CN114874422A - 一种聚烷基胺、其合成方法、颗粒及用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种聚烷基胺、其合成方法、颗粒及用途,其中聚烷基胺的合成方法包括以下步骤：具有双羟基支链的胺，与具有双羧酸结构的链状或含支链的酸、以及与具有双羟基的烷基胺反应合成聚合体，该聚合体的结构以具有双羟基支链的胺为头部、以具有双羧酸结构的链状或含支链的酸为中间连接部，以具有双羟基的烷基胺为尾部，其中中间连接部的两端以酯基的结构连接头部和尾部。本发明合成的聚烷基胺引入了‑O‑，＝O的结构，使得聚合体本身具有了类PEG结构的头部形式，在未加入额外辅助脂质(PEG)的情况下，可以提升聚合体的稳定性，并延长其在体内的代谢。

Description

一种聚烷基胺、其合成方法、颗粒及用途

技术领域

本发明涉及生物化学领域，具体涉及一种聚烷基胺、其合成方法、颗粒及用途。

背景技术

在用于用核酸等生物活性剂转染细胞的各种试剂中，那些基于聚合体载体输送的试剂被广泛认为是最有效的。这主要是由于它们的效率和易用性。聚合物体是由两亲性的共聚物人工制备合成的球形囊泡。为了将分子输送到作用部位，聚合体可以与细胞膜融合，从而将聚合物的内容物输送到细胞内。

聚合物因其独特的特性而用于药物输送。聚合体将水溶液区域封装在疏水膜内；溶解的亲水溶质不能轻易通过膜。疏水化学品可以溶解到膜中，这样聚合体可以携带疏水分子和亲水分子。聚合物体可以与药物、核酸、肽等生物活性剂结合，并用于提供这些药物来调节细胞生化途径。这为疾病开辟了新的治疗的可能性。

聚合物载体因其结构多样性和灵活功能的潜力而是基因传递的有前途的载体。它们可以增强核酸在循环过程中的稳定性，并为研究人员重建多功能载体以克服脂质体的一些缺陷提供了巨大的想象空间和潜力。多年来，大量阳离子聚合物作为非病毒基因载体激发了研究人员的兴趣，包括多肽(如聚(I-赖氨酸))、聚乙烯胺(PEI)和聚(β-氨基酯)(PBAEs)。它们通常含有高密度的胺基团，在生理pH值下可以质子化。当与带负电荷的核酸混合时，它们可以通过静电相互作用和熵变形成稳定的复合物(聚合物)。

对于输送带负电荷的核酸，阳离子聚合物是最有效的转染剂。阳离子聚合物代表了一类有前途的人工合成的DNA递送材料。迄今为止，有几种商业化阳离子聚合物，但安全有效地递送基因的阳离子聚合物数量仍然有限。

阳离子聚合物需要与天然磷脂(称为辅助脂)结合，以形成可以更有效地融入细胞膜的多聚物。通过将聚合物体与本身无法单独通过靶向细胞的细胞膜的DNA或药物相结合，它们可以顺利地通过脂质的双分子层。

细胞治疗是通过体外基因编辑靶细胞，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体或肿瘤细胞、促进组织器官再生和机体康复等功能，再重新把它们输回病人体内，从而达到治疗的目的。由于直接注射外源基因或蛋白，它们的利用率低，血液循环中半衰期短，重复注射毒性高，因此基因治疗往往需要载体的帮助，有效的基因传递载体应具备以下几个特点:1，进入血液循环后，能逃避RES清除，避免被巨噬细胞吞噬。2，能有效地进入细胞内，并逃避溶酶体的降解。3，DNA能有效地进入细胞核并高效表达。目前，绝大多数的基因传递载体并不完美，都存在诸如低效、制备困难等问题，如何设计制备高性能的基因传递载体(转染载体)已成为生物医学领域的关键问题所在。(Al-Dosari,M.S.,and Gao,X.(2009).Nonviralgene delivery:principle,limitations,and recent progress.The AAPS journal 11,671-681.)

基因传递载体的其中一个应用就是干细胞移植治疗，目前，它是治疗肿瘤疾病、神经系统疾病以及免疫系统疾病等积极有效的一种方式。干细胞因其可以分化成多种细胞的特性，尤其适合应用于中枢神经系统疾病，例如唐氏综合征，造血系统恶性肿瘤疾病，例如白血病，免疫系统疾病，例如艾滋病等等疾病的治疗。以干细胞治疗为核心的组织工程及再生医学，已成为药物、手术治疗后的另一种疾病治疗途径。(Shi Y,Inoue H,Wu JC,Yamanaka S.Induced pluripotent stem cell technology:a decade of progress.NatRev Drug Discov.)

尽管聚合物试剂在细胞转染剂方面代表了最先进的性能，但它们有以下缺点：

1：现有聚合物脂质体的载药量及包封率，转染效率(脂质体与细胞膜的有效融合)与细胞毒性及缓释作用无法很好地兼顾平衡。

2：聚合物的不稳定性，导致聚合物-有效成分例如mRNA等的储存条件严苛，造成较大的边际成本。

3：目前用于基因编辑的非病毒载体，其成本、效率、细胞普适性(尤其是干细胞)等方面都不尽人意，无法很好适应科学研究者对细胞调控的要求，所以，开发新的基因传递载体非常有必要。

现在对于问题2的通用的解决方案是加入PEG来保护聚合物，增加聚合物结构的稳定性，PEG脂质中的醚结构等特性有助于保护颗粒及其内含物免受体外或体内降解，并且提高了体内循环时间。其可以用于聚合体药物传送中(PEG-聚合体)。但是PEG化聚合体仍然存在相应的问题。PEG链的空间位阻抑制靶细胞摄取脂质体，PEG干扰基因和蛋白药物携带的pH敏感脂质体(pH-sensitive liposomes，PSL)的“核内逃逸”，导致这些药物在溶酶体中降解；另外在同一动物体内反复注射PEG化脂质体可引起“血液清除加速”现象。这一系列的负面影响被称为“PEG困境”。“PEG困境”给PEG化聚合体的发展带来了严峻的挑战。

发明内容

为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种聚烷基胺、其合成方法、颗粒及用途，该合成的聚烷基胺在未加入额外辅助脂质(PEG)的情况下，可以提升聚合体的稳定性，并延长其在体内的代谢。

所采用的技术方案为：

一种聚烷基胺，该聚烷基胺的结构是以具有双羟基支链的胺为头部、以具有双羧酸结构的链状或含支链的酸为中间连接部，以具有双羟基的烷基胺为尾部的聚合体，其中中间连接部的两端以

的结构连接头部和尾部。

进一步地，该聚烷基胺的一个化学结构为：

或者为

其中，a,b,c为从1到100的整数。

本发明的一种聚烷基胺的合成方法，包括以下步骤：

具有双羟基支链的胺，与具有双羧酸结构的链状或含支链的酸、以及与具有双羟基的烷基胺反应合成聚合体，该聚合体的结构以具有双羟基支链的胺为头部、以具有双羧酸结构的链状或含支链的酸为中间连接部，以具有双羟基的烷基胺为尾部，其中中间连接部的两端以

的结构连接头部和尾部。

反应机理：

羧基与羟基的酯化反应在催化剂的条件下进行。

在DMAP催化下，以DCC为偶联试剂的酯化方法。1978年Steglich首先提出【Angew.Chem.Int.Ed.1978,17,522】，该方法条件温和，可用于位阻大的或对酸敏感底物的酯化，适用于从叔丁醇制备叔丁酯。而传统的Fischer酯化法(酸催化酯化)会导致叔丁醇消除。该法也可用于硫代酸酯的合成。

Keck在研究用此方法合成大环内酯时，发现加入DMAP.HCl可以提高质子转移效率，提高酯化收率。【J.Org.Chem.1985,50,2394】

首先羧酸先和DCC反应生成活性酯，结合和DMAP交换生成活性酰胺，醇进攻活性酰胺，生成酯。

改良的Steglich酯化法，以EDC为偶联试剂，EDC的碱性胺官能团使得反应副产物和任何残留的试剂能够通过酸性和碱性洗涤步骤除去，同时可保护氨基。无需色谱纯化即可以高产率获得纯酯产物(JOVE，2018DOI:10.3791/58803)

这种反应方案是非常通用的；可用于合成大型阳离子聚烷基胺库，以非常廉价的方式用于快速的基于细胞的筛选实验。由此产生的化合物都因其长非极性残基而具有疏水特性，并且由于其氨基而具有亲水特性。这种两亲性特征可用于形成聚烷基胺颗粒或聚合物体。此外，这些化合物的氨基基团提供了阳离子电荷，这对于转染剂是有用的。可以容易地测试这种具有新特征的不同化合物的库对各种细胞类型的转染能力。

这类反应引入了-O-，＝O的结构，使得聚合体本身具有了类PEG结构的头部形式，在未加入额外辅助脂质(PEG)的情况下，可以提升聚合体的稳定性，并延长其在体内的代谢。

进一步地，所述具有双羟基支链的胺包括如下的一种：

进一步地，所述具有双羧酸结构的链状或含支链的酸包括如下的一种：

进一步地，所述具有双羟基的烷基胺具有如下通式(I)、通式(II)或通式(III)：

其中，n,p,m为自然数。

进一步地，n,p,m为从2到50的整数。

进一步地，所述具有双羟基的烷基胺包括如下的一种：

本发明的一种聚烷基胺的筛选方法，包括如下步骤：使不同的聚烷基胺与给定类型的细胞接触，并确定哪种聚烷基胺具有所需的特性，所述特性包括所需的转染效率和/或稳定性。所需特性还可以包括细胞毒性、待传送至细胞中的药剂的粘附、聚合体的大小等。本发明的筛选方法可以形成特定适应的聚合物体，以用于特定的应用。

本发明的一种聚烷基胺文库，其通过上述所述的筛选方法集合了所需特性的聚烷基胺。

本发明的一种聚烷基胺颗粒，其包含上述所述的聚烷基胺。

进一步地，聚烷基胺颗粒还包含非阳离子脂质、固醇和/或生物活性剂。

进一步地，所述生物活性剂包括核酸、抗肿瘤剂、抗生素、免疫调节剂、抗炎剂、作用于中枢神经系统的药物、多肽和多肽类中的一种或多种。其中生物活性剂是核酸，包括但不限于RNA、反义寡核苷酸、DNA、质粒、核糖体RNA(rRNA)、微RNA(miRNA)、转移RNA(tRNA)、小的抑制RNA(siRNA)和小的核RNA(snRNA)。生物活性剂还可以是抗肿瘤剂、抗生素、免疫调节剂、抗炎剂、作用于中枢神经系统的药剂、抗原或其片段、蛋白、肽、多肽类、疫苗和小分子，或其混合物。

本发明的聚烷基胺颗粒制备用于将生活活性剂传送至细胞中的药物的用途。术语“细胞”意思是一般术语，并且包括单个细胞、组织、器官、昆虫细胞、禽类细胞、鱼细胞、两栖类细胞、哺乳动物细胞、初级细胞、连续细胞系、干细胞和或遗传工程化细胞(如，表达异源多肽或蛋白的重组细胞)的培养。重组细胞包括，例如，表达异源多肽或蛋白(如生长因子或血液因子)的细胞。

进一步地，所述药物用于病毒感染、肝病或失调、或癌症治疗。在肝病中，聚烷基胺颗粒可以被网状内皮系统的细胞捕获，网状内皮系统主要位于肝中。聚烷基胺颗粒将在那聚集。

本发明的有益效果在于：

1.引入了-O-，＝O的结构，使得聚合体本身具有了类PEG结构的头部形式，在未加入额外辅助脂质(PEG)的情况下，可以提升聚合体的稳定性，并延长其在体内的代谢。

2.以双羟基+双羧基的反应形式来实现一步合成聚合体，可以快速、经济的合成。

3.一步反应的过程中形成的聚合体均匀，稳定性好。

4.此类聚合物在干细胞转染上具有良好的表现。是可以用于细胞治疗的非病毒载体。

5.文库的形式，上百种不同的聚合体脂质，以快速筛选方式筛选出针对不同有效成分的最优聚合体。

6.不同的双基团化合物通过一定反应合成聚合体的，引入类似结构的，而起到的主链结构的链长变化而引起的有效成分包载率、包封率的提升。

附图说明

图1为样品69号转染效率与LF2K比较显微镜图片。LF2K用作阳性对照。GFP用作阴性对照。

图2为90组聚烷基胺试剂和LF2K相对转染效率图。

图3为样品69号和LF2K比较显微镜图片。显示了使用新型聚烷胺试剂和一种商用转染试剂LF2K的小鼠胚胎干细胞(mESCs)转染结果。原子核被Hoechst(左侧图像，显示总细胞数量)和GFP阳性细胞(右侧图像，转染细胞)染色。LF2K用作阳性对照，NC作为阴性对照。

图4为聚烷基胺转染效率(90天)稳定性测试图。

图5为样品69号转染效率与LF2K的90天后转染效率对比图。

具体实施方式

下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。

实施例1新型聚烷基胺试剂的合成与制备

这类聚烷基胺的合成如下：准备二氯甲烷溶剂，将琥珀酸，或2,2-二甲基丁二酸，或2,3-二甲基丁二酸，或己二酸，或4-酮庚二酸(1mmol)加入到20ml含有二氯甲烷溶剂的玻璃小瓶中，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(1mmol)，RT下反应2h，加入一种羟基胺(0.5mmol)以及一种烷基醇胺(0.5mmol)中并进行涡旋。然后，溶液RT下摇晃(180转/分)24小时。得到的溶液经过水洗提纯后，使用无水硫酸钠脱水，由层析柱(正己烷与乙酸乙酯体系)提纯得到产物。

a,b,c为从1到100的整数。

同理，参照实施例1，由此产生化合物1-90在表中总结：

实施例2：使用新型聚烷基胺试剂的初步筛选(90天)

90种烷基胺的数据对比与LP2K的对比实验

使用新型聚烷基胺试剂的初步筛选

细胞系:HEK293细胞

筛选形式:96-孔板

检测(读出)：相对于总细胞数(使用核染料Hoechst测定总细胞数一参见图1)的GFP荧光

根据制造商的说明，将可购得的脂质体转染试剂用作参照(参照试剂)，参见图1。

方法：

所有步骤在96孔管/板中进行，使用8-或12-通道多移液管。所示的含量为96-孔板的两(2X)倍。

1.将0.8μl聚烷基胺稀释于20μl的25mmol/l NaOAc缓冲剂(pH5.0)中。

2.将(1)中的稀释聚烷胺试剂加入20μl NaOAc缓冲剂(pH5.0)中的150ng DNA(15ng EGFP+135ng pCS-LacZ质粒)中，并且用移液管作用混合。

3.在RT下孵育30min后，加入80μl新鲜重悬浮的细胞(7.5x10⁴细胞/孔补充了10％胎牛血清的DMEM培养基)，并用移液管混合。

4.将双份的65μl等份细胞+聚烷基胺/DNA复合物立即转移至96-孔培养平板的分开孔中，并且置于37℃的含有5％C0₂的培养箱中。

细胞初始转染20至24小时后，将Hoechst 33342以0.2μg/ml的终浓度加入到细胞中，并且将细胞在37℃下再培养30min。然后将细胞置于倒置显微镜上，并从每个孔中捕获的细胞的2个独立组图像，如图1所示。

对于每个样品捕获了两个图像，总细胞核的Hoechst染料染色图(右图)，以及显示出用质粒DNA成功转染的细胞核表达GFP蛋白的GFP图像(左图)转染HEK293细胞的图像，显示出与常用的转染试剂，我们的新型聚烷氨分子之一69号试剂的转染效率最高，且具有低细胞毒性。

根据本实施例中给出的实验方案，已经测试了根据权利的90种新合成化合物的文库转染HEK293细胞的能力。图2中的图显示出与可购得的转染剂参照相比，这些聚烷基胺化合物的转染效率。与广泛使用的商业转染剂相比，我们的试剂中的29种在将质粒DNA(GFP基因)传送至HEK293细胞中明显更有效，通过实体柱来表示。

实施例3：使用新型聚烷基胺试剂的初步筛选

细胞系:小鼠胚胎干细胞(mESCs)转染

筛选形式:96-孔板

检测(读出)：相对于总细胞数(使用核染料Hoechst测定总细胞数一参见图3)的GFP荧光

根据制造商的说明，将可购得的脂质体转染试剂用作参照(参照试剂)，参见图3。

方法：

所有步骤在96孔管/板中进行，使用8-或12-通道多移液管。所示的含量为96-孔板的两(2X)倍。

1.将0.8μl聚烷基胺稀释于20μl的25mmol/l NaOAc缓冲剂(pH5.0)中。

2.将(1)中的稀释聚烷胺试剂加入20μl NaOAc缓冲剂(pH5.0)中的150ng DNA(15ng EGFP+135ng pCS-LacZ质粒)中，并且用移液管作用混合。

3.在RT下孵育30min后，加入80μl新鲜重悬浮的细胞(7.5x104细胞/孔补充了10％胎牛血清的DMEM培养基)，并用移液管混合。

4.将双份的65μl等份细胞+聚烷基胺/DNA复合物立即转移至96-孔培养平板的分开孔中，并且置于37℃的含有5％C02的培养箱中。

细胞初始转染20至24小时后，将Hoechst 33342以0.2μg/ml的终浓度加入到细胞中，并且将细胞在37℃下再培养30min。然后将细胞置于倒置显微镜上，并从每个孔中捕获的细胞的2个独立组图像，如图3所示。

我们的结果显示，69#聚烷基胺在mESC中表现出比阳性对照组Lipo 2000更优的转染效率(图3)。此外，为了评估不同脂质体的细胞毒性，即使在较高的实验浓度下，细胞的生存能力也约为80％，这表明我们合成的新型聚烷基胺的细胞毒性较低。

因此，上述两个数据都清楚地表明，我们设计的聚烷基胺试剂，特别的是69#(实施例1中的1-90组中编号为69所合成的聚烷基胺)不仅可以充分转染HEK 293T细胞，也可以转染较难转染的细胞系(mESC小鼠胚胎干细胞)，而且具有较低的细胞毒性。

69#的聚烷基胺的化学结构如下：

实施例4：新型聚烷基胺试剂的稳定性(化合物粒径90天对照)

DLS动态纳米粒径测试

将实施例1中的化合物69号聚烷基胺按操作合成制备后，等量分成2份，放入干净的小瓶中，在2号样品内加入与样品体积1:1的DOPE，在2号样品内加入与样品体积1:2的DOPE。静止放置在4℃的环境下保存。在第一天，第五天，第十天，第二十天，第三十天，第四十五天，第六十天和第九十天，分别使用DLS来测量观察样品纳米粒子的粒径变化。

并通过DLS根据标尺200nm来标记尺寸记录分别统计于图四的曲线中。

可以看到，新型聚烷基胺的颗粒在经过90天保存后，粒径变化较小，显示出了较好的稳定性。同时也不需要很高的保存条件。

实施例5：新型聚烷基胺试剂的稳定性(90天转染效率测试)

将示例的一种的化合物69号聚烷基胺按操作合成制备后，放置90天后再次使用新型聚烷基胺试剂进行初步筛选。

细胞系:HEK293细胞

筛选形式:96-孔板

检测(读出)：相对于总细胞数(使用核染料Hoechst测定总细胞数一参见图五)的GFP荧光

根据制造商的说明，将可购得的脂质体转染试剂用作参照(参照试剂)，参见图五。

所有步骤在96孔管/板中进行，使用8-或12-通道多移液管。所示的含量为96-孔板的两(2X)倍。

1.将0.8μl聚烷基胺稀释于20μl的25mmol/l NaOAc缓冲剂(pH5.0)中。

2.将(1)中的稀释聚烷胺试剂加入20μl NaOAc缓冲剂(pH5.0)中的150ng DNA(15ng EGFP+135ng pCS-LacZ质粒)中，并且用移液管作用混合。

3.在RT下孵育30min后，加入80μl新鲜重悬浮的细胞(7.5x104细胞/孔补充了10％胎牛血清的DMEM培养基)，并用移液管混合。

4.将双份的65μl等份细胞+聚烷基胺/DNA复合物立即转移至96-孔培养平板的分开孔中，并且置于37℃的含有5％C02的培养箱中。

细胞初始转染20至24小时后，将Hoechst 33342以0.2μg/ml的终浓度加入到细胞中，并且将细胞在37℃下再培养30min。然后将细胞置于倒置显微镜上，并从每个孔中捕获的细胞的2个独立组图像，如图5所示。

对于每个样品捕获了两个图像，总细胞核的Hoechst染料染色图(右图)，以及显示出用质粒DNA成功转染的细胞核表达GFP蛋白的GFP图像(左图)转染HEK293细胞的图像。我们的69号样品在经过90天的的放置后，仍然表现出了较好的转染效率(比商业转染剂的效率高)，说明样品具有较高的稳定性。以及无需严苛的存放条件。

缩写列表

Ar 氩

DCM 二氯甲烷

DEDPA N-(2-(二甲基氨基)乙基-4,5-双(十二烷基硫)戊酰胺

DIC N，N’_二异丙基碳化二亚胺

DMEM 培养基

DMF 二甲基甲酰胺

DMPA 2，2-二甲氧基-2-苯基丙酮苯基酮

DNA 脱氧核糖核酸

EDC·HCl 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

DOPE 二油酰基磷脂酰乙醇胺

GFP 绿色荧光蛋白

HOBt 羟基苯并三唑

HRP 辣根过氧化物酶

kD 千道尔顿

LRP6 低密度脂蛋白受体相关蛋白6

mESCs 小鼠胚胎干细胞

PEG 聚乙二醇

RNA 核糖核酸

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施例的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施例或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种聚烷基胺，其特征在于，该聚烷基胺的结构是以具有双羟基支链的胺为头部、以具有双羧酸结构的链状或含支链的酸为中间连接部，以具有双羟基的烷基胺为尾部的聚合体，其中中间连接部的两端以

的结构连接头部和尾部。

2.根据权利要求1所述的聚烷基胺，其特征在于，该聚烷基胺的一个化学结构为：

或者为

其中，a,b,c为从1到100的整数。

3.一种权利要求1-2任一所述的聚烷基胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

具有双羟基支链的胺，与具有双羧酸结构的链状或含支链的酸、以及与具有双羟基的烷基胺反应合成聚合体，该聚合体的结构以具有双羟基支链的胺为头部、以具有双羧酸结构的链状或含支链的酸为中间连接部，以具有双羟基的烷基胺为尾部，其中中间连接部的两端以

的结构连接头部和尾部。

4.根据权利要求3所述的聚烷基胺的合成方法，其特征在于，所述具有双羟基支链的胺包括如下的一种：

5.根据权利要求3所述的聚烷基胺的合成方法，其特征在于，所述具有双羧酸结构的链状或含支链的酸包括如下的一种：

6.根据权利要求3所述的聚烷基胺的合成方法，其特征在于，所述具有双羟基的烷基胺具有如下通式(I)、通式(II)或通式(III)：

其中，n,p,m为自然数。

7.根据权利要求6所述的聚烷基胺的合成方法，其特征在于，n,p,m为从2到50的整数。

8.根据权利要求6所述的聚烷基胺的合成方法，其特征在于，所述具有双羟基的烷基胺包括如下的一种：

9.一种权利要求1所述的聚烷基胺的筛选方法，其特征在于，包括如下步骤：使不同的聚烷基胺与给定类型的细胞接触，并确定哪种聚烷基胺具有所需的特性，所述特性包括所需的转染效率和/或稳定性。

10.一种聚烷基胺文库，其特征在于，其通过权利要求9所述的筛选方法集合了所需特性的聚烷基胺。

11.一种聚烷基胺颗粒，其特征在于，其包含权利要求1-2任一所述的聚烷基胺。

12.根据权利要求11所述的聚烷基胺颗粒，其特征在于，其还包含非阳离子脂质、固醇和/或生物活性剂。

13.根据权利要求12所述的聚烷基胺颗粒，其特征在于，所述生物活性剂包括核酸、抗肿瘤剂、抗生素、免疫调节剂、抗炎剂、作用于中枢神经系统的药物、多肽和多肽类中的一种或多种。

14.权利要求11-13任一所述的聚烷基胺颗粒制备用于将生活活性剂传送至细胞中的药物的用途。

15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述药物用于病毒感染、肝病或失调、或癌症治疗。

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