
(a)肿瘤细胞的复苏
实验开始前先把要使用的物品，如培养瓶、离心管、移液枪、枪头、废液桶等放入超净台打开紫外灯灭菌，并将细胞培养所用的试剂放入37℃恒温水浴锅内预热。一切准备工作就绪后关掉紫外灯，开启超净台日光灯及通风扇。从-80℃冰箱内取出冻存的肿瘤细胞，在37℃水浴中振摇快速解冻，保证冻存管内冻存液仍有少部分未解冻的情况下，喷酒精放入超净台，然后立即将冻存管内的细胞全部转移至已加入1640培养液的15mL离心管中，用移液枪轻轻吹打混匀。将离心管置于离心机中，转速1000rpm离心5min，在超净台内吸掉上清液。用移液枪吸取2mL1640培养液至含有细胞沉淀的离心管中制成细胞悬液，并将细胞悬液吹打混匀转移到瓶底面积为25cm2的透气培养瓶中，再补加1640培养液4mL，轻轻摇晃培养瓶混匀细胞，将培养瓶放至5％CO2、37℃恒温培养箱中培养。
(b)肿瘤细胞的传代
当细胞生长状态良好并且铺满培养瓶瓶底70％～80％时，即可进行传代。传代操作步骤均在超净台内完成，将准备工作做好后即可开始传代。首先将培养瓶中的原有培养液用移液枪吸掉打进废液桶内，加2mL的PBS反复洗涤几次吸掉，然后加入600～700μL左右的胰蛋白酶(含0.02％EDTA、酚红和0.25％胰酶)，保证瓶底完全被胰蛋白酶覆住，轻轻摇动培养瓶，放入37℃恒温培养箱中孵育1～2min，在显微镜下观察细胞脱落情况，如有少量细胞仍贴在壁上，可以用指肚轻轻敲打甁壁，直至细胞大部分能从瓶底脱落。加入2mL的1640培养液终止消化后用移液枪轻轻吹打细胞，将细胞从瓶底全部吹落，并将细胞悬液转移至15mL离心管中，1000rpm,离心5min。吸掉上清液，用1640培养液稀释吹打均匀后平均分配到2～3个培养瓶中继续在5％CO2、37℃恒温培养箱内培养。
(c)肿瘤细胞的冻存
预先按照FBS(胎牛血清):DMSO＝9:1的体积比例配置好细胞冻存液，置于4℃冰箱备用。冻存操作步骤均在超净台内完成，将准备工作做好后即可开始冻存。首先将培养瓶中的原有培养液吸掉，加2mL的PBS缓冲液反复洗涤几次倒掉，然后加入600～700μL左右的胰蛋白酶(含0.02％EDTA、酚红和0.25％胰酶)，轻轻摇动培养瓶，保证胰酶能够把培养瓶瓶底覆盖，放入37℃恒温培养箱中孵育1～2min，在显微镜下观察细胞脱落情况，如有少量细胞仍贴在壁上，可以用指肚轻轻敲打甁壁，直至细胞能大部分从瓶底脱落。加入2mL的1640培养液终止消化后用移液枪轻轻吹打细胞，将细胞从瓶底全部吹落，并将细胞悬液转移至15mL离心管中，1000rpm,离心5min。倒掉上清液。加入1mL刚从4℃冰箱取出的冻存液，并吹打均匀形成细胞悬液，转移至冻存管内。在标记好细胞种类、细胞代数、冻存日期后放入4℃中静置30min,-20℃中静置1小时后放入-80℃超低温冰箱内保存。
(2)MTT实验方法
(a)细胞计数：将培养瓶中生长状态良好的肿瘤细胞经消化、离心后，用4mL1640培养液重悬，取10μL细胞悬液至细胞计数板，计数后，B16F10细胞稀释到5×104个/mL。
(b)铺板：取96孔板，实验孔加入100μL稀释过的细胞悬液，空白孔加入100μL1640培养液，周围补加100μLPBS缓冲液，在CO2恒温培养箱中培养。
(c)配制化合物加药：用1640培养液将DMSO配置的10μmol/mL化合物以及阳性对照药索拉菲尼稀释到指定浓度，分别为40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM，采用换液法进行上药。将原有培养液弃去，向实验孔中加入100μL含化合物或者阳性对照药的1640培养液，向对照组以及空白孔中加入100μL1640培养液，加药后把96孔板放入5％CO2、37℃恒温培养箱内继续培养。
(d)加MTT：48小时后，取出96孔板放入超净台内，避光条件下每孔加入10μL，5mg/mL的MTT溶液，之后放入5％CO2、37℃恒温培养箱内继续培养。
(e)检测：加入MTT的96孔板在培养箱中孵育3.5～4h取出，将每孔中的溶液小心地吸出，每孔加入150μL的DMSO溶解生成的甲臜，然后放至平板振荡器上震荡20min，使用酶标仪检测490nm下的吸光度值。
(f)实验数据处理：按照以下公式计算细胞存活率，细胞存活率50％的值即为IC50。
细胞存活率(％)＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
As:实验孔(含有细胞的培养液、MTT、毒性物质)
Ac:对照孔(含有细胞的培养液、MTT、没有毒性物质)
Ab:空白孔(含MTT、不含细胞和毒性物质的培养液)。
测试的结果如表2和表3所示：
表2.化合物(Ⅰ)对癌细胞生长的抑制作用
表3.化合物(Ⅰ)对癌细胞生长的抑制作用
Claims (9)
1.一种取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物具有下列结构式(Ⅰ)：
式(Ⅰ)中，R为-NHCONHR1，其中R1为3,4-二氯苯基、3-氟苯基、苄基、5-甲基吡啶-2-基、3-氟-4-氯苯基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3-氯苯基或3,4-二甲苄基；
或者R为-CONHR2，其中R2为苯基、4-甲苯基、2-甲苯基、3,5-二甲苯基、3,4-二甲苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氟苯基、苄基、1-苯乙基、3,4-二氯苄基或4-氯苯乙基。
2.一种如权利要求1所述的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物的制备方法，所述制备方法包括：
(1)将三光气加入有机溶剂A中，在-10～12℃搅拌条件下，滴加含有式(Ⅱ)所示的3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂A溶液，滴完后反应液升至室温，室温搅拌反应0.5～50小时后，向反应体系通入氮气至尾气吸收液中不产生白雾，生成的产物直接用于下一步反应；
(2)将式(Ⅲ)所示的化合物和碱性催化剂b加入有机溶剂B中，搅拌溶解，在-10～12℃搅拌条件下滴加步骤(1)得到的反应液，滴完后反应液升至室温，室温搅拌反应0.5～50小时后，反应液经分离纯化得到式(Ⅰ)所示的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物；
所述碱性催化剂a和碱性催化剂b为下列之一：三乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶或氢氧化钠；所述有机溶剂A和有机溶剂B各自独立选自下列之一：二氯甲烷、氯仿或甲苯；
式(III)中，R的定义同式(I)。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物(Ⅱ)与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～3﹕0.1～3﹕0.1～3﹕0.1～3。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物(Ⅱ)与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为所述的化合物(Ⅱ)与碱性催化剂a、碱性催化剂b、三光气、化合物(Ⅲ)的投料物质的量之比为1﹕0.1～2﹕0.1～2﹕0.1～2﹕0.1～2。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，在-10～5℃搅拌条件下，滴加含有式(Ⅱ)所示的3,6-二甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪和碱性催化剂a的有机溶剂A溶液。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，在-10～5℃搅拌条件下滴加步骤(1)得到的反应液。
7.如权利要求1所述的取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防VEGFR-2介导的疾病的药物或抑制VEGFR-2的药物中的应用；所述VEGFR-2介导的疾病为癌症，所述的癌症为VEGFR-2介导的乳腺癌或肝癌，所述的癌症的癌细胞为Huh7、MDA-MB-231或HepG2细胞。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述癌细胞为Huh7细胞，所述取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物为化合物(Ⅰ5)或(Ⅰ20)；
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于：所述癌细胞为HepG2细胞，所述取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物为化合物(Ⅰ2)或(Ⅰ5)；
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210880700.9A CN115260113B (zh) | 2022-07-25 | 2022-07-25 | 取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物及其制备和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210880700.9A CN115260113B (zh) | 2022-07-25 | 2022-07-25 | 取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物及其制备和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115260113A CN115260113A (zh) | 2022-11-01 |
| CN115260113B true CN115260113B (zh) | 2024-04-09 |
Family
ID=83769815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210880700.9A Active CN115260113B (zh) | 2022-07-25 | 2022-07-25 | 取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物及其制备和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115260113B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0252682A2 (en) * | 1986-07-02 | 1988-01-13 | May & Baker Limited | Tetrazines |
| CN104098524A (zh) * | 2014-05-12 | 2014-10-15 | 浙江工业大学 | 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 |
| CN105949139A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-09-21 | 浙江工业大学 | 一种仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制备和应用 |
| EP3909944A1 (en) * | 2020-05-14 | 2021-11-17 | Rigshospitalet | Nuclide labelled h-tetrazines and use thereof for pet and spect pretargeted imaging and radionuclide therapy |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7612202B2 (en) * | 2005-02-17 | 2009-11-03 | Chemagis, Ltd. | Process for preparing temozolomide |
-
2022
- 2022-07-25 CN CN202210880700.9A patent/CN115260113B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0252682A2 (en) * | 1986-07-02 | 1988-01-13 | May & Baker Limited | Tetrazines |
| CN104098524A (zh) * | 2014-05-12 | 2014-10-15 | 浙江工业大学 | 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 |
| CN105949139A (zh) * | 2016-05-06 | 2016-09-21 | 浙江工业大学 | 一种仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制备和应用 |
| EP3909944A1 (en) * | 2020-05-14 | 2021-11-17 | Rigshospitalet | Nuclide labelled h-tetrazines and use thereof for pet and spect pretargeted imaging and radionuclide therapy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115260113A (zh) | 2022-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103764637A (zh) | 卡巴他赛的固态形式及其制备方法 | |
| CN106459091B (zh) | C-Met抑制剂结晶型游离碱或其结晶型酸式盐及其制备方法和应用 | |
| WO2017101829A1 (zh) | 吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体 | |
| CN114133390B (zh) | 一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115260113B (zh) | 取代苯基二甲基四嗪甲酰胺类化合物及其制备和应用 | |
| CN114174271A (zh) | 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的c晶型和e晶型及其制备方法 | |
| CN111479809A (zh) | 一种TGF-βRI抑制剂的晶型、盐型及其制备方法 | |
| CN110256465B (zh) | 一种含二氢吡喃并噻唑的2,4-二氨基嘧啶及其应用 | |
| CN115322163B (zh) | 作为vegfr-2抑制剂的双甲酰氨基均四嗪类化合物及其制备和应用 | |
| CN115286589B (zh) | 肉桂酰基四嗪类化合物及其制备和应用 | |
| EP3896063A1 (en) | Salt of syk inhibitor and crystalline form thereof | |
| CN109400595A (zh) | 一类含噻吩环的抗癌化合物 | |
| CN109438437A (zh) | 一类含噻唑环的抗癌化合物 | |
| CN117756733A (zh) | 脲基四嗪类化合物及其制备和应用 | |
| CN115557953B (zh) | N-苯基苯甲酰氨基吡唑并嘧啶类化合物及其制备和应用 | |
| CN113527306A (zh) | 喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型 | |
| CN117752653A (zh) | 四嗪类化合物在制备治疗或预防食管癌药物中的应用 | |
| CN117752661A (zh) | 二甲基四嗪甲酰胺类化合物在制备治疗或预防宫颈癌药物中的应用 | |
| Hassine et al. | Synthesis of N-(Hetero) arylconvolvine Derivatives through a Palladium-Catalyzed Buchwald–Hartwig Cross-Coupling | |
| CN117486809A (zh) | 2-氯喹唑啉类化合物及制备和在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用 | |
| CN115650986B (zh) | 肉桂酰氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备和应用 | |
| CN117756734A (zh) | 二甲基四嗪甲酰胺类化合物及其制备和应用 | |
| CN117800925A (zh) | 苯基脲基喹唑啉类化合物及制备和在制备预防或治疗肝癌药物中的应用 | |
| CN114886896B (zh) | 2-氯喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗宫颈癌药物中的应用 | |
| CN114831992B (zh) | 苯氨基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗黑色素瘤药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |