CN114845778A - 二氢环戊二烯并异喹啉磺酰胺衍生物化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的二氢环戊二烯并异喹啉磺酰胺衍生物，其制备方法、含有其的药物组合物以及其在治疗由IgE引起的障碍(例如过敏反应,非过敏性肥大细胞反应或某些自身免疫反应)，特别是由IgE与FcεRI受体的相互作用引起的障碍中的用途。

Description

二氢环戊二烯并异喹啉磺酰胺衍生物化合物
技术领域
本发明涉及式(I)的二氢环戊二烯并异喹啉磺酰胺衍生物，制备其的方法、含有其的药物组合物以及其在治疗由IgE引起的障碍(例如过敏反应、非过敏性肥大细胞反应或某些自身免疫反应)，特别是由IgE与FcεRI受体的相互作用引起的障碍中的用途。
发明背景
IgE(免疫球蛋白E)是免疫球蛋白家族的成员，并且介导过敏反应，例如哮喘、食物过敏、1型超敏反应和常见的窦炎症。
IgE由B细胞分泌并在其表面表达。由B细胞合成的IgE通过跨膜结构域锚定在B细胞膜中，该跨膜结构域通过短的膜结合区与成熟的IgE序列连接。IgE还通过其Fc区与低亲和力IgE受体(FcεRII)结合而结合到B细胞(和单核细胞、嗜酸性粒细胞和血小板)。在哺乳动物暴露于过敏原后，B细胞被克隆扩增，其合成与过敏原结合的IgE。该IgE转而由B细胞释放到循环中，在此处其被B细胞(通过FcεRII)结合，并通过肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上存在的所谓高亲和力受体(FcεRI)被肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合。这样的肥大细胞和嗜碱性粒细胞因此对过敏原敏感。下一次暴露于过敏原会使这些细胞上的FcεRI交叉关联(cross-link)，从而激活它们释放组胺和其他导致临床超敏反应和过敏反应的因子。
目前，变应性疾病、荨麻疹和哮喘通常用以下药物中的一种或多种治疗：(1)抗组胺药和抗白三烯药，其拮抗炎症介质组胺和白三烯，(2)局部或全身(口服或注射)糖皮质激素或免疫抑制剂，其抑制广泛的炎症机制，(3)短效或长效支气管扩张药，其在哮喘中使收缩的气道的平滑肌松弛，或(4)肥大细胞稳定剂，其抑制通常由IgE在FcεRI处的结合触发的肥大细胞脱粒，(5)阻止IgE在FcεRI处结合的生物制品。也曾尝试使用调节IgE与FcεRI结合的肽。例如，WO96/01643描述了由4-50个氨基酸组成的肽来治疗速发型过敏反应。
然而，仍然需要确定在治疗或预防由IgE引起的障碍，特别是由IgE与FcεRI受体的相互作用引起的障碍中具有治疗效用的化合物。
发明内容
已发现式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用于此目的。
具体实施方案
本发明提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003709035790000021
其中:
X、Y独立地表示C或N；
V、W独立地表示C或O；
如果V或W表示O，则Y表示C；
如果Y表示N，则R1’不存在；
如果V表示O，则R2不存在；
如果W表示O，则R7不存在；
R1表示选自以下的基团：
氢；或C(O)NH-C1-6-烷基；或C(O)NH-杂芳基；或任选地被一个或多个以下基团取代的杂芳基：氧代基、羟基、氨基、C(O)NH2、C(O)O-C1-6-烷基、杂芳基、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-C1-6-环烷基、任选地被一个或多个R1a取代的NH-杂芳基；或C1-6-烷基-C(O)-C1-6-烷基氨基；或C1-6-烷基-杂芳基；或C(O)-C1-6-烷基-杂芳基；或任选地被一个或多个R1a取代的NHC(O)-杂芳基；或任选地被一个或多个R1a取代的NH-C3-8-环烷基；或任选地被一个或多个R1a取代的NH-C3-8-杂环烷基；或任选地被一个或多个芳基、杂芳基取代的NHC(O)-C1-6-烷基；或NHC(O)-NH-C1-6-烷基；或NHC(O)O-C1-6-烷基；或任选地被一个或多个以下基团取代的NH-芳基：C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的杂芳基；或SO2-C1-6-烷基；或SO2-NH-C1-6-烷基；或NH-SO2-C1-6-烷基；或任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的NHC(O)-C(O)-杂芳基；
R1a表示选自以下的基团：
氢；卤素；羟基；氧代基；氨基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C(O)O-C1-6-烷基；C1-6-烷基氨基；氰基；C1-6-卤代烷基；C1-6-卤代烷氧基；C(O)OH；C3-8-环烷基；
或
-NH-杂芳基，被一个或多个选自以下的基团取代：
氢；R1b；羟基；卤素；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-羟基烷基；C1-6-卤代烷基；C1-6-烷基-C(O)OH；C(O)NH2；SO2NH2；S(O)-C1-6-烷基；SO2-C1-6-烷基；SO2NHC(O)-C1-6-烷基；SO2-C1-6-烷基氨基；S(O)(NH)-C1-6-烷基；C1-6-烷基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷基；C1-6-烷氧基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基；C1-6-烷基氨基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷基氨基；C(O)OH；C(O)O-C1-6-烷基；C(O)NH-C1-6-烷基；NHC(O)-C1-6-烷基；氰基；
或C3-8-杂环烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；氰基；
或杂环烷基氧基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基；C(O)NH-C1-6-烷基；NHSO2-C1-6-烷基；
或杂芳氧基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；
或杂芳基氨基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；
或SO2-杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：C1-3-烷基；氧代基；
R1b表示选自以下的基团：
杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-亚烷基(alkanediyl)-C(O)OH；C(O)NH2；氨基甲酰基；C(O)O-C1-6-烷基；S(O)NH-C1-6-烷基；C3-8-环烷基；杂芳基氨基；C1-6-烷氧基；氰基；C1-6-卤代烷基；C1-6-卤代烷氧基；C(O)OH；
R1’表示：氢；C1-3-烷基；C1-3-羟基烷基；
R2表示选自以下的基团：
氢；NHC(O)NH-C1-6-烷基；羟基；
R1’和R2可一起形成包含V和Y的环丙基环；
R1和R1’可一起形成杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地被一个或多个以下基团取代：氧代基；卤素；C1-6-烷基；
R3表示选自以下的基团：
C1-6-烷基，任选地被一个或多个选自R3a的基团取代；
C1-3-亚烷基-C3-6-环烷基，任选地被一个或多个R3a取代；
C1-3-亚烷基-C3-6-杂环烷基，任选地被一个或多个R3a取代；
C3-6-杂环烷基，任选地被一个或多个R3a取代；
C3-6-环烷基，任选地被一个或多个R3a取代；
R3a表示选自以下的基团：氢；卤素；C1-2-烷基；羟基；C1-2-烷氧基；
R4表示选自以下的基团：
C3-6-环烷基，任选地被一个或多个R4a基团取代；或C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基，任选地被一个或多个R4a基团取代；或C1-6-亚烷基-C3-6-杂环烷基，任选地被一个或多个R4a基团取代；
R4a表示选自以下的基团：羟基；卤素；C1-2-烷基。
R5表示选自以下的基团：
氢；羟基；卤素；任选地被一个或多个卤素取代的C1-3-烷基；C1-3-烷氧基；
R6表示选自以下的基团：
氢；卤素；氨基；NHC(O)C1-6-烷基；任选地被一个或多个卤素取代的C1-3-烷基；C1-3-烷氧基；
R7表示选自以下的基团：
氢；NHC(O)NH-C1-6-烷基；卤素；羟基；
R1’和R7可一起形成包含W和Y的环丙基环；
R8表示氢；卤素；羟基；C1-3烷基；环丙基。
根据一个实施方案，本发明的化合物的特征在于下式，其中R4表示环丙基或螺[2.2]戊基；任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；
氯、氟、溴；
甲基。
根据一个实施方案，本发明的化合物的特征在于下式，其中R1’、R2、R7为氢，其它取代基如上文和下文所定义。
根据一个实施方案，本发明的化合物的特征在于下式，其中R4表示环丙基。
根据另一个实施方案，本发明化合物的特征在于下式(I)，其中R1表示选自以下的基团：
氢；或C(O)NH-C1-6-烷基；或C(O)NH-杂芳基；或任选地被一个或多个以下基团取代的杂芳基：氧代基、羟基、氨基、C(O)NH2、C(O)O-C1-6-烷基、杂芳基、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-C1-6-环烷基、任选地被一个或多个R1a取代的NH-杂芳基；或C1-6-烷基-C(O)-C1-6-烷基氨基；或C1-6-烷基-杂芳基；或C(O)-C1-6-烷基-杂芳基；或任选地被一个或多个R1a取代的NHC(O)-杂芳基；或任选地被一个或多个R1a取代的NH-C3-8-环烷基；或任选地被一个或多个R1a取代的NH-C3-8-杂环烷基；或任选地被一个或多个芳基、杂芳基取代的NHC(O)-C1-6-烷基；或NHC(O)-NH-C1-6-烷基；或NHC(O)O-C1-6-烷基；或任选地被一个或多个以下基团取代的NH-芳基：C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的杂芳基；或SO2-C1-6-烷基；或SO2-NH-C1-6-烷基；或NH-SO2-C1-6-烷基；或任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的NHC(O)-C(O)-杂芳基；
R1a表示选自以下的基团：
氢；卤素；羟基；氧代基；氨基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C(O)O-C1-6-烷基；C1-6-烷基氨基；氰基；C1-6-卤代烷基；C1-6-卤代烷氧基；C(O)OH；C3-8-环烷基。
根据另一个实施方案，本发明化合物的特征在于式(I)，其中R1表示被一个或多个选自以下的基团取代的-NH-杂芳基：
氢；R1b；羟基；卤素；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-羟基烷基；C1-6-卤代烷基；C1-6-烷基-C(O)OH；C(O)NH2；SO2NH2；S(O)-C1-6-烷基；SO2-C1-6-烷基；SO2NHC(O)-C1-6-烷基；SO2-C1-6-烷基氨基；S(O)(NH)-C1-6-烷基；C1-6-烷基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷基；C1-6-烷氧基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基；C1-6-烷基氨基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷基氨基；C(O)OH；C(O)O-C1-6-烷基；C(O)NH-C1-6-烷基；NHC(O)-C1-6-烷基；氰基；
或C3-8-杂环烷基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；氰基；
或杂环烷基氧基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基；C(O)NH-C1-6-烷基；NHSO2-C1-6-烷基；
或杂芳氧基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；
或杂芳基氨基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；
或SO2-杂芳基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-3-烷基；氧代基；
且R1b表示选自以下的基团：
杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；羟基、氧代基；C1-6-烷基；C1-6-亚烷基-C(O)OH；C(O)NH2；氨基甲酰基；C(O)O-C1-6-烷基；S(O)NH-C1-6-烷基；C3-8-环烷基；杂芳基氨基；C1-6-烷氧基；氰基；C1-6-卤代烷基；C1-6-卤代烷氧基；C(O)OH。
根据本发明的术语“药学上可接受的盐”包括式(I)的化合物与药学上可接受的酸或碱的盐，特别是酸加成盐。以其游离形式作为碱存在的式(I)的化合物的酸加成盐形式可以通过用诸如无机酸或有机酸的合适的酸处理游离碱来获得，所述无机酸为例如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸为例如乙酸、三氟乙酸、草酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。
本发明还涉及式(I)的化合物或其混合物的诸如对映异构和非对映异构形式的所有立体异构形式(包括立体异构体的所有可能混合物，如外消旋物)。就本发明而言，提及一种或多种化合物旨在涵盖该化合物的每一种可能的异构体形式及其混合物，除非具体提及特定的异构体形式。
一些式(I)的化合物也可以以互变异构形式存在。这些形式虽然没有在上式中明确指出，但意在包括在本发明的范围内。
应当理解，存在于式(I)或本文描述的式中的每个单独的原子实际上可以以其任何天然存在的同位素的形式存在，其中最丰富的同位素是优选的。因此，举例来说，存在于式(I)或本文描述的式中的每个单独的氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，举例来说，存在于式(I)或本文描述的式中的每个单独的碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
本发明在其范围内包括上述式(I)的化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以与普通有机溶剂或水形成。
本发明在其范围内还包括上述式(I)的化合物的共晶。技术术语“共晶”用于描述中性分子组分以确定的化学计量比存在于结晶化合物内的情况。药物共晶的制备能够实现对药物活性成分的结晶形式进行修饰，进而可以改变其物理化学性质而不损害其预期的生物活性(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals，J.Wouters和L.Quere编，RSC出版，2012)。
根据本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在。尽管在上式中没有明确指出，但这些形式旨在包括在本发明的范围内。
本发明在其范围内还包括上述式(I)的化合物的前药。术语“前药”是指在体内代谢成本发明的化合物或其盐的化合物。前药可以通过将前药给予哺乳动物，例如大鼠、小鼠、猴或人，并确定例如血液或尿液中的化合物或其盐来确定。
在本发明的范围内：
Ct-z表示可具有t至z个碳原子的碳链，例如C1-7表示可具有1至7个碳原子的碳链；
烷基是饱和的直链或支链的脂族基团；例如，C1-6-烷基表示1至6个碳原子的直链或支链的碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。烷基包括氘代基团，其中一个或多个氢原子被氘原子2H替代。
亚烷基是具有通式CnH2n的二价的直链或支链饱和烃基，例如-CH2-CH2-；
烷基氨基是指在氨基上取代的一个或多个烷基。作为烷基氨基的实例，可以提及甲基氨基；乙基氨基；叔丁基氨基；二甲基氨基；
羟基是-OH基团；
羟基烷基是一个或多个氢原子被羟基取代的烷基；
烷氧基，-O-烷基；
卤代烷氧基，-O-卤代烷基；
卤素，氟、氯、溴或碘原子；
卤代烷基是指被一个或多个卤素原子取代的烷基。作为卤代烷基的实例，可以提及二氟甲基；氟-异丙基；氯-叔丁基；
环烷基是指在基团中包含3至14个原子，优选3至10个原子的单环或双环脂族基团，其可以包含双键而不具有芳香性。作为环烷基的实例，可以提及：环丙基；环丁基；环丁烯基；环戊基；环己基；螺十一烷基；螺[2.2]戊基；
杂环烷基是指在基团中包含3至14个原子，优选3至10个原子且优选3至9个原子的单环或双环饱和基团，其可以包含双键而不具有芳香性，并且其中一个或多个碳原子被选自氮、氧、硫的原子替代。作为杂环烷基的实例，可以提及：氧杂环丙烷基；吡咯烷基；哌啶基；氧杂环丁烷基；氧杂螺-十一烷基；
杂环烷氧基是指被氧基取代的杂环烷基。作为杂环烷氧基的实例，可以提及四氢吡喃氧基。
芳基是指包含6至14个碳原子的单环或双环芳基，其中该基团中至少一个环是芳族的。作为芳基的实例，可以提及苯基或萘基；
杂芳基是指包含5至14个原子的单环或双环基团，其中该基团中至少一个环是芳族的，并且其中该基团中至少一个原子选自氮、氧、硫。作为杂芳基的实例，可以提及三唑基、呋喃基；吡咯基；色满基；异喹啉基；
杂芳基氨基是指被杂芳基取代的氨基-NH2。杂芳基的实例可以是吡啶基氨基；
杂芳氧基是指被氧基取代的杂芳基。作为杂芳氧基的实例，可以提及吡啶基氧基。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含可检测量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶以及药学上可接受的稀释剂或载体。
在又一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶，其用作药物，特别是用于治疗或预防由IgE引起的障碍的方法中，所述障碍包括过敏、1型超敏反应、常见的窦炎症、荨麻疹或相关病症，例如哮喘中的气道收缩、湿疹中的局部炎症、过敏性鼻炎中的粘液分泌增加或血管通透性增加。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防过敏、1型超敏反应、常见的窦炎症、荨麻疹或相关病症的方法，其包括给予治疗有效量的式(I)的化合物。
在一个实施方案中，本发明的化合物选自：
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-氨基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基氨基硫代甲酰基(carbamothioyl)氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(乙基氨基甲酰氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[3-(吡啶-3-基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-[(4-乙基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-(苄基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(丙基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(2-甲基丙酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
1-乙基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-羟基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-乙基-3-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-9-羟基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-乙基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7-羟基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
N-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-9-(异喹啉-4-基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
N-[反式-(7RS,9RS)-7-[(3-氰基苯基)氨基甲酰氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-7-[(4-溴苯基)甲基氨基甲酰氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(萘-1-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
N-[[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯；
1-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]-3-[外消旋-(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲；
1-(1-环丙基乙基)-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-(2-甲基环丙基)-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-苄基-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-(2-苯基环丙基)-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-(3,4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-[[外消旋-(E)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
3-氧代-3-[[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基]丙酸甲酯；
N-[2-氧代-2-[[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基]乙基]苯甲酰胺；
5-氯-4-甲氧基-N-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]噻吩-3-甲酰胺；
3-氧代-3-[[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基]丙酸乙酯；
N-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-7-(2-甲基丁酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[顺式-(7RS,9SR)-7-[[2-(4-氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
3-苯基-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]-1,2-噁唑-5-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]喹喔啉-6-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[[外消旋-(E)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺；
外消旋-(E)-4-氧代-4-[[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基]丁-2-烯酸乙酯；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-[3-(苯并咪唑-1-基)丙酰基氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[3-(2-氧代吡啶-1-基)丙酰基氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-[(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-[[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基]吡啶-3-甲酸乙酯；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(2-甲氧基苯胺基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(喹啉-4-基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基氨基甲酰氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(2-苯基环丙基)氨基甲酰氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-[[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酰氨基]丙酸叔丁酯；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(3,4-二氢-2H-色烯-3-基氨基甲酰氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7SR,9SR)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[[外消旋-(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(氧杂环己烷-4-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(甲磺酰氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(2-甲基丙基磺酰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基磺酰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-[[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基]吡啶-3-甲酸；
1-吡啶-3-基-3-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-7,9-双[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
顺式-(7RS,9SR)-7-氨基-3-环丙基-9-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
顺式-(7RS,9SR)-7,9-双(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
1-乙基-3-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-7-(乙基氨基硫代甲酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]硫脲；
顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7,9-双[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7,9-双[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
反式-(7RS,9RS)-7,9-双(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7,9-双[(4-乙基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7,9-双[3-(乙基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
1-乙基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7,9-双[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(2,2,2-三氯乙氧基磺酰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯；
2-氰基-1-乙基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-[[外消旋-(E)-N'-氰基-N-乙基氨基甲酰亚胺基(carbamimidoyl)]氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]胍；
1-乙基-3-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
1-吡啶-3-基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
1-丙-2-基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(丙-2-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
1-吡啶-3-基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-基氨基硫代甲酰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]硫脲；
5-甲基-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(5-甲基吡啶-3-羰基)氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-吗啉-4-基-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-羰基)氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-苯甲酰胺基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]苯甲酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-[[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]苯甲酰胺；
3,3-二甲基-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]丁酰胺；
1-乙基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-9-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[9-氨基-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(4-氧代-1,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(2-吡啶-3-基乙酰基)-1,3-二氢吡咯并[3, 4-g]异喹啉-9-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7-[[6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[5-[(2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧基]吡 啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-[[6-(2-甲基四唑-5-基)吡啶- 3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]-N-丙-2-基吡啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[4-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-三唑-3-基] 氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(1,2-噁唑-5-基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H- 环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-5-[(2,2-二甲基环丙基)氨磺酰基]-N-吡啶-3-基-7,8-二氢-6H-环戊 二烯并[g]异喹啉-7-甲酰胺；
6-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基氨基)-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺，甲酸盐；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基]- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(吡啶-3-基氨基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-5-磺酰胺；
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-7-基]-2-苯基乙酰胺；
5-[[3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基] 氨基]吡啶-2-甲酸，盐酸盐；
5-[[3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸；
5-氨基-1-[(7S)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环 戊二烯并[g]异喹啉-7-基]咪唑-4-甲酰胺；
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-(3-吡啶基甲基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g] 异喹啉-9-磺酰胺，甲酸；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氧代吡啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(甲基氨磺酰基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
6-[[(7R)-3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二 烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-基]磺酰基乙酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-[(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)氨基]-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺，甲酸盐；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基]-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-7-[(4,4-二甲基-3-氧代环丁烯-1-基)氨基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
7-环丙基-9-N-(2-氟-2-甲基丙基)-2-N-(2-甲基丙基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g] 异喹啉-2,9-二磺酰胺；
7-环丙基-N-乙基-9-(2-甲基丙基氨磺酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2- 甲酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哒 嗪-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(1H-吡唑-5-基甲基)-1,3-二氢吡咯并[3,4- g]异喹啉-9-磺酰胺；
3-环丙基-N-异丁基-7-(哒嗪-4-基氨基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉- 5-磺酰胺，甲酸；
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-7-基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[1-(2-羟基乙基)吡唑并[3,4-c]吡 啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[2-(2-羟基乙基)吡唑并[3,4-c]吡 啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
13-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-12-氮杂四环[8.4.0.03,8.04,6]正十四碳-1 (10),2,8,11,13-五烯-2-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基氨基)-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-吡啶-3-基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7-(3-氧代-2-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-羟基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]噌啉-7-甲酰胺；
(7R)-7-(4-乙酰基苯胺基)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊 二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(4-甲基三唑-1-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(4-甲基三唑-2-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-7-[[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氨基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7, 8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-7-[[6-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基 丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)嘧啶-5- 基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
N-[5-[[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-3-基]乙酰胺；
7-[(5-氰基吡啶-3-基)氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环 戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-甲基磺酰基吡啶-3-基)氨基]-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[2-(1H-四唑-5-基)嘧啶-5-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[4-(2-甲基四唑-5-基)苯胺基]-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-7-[[6-氯-4-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基]氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基 丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-氧代-2H-吡喃-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)氧基吡啶-3- 基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧 啶-5-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-5-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-1-甲基吲哚-3-甲酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]异喹啉-1-甲酰胺；
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基甲酰基]-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)-2-氧代乙酰胺；
4-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]异喹啉-1-甲酸锂
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(6-甲基亚磺酰基吡啶-3-基)氨基]-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(1-甲基-6-氧代哒嗪-4-基)氨基]-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
6-溴-N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊 二烯并[g]异喹啉-7-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-氧代-2H-呋喃-3-基)氨基]-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺。
以下实施例示出了如何合成式(I)所涵盖的化合物。提供它们仅出于说明目的，并不旨在也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将理解，在不超出本发明的精神或范围的情况下，可以对以下实施例进行常规变化和修改。
以下实施例示出了如何合成式(I)所涵盖的化合物。提供它们仅出于说明目的，并不旨在也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员将理解，在不超出本发明的精神或范围的情况下，可以对以下实施例进行常规变化和修改。
实施例
缩写
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
EtOAc 乙酸乙酯
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
br s 宽单峰
obs 观察到
hept 七重峰
M 质量或摩尔数
盐水 饱和氯化钠溶液
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
RT 保留时间
DMF N,N’-二甲基甲酰胺
NaOH 氢氧化钠
TFA 三氟乙酸
DMSO 二甲基亚砜
EtOH 乙醇
sat. 饱和的
aq. 水性
tBuXPhos Pd G3 [(2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯 基)-2-(2′-氨基-1,1′联苯)]钯(II)甲磺酸盐
Xantphos Pd G3 [(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯
HBTU N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
h或hrs 小时
min 分钟
IPA 异丙醇
conc. 浓
equiv. 当量
SCX
Figure BDA0003709035790000241
SCX-2丙磺酸功能化二氧化硅
SFC 超临界流体色谱法
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
TEA 三乙胺
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
XantPhos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
AcOH 乙酸
AIBN 2,2′-偶氮二(2-甲基丙腈)
TBME 叔丁基甲基醚
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
SEMCl 2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷
Bedford 催化剂 氯(η2-P,C-三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯)(三环己基膦)钯(II)
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
BEMP 2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷
TBAB 四丁基溴化铵
TBAF 四丁基氟化铵
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
tBuOH 叔丁醇
T3P 丙基磷酸酐
XantPhos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
tBuXPhos 2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
Pd(OAc)2 乙酸钯(II)
TMSCl 氯三甲基硅烷
2-Me-THF 2-甲基四氢呋喃
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
EDC-HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
LCMS方法
方法1:
X-Bridge C18 Waters 2.1 x 20mm，2.5μm柱
柱温40℃
流动相A：10mM甲酸铵水溶液+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+5％水+0.1％甲酸
梯度程序：流速1mL/分钟
Figure BDA0003709035790000261
方法2：
流动相A:0.1％甲酸水溶液
流动相B:0.1％甲酸的乙腈溶液
Phenomenex，Kinetex-XB C18，2.1mm x 100mm，1.7μm柱
流速:0.6mL/min
柱温:40℃
进样体积:1μL
梯度:
Figure BDA0003709035790000262
UV 215nM，PDA谱200–400nm，步长：1nm
MSD正扫描150-850
方法3：
X-Bridge C18 Waters 2.1 x 20mm，2.5μM柱
柱温40℃
流动相A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％甲酸
流动相B:乙腈+5％水+0.1％甲酸
梯度程序:流速1mL/min
Figure BDA0003709035790000271
方法4：
固定相:X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm，2.5μM柱[从2019年起-PhenomenexGemini NX-C18 2x20mm，3μM]
流动相A：10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨水
流动相B:乙腈+5％水+0.1％氨水
流速:1mL/min
梯度程序:
Figure BDA0003709035790000272
方法5：
柱Kinetex Core-Shell C18型号00B-4601-AN 2.1x50mm，5μm
柱温40℃
流动相A：Water+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+0.1％甲酸
流速1.2ml/min
进样体积3μl
检测信号UV 215
PDA谱范围：210-420nm，步长：1nm
梯度
Figure BDA0003709035790000273
Figure BDA0003709035790000281
方法6：
固定相:X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm，2.5μM柱
流动相A：10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨水
流动相B:乙腈+5％水+0.1％氨水
流速:1mL/min
梯度程序:
Figure BDA0003709035790000282
方法7：
固定相:X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm，2.5μM柱
流动相A：10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨水
流动相B:乙腈+5％水+0.1％氨水
流速:1mL/min
梯度程序:
Figure BDA0003709035790000283
方法8：
柱Kinetex Core-Shell C8型号00B-4608-AN 2.1x50mm，5μm
柱温40℃
流动相A：水+0.1％甲酸
流动相B：乙腈+0.1％甲酸
流速1.2ml/min
进样体积3μl
检测信号UV 215
PDA谱范围：210-420nm，步长：1nm
梯度
Figure BDA0003709035790000291
方法9：
Waters
Figure BDA0003709035790000292
BEHTM C18，型号186002352，2.1x100mm，1.7μm
柱温40℃
流动相A：2mM碳酸氢铵，缓冲至pH 10
流动相B：乙腈
梯度程序流速0.6mL/Min
Figure BDA0003709035790000293
方法10：
固定相:X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm，2.5μM柱
流动相A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨水
流动相B:乙腈+5％水+0.1％氨水
流速:泵1：1mL/min，泵2：0.5mL/min
Figure BDA0003709035790000294
Figure BDA0003709035790000301
方法11：
固定相:X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm，2.5μM柱
流动相A：10mM甲酸铵水溶液+0.1％甲酸
流动相B:乙腈+5％水+0.1％甲酸
流速:1mL/min
梯度程序:
Figure BDA0003709035790000302
方法12：
固定相:X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm，2.5μM柱
流动相A：10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨水
流动相B:乙腈+5％水+0.1％氨水
流速:1mL/min
梯度程序:
Figure BDA0003709035790000303
方法13：
柱：Waters XBridge MS C18柱(3.5μm，100x4.6mm)
温度：45℃
进样体积：5.0μL
流速：1.9至2.4mL/分钟
检测：质谱–正检测
PDA：210至400nm
溶剂A：水
溶剂B：乙腈
溶剂D：甲酸铵水溶液630mg/L+500μL/L NH4OH 30％(pH～8.5)
Figure BDA0003709035790000311
HPLC方法
HPLC方法1：柱：XBridgeTM Prep.C18 10um OBDTM，30x100mm，流动相：5-95％乙腈(0.2％氢氧化铵)/水(0.2％氢氧化铵)，14分钟，流速：40mL/min，UV：215和254nm
HPLC方法2：柱：SunfireTM Prep.C18 10um OBDTM，30x100mm；流动相：5-95％乙腈(0.1％甲酸)/水(0.1％甲酸)，14分钟，流速：40mL/min UV：215和254nm
HPLC方法3：柱：XBridgeTM Prep.C18 10um OBDTM，30x100mm，流动相：30-95％乙腈(0.2％氢氧化铵)/水(0.2％氢氧化铵)，10分钟，流速：40mL/min，UV：215和254nm
通用程序
通用程序1
向胺(1当量)、叔丁醇钠(3当量)、芳基卤(2.5当量)和tBuXPhos PdG3(0.15当量)的溶液中加入无水1,4-二氧六环(20mL/g)。将混合物用三个循环的真空/N2脱气，然后密封并加热至100℃并搅拌，直到通过LCMS确定反应完全。将反应用EtOAc(20mL/g)稀释并用水(10mL/g)洗涤。水层用EtOAc(20mL/g)萃取，合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩.
通用程序2
将胺(1当量)、芳基卤(1.5当量)、tBuXPhos Pd G3(0.1当量)和叔丁醇钠(3当量)在无水二氧六环/叔丁醇(2:1，30-50体积)中的混合物在氮气流下超声处理5分钟，然后在指定温度下搅拌直到LCMS认为反应完全。反应混合物用乙酸乙酯或DCM(20mL)稀释，并用水(10mL)/饱和水溶液NH4Cl(10mL)洗涤。分离各层，水层进一步用乙酸乙酯或DCM(20mL)萃取。将合并的有机物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸镁或硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。
通用程序3
将硫脲(1当量)溶于干燥DMF(10-20体积)中。加入甲酰肼(3当量)接着加入二氯化汞(3当量)并将反应搅拌5分钟，然后加入三乙胺(3当量)。将反应加热至90℃并搅拌1-4小时。将反应冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释并加入硅藻土。将混合物搅拌5分钟，然后通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。滤液用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗物质通过柱色谱法纯化。
通用程序4
将相关的甲酸(1.2当量)分配到含有DIPEA(2.5当量)和HBTU(1.5当量)的DMF(0.5mL)溶液的瓶中。将反应搅拌10min，然后加入中间体15(20mg，0.053mmoL)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在环境温度下搅拌过夜，用DCM(2mL)稀释并用水(1mL)洗涤。分配有机相并使用柱色谱法纯化。
中间体
中间体1
Figure BDA0003709035790000321
2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
将6-氯吡啶-3-酚(34g，262mmoL)和氯甲基甲基醚(42.3g，525mmoL)的DCM(300mL)溶液在冰浴中搅拌，滴加N,N二异丙基乙胺(50mL，289mmoL)的DCM(50mL)溶液并搅拌15min。反应混合物用水处理，搅拌10min，然后加入NaHCO3(饱和水溶液)并将混合物搅拌30min。分离有机层，水层用DCM萃取。合并的有机萃取物用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤并干燥(MgSO4)。粗物质通过柱色谱法纯化用EtOAc/己烷梯度洗脱得到标题化合物(40.5g，89％产率)，为油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(dd,J＝3.1,0.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),7.31–7.20(m,1H),5.19(s,2H),3.50(s,3H).
中间体2
Figure BDA0003709035790000331
[2-氯-5-(甲氧基甲氧基)-4-吡啶基]-三乙基-硅烷
将中间体1(17.2g，96.1mmoL)的THF(300mL)溶液冷却至-40℃并用正丁基锂的己烷溶液(2.5M，60mL，在30min内加入)处理。再搅拌5min后，加入三乙基氯硅烷(25mL，149mmoL)并将反应混合物升温至室温。通过加入水(200mL)淬灭混合物并用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥并减压浓缩得到40g期望产物，为不纯的油状物(含有过量硅烷物质)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),7.21(d,J＝0.5Hz,1H),5.19(s,2H),3.47(s,3H),0.97–0.91(m,9H),0.87–0.79(m,6H).
中间体3
Figure BDA0003709035790000332
6-氯-4-三乙基甲硅烷基-吡啶-3-酚
向中间体2(31g，97mmoL)的二氧六环(100mL)溶液中加入HCl(4M二氧六环溶液，100mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在该时间后，白色固体已沉淀出。混合物用乙醚(100mL)稀释并将所得固体通过过滤取出(用乙醚洗涤)并真空干燥得到标题化合物，为白色固体(13.6g，50％产率)，无需表征用于下一步。
中间体4
Figure BDA0003709035790000341
(6-氯-4-三乙基甲硅烷基-3-吡啶基)三氟甲磺酸盐
将中间体3(13.6g，48.5mmoL)和DIPEA(21mL，120.5mmoL)的DCM(250mL)溶液冷却至-78℃并用三氟甲磺酸酐处理(1M的DCM溶液,100mL，100mmol，滴加)。加完后，将混合物升温至室温，用NaHCO3(饱和水溶液，100mL)淬灭。分离各层，水相用DCM(100mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，减压浓缩并通过柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱得到标题化合物(17.7g，97％产率)，为液体。1H NMR(250MHz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),7.39(s,1H),1.03–0.86(m,15H).
中间体5
Figure BDA0003709035790000342
(6-环丙基-4-三乙基甲硅烷基-3-吡啶基)三氟甲磺酸盐
将中间体4(28.4g，75.6mmoL)、环丙基硼酸(16g，187mmoL)、Pd(OAc)2(850mg，3.8mmoL)、P(tBu)3.HBF4(3.3g，11.4mmoL)和K3PO4(40g，188.44mmoL)在甲苯(300mL)和水(30mL)的双相溶液中的混合物搅拌并加热回流30分钟。将混合物冷却至室温，分离各层，水层用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，通过硅藻土过滤(用EtOAc洗涤)并减压浓缩。通过柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱得到标题化合物(26.9g，93％产率)，为油状物。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.39(s,1H),7.23(s,1H),2.04(tt,J＝7.8,5.1Hz,1H),1.06–1.01(m,4H),1.00–0.88(m,15H).LCMS[M+H]+383,RT 2.43min(方法1)。
中间体6
Figure BDA0003709035790000351
3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸甲酯
在N2下在室温下将CsF(35g，230.41mmoL)、Ni(cod)2(2g，7.27mmoL)和PPh3(8g，30.5mmoL)在MeCN(250mL)中的悬浮液搅拌5min，从黄色溶液变成深橙色混合物。混合物用中间体5(30g，78.6mmoL)和2-(丙-2-炔-1-基)戊-4-炔酸甲酯(17.7g，117.8mmoL)的MeCN溶液(250mL，立即加入前25mL，然后在10分钟内缓慢加入剩余溶液)处理。将所得混合物在室温下在N2下搅拌3小时，然后从硅胶塞通过，用EtOAc洗脱。减压除去溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，用EtOAc/己烷梯度洗脱得到标题化合物(11g，51％产率)，为固体。δH(500MHz,d-氯仿)6.90(s,1H),7.68(s,1H),7.51(s,1H),7.38(s,1H),3.74(s,3H),3.44-3.31(m,5H),2.19(m,1H),1.04(m,2H),0.96(m,2H).
中间体7
Figure BDA0003709035790000352
3-环丙基-5-碘-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸甲酯
在冰浴中将中间体6(30g，112mmoL)悬浮在干燥MeCN(1.2L)中并冷却至4℃，然后通过玻璃滴液漏斗加入CF3SO3H(29mL，333mmoL)。在添加过程中温度达到8℃。将溶液升温至9℃并一批加入N-碘代琥珀酰亚胺(37.9g，168mmoL)。将深棕色混合物在室温下搅拌20小时。加入固体Na2CO3(35.7g，337mmoL)并搅拌30分钟。用另一份30g起始原料重复反应。将两批次通过硅藻土过滤并用MeCN洗涤。真空浓缩滤液得到棕色粘稠固体。将10％硫代硫酸钠水溶液(1L)加入固体中并搅拌5分钟。加入DCM(1L)并分离混合物。用DCM(2x500mL)萃取水相，合并有机物，用硫酸镁干燥并真空浓缩。该物质通过干式快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/DCM洗脱得到标题化合物(69g，74％产率)。δH(250MHz,d-氯仿)8.88(s,1H),7.62(s,2H),3.76(s,3H),3.58–3.33(m,5H),2.31–2.15(m,1H),1.19–0.94(m,4H).LCMS[M+H]+394.0,RT 2.00min(方法1)。
中间体8
Figure BDA0003709035790000361
5-苄硫基-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸甲酯
将中间体7(69g，168mmol，95％纯)在干燥二氧六环(500mL)中搅拌。加入DIPEA(87mL，500mmoL)、XantPhos(5.8g，10mmoL)、Pd2(dba)3(4.6g，5mmoL)和苄硫醇(25mL，217mmoL)。将反应加热至100℃并搅拌1小时45分钟。将反应冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用DCM洗涤。真空浓缩滤液并通过干式快速柱色谱法使用乙酸乙酯/庚烷纯化，得到标题化合物(75.3g，假定定量，86％纯)。δH(500MHz,d-氯仿)9.00(s,1H),8.03(s,1H),7.66(s,1H),7.19–7.10(m,3H),6.93–6.85(m,2H),3.94–3.85(m,2H),3.71(s,3H),3.40–3.25(m,2H),3.20–3.01(m,3H),2.26–2.16(m,1H),1.15–1.07(m,2H),1.07–1.01(m,2H).LCMS[M+H]+390.2,RT 2.02min(方法1)。
中间体9
Figure BDA0003709035790000362
5-苄硫基-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸盐酸盐
在50℃下将中间体8(75.3g，166mmol，86％纯)、THF(700mL)和2M LiOH水溶液(250mL)混合1小时。加入水(500mL)并真空除去THF。所得水性物质用3M HCl水溶液(350mL)酸化，然后在冰浴中冷却，并通过真空过滤收集固体。固体用1M HCl水溶液，然后用醚(4x500mL)洗涤，用MeCN转移到烧瓶并真空浓缩得到HCl盐形式的标题化合物(140g，假定定量,45％纯-湿的，含有MeCN和水).LCMS[M+H]+376.2,RT 1.80min(方法1)。
中间体10
Figure BDA0003709035790000371
5-氯磺酰基-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸盐酸盐
将中间体9(62.4g，166mmoL)在MeCN(700mL)、乙酸(50mL，873mmoL)和水(15mL，833mmoL)中搅拌，直到得到细悬浮液。将混合物在冰浴中冷却，一批加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(65.5g，332mmoL)。搅拌悬浮液同时升温至室温1小时。通过真空过滤收集固体，用MeCN接着用乙醚(2x250mL)洗涤，并在真空烘箱中在50℃下干燥得到HCl盐形式的标题化合物(64g，100％，91％纯度)。用异丁胺淬灭LCMS得到a[M+H]+389.2,RT1.73min(方法1)。
中间体11
Figure BDA0003709035790000372
3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹 啉-7-甲酸盐酸盐
将2-氟-2-甲基丙-1-胺盐酸盐(25.5g，200mmoL)在DCM(700mL)中搅拌并加入DIPEA(116mL，666mmoL)。在1小时内缓慢分批加入中间体10(64g，166mmol，91％纯)。将反应搅拌30分钟并真空浓缩。加入1M HCl水溶液(1L)并将混合物搅拌30分钟得到棕色悬浮液。真空过滤收集固体，用1M HCl水溶液洗涤得到棕色固体。加入1M NaOH水溶液(600mL)和4MNaOH水溶液(200mL)并用乙酸乙酯(2x250mL)洗涤。合并有机层，并用2M NaOH水溶液(2x200mL)萃取。通过过滤去除不溶性固体。合并的水层用6M HCl水溶液酸化得到粘稠白色悬浮液，将其真空过滤收集。将固体转移到有水的烧瓶中，再加入3M HCl水溶液，将团块破碎并过滤收集固体，用少量水洗涤接着用乙醚(2x250mL)洗涤。在真空烘箱中在50℃下干燥固体得到HCl盐形式的标题化合物(55.5g，82％)。δH(250MHz,d6-DMSO)9.36(s,1H),8.58–8.46(m,2H),8.24(s,1H),3.85–3.61(m,2H),3.46–3.23(m,3H),3.11–2.83(m,2H),2.45–2.29(m,1H),1.25–0.99(m,10H).LCMS[M+H]+407.0,RT 1.67min(方法1)。
中间体12
Figure BDA0003709035790000381
7-氨基-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉- 5-磺酰胺
将中间体11(45.5g，112mmoL)在干燥THF(500mL)中搅拌。加入三乙胺(39mL，280mmoL)和DPPA(29.4mL，137mmoL)。将反应加热至75℃并搅拌1小时45分钟。将反应在冰浴中冷却，并在0℃下将其加入3M HCl水溶液(550mL)。在室温下将棕色溶液搅拌1小时15分钟。水溶液用乙酸乙酯(450mL，然后4x200mL)洗涤以除去二苯基磷酸，然后加入4M NaOH水溶液(400mL)接着加入1M NaOH水溶液(200mL)。产物用乙酸乙酯(3x300mL)萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将该物质与之前的10g批次合并，通过干式快速色谱法和柱色谱法使用MeOH/DCM纯化，得到标题化合物(36g，66％产率，95％纯度).δH(500MHz,d6-DMSO)9.10(s,1H),8.42(s,1H),8.03(s,1H),3.79–3.71(m,1H),3.56(dd,J＝18.0,6.4Hz,1H),3.22(dd,J＝18.1,4.8Hz,1H),3.17(dd,J＝16.5,6.2Hz,1H),2.92(dd,J＝19.8,3.4Hz,2H),2.76(dd,J＝16.1,4.8Hz,1H),2.30–2.22(m,1H),1.16(d,J＝21.4Hz,3H),1.14(d,J＝21.4Hz,3H),1.05–0.98(m,4H).LCMS[M+H]+378.2,RT 1.36min(方法2)。
中间体13和14
Figure BDA0003709035790000391
N-[(7S)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯(13)
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯(14)
将中间体12(29.5g，74.2mmol，95％纯)、二碳酸二叔丁酯(17.8g，81.7mmoL)和三乙胺(10.4mL，74.2mmoL)在DCM(500mL)中在室温下搅拌2.5小时，再加入二碳酸二叔丁酯(250mg)并搅拌30分钟。用水(2x200mL)和盐水(50mL)洗涤反应，然后用硫酸钠干燥，并真空浓缩得到棕色泡沫状物。加入乙醚，静置形成白色沉淀，通过过滤收集，并用乙醚洗涤。真空浓缩滤液，与乙醚一起研磨两次。在真空烘箱中干燥合并的固体得到标题化合物，为外消旋混合物(34.9g，98％).δH(250MHz,d-氯仿)9.05(s,1H),8.31(s,1H),7.90(s,1H),5.10–4.99(m,1H),4.71(br s,1H),4.49(br s,1H),3.84(dd,J＝18.5,7.0Hz,1H),3.55–3.34(m,2H),3.17–2.86(m,3H),2.30–2.12(m,1H),1.45(s,9H),1.31(d,J＝21.4Hz,3H),1.27(d,J＝21.5Hz,3H),1.18–1.00(m,4H).LCMS[M+H]+478.2,RT 3.23min(方法2)。
通过超临界流体LC纯化对映异构体的混合物(34.9g)，使用CHIRALPAK IA柱(50x266mm),在30℃下用20％IPA的CO2溶液洗脱，得到标题化合物。
中间体13(16.0g)；手性RT**1.92min(见下面的方法).
中间体14(15.8g)；手性RT**1.73min(见下面的方法).
**进行分析型手性HPLC，使用CHIRALPAK IB柱(4.6x150mm)，用IPA 50％正庚烷50％DEA 0.1％以1.5mL/min的速度在30℃下洗脱。
中间体15
Figure BDA0003709035790000401
(7R)-7-氨基-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-5-磺酰胺
向在冰浴中冷却的搅拌着的中间体14(15.6g，32.7mmoL)的DCM(160mL)溶液中加入三氟乙酸(25.2mL，327mmoL)。将反应在室温下搅拌22小时。将混合物在冰浴中冷却，然后用4M NaOH水溶液(80mL)，接着用1M NaOH水溶液(约120mL)碱化至pH 12。分离各层，水相用CHCl3:IPA(3:1，2x150mL)的混合物萃取。分离各层，水层用1M HCl水溶液调至pH 10，然后用CHCl3:IPA(3:1,2x100mL)萃取。分离各层，水层用1M HCl水溶液调至pH 8-9，然后再次用CHCl3/IPA(3:1,2x100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤(100mL)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(11.7g，95％).δH(500MHz,d6-DMSO)9.09(s,1H),8.42(s,1H),8.02(s,1H),3.76–3.70(m,1H),3.56(dd,J＝18.0,6.3Hz,1H),3.25–3.18(m,1H),3.19–3.13(m,1H),2.92(dd,J＝19.8,3.5Hz,2H),2.75(dd,J＝16.1,4.8Hz,1H),2.30–2.21(m,1H),1.16(d,J＝21.4Hz,3H),1.14(d,J＝21.4Hz,3H),1.04–0.98(m,4H).LCMS[M+H]+378,RT 1.43min(方法1)。
中间体16
Figure BDA0003709035790000411
2-肟基-5,6-二甲基-茚满-1-酮
在0℃下向5,6-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(5.0g，31.21mmoL)的醚(82mL)溶液中首先滴加HCl的饱和乙醇溶液(1.30mL)，然后滴加15％亚硝酸乙酯的乙醇溶液(28.0mL，44.32mmoL)滴加。在30分钟后，沉淀的产物过滤收集，用乙醚洗涤并干燥。标题化合物粗品(5.2g，83％)无需进一步纯化即可用于下一阶段。LCMS[M+H]+190,RT 1.70min(方法1)。
中间体17
Figure BDA0003709035790000412
1,3-二氯-6,7-二甲基-异喹啉
在0℃下向中间体16(5.2g，26.1mmoL)在POCl3(157.7mL)的悬浮液中加入PCl5(5.98g，28.72mmoL)，然后导入HCl气直到溶液饱和，并将反应在60℃搅拌4小时。加入第二批PCl5(1.9g)并在80℃下继续搅拌2小时。蒸发溶剂后，加入水并过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥得到标题化合物(5.9g，99％)，其无需进一步纯化即可用于下一阶段。LCMS[M+H]+226,RT 3.22min(方法3)。
中间体18
Figure BDA0003709035790000413
3-氯-6,7-二甲基-异喹啉
将中间体17(5.9g，26.0mmoL)、红磷(1.94g，62.63mmoL)在AcOH(32mL)和HI(57％)(11.7mL，88.7mmoL)中的混合物在110℃下加热6小时。将热的反应混合物过滤并减压蒸发。残余物溶于水中并通过加入浓NH4OH水溶液碱化。过滤收集沉淀物，然后溶解在DCM中，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压蒸发。通过柱色谱法纯化，用8％至50％EtOAc/庚烷洗脱得到标题化合物(3.8g，76％).LCMS[M+H]+192,RT 1.86min(方法1)。
中间体19
Figure BDA0003709035790000421
5-溴-3-氯-6,7-二甲基-异喹啉
在0℃下将中间体18(1.0g，5.22mmoL)分批加入硫酸(5.79mL)的DCM(50mL)溶液中。在-10°下将反应混合物冷却，分批加入N-溴琥珀酰胺(1.02g，5.7mmoL)并将反应混合物在-10℃下保持1小时，然后在室温下搅拌16小时。反应混合物用冰水(100mL)稀释，用浓氢氧化铵将溶液的pH调至8-10。所得溶液用DCM萃取(2×50mL)，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，用5％至30％的EtOAc/庚烷洗脱得到标题化合物(1.08g，76％).LCMS[M+H]+270/272,RT 3.12min(方法3)。
中间体20
Figure BDA0003709035790000422
5-溴-6,7-双(溴甲基)-3-氯-异喹啉
将中间体19(1.1g，4.06mmoL)溶于EtOAc(25mL)中。然后加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.6g，0.77mmoL)接着加入AIBN(66.76mg，0.40mmoL)。将反应混合物在90℃下回流5小时。加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(1.5当量)和催化量的AIBN，并将反应混合物再加热回流5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用Na2S2O3水溶液、水和盐水洗涤。溶液用MgSO4干燥并减压浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，用0％至20％EtOAc/庚烷洗脱得到标题化合物(647mg，37％).LCMS[M+H]+428/430,RT 3.17min(方法3)。
中间体21
Figure BDA0003709035790000431
9-溴-7-氯-2-三苯甲基-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉
将中间体20(565mg，1.31mmoL)、三苯甲基胺(410mg，1.58mmoL)和N,N-二异丙基乙胺(574mL，3.29mmoL)的无水DMF(14mL)在70℃下搅拌5小时。真空除去溶剂后，用乙酸乙酯将残余物稀释至15mL并用水和盐水洗涤。有机层用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液减压蒸发至干，残余物通过柱色谱法纯化，用己烷/EtOAc(9:1)洗脱得到标题化合物(693mg，71％).LCMS[M+H]+525/527,RT 2.61min(方法1)。
中间体22
Figure BDA0003709035790000432
9-溴-7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-g]异喹啉
将中间体21(504mg，0.93mmoL)溶于5％CF3CO2H的CH2Cl2(15mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌30min，然后用EtOH稀释至10mL并再搅拌15min。将其减压蒸发至干得到粗产物，将其用DCM(50mL)稀释并用饱和NaHCO3洗涤。水层用IPA和CHCl3(3x30mL)1:1混合物萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并减压浓缩得到标题化合物粗品(305mg，97％，85％纯度)，其无需进一步纯化即可用于下一阶段。LCMS[M+H]+283/285,RT 1.30min(方法1)。
中间体23
Figure BDA0003709035790000433
1-(9-溴-7-氯-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮
将中间体22(220mg，0.77mmoL)溶于THF(15mL)中，然后加入NaHCO3(97.7mg，1.16mmoL)接着加入三氟乙酸酐(130.3μL，0.93mmoL)。在室温下将溶液搅拌1小时。反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用水(2x40mL)洗涤，然后用MgSO4干燥并减压浓缩。粗品通过柱色谱法纯化，用5％至50％EtOAc/庚烷洗脱得到标题化合物(140mg，48％).LCMS[M+H]+379/381,RT 1.97min(方法1)。
中间体24
Figure BDA0003709035790000441
1-(9-苄硫基-7-氯-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮
向烧瓶中加入中间体23(4.32g，11.38mmoL)、苯甲硫醇(1.33mL，11.4mmoL)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(395.1mg，0.68mmoL)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯(3:2)(313mg，0.34mmoL)和DIPEA(4mL，22.7mmoL)的二氧六环(200mL)溶液。将混合物用氮气吹扫10min，并在85℃下加热16小时。一旦冷却至室温，除去溶剂，加入DCM，接着加入水。分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩得到黄色固体，将其通过柱色谱法纯化，用10％至50％EtOAc洗脱得到标题化合物(4.48g，84％).LCMS[M+H]+423,RT 2.08min(方法1)。
中间体25
Figure BDA0003709035790000442
7-氯-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-9-磺酰氯
将中间体24(5.1g，12.06mmoL)溶于MeCN(120mL)中并冷却至0℃。加入水(3mL)和AcOH(4.5mL)，接着加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(4.75g，24.12mmol，分批)，并在0℃下继续搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩至近干(浴温～20℃)。粗产物用CH2Cl2(150mL)稀释，将溶液冷却至～0℃。在<10℃下缓慢加入5％NaHCO3水溶液(166mL)。混合物在0-5℃下搅拌15min，下层有机层在<10℃下再用水洗一次。下层有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干(浴温～20℃)得到标题化合物粗品(5.23g，73％,67％纯度)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS[M+H]+399,RT 1.95min(方法1)。
中间体26
Figure BDA0003709035790000451
7-氯-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g] 异喹啉-9-磺酰胺
在0℃下将2-氟-2-甲基丙-1-胺盐酸盐(2.3g，18.09mmoL)和DIPEA(6.3mL，36.18mmoL)在DCM(75mL)中的预混合溶液滴加到中间体25(4.8g，12.06mmoL)在DCM(75mL)中的粗反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后用DCM(200mL)和水(200mL)稀释。水相用DCM萃取(50mL x 2)，合并的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法纯化，用30％至80％EtOAc/庚烷洗脱得到标题化合物(3.15g，56％).LCMS[M+H]+454,RT 1.84min(方法1)。
中间体27
Figure BDA0003709035790000452
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-9-磺酰 胺
向中间体26(1.2g，1.58mmol，60％纯度),环丙基硼酸(0.409g，4.75mmoL)和Cs2CO3(1.5g，4.75mmoL)在氮气吹扫过的二氧六环(20mL)的混合物中加入Bedford催化剂(169.4mg，0.159mmoL)。将反应混合物加热至110℃持续16小时，然后用DCM(150mL)稀释。溶液用MgSO4干燥并通过硅藻土过滤，用DCM以及DCM和MeOH的1:1混合物洗涤。减压浓缩溶液并通过柱色谱法纯化，用0至30％MeOH/DCM洗脱得到标题化合物(285mg，46％).LCMS[M+H]+364,RT 1.46min(方法1)。
中间体28
Figure BDA0003709035790000461
7-氯-N-异丁基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-9-磺酰 胺
将中间体24(50mg，0.11mmoL)溶于DCM(4mL)中并冷却至0℃。加入水(12.7μL)、AcOH(33.8μL)和SO2Cl2(47.7μl,0.59mmoL)并在0℃下继续搅拌5min，在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃并加入过量的异丁基胺(94μl,0.94mmoL)并在室温下搅拌1小时。将反应用水稀释(10mL)。水相用DCM(10mL x 2)萃取，合并的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到粗品产物。粗品通过柱色谱法纯化用50％至100％EtOAc洗脱得到标题化合物(18mg，35％).LCMS[M+H]+436,RT 1.91min(方法1)。
中间体29
Figure BDA0003709035790000462
7-环丙基-N-异丁基-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-9- 磺酰胺
将中间体28(18mg，0.041mmoL)、环丙基硼酸(8.8mg，0.10mmoL)、Pd(OAc)2(0.46mg，2.0μmoL)、P(Cy)3.HBF4(2.2mg，6.19μmoL)和K3PO4(21.9mg，0.10mmoL)在甲苯(1mL)和水(0.05mL)的混合物中的混合物在120℃下加热2小时。然后将混合物用DCM(5mL)稀释，用MgSO4干燥并通过硅藻土过滤，用DCM洗涤。减压浓缩溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，用12-50％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(13mg，71％).LCMS[M+H]+442,RT 1.94min(方法1)。
中间体30
Figure BDA0003709035790000471
1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛
向3,4-二羟基苯甲醛(2g，14.48mmoL)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸铯(7.08g，20.17mmoL)和二溴甲烷(3.78g，20.17mmoL)。将混合物在110℃下加热2小时。加入水(70mL)，接着加入EtOAc(40mL)。分离有机层，用水(2x20mL)洗涤，接着用盐水(10mL)洗涤，并通过相分离器烧结漏斗(frit)。除去滤液的溶剂，并通过快速柱色谱法纯化所得油状物，用0至40％的EtOAc/庚烷梯度洗脱得到标题化合物，为白色固体(2.17g，100％产率)。LCMS[2M-H]-299,RT 1.13分钟(方法4)。
中间体31
Figure BDA0003709035790000472
6-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛
向中间体30(2170mg，14.5mmoL)的乙酸(10mL)溶液中加入溴(2.4g，15.0mmoL)。将溶液搅拌5小时，然后加入溴(2.4g)。将溶液再搅拌18小时。除去溶剂，将油状物预吸附到硅胶上。通过快速柱色谱法纯化，用0至20％EtOAc/庚烷梯度洗脱得到标题化合物，为浅黄色固体(1.1g，33％产率)以及中间体31和30的2:1混合物(2.67g).LCMS[M+H]+228/230,RT1.81分钟(方法4)。
中间体32
Figure BDA0003709035790000481
6-(2-环丙基乙炔基)-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛
向中间体31(200mg，0.87mmoL)的THF(2.5mL)溶液中加入环丙基乙炔(71.4mg，1.05mmoL)、三乙胺(177mg，1.75mmoL)、碘化亚铜(8.35mg，0.044mmoL)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(18.4mg，0.026mmoL)。将混合物置于氮气气氛下并在50℃下加热18小时。冷却反应并除去溶剂得到棕色油状物。油状物通过快速柱色谱法纯化，用0至20％EtOAc/庚烷梯度洗脱得到标题化合物，为灰白色固体(90mg，48％产率)。LCMS[M+H]+215,RT 2.26分钟(方法4)。
中间体33
Figure BDA0003709035790000482
7-环丙基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉
向中间体32(90mg，0.42mmoL)在叔丁醇(4mL)的悬浮液中加入乙酸铵(81mg，1.05mmoL)和硝酸银(7.14mg，0.042mmoL)。将混合物置于氮气气氛下并在35℃下加热1.5小时。除去溶剂，并将残余物分配于DCM(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间。分离有机层，用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并除去溶剂得到油状物。油状物通过快速柱色谱法纯化，用0至25％EtOAc/庚烷梯度洗脱得到标题化合物，为浅棕色固体(70mg，78％产率)。LCMS[M+H]+214,RT 1.97分钟(方法4)。
中间体34
Figure BDA0003709035790000483
5-溴-2-甲基亚磺酰基-吡啶
在0℃下将高碘酸钠(4.2g，20mmoL)以水(4mL)中的浆液的形式加入搅拌的5-溴-2-甲硫基吡啶(1g，4.8mmoL)的冰AcOH(25mL，436mmoL)溶液中。完成加入后，除去冰浴，将混合物在室温下搅拌3.5小时。混合物用水(50mL)处理并通过加入固体碳酸钾粉末碱化。将反应混合物用EtOAc(3x50mL)萃取。然后合并的有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。所得粗品油状物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(838mg，80％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.68(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.08(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),2.85(s,3H).
中间体35
Figure BDA0003709035790000491
3-环丙基-7-(羟基甲基)-5-碘-6,8-二氢环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸甲酯盐酸 盐
将中间体82(72％,9g，12.5mmoL)在MeOH(200mL)中搅拌，并加入12M HCl水溶液(27mL)。将反应加热至75℃搅拌18小时，加入另外的12M HCl水溶液(10mL)并将反应在75℃下再搅拌24小时。将悬浮液浓缩至25％体积，通过真空过滤收集固体，用少量甲醇洗涤接着用TBME洗涤得到标题化合物(7.28g，2步骤62％)。LCMS[M+H]+424.0,RT 1.82min(方法1)。
中间体36
Figure BDA0003709035790000492
3-环丙基-5-碘-7-(对甲苯磺酰基氧基甲基)-6,8-二氢环戊二烯并[g]异喹啉-7- 甲酸甲酯
向中间体35(7.28g，17.2mmoL)的吡啶(50mL)的溶液中分批加入4-甲基苯磺酰氯(6.56g，34.4mmoL)并将反应加热至80℃持续2.5小时。将反应冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(200mL，然后100mL)萃取。将合并的有机物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)、水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(30mL)洗涤。然后有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷纯化，得到标题化合物(7.94g，76％，95％纯度).δH(250MHz,d-氯仿)8.88(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.20(d,J＝2.2Hz,2H),3.68(s,4H),3.55(d,J＝17.8Hz,1H),3.30(d,J＝17.0Hz,1H),3.13(d,J＝17.8Hz,1H),2.43(s,3H),2.35–2.16(m,1H),1.20–1.00(m,4H).LCMS[M+H]+577.6,RT 1.37min(方法5)。
中间体37
Figure BDA0003709035790000501
13-环丙基-2-碘-12-氮杂四环[8.4.0.0^{3,8}.0^{4,6}]正十四碳-1(10),2,8, 11,13-五烯-6-甲酸甲酯
将中间体36(7.94g，13.8mmoL)溶于干燥THF(100mL)中并冷却至-78℃。滴加1MLiHMDS的THF溶液(27.5mL)并将反应在-78℃下搅拌30分钟。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)和水(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(200mL，然后100mL)萃取反应，有机物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷纯化，得到标题化合物(5.04g，86％，95％纯度).δH(500MHz,d-氯仿)8.84(s,1H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),3.95(d,J＝17.7Hz,1H),3.77(s,3H),3.40(d,J＝17.5Hz,1H),3.24(ddd,J＝8.8,4.5,1.0Hz,1H),2.27–2.20(m,1H),2.15(ddd,J＝8.8,4.5,0.6Hz,1H),1.14–1.10(m,2H),1.08–1.01(m,2H),0.83(t,J＝4.5Hz,1H).LCMS[M+H]+405.95,RT 1.26min(方法5)。
中间体38
Figure BDA0003709035790000511
2-苄硫基-13-环丙基-12-氮杂四环[8.4.0.0^{3,8}.0^{4,6}]正十四碳-1(10), 2,8,11,13-五烯-6-甲酸甲酯
将中间体37(95％,5.04g，11.8mmoL)在干燥二氧六环(70mL)中搅拌。加入XantPhos(410mg，0.71mmoL)、Pd2(dba)3(324mg，0.354mmoL)和DIPEA(6.17mL，35.5mmoL)，接着加入苄硫醇(1.8mL，15.4mmoL)。将反应加热至100℃并搅拌1小时15分钟。将反应冷却至室温，并通过硅藻土过滤，用DCM洗涤。将滤液浓缩，残余物通过干式快速柱色谱法使用乙酸乙酯/庚烷纯化得到标题化合物(4.46g，94％).δH(500MHz,d-氯仿)8.97(s,1H),8.03(s,1H),7.63(s,1H),7.13–7.09(m,3H),6.92–6.86(m,2H),3.98(d,J＝12.8Hz,1H),3.89(d,J＝12.8Hz,1H),3.79(d,J＝17.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.18(d,J＝17.4Hz,1H),3.06(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),2.27–2.17(m,1H),1.92(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),1.13–1.08(m,2H),1.08–1.02(m,2H),0.44(t,J＝4.5Hz,1H).LCMS[M+H]+402.1,RT 1.19min(方法5)。
中间体39
Figure BDA0003709035790000512
2-苄硫基-13-环丙基-12-氮杂四环[8.4.0.0^{3,8}.0^{4,6}]正十四碳-1(10), 2,8,11,13-五烯-6-甲酸盐酸盐
向中间体38(4.46g，11.1mmoL)的THF(50mL)溶液中加入2M LiOH水溶液(16.7mL)。将反应在50℃下搅拌1小时然后在室温下搅拌3天。将反应用水(15mL)稀释并真空除去THF。将1M HCl水溶液(30mL)加入残余物中以形成橙色胶状物。加入另外的6M HCl水溶液(1mL)，接着加入TBME，然后真空除去TBME，得到在水层中的细悬浮液。真空过滤收集固体，用1MHCl水溶液(30mL)、水(20mL)然后TBME(30mL)洗涤得到标题化合物(4.86g，定量)。LCMS[M+H]+388.00,RT 1.05min(方法5)。
中间体40
Figure BDA0003709035790000521
2-氯磺酰基-13-环丙基-12-氮杂四环[8.4.0.0^{3,8}.0^{4,6}]正十四碳-1 (10),2,8,11,13-五烯-6-甲酸
将中间体39(97％,4.86g，11.1mmoL)在MeCN(50mL)中搅拌并在冰浴中冷却。加入水(1mL，55.6mmoL)、乙酸(3.18mL，55.6mmoL)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(4.38g，22.2mmoL)。搅拌悬浮液同时在40分钟内升温至室温。真空过滤反应，用MeCN洗涤固体得到标题化合物(3.96g，97％)。LCMS[M+H]+363.95,RT 1.16min(方法5)。
中间体41
Figure BDA0003709035790000522
13-环丙基-2-(2-甲基丙基氨磺酰基)-12-氮杂四环[8.4.0.0^{3,8}.0^{4,6}]正 十四碳-1(10),2,8,11,13-五烯-6-甲酸盐酸盐
将2-甲基丙-1-胺(3.69mL，37.1mmoL)溶于DCM(50mL)中，并分批加入中间体40(2.7g，7.42mmoL)。将反应搅拌5分钟，然后真空浓缩。将水(20mL)加入残余物中接着加入1MHCl水溶液(10mL)。形成白色胶状物，加入另外的6M HCl水溶液(3mL)，接着加入TBME(20mL)。将混合物部分在40℃下真空浓缩以除去TBME，得到细悬浮液。真空过滤收集固体，用1M HCl水溶液(20mL)、水(20mL)和TBME(20mL)洗涤。将固体在真空烘箱中在50℃下干燥16小时得到标题化合物(2.84g，84％).δH(500MHz,d4-甲醇)9.52(s,1H),8.88(s,1H),8.36(s,1H),4.07–4.00(m,1H),3.93(d,J＝18.3Hz,1H),3.41(d,J＝18.2Hz,1H),2.77(dd,J＝13.0,7.0Hz,1H),2.70(dd,J＝13.0,6.9Hz,1H),2.51–2.42(m,1H),2.38–2.31(m,1H),1.72–1.57(m,1H),1.46–1.36(m,2H),1.28–1.20(m,2H),0.95(t,J＝4.5Hz,1H),0.80(d,J＝6.7Hz,3H),0.79(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS[M+H]+401.05,RT 1.04min(方法5)。
中间体42
Figure BDA0003709035790000531
5-苄硫基-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-胺
将中间体9(10g，26.6mmoL)在干燥THF(100mL)中搅拌。加入三乙胺(9.28mL，66.6mmoL)，接着加入DPPA(5.74mL，26.6mmoL)并将反应在75℃下加热2小时。将反应在冰浴中冷却，并在0℃下缓慢加到2M NaOH水溶液(200mL)中。将反应搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯(2x200mL)萃取。通过过滤除去不溶性物质，将滤液用硫酸钠干燥并真空浓缩。固体在DCM中打浆并过滤，将滤液真空浓缩得到标题化合物(9.4g)，其作为粗品用于下一步。LCMS[M+H]+346.9,RT 0.91min(方法5)。
中间体43
Figure BDA0003709035790000541
N-(5-苄硫基-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基)氨基甲酸苄 酯
将中间体42(9.4g，27.1mmoL)在DCM(100mL)中搅拌，加入三乙胺(9.45mL，67.8mmoL)，接着加入1-{[(苄氧基)羰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(6.76g，27.1mmoL)，将反应搅拌40分钟。加入另外的1-{[(苄氧基)羰基]氧基}吡咯烷-2,5-二酮(1.2g，4.81mmoL)并将反应搅拌15分钟。用水(2x100mL)和盐水洗涤反应，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷纯化，将所得固体与乙醚一起研磨，然后与乙酸乙酯/庚烷一起研磨。通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷进一步纯化，得到标题化合物(5.6g，两步43％产率).δH(500MHz,d6-DMSO)9.04(s,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.56(d,J＝6.2Hz,1H),7.43–7.26(m,5H),7.19–7.07(m,3H),7.03–6.89(m,2H),5.14–4.98(m,2H),4.19–4.10(m,1H),4.03–3.91(m,2H),3.31–3.24(m,1H),3.15(dd,J＝17.0,7.2Hz,1H),2.99–2.87(m,2H),2.24(p,J＝6.5Hz,1H),1.01–0.92(m,4H).LCMS[M+H]+481.2,RT 3.47min(方法3)。
中间体44
Figure BDA0003709035790000542
N-(5-氯磺酰基-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基)氨基甲酸 苄酯
向中间体43(1g，2.08mmoL)在乙腈(25mL)的悬浮液中加入乙酸(596μL，10.4mmoL)和水(187μL，10.4mmoL)。将混合物在冰浴中冷却至0℃。加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(820mg，4.16mmoL)并将反应在0℃下搅拌5分钟。移走冰浴，将反应在室温下在氮气气氛下搅拌40分钟。过滤白色沉淀物，用乙腈洗涤并高真空干燥30分钟得到标题化合物(960mg，定量)。LCMS[M+H]+457,RT 1.37min(方法5)。
中间体45
Figure BDA0003709035790000551
N-[3-环丙基-5-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊 二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基甲酸苄基酯
向搅拌着的3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇(120mg，1.16mmoL)和DIPEA(549μL，3.15mmoL)的无水DCM(10mL)溶液中一批加入中间体44(480mg，1.05mmoL)，将所得溶液在氮气气氛下搅拌15小时。反应混合物用DCM和MeOH(3:1,依次地，20mL)的混合物稀释，并用水(10mL)，接着用饱和水溶液NH4Cl(10mL)洗涤。分离各层，水层进一步用DCM和MeOH(3:1,依次地，20mL)的混合物萃取。合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化用乙酸乙酯/庚烷梯度，接着甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱得到标题化合物(403mg，73％产率)。LCMS[M+H]+524,RT 1.75min(方法1)。
中间体46
Figure BDA0003709035790000552
7-氨基-3-环丙基-N-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向搅拌着的中间体45(403mg，0.77mmoL)在甲醇(30mL)的悬浮液加入10％钯碳(50％湿品,230mg，0.11mmoL)，并将混合物在一个大气压的氢气下搅拌3小时，得到溶液。加入10％钯碳(50％湿品,160mg，0.075mmoL)并将溶液在一个大气压的氢气下再搅拌3小时。将反应通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤并将滤液浓缩至干得到标题化合物(284mg，95％产率)。LCMS[M+H]+390,RT 1.25min(方法1)。
中间体47
Figure BDA0003709035790000561
2-肟基-3,5,6,7-四氢-对称引达省-1-酮
在+5℃下向3,5,6,7-四氢-2H-对称引达省-1-酮(1.00g，5.81mmol)的乙醚(18mL)的溶液中加入氯化氢(0.22mL饱和乙醇溶液)，接着滴加亚硝酸乙酯(5.12mL的15％乙醇溶液，10.24mmol)。将溶液冷却至0℃持续30分钟并过滤收集所得沉淀物。用乙醚洗涤滤饼后，将其在过滤器上干燥得到标题产物(0.571g，46％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)12.51(s,1H),7.53(s,1H),7.41(s,1H),3.67(s,2H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),2.05(p,J＝7.4Hz,2H)；LCMS[M+H]+202,RT 1.67min(方法1)。
中间体48
Figure BDA0003709035790000562
1,3-二氯-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉
在0℃下在氮气气氛下向中间体47(0.570g，2.67mmol)在三氯氧磷(28g)的溶液中加入五氯化磷(0.67g，3.20mmol)。然后将氯化氢气体缓慢鼓泡通过反应混合物5分钟。在氮气气氛下将反应升温至60℃持续4小时，然后冷却至室温，再用五氯化磷(0.22g，1.05mmol)处理。升温至80℃持续2小时后，将反应混合物真空浓缩，残余物用水(20mL)淬灭。将所得混合物经过超声处理和搅拌以得到悬浮液，将其过滤。在过滤器上干燥滤饼得到标题化合物(0.994g，定量，盐的形式未确定).δH(500MHz,d6-苯)7.82(s,1H),7.10(s,1H),6.79(s,1H),2.50(app.q,J＝6.8Hz,4H),1.64(app.p,J＝7.4Hz,2H)；LCMS[M+H]+238/240,RT2.13min(方法1)。该物质不经进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
中间体49
Figure BDA0003709035790000571
3-氯-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉
向中间体48(0.994g，2.67mmol)在冰乙酸(3.0mL)的溶液中加入红磷(0.209g，6.75mmol)和氢碘酸(2.10g的57％水溶液,5.50mmol)。在氮气气氛下将反应混合物升温至80℃持续4小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，并将残余物悬浮于水中(7mL)。加入浓氨水直到pH为碱性并通过超声将沉淀物质破碎成细悬浮固体。过滤收集固体，滤饼用水(3mL)洗涤并在过滤器上干燥。将干燥的固体溶于二氯甲烷(60mL)，过滤除去不溶性物质，用二氯甲烷(20mL)洗涤滤饼。用盐水(10mL)洗涤合并的滤液并用硫酸镁干燥后，加入脱色碳(～1g粉末)并将溶液涡旋30秒，然后通过薄硅藻土床过滤(真空过滤)。将滤液真空浓缩得到标题化合物(0.899g，83％纯,定量)。δH(500MHz,d-氯仿)8.96(s,1H),7.76(s,1H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),3.11–3.05(m,4H),2.18(app.p,J＝7.4Hz,2H)；LCMS[M+H]+204/206,RT 1.94min(方法1)。该物质不经进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
中间体50
Figure BDA0003709035790000572
3-氯-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰氯
将中间体49(9.290g，83％纯度，37.86mmol)在氯磺酸中的悬浮液在氮气气氛下升温至80℃持续16小时。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，残留油状物通过缓慢倒到冰(750mL)上并剧烈搅拌淬灭。过滤所得悬浮液(真空过滤)，滤饼重悬于水中(10mL)，并通过过滤分离固体。在过滤器上风干以及在40℃真空烘箱中干燥后，分离标题化合物，为灰色粉末(15.79g，1H NMR估计纯度60％，83％产率)。LCMS[M+H]+302/304,RT 2.04min(方法1)。该物质不经进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
中间体51
Figure BDA0003709035790000581
3-氯-N-异丁基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在氮气气氛下向中间体50(15.8g，60％纯度，31.3mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中滴加异丁基胺(16.7g，228mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。2小时后，用二氯甲烷(500mL)稀释反应混合物，并用水(2x200mL)接着用盐水(1x100mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，并通过薄硅藻土床过滤(真空过滤)。真空浓缩滤液后，残余物通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到标题化合物(6.18g，56％产率)为固体。δH(500MHz,d-氯仿)9.00(s,1H),8.62(s,1H),7.94(s,1H),4.72(t,J＝6.3Hz,1H),3.57(t,J＝7.5Hz,2H),3.12(t,J＝8.2Hz,2H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.19(p,J＝7.6Hz,2H),1.65(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.79(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS[M+H]+339/341,RT 1.96min(方法1)。
中间体52
Figure BDA0003709035790000582
3-溴-5-[(6-甲基-3-吡啶基)硫基]吡啶
用氮气鼓泡通过N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)10分钟，然后加入6-甲基吡啶-3-硫醇**[100mg，70％纯度，0.56mmol]。单独地，在压力管中装入3-溴-5-碘-吡啶(380mg，2.4mmol)和叔丁醇钾(98mg，0.879mmol)。将6-甲基吡啶-3-硫醇溶液加入压力管中，再用氮气鼓泡通过混合物5分钟，然后加入Pd2(dba)3(73mg，0.080mmol)和(氧基二-2,1-亚苯基)双(二苯基膦)(559mg，1.038mmol)。将压力管封闭并升温至90℃持续70分钟。将反应混合物真空浓缩至体积为5mL，然后加入二氯甲烷(30mL)以生成含沉淀的溶液。真空过滤除去不溶性物质后，将滤液通过柱色谱法部分纯化，用0–4％体积的7M氨的甲醇溶液/二氯甲烷梯度洗脱，得到标题化合物(5.51g，LCMS-UV215纯度50％).LCMS[M+H]+281/283,RT 2.36(方法2)。1H NMR显示存在16mol当量的N-甲基吡咯烷酮。该物质无需进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
**根据US2009/156642和EP1806337(2007)，由5-溴-2-甲基-吡啶经过两步制备。
中间体53
Figure BDA0003709035790000591
3-氯-N-(2-羟基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向1-氨基丙-2-醇(0.058mL，0.75mmol)和三乙胺(0.14mL，0.99mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入中间体50(150mg，0.5mmol)，并将所得溶液在氮气气氛下在室温下搅拌1小时。混合物用DCM(15mL)稀释，用饱和NH4Cl(10mL)水溶液、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到标题化合物(107mg，63％产率)。δH(250MHz,氯仿-d)9.00(s,1H),8.62(s,1H),7.95(s,1H),5.30–5.18(m,1H),3.96–3.77(m,1H),3.57(t,J＝7.5Hz,2H),3.12(td,J＝7.6,1.2Hz,2H),3.02(ddd,J＝12.9,7.4,3.3Hz,1H),2.74(ddd,J＝13.0,7.9,5.1Hz,1H),2.19(p,J＝7.6Hz,2H),1.83(br.s,1H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H).LCMS[M+H]+341,RT 1.71min(方法1)。
中间体54
Figure BDA0003709035790000601
5-[(5-溴-3-吡啶基)磺酰基]-2-甲基-吡啶
在室温下向中间体52(1.65g，LCMS-UV215纯度50％，含有16mol当量的N-甲基吡咯烷酮，估计125mg，0.445mmol)的二氯甲烷(10mL)的溶液中一批加入3-氯过氧苯甲酸(410mg，75％纯度，1.778mmol)。24小时后，将反应混合物用3-氯过氧苯甲酸(150mg，75％纯度，0.654mmol)再处理并继续反应24小时。加入二氯甲烷(10mL)和10％w/v亚硫酸钠水溶液(6mL)并将两相混合物剧烈搅拌15分钟。分离各相，水相用二氯甲烷(10mL)萃取。用饱和碳酸钠水溶液(2x10mL)洗涤合并的二氯甲烷萃取物，用硫酸钠干燥，将萃取物过滤并真空浓缩。残余物通过HPLC方法3纯化得到标题化合物(88.5mg，估计产率63％)，为固体。δH(500MHz,d-氯仿)9.05(d,J＝2.4Hz,1H),9.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(t,J＝2.1Hz,1H),8.10(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),2.66(s,3H)；LCMS[M+H]+313/315,RT 2.44min(方法2)。
中间体55
Figure BDA0003709035790000602
N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]环丙烷甲酰胺
在0℃下将环丙烷甲酰氯(5.5mL，60.6mmol)加入搅拌的三乙胺(10mL，0.07moL)的DCM(250mL)溶液中，接着滴加1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(10.4g，62.2mmol)。将溶液升温至室温并搅拌15分钟，然后用水稀释(50mL)，并用饱和NH4Cl水溶液(2x100mL)，接着用饱和NaHCO3水溶液(100mL)然后盐水(50mL)洗涤。用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(14.6g，定量)。δH(250MHz,d-氯仿)7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.49-6.37(m,2H),6.02(s,1H),4.38(d,J＝5.7Hz,2H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),1.36-1.22(m,1H),1.02-0.87(m,2H),0.76-0.57(m,2H).LCMS[M+H]+236.2,RT 1.55min(方法1)。
中间体56
Figure BDA0003709035790000611
N-(环丙基甲基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺
将中间体55(14.3g，60.6mmol)的THF(250mL)溶液冷却至0℃，滴加4M LiAlH4的乙醚溶液(18.2mL)。将反应混合物在该温度下搅拌15分钟，然后升温至室温并搅拌30分钟，然后加热至75℃持续20小时。然后将反应混合物冷却至0℃并快速搅拌，同时小心滴加水(2.5mL)(气体逸出)。接着加入15％NaOH水溶液(2.5mL)，然后加入水(7.5mL)。将白色悬浮液升温至室温并搅拌30分钟。加入乙醚(100mL)，将悬浮液再搅拌15分钟然后通过硅藻土过滤，用乙醚洗涤。减压浓缩滤液并通过柱色谱法用甲醇/二氯甲烷梯度纯化。将含有产物的残余物溶于DCM(50mL)中，并用2M NaOH(2x50mL)洗涤，接着用盐水洗涤。用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(6.68g，50％).δH NMR(500MHz,氯仿-d)7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.46-6.39(m,2H),3.80(s,3H),3.79(s,3H),3.73(s,2H),2.43(d,J＝6.9Hz,2H),1.01-0.91(m,1H),0.47-0.41(m,2H),0.08-0.04(m,2H).未观察到1x可交换的质子。
中间体57
Figure BDA0003709035790000612
2-(4-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙酸叔丁酯(57)
将4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(200mg，1.01mmol)溶于THF(5mL)中，加入溴乙酸叔丁酯(164μL，1.11mmol)，接着加入2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢-1,3,2-二氮杂磷(322μL，1.11mmol)。将反应混合物在室温下静置4小时，然后在N2气流下除去溶剂。残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化，得到标题化合物(110mg，35％)；δHNMR(500MHz,氯仿-d)8.82(s,1H),8.43(s,1H),8.12(d,J＝0.6Hz,1H),5.15(s,2H),1.45(s,9H).LCMS[M+H]+312/314,RT 1.81min(方法1)。
中间体58
Figure BDA0003709035790000621
3-溴-5-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]吡啶
将3-溴-5-氟吡啶(200mg，1.14mmol)、6-甲基吡啶-3-酚(149mg，1.36mmol)和碳酸钾(236mg，1.71mmol)在DMF(4mL)中的混合物在微波反应器中在200℃下加热30分钟。用3MLiCl水溶液(10mL)稀释反应混合物，并用DCM(3x10mL)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到标题化合物(165mg，53％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)8.51(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.9Hz,1H),7.76(t,J＝2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),2.48(s,3H).LCMS[M+H]+265/267,RT 1.56min(方法1)。
中间体59
Figure BDA0003709035790000622
4-溴-2-甲基-吡唑并[3,4-c]吡啶
在氮气下向NaH(60％,242mg，6.06mmol)加入干燥DMF(8mL)，并将混合物在冰浴中冷却。加入4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(1g，5.05mmol)，搅拌混合物同时在30分钟内升温至室温。加入碘甲烷(346μL，5.55mmol)并将所得橙色溶液搅拌1小时。小心加入水(40mL)，混合物用IPA和CHCl3的1:1混合物(4x20mL)萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗物质通过柱色谱法纯化得到标题化合物(315mg，29％产率)。δH(250MHz,氯仿-d)9.14(s,1H),8.26(s,1H),7.99(s,1H),4.31(s,3H).LCMS[M+H]+212/214,RT 1.04min(方法1)。
中间体60
Figure BDA0003709035790000631
5-硝基茚满-2-甲酸乙酯
将硫酸(5mL，93.8mmol)加入[根据US6262087 B1,2001中的程序合成的]5-硝基茚满-2-甲酸(20.3g，73.4mmol)的EtOH(220mL)溶液中，并将反应混合物在70℃下加热3h。然后将混合物真空浓缩至原始体积的20％，用DCM(150mL)和H2O(100mL)稀释并分离各相。用DCM萃取水相(2x100mL)，将合并的有机物干燥并真空浓缩得到标题化合物(25.8g)，其未经纯化就用于下一步。LCMS[M+H]+未观察到(未电离)，RT 1.10min(方法6)。
中间体61
Figure BDA0003709035790000632
5-氨基茚满-2-甲酸乙酯
在室温下将中间体60(25.8g，82.2mmol)的EtOH(220mL)溶液置于N2气氛下。加入钯碳(2.5g，2.3mmol)，并将反应混合物置于H2气氛下。20h后，通过硅藻土过滤反应混合物(200mL EtOH洗涤)，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-40％EtOAc/异己烷洗脱得到标题化合物(14.2g，83％产率)。LCMS[M+H]+206,RT 1.36min(方法7)。
中间体62
Figure BDA0003709035790000641
5-氨基-6-碘-茚满-2-甲酸乙酯(62)
在冰浴中向搅拌的中间体61(14.3g，69.3mmol)的MeOH(300mL)溶液中加入硫酸银(21.6g，69.3mmol)，接着在5min内分4批加入碘(17.6g，69.3mmol)。再过5min后，将反应升温至室温并搅拌6h。将混合物真空浓缩至150mL，过滤(400mL MeOH洗涤)并真空浓缩至50mL。将EtOAc(400mL)和10％Na2SO3水溶液(200mL)加入溶液中。水层用EtOAc(2x200mL)萃取，将合并的有机物干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-15％EtOAc/异己烷洗脱得到标题化合物(17.0g，50％产率，LCMS纯度68％)。LCMS[M+H]+332,RT 1.13min(方法6)。
中间体63
Figure BDA0003709035790000642
5-氨基-6-(2-环丙基乙炔基)茚满-2-甲酸乙酯
在室温下向搅拌的中间体62(17.0g，34.6mmol，68％纯)的THF(200mL)溶液中加入碘化亚铜(660mg，3.44mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.82g，2.59mmol)和TEA(17mL，122mmol)。将反应用N2吹扫5min，然后加入环丙基乙炔(6.2mL，70mmol)。17h后，通过硅藻土过滤反应混合物(用EtOAc洗涤)，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-40％EtOAc/异己烷洗脱得到标题化合物(13.9g，89％产率，LCMS纯度60％)。LCMS[M+H]+270,RT 1.20min(方法6)。
中间体64
Figure BDA0003709035790000643
4-溴-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]噌啉-7-甲酸乙酯
向搅拌的中间体63(13.9g，30.9mmol，～60％纯)的MeCN(250mL)溶液中加入溴化铜(70mg，0.31mmol)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(9.73g，41.9mmol)和四丁基溴化铵(20.2g，62.2mmol)。将溶液浸入冰浴中，加入亚硝酸叔丁酯(5.3mL，40mmol)。5min后，将反应在室温下搅拌1h，然后真空浓缩至80mL，通过硅胶过滤(150mL，50％EtOAc/异己烷洗涤)并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-30％EtOAc/异己烷洗脱得到标题化合物(5.42g，49％产率)。LCMS[M{79Br}+H]+361,RT 1.28min(方法6)。
中间体65
Figure BDA0003709035790000651
3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]噌啉-7-甲酸乙酯
向搅拌着的中间体64(1.43g，3.38mmol)的MeCN(50mL)溶液中加入DIPEA(14mL)和四(三苯基膦)钯(0)(230mg，0.197mmol)。将所得混合物用N2吹扫5min，然后在密封的容器中加热至100℃持续26h。反应混合物用DCM(200mL)和H2O(150mL)稀释并分离各相。用DCM(3x50mL)萃取水相，将合并的有机物干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-60％EtOAc/异己烷洗脱得到标题化合物(905mg，92％产率)。LCMS[M+H]+283,RT 1.43min(方法7)。
中间体66
Figure BDA0003709035790000652
5-溴-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]噌啉-7-甲酸乙酯
在0℃下向搅拌的中间体65(3.97g，14.1mmol)的DCM(250mL)溶液中缓慢加入甲磺酸(170mL)，接着分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.64g，14.1mmol)。16h后，在0℃下将反应混合物缓慢倒入饱和Na2CO3水溶液(400mL)中，接着大量加入Na2CO3。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并分离各相。用DCM(3x100mL)萃取水相，将合并的有机物干燥并真空浓缩。通过碱性反相柱色谱法纯化，用0-60％MeCN/H2O洗脱得到标题化合物(1.07g，21％产率)。LCMS[M{79Br}+H]+361,RT 1.23min(方法6)。
中间体67
Figure BDA0003709035790000661
5-苄硫基-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]噌啉-7-甲酸乙酯
向搅拌着的中间体66(4.41g，12.2mmol)的1,4-二氧六环(80mL)溶液中加入XantPhos Pd G3(1.80g，1.80mmol)和DIPEA(5.3mL，30mmol)。将混合物用N2吹扫5min，然后加入苄硫醇(1.7mL，14mmol)。然后将所得反应混合物在密封的容器中加热至120℃持续24h，然后通过硅藻土过滤(200mL，EtOAc洗涤)并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-40％EtOAc/异己烷洗脱得到标题化合物(5.11g，96％产率)。LCMS[M+H]+405,RT 1.38min(方法6)。
中间体68
Figure BDA0003709035790000662
5-苄硫基-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]噌啉-7-甲酸盐酸盐
向搅拌的中间体67(5.19g，11.9mmol)在THF(60mL)和H2O(40mL)的混合物的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.50g，35.8mmol)。将反应混合物在50℃下加热30min，然后真空浓缩并用1N HCl(100mL)酸化。过滤收集所得沉淀物，然后真空干燥得到HCl盐形式的标题化合物(3.20g)。用EtOAc(350mL，包含几毫升MeOH)稀释滤液并分离各相。水层用EtOAc(3x100mL，包含几毫升MeOH)萃取，将合并的有机物干燥并真空浓缩得到第二批HCl盐形式的标题化合物(1.24g)。总共分离出4.4g产物(97％产率)。LCMS[M+H]+377,RT 1.28min(方法7)。
中间体69
Figure BDA0003709035790000671
3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]噌 啉-7-甲酸盐酸盐
在0℃下向中间体68(1.00g，2.62mmol)在MeCN(20mL)、DCM(20mL)、乙酸(750μL，13.1mmol)和H2O(240μL，13.3mmol)的混合物中的悬浮液中加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(875mg，4.44mmol)。1h 15min后，加入另外的1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(100mg，0.51mmol)。25min后，将反应混合物冷却至-5℃并加入在0℃下预搅拌的2-氟-2-甲基丙-1-胺HCl(1.34g，10.5mmol)和DIPEA(1.9mL，11mmol)的DCM(40mL)溶液。15min后，反应混合物用2N HCl(50mL)和H2O(50mL)稀释，并过滤收集沉淀物得到HCl盐形式的标题化合物(388mg，35％产率)。LCMS[M+H]+408,RT 0.67min(方法6)。
中间体70
Figure BDA0003709035790000672
5-溴-3-氯-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉
在氮气气氛下在0℃下将硫酸(7.5mL)加入含有中间体49(0.770g，3.78mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(478mg，2.66mmol)的烧瓶中。将反应搅拌2.5h，期间使冰浴升温至室温。1.5小时后向反应中加入另外的N-溴代琥珀酰亚胺(278mg，1.55mmol)。将反应缓慢加入冰水(～150mL)中，通过加入浓缩氢氧化铵(～24mL)将溶液的pH调至～9。水溶液用DCM(3x100mL)萃取，合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(用0％至10％EtOAc/异己烷梯度洗脱)得到标题化合物(723mg，68％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.93(s,1H),8.01(s,1H),7.71(s,1H),3.25–3.14(m,4H),2.23(p,J＝7.5Hz,2H).LCMS[M+H]+281.6/283.6/285.6,RT 1.76min(方法7)。
中间体71
Figure BDA0003709035790000681
5-溴-3-氯-9-硝基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉
在N2气氛下在0℃下将硝酸钾(282mg，2.79mmol)加入中间体70(0.723g，2.56mmol)的硫酸(7.5mL)溶液中。将反应在0℃下搅拌1h 20min。将反应混合物缓慢加入冰水(～150mL)中，通过加入浓缩氢氧化铵(～22mL)将溶液的pH调至pH～9。用DCM(3x100mL)萃取水溶液，将合并的有机层通过相分离器并真空浓缩得到标题化合物(800mg，95％产率)，其无需进一步纯化即可使用。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.35(s,1H),8.15(s,1H),3.44(t,J＝7.6Hz,2H),3.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.31(p,J＝7.6Hz,2H).LCMS[M+H]+326.8/328.9/330.8,RT 1.71min(方法7)。
中间体72
Figure BDA0003709035790000682
5-苄硫基-3-氯-9-硝基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉
将DIPEA(0.85mL，4.9mmol)和苄硫醇(0.30mL，2.5mmol)加入中间体71(760mg，2.32mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(84.1mg，0.141mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(67.9mg，0.0741mmol)在1,4-二氧六环(11.7mL)中的溶液中。将反应脱气并置于氮气下然后在100℃下搅拌40min。将反应冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于DCM(50mL)中并用饱和氯化铵水溶液(50mL)接着用水(100mL)洗涤。将有机层通过相分离器，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(用0％至100％EtOAc/异己烷梯度洗脱)得到标题化合物(879mg，定量)。LCMS[M+H]+370.8/372.8,RT 1.83min(方法7)。
中间体73
Figure BDA0003709035790000691
3-氯-N-异丁基-9-硝基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将水(0.12mL)和乙酸(0.07mL)加入中间体72(0.837g，2.26mmol)在DCM(10mL)和MeCN(10mL)的混合物中的溶液中。将溶液冷却至-10℃并加入1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲(0.895g，4.54mmol)。在-10℃至-5℃下将反应搅拌0.5h，然后加入异丁胺(1.8mL，18mmol)。将反应再搅拌4h同时将反应升温至15℃。然后将反应用稀释DCM(50mL)，用饱和氯化铵水溶液(50mL)洗涤，水层用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(用0％至50％EtOAc/异己烷梯度洗脱)得到标题化合物(613mg，71％产率)。LCMS[M+H]+383.8/385.8,RT 1.64min(方法7)。
中间体74
Figure BDA0003709035790000692
9-氨基-3-氯-N-异丁基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在氮气下将氯化铵(297mg，5.56mmol)和锌(377mg，5.65mmol)加入中间体73(202.0mg，0.5263mmol)在THF(4.2mL)和MeOH(4.2mL)的混合物中的溶液中。将反应在室温下搅拌1h，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc(100mL)洗涤并真空浓缩。将所得固体悬浮在DCM(50mL)中，用水(25mL)洗涤并通过相分离器。用MeOH洗涤留在相分离器的固体，并真空浓缩溶液。将通过硅藻土过滤后留在烧瓶的固体溶于EtOAc(50mL)中，用水(25mL)洗涤，通过相分离器，与之前的萃取物合并，并真空浓缩得到标题化合物(185mg，99％产率)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS[M+H]+354.0/356.0,RT 1.46min(方法7)。
中间体75
Figure BDA0003709035790000701
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-[(2-甲氧基-4-吡啶基)氨基]-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺甲酸
将中间体12(50mg，0.13mmol)、4-溴-2-甲氧基吡啶(37.3mg，0.199mmol)、叔丁醇钠(38.19mg，0.39mmol)、Pd2(dba)3(12.1mg，0.013mmol)和2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(16.5mg，0.026mmol)在20mL压力管中在干燥甲苯(1mL)中在110℃下加热并搅拌4小时。加入水(15mL)，并用DCM(3x10mL)萃取反应。用硫酸钠干燥有机物并真空浓缩。棕色残余物通过酸性反相HPLC纯化得到二甲酸盐形式的标题化合物(35mg，46％产率)。LCMS[M+H]+485,RT 1.79(方法2)。
中间体76和77
Figure BDA0003709035790000702
2-[(7-溴咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(76)
2-[(7-溴咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(77)
在0℃下向7-溴-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(100mg，0.5mmol)的无水THF(3mL)溶液中分批加入氢化钠(24.2mg，0.6mmol)。在0℃下搅拌0.5h，加入SEMCl(92.6mg，0.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后倒入水中并用EtOAc(2x30mL)萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法用50％-100％EtOAc/庚烷纯化得到标题化合物(90mg，54％产率)，为中间体76和77的～1:1混合物。LCMS[M+H]+328/330,RT 1.81和1.85min(方法1)。
中间体78和79
Figure BDA0003709035790000711
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-[[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑 并[4,5-c]吡啶-7-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺(78)
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-[[3-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑 并[4,5-c]吡啶-7-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺(79)
由中间体12(50mg，0.13mmol)和中间体76和77的1:1混合物(60.8mg，0.18mmol)，通过通用程序1制备。粗品通过柱色谱法使用0％至10％MeOH/DCM纯化得到标题化合物的混合物(74mg，77％).LCMS[M+H]+625,RT 1.84和1.88min(方法1)。
中间体80和81
Figure BDA0003709035790000712
6-溴-3-环丙基-N-异丁基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
8-溴-3-环丙基-N-异丁基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体实施例69(500mg，1.452mmol)的乙酸乙酯(28mL)溶液中加入AIBN(24mg，0.145mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(362mg，2.032mmol)。将反应混合物在氮气气氛下加热回流40分钟。冷却至室温后，将反应混合物真空吸附到硅胶上，干法负载的物质通过柱色谱法使用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化得到标题化合物，为位置异构体的1:1混合物(339mg，46％产率)。LCMS[M+H]+423/425,RT 2.03min(方法1)。
中间体82
Figure BDA0003709035790000721
3-环丙基-5-碘-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-6,8-二氢环戊二烯并[g]异 喹啉-7-甲酸甲酯
在-78℃下向中间体7(400mg，1.017mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1MLiHMDS的THF(2.03mL，2.03mmol)溶液。60分钟后，在5分钟内滴加SEMCl(509mg，3.05mmol)的THF(3mL)溶液。将反应混合物在-78℃下再搅拌60分钟，然后通过加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭，并将混合物升温至室温。真空浓缩除去四氢呋喃后，水性残余物用乙酸乙酯(40mL)稀释。有机层用饱和氯化铵(10mL)水溶液、水(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤。然后有机层用硫酸镁干燥，过滤，滤液通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱得到标题化合物(297mg，52％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)8.87(s,1H),7.62(s,1H),7.61(s,1H),3.75(s,3H),3.67(dd,J＝16.8,1.4Hz,1H),3.59(d,J＝8.9Hz,1H),3.55(d,J＝8.9Hz,1H),3.56-3.49(m,3H),3.36(dd,J＝16.8,1.0Hz,1H),3.24(d,J＝17.7Hz,1H),2.23(tt,J＝8.2,4.9Hz,1H),1.14–1.09(m,2H),1.06–1.02(m,2H),0.88(dd,J＝8.6,7.3Hz,2H),-0.02(s,9H)；LCMS[M+H]+524,RT 2.42(方法1)。
中间体83
Figure BDA0003709035790000731
5-苄硫基-3-环丙基-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-6,8-二氢环戊二烯并 [g]异喹啉-7-甲酸甲酯
用氮气鼓泡通过中间体82(330mg，0.59mmol)的无水1,4-二氧六环(5mL)溶液5分钟。单独地，用氮气鼓泡通过无水1,4-二氧六环(1mL)5分钟，然后加入苄硫醇(117mg，0.946mmol)和二异丙基乙胺(244mg，1.89mmol)。向压力管中加入Pd2(dba)3(17mg，0.019mmol)、XantPhos(22mg，0.038mmol)、中间体82的溶液和苄硫醇/二异丙基乙基胺的溶液。在氮气气氛下将压力管封闭并升温至100℃持续100分钟。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，并用水(3x40mL)洗涤，接着用盐水(20mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(284mg，89％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)8.99(s,1H),8.01(s,1H),7.64(s,1H),7.17–7.10(m,3H),6.91(dd,J＝7.4,2.0Hz,2H),3.92(d,J＝12.8Hz,1H),3.89(d,J＝12.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.55–3.50(m,1H),3.45(ddd,J＝9.0,7.3,2.2Hz,2H),3.38(d,J＝9.0Hz,1H),3.21(d,J＝17.7Hz,1H),3.19(dd,J＝16.5,1.1Hz,1H),3.18(d,J＝9.0Hz,1H),2.97(d,J＝17.7Hz,1H),2.20(tt,J＝8.2,4.9Hz,1H),1.09(tt,J＝4.9,2.2Hz,2H),1.06–1.00(m,2H),0.90–0.83(m,2H),-0.01(s,9H)；LCMS[M+H]+520,RT 1.78min(方法8)。
中间体84
Figure BDA0003709035790000741
5-苄硫基-3-环丙基-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-6,8-二氢环戊二烯并 [g]异喹啉-7-甲酸盐酸盐
向中间体83(264mg，0.49mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2M氢氧化锂水溶液(0.38mL，0.76mmol)。将反应混合物升温至40℃持续11小时，然后再用2M氢氧化锂水溶液(0.08mL，0.16mmol)处理，并在该温度下继续反应20小时。冷却至室温后，将反应混合物用水(10mL)稀释并真空浓缩除去四氢呋喃。用1M盐酸水溶液将水性残余物的pH调至pH～3，并用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到HCl盐形式的标题化合物(239mg，92％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)9.02(s,1H),8.00(s,1H),7.65(s,1H),7.15–7.09(m,3H),6.93–6.87(m,2H),3.91(d,J＝12.9Hz,1H),3.89(d,J＝12.9Hz,1H),3.58–3.50(m,3H),3.38(d,J＝9.2Hz,1H),3.34(d,J＝17.7Hz,1H),3.21(d,J＝9.1Hz,1H),3.19(d,J＝17.3Hz,1H),2.98(d,J＝17.7Hz,1H),2.21(ddd,J＝13.2,8.1,5.0Hz,1H),1.08(dt,J＝5.2,2.7Hz,2H),1.05(dt,J＝8.3,2.7Hz,2H),0.93(dd,J＝9.1,7.3Hz,2H),0.00(s,9H)；LCMS[M+H]+506,RT 1.59min(方法8)。
中间体85
Figure BDA0003709035790000742
3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲 基)-6,8-二氢环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸盐酸盐
向中间体84(853mg，1.60mmol)的乙腈(14mL)的溶液中加入乙酸(506mg，8.433mmol)、水(152mg，8.43mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(665mg，3.37mmol)。30分钟后，将反应混合物用另外的1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(221mg，1.12mmol)处理并搅拌20分钟，期间时间沉淀出固体。真空过滤收集固体，在过滤器上用乙腈(5mL)洗涤并在过滤器上风干10分钟，得到磺酰氯中间体，将其溶于二氯甲烷(14mL)中。加入2-氟-2-甲基-丙-1-胺盐酸盐(236mg，1.855mmol)的溶液，接着加入二异丙基乙胺(763mg，5.903mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。90分钟后，将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)并用1M盐酸水溶液(2x10mL)洗涤，接着用盐水(10mL)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤，滤液真空浓缩，得到HCl盐形式的标题化合物(790mg，两步产率80％)。δH(500MHz,d6-dmso)9.23(s,1H),8.46(s,1H),8.45(t,J＝6.6Hz,1H),8.13(s,1H),3.90(d,J＝18.7Hz,1H),3.59(d,J＝8.9Hz,1H),3.54(d,J＝9.3Hz,1H),3.50(m,3H),3.41(d,J＝17.4Hz,1H),3.15(d,J＝17.4Hz,1H),3.02-2.86(m,2H),2.33-2.29(m,1H),1.16(d,J＝21.3Hz,3H),1.09(d,J＝21.4Hz,3H),1.09-1.07(m,4H),0.84-0.81(m,2H),-0.02(s,9H).δF(235MHz,d6-dmso,H-去耦)-140.08；LCMS[M+H]+537,RT 2.05min(方法1)。
中间体86
Figure BDA0003709035790000751
7-氨基-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)- 6,8-二氢环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体85(737mg，1.19mmol)的无水四氢呋喃(22mL)溶液中加入三乙胺(347mg，3.43mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(416mg，1.51mmol)。在氮气气氛下在压力容器中将反应升温至75℃持续100分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入快速搅拌的1M氢氧化钠水溶液(40mL)和四氢呋喃(40mL)的混合物中，并继续搅拌15分钟。通过加入乙酸将该混合物的pH调至pH 7，然后用饱和碳酸氢钠水溶液/2M碳酸钠水溶液的混合物调至pH 8。该溶液用萃取乙酸乙酯(140mL)。水相的pH然后用2M碳酸钠水溶液调至pH 12，并用乙酸乙酯(100mL)萃取该溶液。合并的乙酸乙酯萃取物用2M碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并通过薄硅藻土床过滤。真空浓缩滤液得到油状物。加入乙酸乙酯(30mL)，将溶液静置直到观察不到更多的沉淀。真空过滤除去沉淀物，真空浓缩滤液，得到标题化合物(854mg，97％产率)，其无需另外的纯化即可用于下一步。LCMS[M+H]+508,RT 1.82min(方法1)。
中间体87
Figure BDA0003709035790000761
1-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基 甲基)-6,8-二氢环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]-3-(3-吡啶基)硫脲
向中间体86(425mg，LCMS-UV215纯度69％，0.577mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中加入二异丙基乙胺(75mg，0.577mmol)和3-异氰酸基吡啶(79mg，0.577mmol)的DCM(1mL)溶液。在室温下17小时后，将反应混合物吸附到硅胶上，将干法负载的物质通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(305mg，79％产率)，为无色固体。δH(500MHz,d6-dmso)9.62(s,1H),9.12(s,1H),8.51(d,J＝2.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.34(t,J＝6.6Hz,1H),8.26(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.08(s,1H),7.93(dd,J＝2.6,1.5Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),4.45(d,J＝18.9Hz,1H),3.94(d,J＝17.0Hz,1H),3.88(d,J＝9.5Hz,1H),3.80(d,J＝9.5Hz,1H),3.64(d,J＝18.8Hz,1H),3.60–3.53(m,2H),3.30(d,J＝17.0Hz,1H),2.98-2.81(m,2H),2.32–2.23(m,1H),1.14(d,J＝21.4Hz,3H),1.09–0.99(m,7H),0.91(dd,J＝8.8,7.3Hz,2H),-0.01(s,9H)；LCMS[M+H]+644,RT 2.07min(方法1)。
中间体88
Figure BDA0003709035790000771
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-[[4-(3-吡啶基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]- 7-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-6,8-二氢环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体87(305mg，0.45mmol)的无水DMF(6mL)溶液中加入甲酰肼(85mg，1.421mmol)和氯化汞(II)(386mg，1.421mmol)。在室温下5分钟后，加入三乙胺(144mg，1.421mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并将反应混合物升温至90℃持续60分钟。冷却至室温后，将反应混合物倒入硅藻土(10g)在二氯甲烷(120mL)的悬浮液中，并搅拌10分钟。然后将该悬浮液通过薄硅藻土床过滤(真空过滤)，并用二氯甲烷(30mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，然后用水(2x30mL)和盐水(20mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机相并过滤后，真空浓缩滤液，得到标题化合物(245mg，71％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)9.04(s,1H),8.74(d,J＝4.3Hz,1H),8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(s,1H),7.94(s,1H),7.85(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),5.37(t,J＝5.7Hz,1H),4.57(s,1H),4.14(d,J＝18.6Hz,1H),3.92(d,J＝16.9Hz,1H),3.72(d,J＝18.6Hz,1H),3.63(d,J＝9.2Hz,1H),3.51(d,J＝9.2Hz,1H),3.47(t,J＝7.6Hz,2H),3.21(d,J＝17.0Hz,1H),3.06–2.89(m,2H),2.21(tt,J＝8.4,4.8Hz,1H),1.28(d,J＝21.5Hz,3H),1.23(d,J＝21.5Hz,3H),1.15-1.10(m,4H),0.79(dd,J＝9.0,7.2Hz,2H),-0.07(s,9H)；LCMS[M+H]+652,RT3.96min(方法9)。
中间体89和90
Figure BDA0003709035790000781
6-氨基-3-环丙基-N-异丁基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
8-氨基-3-环丙基-N-异丁基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体80和81的1:1混合物(160mg，1H NMR估计纯度80％，0.303mmol)的THF溶液(2mL)中加入0.5M氨的THF溶液(9mL，4.50mmol)。将反应混合物在压力管中升温至60℃持续48小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶于四氢呋喃(5mL)并真空浓缩，得到标题化合物(201mg，LCMS-UV215纯度59％，定量)。两个位置异构体的LCMS[M+H]+360，RT1.59min(方法1)。该物质不经进一步纯化即可用于下一个合成步骤。
中间体91
Figure BDA0003709035790000782
7-氨基-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]噌啉-5- 磺酰胺
在室温下向实施例65(75mg，0.14mmol)在DCM(4mL)的悬浮液中加入三氟乙酸(320μL，4.23mmol)。3h 30min后，真空浓缩反应混合物，用DCM(20mL)、H2O(10mL)和饱和NaHCO3(5mL)稀释。分离各相，用含有10％IPA的DCM(4x10mL)萃取水层。将合并的有机物干燥并真空浓缩，得到标题化合物(62mg，定量)。LCMS[M+H]+379,RT 0.79min(方法6)。
中间体92
Figure BDA0003709035790000791
1-[3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]- 3-(环丙基甲基)硫脲
将中间体122(0.16g，0.45mmol)在DCM(5mL)和DIPEA(62μL，0.45mmol)的混合物中搅拌。加入(异硫氰酸基甲基)环丙烷(62mg，0.54mmol)并将反应搅拌16小时。加入另外的(异硫氰酸基甲基)环丙烷(31mg，0.27mmol)，并将溶液搅拌24小时。真空浓缩反应得到白色固体，将其与DCM/庚烷一起研磨得到标题化合物(162mg，76％).LCMS[M+H]+473.2,RT1.90min(方法1)。
中间体93
Figure BDA0003709035790000792
N-[(5-溴吡啶-2-基)-甲基-氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸叔丁酯向中间体34(150mg，0.68mmol)、氧化镁(110mg，2.73mmol)、乙酸铑(II)二聚物(8mg，0.017mmol)和氨基甲酸叔丁酯(163mg，1.36mmol)的DCM(3mL)悬浮液中加入二乙酸碘苯(336mg，1.02mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应通过硅藻土过滤，用DCM洗涤。真空除去溶剂，所得粗品通过柱色谱法纯化得到标题化合物(149mg，65％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.77(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.23–8.02(m,2H),3.37(s,3H),1.39(s,9H).
中间体94
Figure BDA0003709035790000793
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-(2-硝基-3-吡啶基)-1,3-二氢吡咯并[3,4- g]异喹啉-9-磺酰胺
在密封管中将中间体27(100mg，0.28mmol)、3-氟-2-硝基吡啶(47mg，0.33mmol)和DIPEA(192μL，1.10mmol)的THF溶液(5mL)溶液加热至50℃持续5小时。冷却至室温后，用EtOAc(20mL)稀释溶液，并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。水层用EtOAc(10mL)萃取，合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化，得到标题化合物(20mg，15％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)9.18(s,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.98(dd,J＝4.2,1.1Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,4.2Hz,1H),5.27(s,2H),5.19(t,J＝6.3Hz,1H),4.79(s,2H),3.06(dd,J＝19.8,6.5Hz,2H),2.30-2.23(m,1H),1.34(d,J＝21.5Hz,6H),1.23-1.19(m,2H),1.15-1.09(m,2H).LCMS[M+H]+486.3,RT 3.41min(方法2)。
中间体95
Figure BDA0003709035790000801
5-苄硫基-3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉- 7-甲酰胺
将中间体9(190mg，0.51mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入DIPEA(315μL，1.81mmol)接着加入HATU(210mg，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入2,2-二甲基丙-1-胺(120μL，1.02mmol)。在室温下继续搅拌1小时。然后将溶液减压浓缩并通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化，得到标题化合物(170mg，76％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)9.00(s,1H),8.05(s,1H),7.66(s,1H),7.20-7.12(m,3H),6.94-6.87(m,2H),5.39(t,J＝5.8Hz,1H),3.91(d,J＝12.8Hz,1H),3.86(d,J＝12.8Hz,1H),3.36(ddd,J＝15.9,9.4,1.6Hz,1H),3.22(ddd,J＝16.0,7.9,0.8Hz,1H),3.12(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H),3.07(dd,J＝13.4,6.3Hz,1H),3.04-3.01(m,2H),2.88(p,J＝8.7Hz,1H),2.21(tt,J＝8.2,4.9Hz,1H),1.12-1.08(m,2H),1.06-1.02(m,2H),0.91(s,9H).LCMS[M+H]+445.2,RT 2.02min(方法2)。
中间体96
Figure BDA0003709035790000811
1-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g] 异喹啉-7-基]-3-(2,5-二甲基吡唑-3-基)硫脲
将中间体12(85％，215mg，0.44mmol)和DIPEA(115μL，0.66mmol)的DCM(5mL)溶液用5-异硫氰酸基-1,3-二甲基-1H-吡唑(82mg，0.54mmol)的DCM(1mL)溶液处理，并将反应在室温下搅拌1小时，然后减压浓缩并通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化，得到标题化合物(255mg，87％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),9.11(s,1H),8.43(s,1H),8.35(t,J＝6.5Hz,1H),8.18(br s,1H),8.10(s,1H),5.91(s,1H),5.02(s,1H),3.85(dd,J＝18.4,7.4Hz,1H),3.52(s,3H),3.50-3.42(m,2H),3.07(dd,J＝16.8,5.4Hz,1H),2.94(dd,J＝19.9,6.5Hz,2H),2.31-2.23(m,1H),2.08(s,3H),1.16(dd,J＝21.4,4.7Hz,6H),1.05-0.99(m,4H).LCMS[M+H]+531.2,RT 1.77min(方法2)。
中间体97
Figure BDA0003709035790000812
3-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g] 异喹啉-7-基]-1-(环丙基甲基)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]硫脲
将硫代氯甲酸苯酯(65μL，0.47mmol)溶于DCM(5mL)中，滴加中间体12(160mg，0.42mmol)和三乙胺(180μL，1.29mmol)的DCM(2.5mL)溶液，并将反应将混合物在室温下搅拌45分钟。然后加入中间体56(140mg，0.57mmol)，并将反应在室温下搅拌3天。将反应混合物在N2气流下浓缩并通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化，得到标题化合物(247mg，91％产率)。LCMS[M+H]+641.2,RT 2.07min(方法2)。
中间体98
Figure BDA0003709035790000821
(7R)-7-[[6-[双(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)氨磺酰基]-3-吡啶基]氨基]-3- 环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
由中间体15(55mg，0.14mmol)和中间体99(87mg，0.17mmol)，通过通用程序1制备。粗品通过柱色谱法使用0％至90％EtOAc/庚烷纯化，得到标题化合物(85mg，73％产率)。LCMS[M+H]+794,RT 2.35min(方法1)。
中间体99
Figure BDA0003709035790000822
5-溴-N,N-双(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡啶-2-磺酰胺
在20℃下在氮气气氛下将5-溴吡啶-2-磺酰胺(100mg，0.42mmol)的DMF(3mL)溶液与氢化钠(60％的油分散物；37.1mg，0.92mmol)一起搅拌。15min后，加入SEMCl(140.6mg，0.84mmol)并将混合物在20℃下搅拌3小时。加入磷酸盐缓冲液(pH 6.5,7mL)并将混合物搅拌10min。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，合并的有机层用水(2×20mL)洗涤接着用盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)并蒸发至干。通过柱色谱法用0％-20％EtOAc/庚烷纯化，得到标题化合物(109mg，52％产率)。LCMS[M+Na]+519/521,RT 2.41min(方法1)。
中间体100
Figure BDA0003709035790000831
N-[[5-[[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]-2-吡啶基]-甲基-氧代-λ6-亚硫基]氨基甲酸叔丁酯
使用中间体12(55mg，0.15mmol)、中间体93(146mg，0.44mmol)、叔丁醇钠(42mg，0.44mmol)、tBuXPhos Pd G3(18mg，0.022mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，根据通用程序1制备标题化合物。通过柱色谱纯化得到标题化合物(52mg，56％产率)。δH(300MHz,d-DMSO)9.15(s,1H),8.44(s,1H),8.35(t,J＝6.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.10(t,J＝2.5Hz,1H),7.88–7.78(m,1H),7.26(d,J＝6.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),4.48–4.32(m,1H),4.03–3.70(m,1H),3.61–3.43(m,2H),3.27(d,J＝3.1Hz,3H),3.07–2.82(m,3H),2.30–2.21(m,1H),1.26(s,9H),1.19–1.00(m,10H).
中间体101
Figure BDA0003709035790000832
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-2-oxido-7,8-二氢-6H-环戊二 烯并[g]异喹啉-2-ium-7-基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体12(900mg，1.88mmol)的冰冷的DCM(25mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(790mg，3.20mmol)，并将反应在0℃下搅拌2小时。然后将反应用饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(1.01g，92％产率)。δH(300MHz,d-CDCl3)8.95(s,1H),8.37(s,1H),7.72(s,1H),5.36(t,J＝6.4Hz,1H),4.97–4.73(m,1H),4.65–4.36(m,1H),3.77(dd,J＝18.6,7.1Hz,1H),3.55–3.34(m,2H),3.21–2.90(m,3H),2.83–2.65(m,1H),1.44(s,9H),1.36–1.18(m,8H),1.00–0.79(m,2H).
中间体102
Figure BDA0003709035790000841
[7-(叔丁氧羰基氨基)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-1-基]-三甲基铵2,2,2-三氟乙酸盐
向搅拌着的中间体101(1.00g，1.7mmol)的DCM(85mL)溶液中加入1M三甲胺的THF溶液(12mmol，12mL)。在冰浴中冷却溶液，然后加入三氟乙酸酐(0.73mL，5.2mmol)。将在0℃下反应搅拌20min，然后用水洗涤，干燥并真空浓缩。所得粗品通过柱色谱法纯化得到标题化合物(717mg，64％产率)。1H NMR(300MHz,d-CDCl3)δ8.89(s,1H),8.72(s,1H),6.90–6.75(m,1H),5.44–5.22(m,1H),4.57–4.36(m,1H),3.97(s,9H),3.83(dd,J＝19.4,7.0Hz,1H),3.57(dd,J＝18.8,4.8Hz,1H),3.47–3.38(m,1H),3.27–2.98(m,3H),2.59–2.15(m,1H),1.41(s,9H),1.26(dd,J＝21.5,3.3Hz,6H),1.19–0.98(m,4H).
中间体103
Figure BDA0003709035790000842
N-[3-环丙基-1-氟-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体102(710mg，1.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液中加入1M四丁基氟化铵的THF溶液(3.3mL，3.3mmol)。将反应密封并加热至75℃并搅拌1.5小时。冷却反应，用EtOAc(10mL)稀释并用水(10mL)洗涤。水层用EtOAc(5mL)萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(413mg，76％产率)。δH(300MHz,d-CDCl3)8.21(s,1H),8.11(s,1H),5.04(t,J＝6.5Hz,1H),4.83–4.65(m,1H),4.59–4.42(m,1H),3.84(dd,J＝18.6,7.2Hz,1H),3.53–3.36(m,2H),3.17–2.87(m,3H),2.23–2.10(m,1H),1.45(s,9H),1.30(dd,J＝21.5,13.2Hz,6H),1.18–0.94(m,4H).
中间体104
Figure BDA0003709035790000851
7-氨基-3-环丙基-1-氟-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-5-磺酰胺
向搅拌的中间体103(410mg，0.83mmol)的DCM(8mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将反应在环境温度下搅拌2小时，然后真空浓缩。将残余物溶于IPA(2mL)、DCM(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)的混合物中。将溶液剧烈搅拌5min.。分配有机层并真空浓缩得到标题化合物(295mg，84％产率)。δH(400MHz,d-DMSO)8.39(s,1H),8.08(s,1H),3.82–3.69(m,1H),3.55(dd,J＝18.0,6.2Hz,1H),3.27–3.12(m,2H),2.99–2.90(m,2H),2.77(dd,J＝16.3,4.8Hz,1H),2.30–2.18(m,1H),1.15(dd,J＝21.4,10.3Hz,6H),1.06–0.91(m,4H).
中间体105
Figure BDA0003709035790000861
5-[[3-环丙基-1-氟-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
使用中间体104(50mg，0.13mmol)、5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(59mg，0.27mmol)、叔丁醇钠(38.2mg，0.39mmol)、tBuXPhos Pd G3(16.3mg，0.019mmol)和无水1,4-二氧六环(3mL)，根据通用程序1制备标题化合物。将反应加热至45℃持续5小时，然后通过柱色谱法纯化得到标题化合物(36mg，48％产率)。δH(300MHz,d-CDCl3)8.25–8.17(m,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),6.91(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),5.30(t,J＝6.5Hz,1H),4.62(d,J＝6.5Hz,1H),4.49–4.36(m,1H),3.93(s,3H),3.86(d,J＝6.4Hz,1H),3.73–3.63(m,1H),3.59–3.42(m,1H),3.18–2.90(m,3H),2.18–2.07(m,1H),1.30–1.18(m,6H),0.89–0.79(m,4H).
中间体106
Figure BDA0003709035790000862
5-[[3-环丙基-1-氟-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸
向中间体105(43mg，0.081mmol)在四氢呋喃(1mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液中加入氢氧化锂(3mg，0.12mmol)，并将反应物加热至50℃持续6小时。用0.5M HCl将反应酸化至pH 4，并用EtOAc(2x2mL)萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物(24mg，49％产率)。LCMS[M+H]+517,RT 1.89min(方法4)。
中间体107
Figure BDA0003709035790000871
N-[[7-(叔丁氧羰基氨基)-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-基] 磺酰基]-N-(2-氟-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体12(0.3g，0.79mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.35g，1.59mmol)的无水1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.59mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(10mg，0.08mmol)。将反应搅拌30min，然后用EtOAc(5mL)稀释，并用0.5M HCl(5mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，并真空浓缩得到标题化合物(483mg，63％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH 9.05(s,1H),7.96(s,1H),7.94(s,1H),5.12(s,1H),4.50(q,J＝4.8,4.2Hz,1H),4.38–4.06(m,2H),3.92–3.73(m,1H),3.68–3.51(m,1H),3.32(ddd,J＝16.4,5.8,1.6Hz,1H),3.13(d,J＝16.4Hz,1H),2.19(tt,J＝7.4,5.0Hz,1H),1.54(dd,J＝21.3,8.5Hz,6H),1.40(s,9H),1.17–1.02(m,13H).
中间体108
Figure BDA0003709035790000872
N-[[7-(叔丁氧羰基氨基)-3-环丙基-2-氧化物-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-2-鎓-5-基]磺酰基]-N-(2-氟-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体107(0.30g，0.49mmol)的冰冷的DCM(5mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(134mg，0.54mmol)。将反应在0℃下搅拌2.5小时。将反应用饱和Na2S2O5水溶液(2.5mL)洗涤，接着用饱和NaHCO3溶液(2.5mL)水溶液洗涤。分配有机层，干燥并真空浓缩。通过柱色谱纯化得到标题化合物(217mg，63％产率)。δH(300MHz,d-CDCl3)8.91(s,1H),8.05(s,1H),8.03–7.87(m,1H),7.73(s,1H),7.54–7.28(m,1H),5.07(d,J＝6.5Hz,1H),4.49(s,1H),4.17–4.01(m,2H),3.78–3.49(m,2H),3.38–3.02(m,2H),2.90–2.73(m,1H),1.52(dd,J＝21.2,6.2Hz,6H),1.41(s,9H),1.32–1.24(m,2H),1.12(s,9H),0.94–0.76(m,2H).
中间体109
Figure BDA0003709035790000881
[7-(叔丁氧羰基氨基)-5-[叔丁氧羰基-(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-3-环丙 基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-1-基]-三甲基-铵，2,2,2-三氟乙酸盐
使用中间体108(0.3g，0.43mmol)、DCM(15mL)、三甲胺(2.9mL，2.9mmol)和三氟乙酸酐(0.18mL，1.29mmol)，根据如中间体102中描述的相同程序制备标题化合物。通过柱色谱纯化得到标题化合物(184mg，57％产率)。δH(300MHz,d-CDCl3)8.80(s,1H),8.57(s,1H),5.19–5.05(m,1H),4.58–4.37(m,1H),4.18(d,J＝19.0Hz,2H),3.97(s,9H),3.85–3.58(m,2H),3.43(d,J＝6.1Hz,1H),3.27(d,J＝17.2Hz,1H),2.24(td,J＝8.3,4.1Hz,1H),1.53(dd,J＝21.3,1.5Hz,6H),1.41(s,9H),1.20(s,9H),1.12–1.02(m,4H).
中间体110
Figure BDA0003709035790000891
N-[[7-(叔丁氧羰基氨基)-3-环丙基-1-氟-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉- 5-基]磺酰基]-N-(2-氟-2-甲基-丙基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体109(0.3g，0.40mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和1M四丁基氟化铵的THF溶液(1.2mL)，用针对中间体103描述的相同程序制备标题化合物。通过柱色谱纯化得到标题化合物(124mg，52％产率)。1H NMR(300MHz,d-CDCl3)δH 7.88(s,1H),5.12(s,1H),4.51(s,1H),4.35–4.05(m,3H),3.97–3.48(m,2H),3.41–3.04(m,2H),2.18-2.06(m,1H),1.57–1.45(m,6H),1.41(s,9H),1.17(s,9H),1.13–1.00(m,4H).
中间体111和112
Figure BDA0003709035790000892
7-氨基-3-环丙基-1-氟-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-5-磺酰胺(111)
7-氨基-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-1-甲氧基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-5-磺酰胺(112)
将中间体110(74mg，0.12mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入三氟乙酸(0.5mL)。将反应在环境温度下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，并用SCX柱纯化得到标题化合物的混合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS[M+H]+396,RT 1.88min；[M+H]+408,RT 2.16min(方法10)。
中间体113
Figure BDA0003709035790000901
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
使用通用程序2，用中间体15(290mg，0.77mmol)和5-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯(298mg，1.15mmol)在室温下搅拌2小时制备标题化合物。粗物质通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，接着用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到标题化合物(384mg，84％产率)。LCMS[M+H]+555,RT 1.92min(方法1)。
中间体114
Figure BDA0003709035790000902
3-溴-5-[(2-甲氧基-4-吡啶基)氧基]吡啶
将3-溴-5-氟吡啶(232,1.3mmol)、2-甲氧基吡啶-4-酚(150mg，1.2mmol)和碳酸钾(249mg，1.8mmol)在DMF(4mL)中的混合物在微波反应器中在200℃下加热30分钟。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)稀释，并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(50mg，15％产率)。LCMS[M+H]+281/283,RT 1.76min(方法1)。
中间体115
Figure BDA0003709035790000903
3-环丙基-5-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-甲酸
向搅拌着的(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲胺(180mg，1.7mmol)和DIPEA(0.22mL，1.28mmol)的无水DCM(1.5mL)溶液中加入中间体10(500mg，1.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。用1M HCl水溶液(大约3mL)处理反应混合物，将形成的白色沉淀物滤出，得到标题化合物(250mg，41％产率)。然后用CHCl3/IPA(3:1，2x15mL)萃取水层。合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得残余物通过快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，接着用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到第二批标题化合物(140mg，23％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),9.14(s,1H),8.54(t,J＝6.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.11(s,1H),4.52–4.39(m,4H),3.76(dd,J＝18.3,8.0Hz,1H),3.66(dd,J＝18.3,6.2Hz,1H),3.37–3.34(m,2H,部分被水峰掩盖),3.30–3.23(m,3H,部分被水峰掩盖),2.30–2.22(m,1H),1.05–0.97(m,4H).LCMS[M+H]+421,RT 1.56min(方法1)。
中间体116
Figure BDA0003709035790000911
7-氨基-3-环丙基-N-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-5-磺酰胺
向搅拌着的中间体115(250mg，0.6mmol)在无水THF(10mL)的悬浮液中加入三乙胺(210μL，1.49mmol)，接着加入DPPA(135μL，0.6mmol)，并将所得混合物加热回流(75℃)2小时。将混合物冷却，并加入1M HCl水溶液(10mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(2x10mL)洗涤。水层用1M NaOH碱化至pH>10，并用乙酸乙酯/MeOH(5:1，3x10mL)萃取。合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法，用乙酸乙酯/庚烷梯度，接着用甲醇/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物(110mg，45％产率)。LCMS[M+H]+392,RT 1.31min(方法1)。
中间体117
Figure BDA0003709035790000921
3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹 啉-7-甲酸
将3,3-二氟环丁烷-1-胺盐酸盐(1.08g，7.50mmol)和DIPEA(3.27mL，18.8mmol)溶于DCM(40mL)中，然后分批加入中间体10(2.20g，6.25mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟。加入1M NaOH水溶液(50mL)和DCM(50mL)，并分离各层。水层用DCM(50mL)洗涤，将碱性水层用3M HCl水溶液小心酸化，并用EtOAc(50mL)萃取，接着用1:1IPA/氯仿(4x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(1.59g，54％产率)。LCMS[M+H]+423.0,RT 1.71min(方法1)。
中间体118
Figure BDA0003709035790000922
(7S)-7-氨基-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-5-磺酰胺
在0℃下向中间体13(16g，35.5mmol)的DCM(160mL)溶液中加入三氟乙酸(25.8mL，335mmol)。将反应在室温下搅拌6小时，然后冷却至0℃并用4M NaOH水溶液(75mL)接着用饱和NH4Cl水溶液碱化至pH 8-9。悬浮液用CHCl3和IPA的1:1混合物(200mL，然后2x150mL)萃取，合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将该物质悬浮于EtOAc(200mL)中，并加入1M NaOH水溶液(100mL)。分离各层，并将有机层用另外的1M NaOH水溶液洗涤。合并水层，并用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤(100mL)，用MgSO4干燥，真空浓缩，并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(10.5g，83％).LCMS[M+H]+378.2,RT1.46min(方法1)。
中间体119
Figure BDA0003709035790000931
7-氨基-3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5- 磺酰胺
将中间体117(1.59g，3.39mmol)在干燥THF(20mL)中搅拌，然后加入三乙胺(1.18mL，8.47mmol)和DPPA(0.73mL，3.39mmol)。将反应在75℃下加热45分钟，然后在冰浴中冷却至0℃。将该溶液加入冷的3M HCl水溶液(20mL)中，将两相溶液在室温下搅拌1小时。然后将溶液用EtOAc(2x50mL)萃取，水层用1M NaOH水溶液碱化，然后用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机萃取物用1M NaOH水溶液洗涤，产生沉淀。分离各层，水层用IPA和CHCl3的1:1混合物(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法用甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到标题化合物(516mg，39％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.14(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),3.88-3.80(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.31(dd,J＝18.2,4.2Hz,1H),3.23(dd,J＝17.0,6.4Hz,1H),2.84(dd,J＝16.3,4.2Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.43-2.30(m,1H),2.29-2.16(m,2H),1.06-0.98(m,4H).未观察到3x可交换的质子。LCMS[M+H]+394.2,RT 1.49min(方法1)。
中间体120
Figure BDA0003709035790000932
N-[3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯
将中间体119(0.41g，1.02mmol)在DCM(10mL)中搅拌。然后加入三乙胺(0.14mL，1.02mmol)，接着加入二碳酸二叔丁酯(0.25g，1.13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并用水(2x20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。加入乙醚并超声处理，得到沉淀物，真空过滤收集并干燥得到标题化合物(400mg，78％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.15(s,1H),8.48(d,J＝7.3Hz,1H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),7.23(d,J＝5.5Hz,1H),4.33–4.16(m,1H),3.69(dd,J＝18.3,7.2Hz,1H),3.63–3.48(m,1H),3.42–3.31(m,1H),3.32(s,1H),2.95(dd,J＝16.6,5.9Hz,1H),2.69–2.54(m,2H),2.42–2.17(m,3H),1.39(s,9H),1.07–0.98(m,4H).LCMS[M+H]+494.2,RT 3.38min(方法2)。
中间体121
Figure BDA0003709035790000941
3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸，盐 酸盐
将中间体10(0.6g，1.6mmol)在MeCN(30mL)中搅拌，加入乙酸(0.46mL，7.99mmol)和水(0.14mL，7.99mmol)，接着加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.63g，3.2mmol)。将反应在室温下搅拌45分钟。真空过滤收集固体磺酰氯，悬浮于DCM(150mL)中并冷却至0℃。然后加入2-甲基丙-1-胺(2mL，20.1mmol)，并将溶液在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应，加入1M HCl水溶液(50mL)并超声处理得到白色固体，通过真空过滤收集接着用MeCN真空浓缩，得到HCl盐形式的标题化合物(511mg，82％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)δ9.22(s,1H),8.44(s,1H),8.14(s,1H),8.07(t,J＝5.9Hz,1H),3.80–3.25(m,5H,被水掩盖),2.61–2.52(m,2H),2.34–2.25(m,1H),1.54(hept,J＝6.7Hz,1H),1.11–1.00(m,4H),0.70(d,J＝6.8Hz,3H),0.69(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS[M+H]+389.2,RT 1.73min(方法1)。
中间体122
Figure BDA0003709035790000951
7-氨基-3-环丙基-N-异丁基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体121(0.51g，1.32mmol)的干燥THF(15mL)溶液中加入三乙胺(0.46mL，3.29mmol)和DPPA(0.31mL，1.45mmol)。将反应加热至75℃持续2.5小时，冷却，然后滴加到1M HCl水溶液(15mL)中，并在30℃下加热30分钟，然后在40℃下加热30分钟。将饱和Na2CO3水溶液(25mL)加入溶液中，然后用DCM(50mL，然后20mL)萃取。将合并的有机物用饱和Na2CO3水溶液(2x25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。使用SCX柱纯化接着通过柱色谱法使用MeOH/DCM纯化，得到标题化合物(326mg，63％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)δ9.09(s,1H),8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.93(s,1H),3.78–3.69(m,1H),3.55(dd,J＝18.0,6.3Hz,1H),3.24–3.13(m,2H),2.75(dd,J＝16.1,4.8Hz,1H),2.54(d,J＝6.9Hz,2H),2.28–2.19(m,1H),1.54(hept,J＝6.7Hz,1H),1.03–0.97(m,4H),0.69(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+360.2,RT1.49min(方法1)。
中间体123
Figure BDA0003709035790000952
1-[3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]- 3-(3-吡啶基)硫脲
向中间体122(0.16g，0.45mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入DIPEA(62μL，0.45mmol)，接着加入3-异硫氰酸基吡啶(60μL，0.54mmol)。将悬浮液搅拌16小时，然后加入第二批3-异硫氰酸基吡啶(30μL，0.27mmol)。将反应混合物搅拌2小时。用庚烷(5mL)稀释白色悬浮液，过滤并用DCM洗涤固体，得到标题化合物(210mg，93％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)δ9.50(s,1H),9.15(s,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.34–8.24(m,2H),8.14(s,1H),8.05(t,J＝5.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),5.01(s,1H),3.82(dd,J＝18.2,6.7Hz,1H),3.56(dd,J＝18.4,5.2Hz,1H),3.48(dd,J＝17.1,6.9Hz,1H),3.11(dd,J＝16.6,4.9Hz,1H),2.54(t,J＝6.2Hz,2H),2.29–2.22(m,1H),1.60–1.49(m,1H),1.07–0.98(m,4H),0.75–0.63(m,6H).LCMS[M+H]+496.2,RT 1.77min(方法1)。
中间体124
Figure BDA0003709035790000961
(7R)-7-氨基-3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹 啉-5-磺酰胺
将中间体131(9.1g，18.4mmol)溶于DCM(70mL)中，并加入TFA(14mL，182mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得油状物溶于乙酸乙酯(200mL)中，并加入1M NaOH水溶液(200mL)。分离各层，用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。合并的有机萃取物用1M NaOH水溶液(50mL)洗涤，水层用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将浅棕色固体与TBME一起研磨，并通过真空过滤收集，得到标题化合物(6g，79％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.12(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),3.81–3.72(m,1H),3.62–3.53(m,1H),3.49(dd,J＝18.1,6.1Hz,1H),3.23(dd,J＝18.0,4.2Hz,1H),3.15(dd,J＝16.4,5.7Hz,1H),2.75(dd,J＝16.0,4.2Hz,1H),2.68–2.57(m,2H),2.44–2.29(m,1H),2.27–2.09(m,2H),1.07–0.98(m,4H).未观察到3x可交换的质子.LCMS[M+H]+394.0,RT 1.47min(方法1)。
中间体125
Figure BDA0003709035790000971
(7S)-7-氨基-3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹 啉-5-磺酰胺
将中间体130(8.64g，17.5mmol)溶于DCM(70mL)中，并加入TFA(13.6mL，178mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将所得油状物溶于乙酸乙酯(200mL)中，并加入1M NaOH水溶液(200mL)。分离各层，用乙酸乙酯(200mL)萃取水层。用1M NaOH水溶液(50mL)洗涤合并的有机萃取物，并用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。合并有机萃取物,用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到浅棕色固体，将其与TBME一起研磨并通过真空过滤收集得到标题化合物(6g，84％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.12(s,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),3.80–3.72(m,1H),3.61–3.53(m,1H),3.49(dd,J＝18.1,6.1Hz,1H),3.23(dd,J＝18.0,4.2Hz,1H),3.15(dd,J＝16.9,6.1Hz,1H),2.75(dd,J＝16.0,4.2Hz,1H),2.71–2.57(m,2H),2.44–2.30(m,1H),2.28–2.09(m,2H),1.08–0.96(m,4H).未观察到3x可交换的质子.LCMS[M+H]+394.0,RT 1.48min(方法1)。
中间体126和127
Figure BDA0003709035790000972
N-[(7R)-5-苄硫基-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基甲 酸苄酯(126)
N-[(7S)-5-苄硫基-3-环丙基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基甲 酸苄酯(127)
向中间体9(10g，26.6mmol)的THF(100mL)的溶液中加入三乙胺(9.28mL，66.6mmol)，接着加入DPPA(5.74mL，26.6mmol)。将反应加热至75℃持续2小时。然后加入苄醇(8.28mL，79.9mmol)，并将混合物在75℃下加热6.5小时。一旦在室温下，加入1M NaOH水溶液(100mL)并用乙酸乙酯(2x200mL)萃取反应混合物。合并的有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色固体，将其与乙醚一起研磨两次，得到白色固体。固体通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷纯化，得到标题化合物，为外消旋体(1.6g)。来自乙醚研磨的滤液通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷纯化，得到第二批外消旋产物(3.2g)。合并两批次(5g，38％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)δ9.04(s,1H),7.97(s,1H),7.82(s,1H),7.56(d,J＝6.3Hz,1H),7.42–7.27(m,5H),7.15(s,3H),7.04–6.94(m,2H),5.03(s,2H),4.21–4.10(m,1H),4.05–3.90(m,2H),3.29(dd,J＝16.2,7.2Hz,1H),3.15(dd,J＝17.0,7.1Hz,1H),3.02–2.85(m,2H),2.24(p,J＝6.5Hz,1H),1.02–0.92(m,4H).LCMS[M+H]+481.2,RT 2.10min(方法1)。
外消旋体(8.4g)[注：从另外一个实验得到另外的得到3.4克]通过超临界流体纯化，使用CHIRALCEL ODI柱(50x290mm),在30℃下用20％EtOH/CO2洗脱,得到标题化合物为单一异构体：
中间体126手性RT**＝2.20min(4.1g)
中间体127手性RT**＝2.68min(4.1g)
**进行分析型手性HPLC，使用CHIRALPAK IB柱(4.6x150mm)，在30℃下用IPA 50％正庚烷50％DEA 0.1％以流速1.5ml/min洗脱。
中间体128
Figure BDA0003709035790000981
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(3-氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-7-基]氨基甲酸苄酯
将中间体126(0.5g，1.04mmol)在MeCN(10mL)、乙酸(300μL，5.2mmol)和水(94μL，5.2mmol)的混合物中搅拌。在冰浴中冷却悬浮液，并加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(410mg，2.08mmol)。将反应升温至室温，1.5小时后真空过滤悬浮液，并用MeCN洗涤固体得到磺酰氯，为白色固体。将其加入搅拌着的3-氟环丁烷-1-胺盐酸盐(144mg，1.14mmol)和DIPEA(0.72mL，4.16mmol)的DCM(10mL)溶液中。1小时后，真空浓缩反应并通过柱色谱法使用乙酸乙酯/庚烷纯化，得到标题化合物(410mg，77％).LCMS[M+H]+510.0,RT1.92min(方法2)。
中间体129
Figure BDA0003709035790000991
(7R)-7-氨基-3-环丙基-N-(3-氟环丁基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉- 5-磺酰胺
向中间体128(350mg，0.69mmol)和5％用铅毒化的Pd/CaCO3(Lindlar催化剂，5％，439mg，0.08mmol)中加入水(4mL)和THF(12mL)。将反应在1大气压的H2下搅拌3小时。加入另外的5％用铅毒化的Pd/CaCO3(5％,200mg，0.04mmol)，并将反应在1大气压的H2下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应，真空浓缩滤液。黄色油状物通过柱色谱法用MeOH/DCM纯化。将得到的油状物溶于DCM中，加入庚烷，将溶液真空浓缩得到固体，将其与庚烷一起研磨并通过真空过滤收集，得到标题化合物(207mg，72％)，为顺式和反式异构体的混合物。LCMS[M+H]+376.2,RT 1.39和1.42min(方法2)。
中间体130和131
Figure BDA0003709035790000992
N-[(7S)-3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯(130)
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯(131)
中间体120(0.3g)通过手性SFC分离，使用柱50*250，在30℃下，流速360mL/min，在220nm收集，用20％MeOH+CO2洗脱，得到标题化合物。
中间体130(S异构体，135mg)手性RT**＝2.51min
中间体131(R异构体，138mg)手性RT**＝3.89min
**手性分析在Agilent 1290Infinity UV导向系统上通过正相(Normal Phase)进行，使用Chiralpak IF-3 150x4.6mm,3μM,流速1.5mL/min，用49％二氯甲烷:49％正庚烷:2％乙醇(+0.1％二乙基胺)洗脱，用8min运行时间。
中间体132
Figure BDA0003709035790001001
5-溴-N-(3-吡啶基)嘧啶-4-胺
在-78℃下将1M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的THF溶液(1.24mL，1.24mmol)加入3-氨基吡啶(127mg，1.33mmol)的THF(4.5mL)溶液中。将反应搅拌5min，然后加入5-溴-4-氯嘧啶(220mg，1.08mmol)的THF(0.5mL)溶液中。将反应在-78℃下再搅拌1.5h，然后通过在0℃下缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(20mL)和DCM(10mL)淬灭。分离各层，水层用DCM(2x15mL)萃取。将有机层通过相分离器，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱，用0％至100％EtOAc/异己烷；0-20％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物(94.2mg，35％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.75(d,J＝2.7Hz,1H),8.62(s,1H),8.52(s,1H),8.41(dd,J＝4.7,1.6Hz,1H),8.25–8.18(m,1H),7.37–7.26(m,2H).
中间体133
Figure BDA0003709035790001011
5-溴-N-(环丙基甲基)嘧啶-4-胺
将环丙基甲基胺(0.12mL，1.4mmol)和DIPEA(0.22mL，1.3mmol)加入5-溴-4-氯嘧啶(104mg，0.509mmol)的MeCN(2.5mL)溶液中。将反应在微波中在120℃下搅拌1h，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(用0％至100％EtOAc/异己烷梯度洗脱)得到标题化合物(116mg，定量)。LCMS[M+H]+228.2/230.2,RT 0.93min(方法6)。
中间体134
Figure BDA0003709035790001012
3-环丙基-5-碘-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸
向搅拌着的中间体7(4g，8.84mmol)的THF(40mL)溶液中加入2M氢氧化锂一水合物水溶液(8.84mL，17.7mmol)，并将混合物在50℃下搅拌1.5小时。用水稀释反应，减压除去溶剂。用1M HCl将剩余的水溶液酸化pH＝1。用水稀释形成的粘稠糊状物，抽滤，然后在40℃下真空干燥过夜，得到标题化合物(3.66g)为浅黄色固体。LCMS[M+H]+380,RT 1.76min(方法1)。
中间体135
Figure BDA0003709035790001013
3-环丙基-5-碘-N-甲氧基-N-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酰 胺
向搅拌着的中间体134(1.8g，4.75mmol)在无水DMF(30mL)的悬浮液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(695mg，7.12mmol)，接着加入三乙胺(2.3mL，16.6mmol)，并将混合物在氮气气氛下在室温下搅拌10分钟。加入HATU(2.17g，5.7mmol)并继续在室温下搅拌72小时。用乙酸乙酯(70mL)稀释混合物，用1M HCl(30mL)、水(30mL)、1M NaOH(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(1.72g，81％产率)，为黄色胶状物。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δH 8.88(s,1H),7.67–7.55(m,2H),3.87–3.68(m,4H),3.51(t,J＝8.4Hz,2H),3.40(dd,J＝8.7,3.7Hz,2H),3.27(s,3H),2.32–2.15(m,1H),1.18–0.96(m,4H).LCMS[M+H]+423,RT 1.89min(方法1)。
中间体136
Figure BDA0003709035790001021
1-(3-环丙基-5-碘-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基)乙酮
在氮气下向搅拌着的中间体135(1.72g，4.1mmol)的无水THF(20mL)溶液中冷却至-78℃，滴加甲基溴化镁(3.2M的2-Me-THF溶液)(2.54mL，8.13mmol)，并将混合物升温至0℃并搅拌1小时。滴加饱和NH4Cl水溶液(10mL)，将混合物升温至室温，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物(1.42g，89％产率)，为黄色胶状物，静置后固化。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δH 8.89(s,1H),7.63(s,2H),3.57–3.43(m,3H),3.37(d,J＝7.3Hz,2H),2.30(s,3H),2.29–2.13(m,1H),1.19–0.95(m,4H).LCMS[M+H]+378,RT1.91min(方法1)。
中间体137
Figure BDA0003709035790001031
(E)-1-(3-环丙基-5-碘-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基)-3-(二甲基 氨基)丙-2-烯-1-酮
在密封管中将搅拌着的中间体136(200mg，0.53mmol)在DMF-DMA(0.7mL，5.3mmol)中的悬浮液加热至105℃持续7小时。将反应冷却至室温，将棕色固体溶于乙酸乙酯(20mL)，用饱和NH4Cl水溶液/水(1:1,15mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，接着用0至30％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(152mg，66％产率)，为红色固体。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δH 8.86(s,1H),7.70–7.57(m,3H),5.12(d,J＝12.5Hz,1H),3.58–3.25(m,5H),3.08(br.s,3H),2.86(br.s,3H),2.31–2.14(m,1H),1.17–0.94(m,4H).LCMS[M+H]+433,RT 1.85min(方法1)。
中间体138
Figure BDA0003709035790001032
5-(3-环丙基-5-碘-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基)异噁唑
将中间体137(865mg，2mmol)和羟胺盐酸盐(186mg，2.1mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在氮气气氛下在85℃下搅拌84小时。真空除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(650mg，81％产率)，为红色固体。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δH 8.90(s,1H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.65(s,1H),6.06(d,J＝1.0Hz,1H),4.04–3.82(m,1H),3.80–3.52(m,2H),3.54–3.27(m,2H),2.33–2.16(m,1H),1.18–0.93(m,4H).LCMS[M+H]+403,RT 2.01min(方法1)。
中间体139
Figure BDA0003709035790001041
3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹 啉-7-甲酸甲酯
将乙酰氯(130μL，1.83mmol)加入甲醇(80mL)中并搅拌10分钟，然后加入中间体11(91％,4g，8.96mmol)。将悬浮液搅拌并在40℃下加热2.5小时。除去溶剂，将残余物溶解于EtOAc(200mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(2x100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(3.63g，91％产率)，为浅棕色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.12(s,1H),8.43(s,1H),8.34(s,1H),8.08(s,1H),3.78(dd,J＝18.4,8.6Hz,1H),3.67–3.58(m,4H),3.47–3.39(m,1H),3.40–3.33(m,1H),3.26(dd,J＝17.0,7.0Hz,1H),2.93(dt,J＝21.5,10.7Hz,2H),2.31–2.23(m,1H),1.16(d,J＝21.4Hz,3H),1.14(d,J＝21.4Hz,3H),1.05–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+421.2,RT 1.83min(方法1)
中间体140
Figure BDA0003709035790001042
3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)氨磺酰基]- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸甲酯
将中间体139(94％,3.63g，8.11mmol)溶于DMF(60mL)中并冷却至0℃，然后分批加入NaH(60％，380mg，9.5mmol)。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后加入2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(1.7mL，9.61mmol)。将反应升温至室温，搅拌15分钟，用水(100mL)淬灭，然后用EtOAc萃取(2x100mL)。合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤，然后用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用15-30％EtOAc/庚烷洗脱得到标题化合物(3.42g，76％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 9.02(s,1H),8.24(s,1H),7.88(s,1H),4.96(s,2H),3.92–3.84(m,1H),3.84–3.78(m,1H),3.72(s,3H),3.60(dd,J＝20.7,15.5Hz,1H),3.50(dd,J＝23.8,15.5Hz,1H),3.43–3.33(m,3H),3.32–3.21(m,2H),2.23–2.14(m,1H),1.28(d,J＝21.5Hz,3H),1.14–1.02(m,7H),0.67–0.56(m,2H),-0.13(s,9H).LCMS[M+H]+551.2,RT 2.24min(方法1)
中间体141
Figure BDA0003709035790001051
3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)氨磺酰基]- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸
将中间体140(105mg，0.191mmol)、2M氢氧化锂水溶液(0.28mL，0.84mmol)和THF(3mL)在搅拌的压力管中在氮气下在40℃下加热3小时。反应用1M HCl水溶液中和，然后加入pH 6.5缓冲液(3mL)。混合物用乙酸乙酯(2x40mL)萃取，合并的乙酸乙酯萃取物用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(98.7mg，92％产率)，为无色油状物。
1H NMR(500MHz,d-氯仿)δH 9.07(s,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),4.96(d,J＝10.8Hz 1H),4.95(d,J＝10.8Hz,1H),3.93–3.83(m,2H),3.58(dd,J＝21.0,15.5Hz,1H),3.48(dd,J＝23.4,15.5Hz,1H),3.40(m,3H),3.32–3.21(m,2H),2.25–2.18(m,1H),1.25(d,J＝21.4Hz,3H),1.09(d,J＝21.4Hz,3H),1.09-1.05(m,4H),0.66–0.55(m,2H),-0.14(s,9H).LCMS[M+H]+537,RT 4.14min(方法2)
中间体142
Figure BDA0003709035790001061
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-(羟基甲基)-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基 甲基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体141(110mg，0.20mmol)溶于THF(2.5mL)中并冷却至0℃，然后加入1.2MDIBAL-H的甲苯溶液(198μL)。将反应在0℃下搅拌30min，再加入200μL的1.2M DIBAL-H的甲苯溶液。15分钟后，反应用水(20μL)淬灭、接着用15％NaOH水溶液(20μL)和更多的水(50μL)淬灭。搅拌15min后，反应用EtOAc(20mL)稀释，用罗谢尔盐的水溶液(2x20mL)洗涤，然后用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥。除去溶剂，得到标题化合物(110mg，94％纯度)，为无色固体。LCMS[M+H]+523.2,RT 2.11min(方法1)
中间体143
Figure BDA0003709035790001062
[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)氨磺酰 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]甲基甲磺酸盐
将中间体142(94％,110mg，0.2mmol)溶于DCM(2mL)中，加入DIPEA(86μL，0.49mmol)接着加入甲磺酰氯(23μL，0.3mmol)。将溶液在室温下搅拌15分钟，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，用30-60％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(100mg，84％产率)为无色油状物。LCMS[M+H]+601.2,RT 2.18min(方法1)。
中间体144
Figure BDA0003709035790001071
13-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-12-氮杂 四环[8.4.0.03,8.04,6]正十四碳-1(10),2,8,11,13-五烯-2-磺酰胺
将氰化钾(12mg，0.18mmol)加入中间体143(100mg，0.17mmol)和TBAB(11mg，0.03mmol)在DMF/水(2mL/0.2mL)中的混合物中。将混合物搅拌并在100℃下加热3小时，用EtOAc(25mL)稀释，用水(3x25mL)洗涤，然后用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5-25％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(75％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 8.93(s,1H),8.31(s,1H),7.77(s,1H),4.98–4.91(m,2H),3.67(dd,J＝22.9,15.4Hz,1H),3.57–3.45(m,2H),3.39–3.31(m,1H),3.29–3.18(m,2H),3.11(d,J＝17.2Hz,1H),2.23–2.16(m,1H),2.11–2.05(m,1H),1.45–1.37(m,1H),1.30(d,J＝21.5Hz,3H),1.14(d,J＝21.3Hz,3H),1.11–1.07(m,2H),1.07–1.02(m,2H),0.57–0.52(m,2H),0.21–0.15(m,1H),-0.16(s,9H).LCMS[M+H]+505.4,RT 5.19min(方法2)
中间体145
Figure BDA0003709035790001081
7-[(5-苄氧基-2-甲基-吡唑-3-基)氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7, 8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体12(45mg，0.119mmol)的无水1,4-二氧六环(1mL)的溶液中加入中间体188(38mg，0.121mmol)、叔丁醇钠(35mg，0.364mmol)和tBuXPhos Pd G3(15mg，0.0183mmol)。将反应在氮气气氛下加热至100℃持续2小时。将反应冷却至室温，通过硅藻土过滤，除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到标题化合物(78％产率)，为棕色油状物。LCMS[M+H]+564.4,RT 1.26min(方法1)
中间体146
Figure BDA0003709035790001082
5-碘-4-四氢吡喃-4-基氧基-嘧啶
向四氢-4-吡喃醇(34mg，0.321mmol)在1,4-二氧六环(1.1mL)的溶液中加入4-氯-5-碘嘧啶(53mg，0.210mmol)，接着加入叔丁醇钠(78mg，0.813mmol)，并将反应在室温下在氮气下搅拌2小时，接着在80℃下搅拌45分钟。粗品溶液用于下一步骤。LCMS[M+H]+307.0,RT 1.33min(方法6)。
中间体147
Figure BDA0003709035790001083
(7R)-7-[(2-氰基嘧啶-5-基)氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体15(50mg，0.133mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入tBuXPhos Pd G3(16mg，0.0195mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.395mmol)和5-溴嘧啶-2-甲腈(49mg，0.266mmol)，并将反应在室温下搅拌18小时。将反应用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，并通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(26mg，41％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+H]+481.2,RT 1.08min(方法6)。
中间体148
Figure BDA0003709035790001091
(7R)-7-[(6-氯-4-氰基-3-吡啶基)氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7, 8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体15(60mg，0.159mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入tBuXPhos Pd G3(13mg，0.0159mmol)、叔丁醇钠(45mg，0.468mmol)和5-溴-2-氯-吡啶-4-甲腈(58mg，0.2667mmol)。在70℃下加热3小时。将反应用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，并通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(30mg，37％产率)。LCMS[M+H]+514.1,RT 1.22min(方法6)。
中间体149
Figure BDA0003709035790001092
6-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]哒嗪-3-甲酸甲酯
在压力管中，向中间体15(200mg，0.53mmol)和6-溴哒嗪-3-甲酸甲酯(138mg，0.64mmol)在叔丁醇(8mL)的悬浮液中加入DIPEA(0.28mL，1.59mmol)。将混合物密封，并在110℃下加热18小时。除去溶剂，得到棕色油状物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(144mg，52％产率)。
1H NMR(250MHz,氯仿-d)δH 9.06(s,1H),8.30(s,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),6.68(d,J＝9.3Hz,1H),5.42–5.27(m,1H),5.15–5.02(m,1H),4.99–4.86(m,1H),4.01(s,3H),3.77–3.50(m,2H),3.27–2.86(m,3H),2.30–2.10(m,1H),1.39–1.01(m,10H).LCMS[M+H]+514.0,RT 1.71min(方法1)
中间体150
Figure BDA0003709035790001101
6-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]哒嗪-3-甲酸盐酸盐
向中间体149(53mg，0.1mmol)在THF(3mL)/水(0.75mL)的溶液中加入氢氧化锂水合物(1:1)(13mg，0.31mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时。除去溶剂，加入1N HCl(2mL)，除去溶剂，定量得到标题化合物，为棕色胶状物。LCMS[M+H]+500.0,RT 1.56min(方法1)。
中间体151
Figure BDA0003709035790001102
(7R)-7-[[6-(乙酰胺基氨基甲酰基)哒嗪-3-基]氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲 基-丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体150(51mg，0.1mmol)的DMF(3mL)溶液中加入三乙胺(0.04mL，0.31mmol)、乙酰肼(9.1mg，0.12mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-酚(20.8mg，0.15mmol)和N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(1:1)(29.4mg，0.15mmol)。将溶液搅拌18小时，接着加入N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐(38.8mg，0.1mmol)并搅拌2小时。加入水(10mL)和EtOAc(15mL)，分离有机层并用水(2x5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％7M NH3的甲醇溶液/DCM洗脱，得到标题化合物(42mg，74％产率)。LCMS[M+H]+556,RT1.60min(方法1)。
中间体152
Figure BDA0003709035790001111
4-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]异喹啉-1-甲酸甲酯
将中间体15(50mg，0.133mmol)、4-溴异喹啉-1-甲酸甲酯(109mg，0.397mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.397mmol)和tBuXPhos Pd G3(16mg，0.0199mmol)用3个循环的真空/氮气脱气，然后加入干燥1,4-二氧六环(2mL)。再进行一个循环的真空/氮气脱气，然后将反应密封并在室温下搅拌45分钟，接着在70℃下搅拌2.5小时。用水(3mL)稀释反应，并用EtOAc(3mL)萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/异己烷洗脱，接着用0-5％MeOH/EtOAc洗脱，得到标题化合物(64mg，86％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.16(s,1H),8.86–8.77(m,1H),8.49–8.43(m,1H),8.42–8.28(m,2H),8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.73–7.62(m,2H),7.12(d,J＝6.2Hz,1H),4.77–4.62(m,1H),4.03(dd,J＝18.5,7.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.78–3.57(m,2H),3.29–3.23(m,1H),2.90(dd,J＝20.3,6.2Hz,2H),2.31–2.23(m,1H),1.12–0.98(m,10H).LCMS[M+H]+563.2,RT 2.31min(方法10)
中间体153
Figure BDA0003709035790001121
3-环丙基-5-[(2,2-二甲基环丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹 啉-7-甲酸
向搅拌着的2,2-二甲基环丙胺盐酸盐(1:1)(42mg，0.34mmol)和DIPEA(0.15mL，0.85mmol)的无水DCM(1mL)溶液中加入中间体10(100mg，0.28mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。用DCM(2mL)稀释混合物，并用1M HCl水溶液(1mL)处理。分离各层，水层用DCM/MeOH(10:1，2x10mL)萃取。合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(61mg，50％产率)，为白色固体。LCMS[M+H]+401,RT 1.75min(方法1)。
中间体154
Figure BDA0003709035790001122
5-[[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-环丙基-7, 8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酸
向搅拌着的中间体193(490mg，1.5mmol)和DIPEA(0.74mL，4.3mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入中间体10(500mg，1.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。用DCM(20mL)、水(10mL)和1M HCl水溶液(10mL)稀释混合物。分离各层，用DCM(2x20mL)萃取水相。将合并的有机物用1M HCl(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，接着用0至20％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(660mg，70％产率)。LCMS[M+H]+643,RT 2.28min(方法1)。
中间体155
Figure BDA0003709035790001131
7-氨基-N-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-环丙基-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体154(430mg，0.67mmol)的无水THF(12mL)溶液中加入三乙胺(233μL，1.67mmol)，接着加入DPPA(144μL，0.67mmol)，并将所得混合物加热回流2.5小时。将反应冷却至室温，加入1M HCl水溶液(12mL)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。加入1M NaOH直到pH 10，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取混合物，合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用5g SCX柱纯化残余物，用DCM(x2)、MeOH(x3)洗涤，用氨(7N的甲醇溶液)洗脱，得到标题化合物(340mg，64％产率，UV纯度77％)，为浅黄色固体。LCMS[M+H]+614,RT2.06min(方法1)。
中间体156
Figure BDA0003709035790001132
N-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-环丙基-7-[(6-甲基哒 嗪-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体155(100mg，0.16mmol)、3-溴-6-甲基哒嗪(43mg，0.24mmol)、tBuXPhosPd G3(20mg，0.024mmol)和叔丁醇钠(47mg，0.29mmol)在无水二氧六环/tBuOH(2:1，4.5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物，用水(10mL)洗涤，分离各层，水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的有机物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，接着用0至20％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(23％产率)，为黄色膜状物。LCMS[M+H]+706,RT 2.19min(方法1)。
中间体157
Figure BDA0003709035790001141
1-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g] 异喹啉-7-基]-3-(2-甲基-3-吡啶基)硫脲
向中间体12(300mg，0.8mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入3-异硫氰酸基-2-甲基吡啶(120mg，0.8mmol)的DCM(1mL)溶液，并将所得溶液在氮气气氛下在室温下搅拌过夜。滤出形成的白色沉淀物，并用DCM洗涤，得到标题化合物(326mg，75％产率)，为白色固体。LCMS[M+H]+528,RT 1.68min(方法1)。
中间体158和159
Figure BDA0003709035790001142
2-[(4-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
2-[(4-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
将NaH(60％,24mg，0.61mmol)在干燥DMF(3mL)中搅拌，并在冰浴中冷却。加入4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100mg，0.5mmol)，并将混合物升温至室温并搅拌20分钟。加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(98μL，0.56mmol)，并将反应搅拌2小时。用水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤有机物，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-60％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到两个标题化合物的65:35混合物(120mg,72％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+H]+328.0/330.0,RT 1.99/2.06min(方法1)
中间体160和161
Figure BDA0003709035790001151
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-[[1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑 并[3,4-c]吡啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-[[2-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)吡唑 并[3,4-c]吡啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体12(50mg，0.132mmol)、中间体158和159的65:35异构体混合物(43mg，0.132mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.397mmol)和tBuXPhos Pd G3(11mg，0.013mmol)在二氧六环(3mL)和tBuOH(1.5mL)中在20mL压力管用氮气吹扫，密封，并加热至110℃并搅拌3小时。加入水(10mL)，用DCM(3x10mL)萃取反应，有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，得到两批次的标题化合物。批次1：49mg，44％产率，为单一异构体，批次2：27mg，22％产率，为两种标题化合物异构体的混合物(21％和57％).
批次1：LCMS[M+H]+625.2,RT 1.94min(93％)(方法1)
批次2：LCMS[M+H]+625.2,RT 1.94min(21％),625.2,RT 1.90min(57％),(方法1)
中间体162
Figure BDA0003709035790001161
5-[[3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基] 氨基]吡啶-2-甲酸甲酯
将中间体122(50mg，0.14mmol)、5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(45mg，0.21mmol)、叔丁醇钠(27mg，0.28mmol)和tBuXPhos Pd G3(11mg，0.01mmol)在二氧六环(3mL)和tBuOH(1.5mL)中在密封管中在110℃下加热并搅拌1小时45分钟。将反应冷却，真空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％MeOH/DCM洗脱，接着用制备型碱性反相HPLC纯化，得到标题化合物(28mg，41％产率)，为白色固体。LCMS[M+H]+495.2,RT 1.82min(方法1)。
中间体163
Figure BDA0003709035790001162
6-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]哒嗪-3-甲酸甲酯
中间体15(300mg，0.79mmol)、6-溴哒嗪-3-甲酸甲酯(207mg，0.95mmol)和DIPEA(415μL，2.38mmol)在tBuOH(10mL)中在密封管中在110℃下加热并搅拌16小时。真空浓缩反应，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到棕色固体，将其溶于DCM中，并用庚烷沉淀。过滤收集固体，得到标题化合物(152mg，37％产率)为灰色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.15(s,1H),8.44(s,1H),8.33(br s,1H),8.13(s,1H),7.92(d,J＝4.6Hz,1H),7.76(d,J＝9.3Hz,1H),6.86(d,J＝9.3Hz,1H),4.83(br s,1H),3.90(dd,J＝18.5,7.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.61–3.50(m,2H),3.09(dd,J＝16.6,4.9Hz,1H),2.95–2.85(m,2H),2.32–2.24(m,1H),1.12(d,J＝21.4Hz,3H),1.10(d,J＝21.4Hz,3H),1.07–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+514.2,RT 2.45min(方法1)。
中间体164
Figure BDA0003709035790001171
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-(3-吡啶基)-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基 甲基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
溶液A：在室温下在氮气气氛下向中间体141(25mg，0.047mmol)中加入HATU(18mg溶于0.2mL无水DMF，0.047mmol)的溶液。然后加入三甲胺(5mg溶于0.1mL无水DMF，0.047mmol)的溶液，并将反应将混合物搅拌1小时.
溶液B：在氮气气氛下用无水四氢呋喃(1.2mL)稀释异丙基氯化镁氯化锂复合物(1.18mL，1.3M的四氢呋喃溶液,1.53mmol)并冷却至0℃。然后滴加3-溴吡啶(220mg，1.39mmol)，并在0℃下继续搅拌30分钟。然后加入氯化锌(II)(1.67mL，1.0M的无水四氢呋喃溶液，1.67mmol)。
单独地，向烧瓶中装入氯化镍(II)乙二醇二甲基醚复合物(2mg，0.009mmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(5mg，0.019mmol)。在氮气气氛下在室温下加入无水DMF(0.2mL)，接着加入溶液A。5分钟后，加入溶液B(0.52mL，0.093mmol)，并用无水THF(0.2mL)稀释反应混合物。20小时后，将反应混合物真空浓缩，残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释。用水(3x15mL)洗涤该溶液，有机相用硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空浓缩，得到含有标题化合物的粗品残余物(LCMS-UV215纯度27％，[M+H]+570,RT 4.87min(方法9)，其无需纯化即可用于下一个合成步骤。
中间体165
Figure BDA0003709035790001181
3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二氧六环-5- 羰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体117(500mg，1.184mmol)和Meldrum酸(188mg，1.302mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(217mg，1.775mmol)。在氮气气氛下冷却至0℃后，在20分钟内分批加入EDC.HCl(318mg，1.657mmol)，然后将反应混合物升温至室温。24小时后将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物粗品(649mg，LCMS-UV215纯度67％)，其无需额外的纯化即可用于下一个合成步骤。LCMS[M+H]+549,RT 1.81min(方法1)。
中间体166
Figure BDA0003709035790001182
3-[3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-7-基]-3-氧代-丙酸乙酯
将中间体165(649mg，67％纯度)的乙醇溶液在氮气气氛下加热回流48小时。用10％三氟乙酸的乙醇溶液将反应混合物的pH调至pH 1，并继续再回流4小时。将反应混合物真空浓缩，将乙酸乙酯(40mL)加入残余物中，用0.1M盐酸水溶液(5mL)、水(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤该溶液。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(716mg，LCMS-UV215纯度83％)，其无需额外的纯化即可用于下一个合成步骤。LCMS[M+H]+493,RT 3.16min(方法2)。
中间体167
Figure BDA0003709035790001191
(7R)-7-[[1-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]吡唑并[3,4-c]吡啶-4- 基]氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰 胺
将中间体15(50mg，0.13mmol)、中间体191(65mg，0.18mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.4mmol)和tBuXPhos Pd G3(11mg，13.25μmoL)溶于二氧六环(3mL)和tBuOH(1.5mL)中，并在室温下搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(20mg，23％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+2H]2+327.2,RT 1.96min(方法1)
中间体168
Figure BDA0003709035790001192
(7R)-7-[[2-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]吡唑并[3,4-c]吡啶-4- 基]氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰 胺
将中间体15(50mg，0.13mmol)、中间体192(65mg，0.18mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.4mmol)和tBuXPhos Pd G3(11mg，13.25μmoL)溶于二氧六环(3mL)和tBuOH(1.5mL)中，并在室温下搅拌16小时。反应通过硅藻土过滤，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100EtOAc/庚烷洗脱，然后用0-5％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(30mg，35％产率)，为黄色油状物。LCMS[M+2H]2+327.2,RT 1.94min(方法1)
中间体169
Figure BDA0003709035790001201
6-[[(7R)-3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]氨基]哒嗪-3-甲酸甲酯
将中间体124(100mg，0.25mmol)和6-溴哒嗪-3-甲酸甲酯(66mg，0.30mmol)在叔丁醇(6mL)和DIPEA(133μL，0.76mmol)中在密封管中在110℃下加热16小时。浓缩反应，通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(64mg，39％产率，82％纯度)，为棕色油状物。LCMS[M+H]+530.1,RT 1.74min(方法1)
中间体170
Figure BDA0003709035790001202
9-溴-7-氯-N-异丁基-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2-磺酰胺
向中间体22(33mg，0.11mmol)的DCM(3mL)溶液中加入DIPEA(41μL，0.23mmol)和2-甲基丙基)氨基磺酰氯(23.9mg，0.14mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应在室温下搅拌1小时，然后用DCM(30mL)和饱和NaHCO3(10mL)稀释，分离有机层，水层用DCM(20mL)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％至70％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(40mg，82％产率)，为白色固体。
LCMS[M+H]+418/420,RT 2.01min(方法1)。
中间体171
Figure BDA0003709035790001211
9-苄硫基-7-氯-N-异丁基-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2-磺酰胺
向中间体170(40mg，0.096mmol)中加入苯甲硫醇(12.3μL，0.10mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(2.6mg，0.006mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯(3:2)(1.71mg，0.003mmol)和DIPEA(33.2μL，0.19mmol)的二氧六环(2mL)溶液。将混合物用氮气脱气20分钟并在90℃下加热6小时。除去溶剂，加入DCM和水，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％至60％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体(47mg，91％产率，86％纯度)。LCMS[M+H]+462,RT 2.10min(方法1)。
中间体172
Figure BDA0003709035790001212
7-氯-2-(异丁基氨磺酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-9-磺酰氯
将中间体171(47mg，0.10mmol)溶于乙腈(2mL)中并冷却至0℃。加入水(10μL)和乙酸(29μL)，接着加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(40mg，0.20mmol)，并在0℃下继续搅拌5分钟，在室温下搅拌1小时。滤出白色固体并用冷的乙腈洗涤，得到标题化合物(22mg，45％产率，91％纯度)，为白色固体。LCMS在MeOH中[M+H]+438，RT 2.01min(+甲酯)(方法1)。
中间体173
Figure BDA0003709035790001221
7-氯-N9-(2-氟-2-甲基-丙基)-N2-异丁基-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2,9- 二磺酰胺
在0℃下向中间体172(20mg，0.046mmol，91％纯度)的DCM(2mL)的溶液中滴加预混合的2-氟-2-甲基丙-1-胺盐酸盐(7.0mg，0.05mmol)和DIPEA(19.8μL，0.11mmol)的DCM(1mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应用DCM(20mL)稀释，用水洗涤，合并的有机层用MgSO4干燥并减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化，用25％至60％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(20mg，89％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 9.11(s,1H),8.55(s,1H),8.03(s,1H),5.25(t,J＝6.3Hz,1H),5.16(s,2H),4.84(s,2H),4.46(t,J＝6.3Hz,1H),3.08(dd,J＝20.0,6.4Hz,2H),2.97(t,J＝6.6Hz,2H),1.87–1.77(m,1H),1.28(d,J＝21.4Hz,6H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+493.2,RT 1.88min(方法1)。
中间体174
Figure BDA0003709035790001222
6,7-双(溴甲基)-3-氯-异喹啉
将中间体18(750mg，3.91mmol)溶于EtOAc(40mL)中，加入NBS(1.46g，8.21mmol)，接着加入AIBN(64.2mg，0.39mmol)。将反应混合物分装到两个大微波瓶中，并在100℃下加热30分钟。合并反应，用EtOAc稀释，用Na2S2O3水溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化，用0％至40％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(320mg，21％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 9.05(s,1H),8.00(s,1H),7.79(s,1H),7.70(s,1H),4.84(s,2H),4.82(s,2H).LCMS[M+H]+349.8/351.8,RT 3.05min(方法1)。
中间体175
Figure BDA0003709035790001231
7-氯-2-三苯甲基-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉
将中间体174(100mg，0.28mmol)、三苯甲基胺(74mg，0.28mmol)和N,N二异丙基乙胺(0.12mL，0.71mmol)在无水DMF(2mL)中在氮气下在60℃下搅拌2小时，接着加入另外0.5当量的三苯甲基胺，在60℃下再搅拌3小时。除去溶剂，用乙酸乙酯将残余物稀释至15mL，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用9:1的己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物(127mg，99％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 8.92(s,1H),7.63–7.57(m,8H),7.43(s,1H),7.34–7.28(m,6H),7.21–7.16(m,3H),4.00(s,4H).LCMS[M+H]+447,RT 2.21min(方法1)。
中间体176
Figure BDA0003709035790001232
7-氯-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-g]异喹啉，2,2,2-三氟乙酸
中间体175(127mg，0.28mmol)在10％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL)中在室温下在氮气下搅拌30分钟，然后用乙醇稀释至5mL并再搅拌15分钟。除去溶剂和残余物(95mg，87％产率)，不经进一步纯化即可使用。LCMS[M+H]+205.2,RT 0.47min(方法1)。
中间体177
Figure BDA0003709035790001233
7-氯-N-乙基-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2-甲酰胺
向中间体176(90mg，0.28mmol)的DCM(6mL)溶液中加入异氰酸乙酯(24.5μL，0.031mmol)，接着加入DIPEA(123μL，0.70mmol)。反应在室温下搅拌1小时，将所得固体滤出并用DCM洗涤，得到标题化合物(41mg，53％产率)，为灰白色固体。LCMS[M+H]+276.2,RT1.67min(方法1)。
中间体178
Figure BDA0003709035790001241
9-溴-7-氯-N-乙基-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2-甲酰胺
在0℃下将中间体177(25mg，0.091mmol)分批加入硫酸(141μL)的DCM(3mL)溶液中。将反应混合物冷却至-10℃，分批加入N-溴琥珀酰胺(17.7mg，0.1mmol)。将反应在-10℃下保持2小时，然后在室温下保持16小时。加入另外当量的N-溴琥珀酰胺，并在室温下搅拌6小时。反应混合物用20mL冰水稀释，用浓氢氧化铵将溶液的pH调至8-10。用DCM(2×15mL)萃取所得溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％至100％EtOAc/庚烷洗脱，然后用1％至10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(22mg，55％产率,80％纯度)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH 9.11(s,1H),8.07(s,1H),8.06(s,1H),4.95(s,2H),4.86(s,2H),3.29(q,J＝7.3Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).LCMS[M+H]+354/356,RT1.74min(方法1)。
中间体179
Figure BDA0003709035790001242
9-苄硫基-7-氯-N-乙基-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2-甲酰胺
向密封管中加入中间体178(22mg，0.05mmol，80％纯度)、苯甲硫醇(6.39μL，0.055mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(1.72mg，0.003mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-钯(3:2)(1.36mg，0.001mmol)和DIPEA(17.2μL，0.099mmol)的二氧六环(1mL)溶液。将混合物用氮气脱气20分钟，密封，并在85℃下加热18小时。除去溶剂，加入DCM和水，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％至100％EtOAc洗脱，接着用0至10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(25mg，72％产率，57％纯度)，为白色固体。LCMS[M+H]+398.2,RT 1.82min(方法1)。
中间体180
Figure BDA0003709035790001251
7-氯-N-乙基-9-(异丁基氨磺酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2-甲酰胺
将中间体179(25mg，0.044mmol)溶于DCM(2mL)中并冷却至0℃。加入水(4.5μL)、乙酸(12.1μL)和二氯亚砜(17.8μL，0.22mmol)，并在0℃下继续搅拌5分钟，在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，加入异丁基胺(34.9μL，0.35mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。将反应用水(10mL)稀释，水相用DCM(2x10mL)萃取，合并的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化，用50％至100％EtOAc/庚烷洗脱，接着用0至10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(20mg，62％产率，56％纯度)，为白色固体。LCMS[M+H]+411.2,RT 1.73min(方法1)。
中间体181
Figure BDA0003709035790001252
N-[(5-溴-2-吡啶基)磺酰基]-N-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)乙酰胺
在0℃下将N-[(5-溴吡啶-2-基)磺酰基]乙酰胺(85mg，0.30mmol)的DMF(3mL)溶液与氢化钠(60％的油分散物,13.4mg，0.33mmol)一起搅拌，然后在氮气下升温至20℃。15分钟后，将反应冷却至0℃，加入2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(50.7mg，0.30mmol)，并将混合物在20℃下搅拌3小时。加入磷酸盐缓冲液(pH 6.5,6mL)，将混合物搅拌10min。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，接着用盐水(20mL)洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)并蒸发至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0％-20％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(71mg，57％产率)，为无色油状物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 8.87(d,J＝2.2Hz,1H),8.43(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.29(s,2H),3.69–3.63(m,2H),2.31(s,3H),0.87–0.82(m,2H),0.00(s,9H).LCMS[M+Na]+431/433,RT 2.07min(方法1)
中间体182和183
Figure BDA0003709035790001261
5-溴-2-(4-甲基三唑-1-基)吡啶和5-溴-2-(4-甲基三唑-2-基)吡啶
在氮气气氛下在ChemGlass 30mL容器中将5-溴-2-氯吡啶(500mg，2.47mmol)和碳酸铯(1770mg，5.43mmol)悬浮在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中。向该混合物中加入4-甲基-1H-1,2,3-三唑(325mg，3.72mmol)，并所得悬浮液在130℃下加热3小时。将反应倒入水(25mL)中，将固体过滤，用水(x3)洗涤并真空干燥过夜，得到421mg的中间体182和183的57:39的混合物，为白色固体。LCMS[M+H]+239/241,RT 0.88min(中间体182)和0.91min(中间体183)(方法6)
中间体184
Figure BDA0003709035790001262
2-氯-4-(环丙基甲氧基)-5-碘-吡啶
在氮气气氛下在带压力测试盖的8mL小瓶中，向环丙烷甲醇(45μL，0.569mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入叔丁醇钾(72mg，0.629mmol)。10分钟后，加入2,4-二氯-5-碘吡啶(150mg，0.520mmol)，并在室温下搅拌18小时。反应用10％氯化铵水溶液(2mL)淬灭，并用DCM(2x3mL)萃取。通过相分离器过滤DCM层，除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-15％EtOAc/DCM洗脱，然后用40％EtOAc/DCM洗脱，得到标题化合物(68mg，41％产率)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH 8.51(s,1H),6.71(s,1H),3.97(d,J＝6.8Hz,2H),1.39–1.27(m,1H),0.75–0.64(m,2H),0.49–0.39(m,2H).LCMS[M+H]+310.0,RT 1.20min(方法6)。
中间体185
Figure BDA0003709035790001271
3-溴-4-(1-甲基吡唑-3-基)氧基-吡啶
将1-甲基-1H-吡唑-3-醇(114mg，1.120mmol)、3-溴-4-氯吡啶(200mg，1.019mmol)和碳酸铯(498mg，1.527mmol)悬浮在DMF(7mL)中，将混合物密封并加热至80℃持续2.5小时。将反应用水(10mL)稀释，用EtOAc(2x10 mL)萃取，将有机物干燥(Na2SO4)，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱，得到标题化合物(117mg，45％产率)，为无色液体。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH 8.67(s,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),6.97(d,J＝5.6Hz,1H),5.95(d,J＝2.3Hz,1H),3.86(s,3H).LCMS[M+H]+254.0/256.0,RT 1.14min(方法6)。
中间体186
Figure BDA0003709035790001272
5-溴-2-甲基亚磺酰基-吡啶
在0℃下，将高碘酸钠(4.2g，20mmol)以水(4mL)中的浆液形式加入搅拌的5-溴-2-甲硫基吡啶(1g，4.8mmol)的乙酸(25mL)溶液中。加入完成后，移走冰浴，将混合物在室温下搅拌3.5小时。反应用水(50mL处理)，通过加入固体碳酸钾粉末碱化，并用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机相用10％硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤，然后用Na2SO4干燥并除去溶剂。所得粗品油状物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(838mg，80％产率)，为无色油状物，静置后结晶。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δH 8.68(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.08(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,0.7Hz,1H),2.85(s,3H).
中间体187
Figure BDA0003709035790001281
2-(5-溴嘧啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
向5-溴嘧啶-2-甲酰肼(1g，4.6mmol)、三乙胺(700mg，6.9mmol)和DCM(15mL)的悬浮液中加入乙酸酐(520mg，5.1mmol)。加入乙腈(10mL)，将反应在室温下搅拌45分钟。浓缩混合物，悬浮于DCM(5mL)中，超声处理3分钟，收集沉淀物并干燥。将沉淀物粗品悬浮在乙腈(10mL)中，并加入三乙胺(2.80g，28mmol)。加入对甲苯磺酰氯(1300mg，6.9mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，溶于水(10mL)中并用EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱得到标题化合物，为浅棕色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH 9.24(s,2H),2.63(s,3H).
中间体188
Figure BDA0003709035790001282
3-苄氧基-5-碘-1-甲基-吡唑
在-78℃下向3-苄氧基-1-甲基-吡唑(246mg，1.31mmol)在无水THF(5mL)的无色溶液中加入正丁基锂。30min后，加入5mL碘的无水THF溶液，并升温至室温过夜。反应用2mL饱和NH4Cl(水溶液)和2mL 1M Na2S2O5(水溶液)淬灭，用20mL 1.5M Na2CO3(水溶液)稀释，萃取到3x30mL DCM中，干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯洗脱，接着通过反相碱性C18柱色谱法纯化，用0-100％MeCN/水洗脱，得到标题化合物(54.5mg，11.5％产率)。LCMS[M+H]+315.0,RT 1.19min(方法1)。
中间体189
Figure BDA0003709035790001291
4-溴-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-酮
将4-溴吡啶-2-酚(59mg，0.33mmol)和2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(50mg，0.30mmol)的DMF(2.0mL)溶液用氮气吹扫，然后加入碳酸钾(84mg，0.61mmol)并在微波烘箱中在90℃下继续搅拌1.5小时。将混合物分配在水和EtOAc之间，将有机层干燥(MgSO4)，蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用40％至100％EtOAc/正庚烷洗脱，得到标题化合物(36mg，40％产率，88％纯度)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 7.46–7.42(m,1H),6.95–6.91(m,1H),6.47(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),2.63(s,3H).LCMS[M+H]+256/258,RT 1.20min(方法1)
中间体190
Figure BDA0003709035790001292
N-[(5-溴-2-吡啶基)磺酰基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向N-[(5-溴-2-吡啶基)磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.089mmol)的无水DMF(3mL)溶液中加入氢化钠(4.6mg，0.11mmol)。在0℃下搅拌0.5h后，加入碘甲烷(6.6μL，0.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，加入EtOAc(25mL)，EtOAc层用水(2x10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0％-30％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(26mg，83％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 8.72–8.70(m,1H),8.06(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.97(dd,J＝8.3,0.6Hz,1H),3.44(s,3H),1.32(s,9H).LCMS[M+Na]+373/375,RT 1.88min(方法1)
中间体191和192
Figure BDA0003709035790001301
2-(4-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
和
2-(4-溴吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷
将4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(220mg，1.11mmol)溶于THF(5mL)中，加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(262μL，1.22mmol)，接着加入BEMP(354μL，1.22mmol)。将反应混合物加热至40℃并搅拌8小时，然后在室温下静置16小时。浓缩反应，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用15-40％EtOAc/庚烷洗脱，得到200mg中间体191和139mg中间体192，为白色固体。
中间体191：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 8.96(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),4.59(t,J＝5.1Hz,2H),4.04(t,J＝5.1Hz,2H),0.70(s,9H),-0.21(s,6H).
LCMS[M+H]+356/358,RT 2.12min(方法1)
中间体192：1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 9.14(s,1H),8.26–8.23(m,1H),8.10–8.08(m,1H),4.60–4.55(m,2H),4.11–4.06(m,2H),0.82(s,9H),-0.11(s,6H).
LCMS[M+H]+356/358,RT 2.06min(方法1)
中间体193
Figure BDA0003709035790001311
2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙-1-胺
向搅拌着的1-氨基-2-甲基丙-2-醇(300mg，3.37mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入1H-咪唑(687mg，10mmol)，接着加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(1.2g，4.38mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌22小时。将混合物分配在DCM(20mL)和水(15mL)之间。分离各层，水相用DCM(15mL)萃取。然后用盐水(15mL)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，接着用0至20％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(875mg，79％产率)，为无色油状物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 7.70–7.63(m,4H),7.50–7.35(m,6H),2.44(s,2H),1.38(br.s,2H),1.01(s,6H),0.96(s,9H).
实施例
实施例1
Figure BDA0003709035790001312
(7R)-3-环丙基-N-(3-氟环丁基)-7-[[6-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-3-基]氨基]- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在室温下用中间体129(110mg，0.26mmol)和5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(95mg，0.4mmol)，使用通用程序2得到标题化合物。通过柱色谱纯化，接着通过反相HPLC(酸性条件)纯化，得到标题化合物(33mg，23％)，为顺式/反式异构体的混合物。δH(500MHz,d6-DMSO)9.16(s,1H),8.42–8.32(m,2H),8.16(s,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.92–7.86(m,1H),7.20–7.13(m,1H),6.74(dd,J＝6.4,2.7Hz,1H),5.16–4.82(m,1H,异构体B),4.60–4.41(m,1H,异构体A),4.41–4.36(m,4H),3.88–3.80(m,1H),3.83–3.74(m,1H,异构体B),3.60–3.46(m,2H),3.19–3.10(m,1H,异构体A),3.04(dd,J＝16.4,4.5Hz,1H),2.35–2.18(m,2H异构体A+1H),2.18–1.96(m,4H,异构体B),1.88–1.71(m,2H,异构体A),1.11–1.00(m,4H).LCMS[M+H]+535.2,RT 2.64min(方法2)。
实施例2
Figure BDA0003709035790001321
13-环丙基-～{N}-(2-甲基丙基)-6-(5-吡啶-3-基-1～{H}-咪唑-2-基)-12-氮杂 四环[8.4.0.0^{3,8}.0^{4,6}]正十四碳-1,3(8),9,11,13-五烯-2-磺酰胺
向中间体41(100mg，0.25mmol)的干燥MeCN(3mL)溶液中，加入DIPEA(174μL，1.0mmol)，接着加入2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(70mg，0.25mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。加入2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(20mg，0.07mmol)和DIPEA(100μL，0.57mmoL，将反应再搅拌1小时。加入2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(35mg，0.12mmol)，并将反应搅拌1小时。用乙酸乙酯(40mL)稀释橙色溶液，并用饱和NaHCO3水溶液(2x20mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物悬浮于干燥甲苯(3mL)中，加入乙酸铵(95mg，1.25mmol)。然后将混合物在压力管中在110℃下加热16小时。用乙酸乙酯(50mL)和MeOH(5mL)稀释反应，并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤。水层进一步用10％MeOH/EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。橙色残余物通过柱色谱法纯化，然后与乙酸乙酯一起研磨，并用乙酸乙酯和庚烷的1:1混合物洗涤，接着用庚烷洗涤，得到标题化合物(20mg，16％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)12.20(s,1H),9.12(s,1H),8.99(d,J＝1.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.37(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.13(s,1H),8.10(dt,J＝7.9,1.7Hz,1H),8.07–7.99(m,1H),7.73(s,1H),7.35(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.02(d,J＝17.6Hz,1H),3.74(dd,J＝9.0,3.6Hz,1H),3.50(d,J＝17.4Hz,1H),2.68–2.54(m,2H),2.29–2.19(m,2H),1.65–1.52(m,1H),1.07–0.98(m,4H),0.88(t,J＝4.3Hz,1H),0.72(d,J＝6.7Hz,3H),0.72(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS[M+H]+500.3,RT 2.01min(方法2)。
实施例3
Figure BDA0003709035790001331
(7R*)-3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺[*或S]
用中间体123(210mg，0.42mmol)，使用通用程序3得到标题化合物。通过柱色谱法用MeOH/DCM纯化，接着通过手性HPLC分离，得到标题化合物，为单一异构体(18.7mg，9％产率)。手性RT**＝4.68.δH(500MHz,d6-DMSO)9.11(s,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),7.97(s,1H),7.90(ddd,J＝8.2,2.6,1.5Hz,1H),7.59–7.52(m,1H),6.37(d,J＝5.8Hz,1H),4.47(h,J＝6.2Hz,1H),3.85(dd,J＝18.6,7.2Hz,1H),3.53(dd,J＝18.6,5.9Hz,1H),3.46(dd,J＝17.3,7.2Hz,1H),3.12(dd,J＝17.1,6.1Hz,1H),2.53–2.51(m,2H,观察到DMSO),2.29–2.20(m,1H),1.57–1.47(m,1H),1.03–0.99(m,4H),0.66(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+504.2,RT 2.12(方法2)。
**进行手性分析，使用Chiralcel OD-H 25cm柱，用50:50乙醇:甲醇洗脱，用10min运行时间。
实施例4
Figure BDA0003709035790001341
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-[(3-氧代环戊烯-1-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊 二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体122(40mg，0.11mmol)、环戊烷-1,3-二酮(11mg，0.11mmol)和乙酸(6.36μL，0.11mmol)在1,2-二氯乙烷(4mL)的混合物与
Figure BDA0003709035790001343
分子筛在压力管中在90℃下加热3.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(2mL)洗涤，并用DCM(2x3mL)萃取。有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱法用MeOH/DCM纯化，得到标题化合物(28mg，57％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.15(s,1H),8.41(s,1H),8.12(s,1H),8.03(t,J＝4.9Hz,1H),7.83(d,J＝6.1Hz,1H),4.97(s,1H),4.24–4.14(m,1H),3.74(dd,J＝18.4,6.9Hz,1H),3.52(dd,J＝18.5,4.2Hz,1H),3.44(dd,J＝17.2,7.1Hz,1H),3.05(dd,J＝16.7,4.0Hz,1H),2.52–2.49(m,2H,观察到DMSO),2.47–2.40(m,2H),2.29–2.22(m,1H),2.18–2.09(m,2H),1.59–1.46(m,1H),1.06–0.98(m,4H),0.69(d,J＝6.6Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS[M+H]+440.2,RT 2.42min(方法2)。
实施例5
Figure BDA0003709035790001342
3-环丙基-7-[[4-(环丙基甲基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
用中间体92(184mg，0.39mmol)，使用通用程序3得到标题化合物。通过柱色谱法用MeOH/DCM纯化，接着通过反相HPLC(碱性条件)纯化，得到标题化合物(68mg，36％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.12(s,1H),8.41(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.97(s,1H),6.16(d,J＝5.6Hz,1H),4.43(h,J＝5.7Hz,1H),3.81(dd,J＝18.5,7.0Hz,1H),3.61–3.53(m,3H),3.46(dd,J＝17.3,7.0Hz,1H),3.12(dd,J＝16.7,5.2Hz,1H),2.54–2.51(m,2H),2.29–2.20(m,1H),1.52(hept,J＝6.7Hz,1H),1.14–1.05(m,1H),1.05–0.97(m,4H),0.67(d,J＝6.7Hz,6H),0.48–0.42(m,2H),0.30–0.25(m,2H).LCMS[M+H]+481.2,RT 2.14min(方法2)。
实施例6
Figure BDA0003709035790001351
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺
将中间体12(30mg，0.08mmol)溶于DCM(3mL)中，加入DIPEA(42μL，0.24mmol)，接着加入吡啶-3-甲酰氯盐酸盐(17mg，0.10mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟。再加入吡啶-3-甲酰氯盐酸盐(10mg，0.06mmol)，并将悬浮液搅拌30分钟。加入一滴DIPEA，并将悬浮液搅拌1小时。过滤收集固体，用DCM洗涤并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(20mg，52％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.15(s,1H),9.02–8.96(m,1H),8.88(d,J＝6.8Hz,1H),8.69(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.37–8.28(m,1H),8.18(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.52–7.43(m,1H),4.74(h,J＝6.6Hz,1H),3.88(dd,J＝18.5,7.6Hz,1H),3.54(dd,J＝18.5,6.1Hz,1H),3.46(dd,J＝17.1,7.5Hz,1H),3.13(dd,J＝17.3,5.9Hz,1H),2.94(dd,J＝20.1,3.7Hz,2H),2.31–2.23(m,1H),1.13(d,J＝21.4Hz,3H),1.12(d,J＝21.4Hz,3H),1.06–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+483.2,RT 2.21min(方法2)。
实施例7
Figure BDA0003709035790001361
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(3-氧代环己烯-1-基)氨基]-7,8-二氢-6H- 环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体12(45mg，0.12mmol)和环己烷-1,3-二酮(18mg，0.16mmol)在1,2-二氯乙烷(4mL)的混合物与乙酸(6.8μL，0.12mmol)和
Figure BDA0003709035790001364
Figure BDA0003709035790001363
分子筛一起加热至90℃持续3小时。反应通过SCX纯化，接着与乙醇一起研磨，得到标题化合物(40mg，70％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.14(s,1H),8.43(s,1H),8.11(s,1H),7.21(d,J＝5.7Hz,1H),4.96(s,1H),4.25–4.14(m,1H),3.76(dd,J＝18.4,7.0Hz,1H),3.51(dd,J＝18.4,3.9Hz,1H),3.42(dd,J＝17.5,7.0Hz,1H),3.03(dd,J＝16.6,4.2Hz,1H),2.98–2.84(m,2H),2.32–2.20(m,3H),2.09(t,J＝6.3Hz,2H),1.83–1.74(m,2H),1.15(d,J＝21.4Hz,3H),1.14(d,J＝21.4Hz,3H),1.08–0.96(m,4H).LCMS[M+H]+472,RT 2.34min(方法2)。
实施例8
Figure BDA0003709035790001362
5-氨基-1-[(7S)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环 戊二烯并[g]异喹啉-7-基]咪唑-4-甲酸乙酯
将2-氨基-2-氰基-乙酸乙酯*(197mg，1.06mmol，69％纯)和原甲酸三乙酯(176μL，1.06mmol)在MeCN(10mL)中的混合物在压力管中在90℃下加热1小时，得到绿色溶液。一旦在室温下，加入中间体118(400mg，1.06mmol)并将反应在室温下搅拌1小时。真空过滤收集形成的固体沉淀(用乙醚和MeCN洗涤)，并在真空烘箱中干燥，得到标题化合物(442mg，81％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.17(s,1H),8.45(s,1H),8.41(t,J＝6.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.03(s,1H),6.17(s,2H),5.01–4.92(m,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(dd,J＝18.2,7.1Hz,1H),3.71(dd,J＝18.2,5.3Hz,1H),3.59(dd,J＝16.7,7.2Hz,1H),3.41(dd,J＝16.6,5.5Hz,1H),2.96–2.80(m,2H),2.32–2.24(m,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H),1.15(d,J＝21.5Hz,3H),1.10(d,J＝21.4Hz,3H),1.06–1.00(m,4H).LCMS[M+H]+516.2,RT 2.03min(方法2)。
*根据以下专利中的程序制备：WO2008/59368,2008,A2。
实施例9
Figure BDA0003709035790001371
3-环丙基-5-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基氨磺酰基]-N-吡啶-3-基-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酰胺
将中间体10(97％,70mg，0.19mmol)分批加入(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲胺(20mg，0.19mmol)和DIPEA(100μL，0.58mmol)在DMF(1mL)的混合物中。将反应搅拌1小时。然后加入DIPEA(67μL，0.39mmol)、吡啶-3-胺(27mg，0.29mmol)和HATU(88mg，0.23mmol)，并将混合物搅拌1小时。用DCM(3mL)稀释反应，并用水(2mL)、饱和水NH4Cl(2mL)和水(2mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱纯化得到标题化合物(9mg，9％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)10.35(s,1H),9.15(s,1H),8.77(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.26(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),8.18(t,J＝6.4Hz,1H),8.12(s,1H),8.08–8.02(m,1H),7.34(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),4.04(dd,J＝5.9,1.9Hz,2H),3.87(dd,J＝18.4,8.4Hz,1H),3.68(dd,J＝18.4,7.0Hz,1H),3.50(p,J＝7.8Hz,1H),3.44–3.33(m,2H),2.99–2.85(m,2H),2.30–2.20(m,1H),1.08(s,3H),1.06–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+493.1,RT1.64min(方法2)。
实施例10
Figure BDA0003709035790001381
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[5-(6-甲基吡啶-3-基)氧基吡啶-3- 基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
使用通用程序2，用中间体15(50mg，0.13mmol)和中间体58(53mg，0.2mmol)在80℃下持续2小时得到标题化合物。将反应混合物浓缩至干，粗品通过HPLC方法2纯化，得到标题化合物(41mg，55％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.33(t,J＝6.4Hz,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.82(s,1H),7.57(s,1H),7.41(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(t,J＝2.2Hz,1H),6.41(d,J＝6.5Hz,1H),4.31–4.21(m,1H),3.78(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.49–3.41(m,2H),2.96(dd,J＝16.5,4.2Hz,1H),2.88(dd,J＝20.2,6.3Hz,2H),2.45(s,3H),2.31–2.23(m,1H),1.12(d,J＝21.4Hz,3H),1.10(d,J＝21.4Hz,3H),1.06–0.97(m,4H).LCMS[M+H]+562,RT 2.23min(方法2)。
实施例11
Figure BDA0003709035790001382
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酰胺
向实施例15(30mg，0.06mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中加入HATU(28mg，0.072mmol)、DIPEA(31μL，0.18mmol)和氯化铵(32mg，0.6mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物，残余物通过HPLC方法2纯化，得到标题化合物(14mg，48％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.14(s,1H),8.44(s,1H),8.38–8.31(m,1H),8.12(s,1H),7.97(d,J＝2.7Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝2.5Hz,1H),7.17–7.16(m,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.81(d,J＝6.4Hz,1H),4.40–4.32(m,1H),3.84(dd,J＝18.4,6.7Hz,1H),3.54–3.46(m,2H),3.01(dd,J＝16.5,4.3Hz,1H),2.89(dd,J＝20.2,5.6Hz,2H),2.28(p,J＝7.0,6.5Hz,1H),1.11(d,J＝21.4Hz,3H),1.09(d,J＝21.4Hz,3H),1.04–1.00(m,4H).LCMS[M+H]+498,RT 2.40min(方法2)。
实施例12
Figure BDA0003709035790001391
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]氨基]-7, 8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
使用通用程序2，用中间体15(50mg，0.13mmol)和(5-溴吡啶-2-基)甲醇(37mg，0.2mmol)在110℃下持续3小时，得到标题化合物。通过柱色谱纯化，接着用HPLC方法2纯化，得到标题化合物(57mg，44％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.32(t,J＝6.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.04(d,J＝6.5Hz,1H),5.06(br.s,1H),4.40(s,2H),4.32–4.23(m,1H),3.82(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.51–3.42(m,2H),2.97(dd,J＝16.6,4.5Hz,1H),2.89(dd,J＝20.2,6.5Hz,2H),2.31–2.23(m,1H),1.13(d,J＝21.4Hz,3H),1.10(d,J＝21.4Hz,3H),1.05–0.97(m,4H).LCMS[M+H]+485,RT 1.61min(方法2)。
实施例13
Figure BDA0003709035790001392
3-环丙基-N-[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-[[6-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-3- 基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
使用通用程序2，用中间体116(65mg，0.17mmol)和5-溴-2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶(60mg，0.25mmol)在室温下持续18小时，得到标题化合物。将反应混合物浓缩至干，粗品通过HPLC方法1纯化得到标题化合物(34.5mg，38％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.16(s,1H),8.53(s,1H),8.40(s,1H),8.17–8.12(m,2H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.76(d,J＝6.4Hz,1H),4.49–4.35(m,8H),3.91(dd,J＝18.3,6.8Hz,1H),3.58–3.49(m,2H),3.30–3.19(m,2H,部分被水峰掩盖),3.04(dd,J＝16.5,4.6Hz,1H),2.31–2.23(m,1H),1.07–0.97(m,4H).LCMS[M+H]+551,RT 2.89min(方法9)。
实施例14
Figure BDA0003709035790001401
3-环丙基-N-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-[(2-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶- 4-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
使用通用程序2，用中间体46(135mg，0.35mmol)和中间体59(110mg，0.52mmol)在80℃下持续2小时，得到标题化合物。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(32mg，18％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.47(s,1H),8.41–8.35(m,2H),8.18(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.38(s,1H),6.42(d,J＝6.4Hz,1H),5.78(s,1H),4.54–4.46(m,1H),4.26(d,J＝9.1Hz,4H),4.15(s,3H),3.95(dd,J＝18.4,7.0Hz,1H),3.67–3.55(m,2H),3.11(dd,J＝16.8,4.6Hz,1H),3.00–2.87(m,2H),2.32–2.24(m,1H),1.05–0.98(m,4H).LCMS[M+H]+521,RT 1.40min(方法2)。
实施例15
Figure BDA0003709035790001411
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸
向搅拌着的中间体113(384mg，0.69mmol)的DCM(10mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL，13.9mmol)，将所得溶液在室温下在氮气气氛下搅拌60小时。加入三氟乙酸(0.5mL，16.5mmol)并继续搅拌总计84小时。真空浓缩溶液，使用SCX柱纯化残余物(用甲醇和7N氨的甲醇溶液洗脱)，接着用HPLC方法2纯化，得到标题化合物(21.6mg)。δH 500MHz,DMSO-d6)9.14(s,1H),8.44(s,1H),8.34(br.s,1H),8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),7.00(br.s,1H),4.44–4.31(m,1H),3.85(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.55–3.46(m,2H,部分被水峰掩盖),3.01(dd,J＝16.7,4.2Hz,1H),2.89(d,J＝20.2Hz,2H),2.28(p,J＝7.1,6.4Hz,1H),1.12(d,J＝21.4Hz,3H),1.09(d,J＝21.4Hz,3H),1.04–0.99(m,4H),未观察到COOH.LCMS[M+H]+499,RT 1.99min(方法2)。
实施例16
Figure BDA0003709035790001412
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[5-(2-甲氧基吡啶-4-基)氧基吡啶- 3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
使用通用程序2，用中间体15(50mg，0.13mmol)和中间体114(50mg，0.18mmol)在80℃下持续2小时，得到标题化合物。将反应混合物浓缩至干，粗品通过HPLC方法2纯化得到标题化合物(11mg，14％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.33(t,J＝6.5Hz,1H),8.11(s,1H),8.09(d,J＝5.8Hz,1H),7.96–7.90(m,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),6.80(t,J＝2.3Hz,1H),6.64(dd,J＝5.8,2.2Hz,1H),6.54(d,J＝6.5Hz,1H),6.27(d,J＝2.1Hz,1H),4.33–4.24(m,1H),3.83(s,3H),3.80(dd,J＝18.4,6.8Hz,1H),3.51–3.43(m,2H),2.98(dd,J＝16.5,4.5Hz,1H),2.88(dd,J＝20.2,6.5Hz,2H),2.31–2.23(m,1H),1.11(d,J＝21.4Hz,3H),1.10(d,J＝21.4Hz,3H),1.05–0.98(m,4H).LCMS[M+H]+578,RT2.79min(方法2)。
实施例17
Figure BDA0003709035790001421
3-环丙基-N-(2-羟基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体53(105mg，0.3mmol)、环丙基硼酸(79mg，0.92mmol)和2M碳酸钾(0.62mL，1.24mmol)在1,4-二氧六环(3mL)中的混合物在氮气流下超声脱气5分钟。加入Bedford催化剂(33mg，0.031mmol)，并将混合物在微波反应器中加热至120℃持续2小时。加入环丙基硼酸(79mg，0.92mmol)，并将混合物在氮气流下超声脱气5分钟。加入Bedford催化剂(33mg，0.031mmol)，并将混合物在微波中在120℃下再加热1小时。将混合物分配在乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)之间，分离各层，并进一步用乙酸乙酯(10mL)萃取水层。合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物(32mg，30％产率)。δH(250MHz,氯仿-d)9.04(s,1H),8.33(s,1H),7.89(s,1H),5.22–5.09(m,1H),3.94–3.76(m,1H),3.55(t,J＝7.5Hz,2H),3.09(t,J＝7.5Hz,2H),2.99(ddd,J＝13.0,7.3,3.3Hz,1H),2.70(ddd,J＝13.1,7.9,5.4Hz,1H),2.29–2.05(m,3H),1.80(br.s,1H),1.18–0.96(m,7H).LCMS[M+H]+347,RT 2.06min(方法2)。
实施例18
Figure BDA0003709035790001431
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[4-(吡啶-3-基氨基)嘧啶-5-基]氨基]-7, 8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体12(49.2mg，0.13mmol)、中间体132(48.6mg，0.19mmol)、tBuXPhos Pd G3(16.1mg，0.019mmol)和叔丁醇钠(39.2mg，0.408mmol)置于气氛下N2并悬浮在1,4-二氧六环(1.30mL)中。用氮气吹扫瓶子，将反应在100℃下搅拌10min，加入叔丁醇(0.40mL)，并将反应在100℃下再搅拌40min。加入另外的tBuXPhos Pd G3(65.1mg，0.079mmol)，并将反应在室温下搅拌1小时，然后在70℃下再搅拌1.5小时。反应用DCM(20mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。分离各层，水层用DCM(2x15mL)萃取。合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(用0％至100％EtOAc/异己烷；0-20％MeOH/EtOAc梯度洗脱)，接着通过碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(1mg，1％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)9.08(s,1H),8.77(dd,J＝2.6,0.7Hz,1H),8.50(s,1H),8.23(ddd,J＝8.4,2.6,1.4Hz,1H),8.19(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.38(ddd,J＝8.4,4.8,0.7Hz,1H),4.54–4.44(m,1H),3.93(dd,J＝18.5,6.2Hz,1H),3.81(dd,J＝18.5,3.7Hz,1H),3.64(dd,J＝16.7,6.4Hz,1H),3.22(dd,J＝16.7,3.5Hz,1H),2.99(dd,J＝19.9,2.0Hz,2H),2.36–2.24(m,1H),1.14–1.01(m,10H).LCMS[M+H]+548.2,RT1.74min(方法10)。
实施例19
Figure BDA0003709035790001432
3-环丙基-7-[[4-(环丙基甲基氨基)嘧啶-5-基]氨基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7, 8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体12(48.7mg，0.13mmol)、中间体133(39.7mg，0.174mmol、tBuXPhos Pd G3(14.5mg，0.0177mmol)和叔丁醇钠(36.9mg，0.384mmol)置于N2气氛下并悬浮在1,4-二氧六环(1.30mL)中。将反应在室温下搅拌3h，然后用DCM(20mL)稀释，并用饱和水溶液NaHCO3(20mL)洗涤。分离各层，水层用DCM(2x15mL)萃取。合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(用0％至100％EtOAc/异己烷；0-20％MeOH/EtOAc梯度洗脱)得到标题化合物(42mg，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.45(s,1H),8.36(t,J＝6.4Hz,1H),8.13(s,1H),7.96(s,1H),7.59(s,1H),6.60(t,J＝5.3Hz,1H),5.15(d,J＝5.4Hz,1H),4.35–4.25(m,1H),3.86(dd,J＝18.6,6.8Hz,1H),3.61–3.50(m,2H),3.23–3.17(m,2H),3.03(dd,J＝16.9,4.4Hz,1H),2.90(dd,J＝20.3,6.3Hz,2H),2.33–2.24(m,1H),1.14(d,J＝11.0Hz,3H),1.08(d,J＝11.1Hz,3H),1.06–0.99(m,5H),0.47–0.40(m,2H),0.22–0.16(m,2H).LCMS[M+H]+525.2,RT 1.94min(方法10)。
实施例20
Figure BDA0003709035790001441
7-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环 戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在氮气下将盐酸(4mol/L)的1,4-二氧六环溶液(0.040mL，0.16mmol)加入含有中间体12(57mg，0.15mmol)、2-氯苯并咪唑(37.4mg，0.245mmol)和1-丁醇(2.3mL)的微波瓶中。将反应在微波中在150℃下搅拌0.5h，真空浓缩，溶解在DCM(20mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。分离各层，水层用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，并通过碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3mg，4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),9.14(s,1H),8.46(s,1H),8.33(s,1H),8.11(s,1H),7.24–7.08(m,2H),6.97–6.80(m,3H),4.62–4.51(m,1H),3.85(dd,J＝18.4,6.9Hz,1H),3.60(dd,J＝18.4,5.2Hz,1H),3.47(ddd,J＝16.3,6.9,1.4Hz,1H),3.14(dd,J＝16.6,5.3Hz,1H),2.92(d,J＝19.9Hz,2H),2.28(tt,J＝7.6,5.5Hz,1H),1.15(d,J＝13.5Hz,3H),1.10(d,J＝13.6Hz,3H),1.06–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+494.0,RT 1.63min(方法10)。
实施例21
Figure BDA0003709035790001451
9-氨基-3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰 胺
在氮气下将1,4-二氧六环(1.5mL)加入含有中间体74(61mg，0.17mmol)、环丙基硼酸(48.3mg，0.53mmol)、碳酸铯(139mg，0.42mmol)和氯(η2-P,C-三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯)(三环己基膦)钯(II)(9.1mg，0.008mmol)的烧瓶中。将反应脱气并置于氮气下，然后在微波中在120℃下搅拌3h。再加入环丙基硼酸(48.6mg，0.54mmol)、氯(η2-P,C-三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯)(三环己基膦)钯(II)(19.1mg，0.018mmol)、碳酸铯(340mg，1.03mmol)和1,4-二氧六环(1mL)，并将反应再次脱气并置于氮气下，然后在微波中在120℃下再搅拌3h。用DCM(30mL)稀释反应，并用水(25mL)洗涤。用DCM(2x25mL)萃取水层，合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(用0％至100％EtOAc/异己烷梯度洗脱)，得到标题化合物(30.2mg，49％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.12(s,1H),8.36(s,1H),4.73(s,2H),4.59(t,J＝6.6Hz,1H),3.55(t,J＝7.6Hz,2H),2.85(t,J＝7.5Hz,2H),2.64(t,J＝6.7Hz,2H),2.25–2.13(m,3H),1.73–1.60(m,1H),1.16–1.09(m,2H),1.09–1.00(m,2H),0.81(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+360.0,RT 1.31min(方法11).
实施例22
Figure BDA0003709035790001461
N-[3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-9- 基]乙酰胺
在氮气下将吡啶(11.0μL，0.136mmol)然后将乙酸酐加入中间体74(45mg，0.127mmol)在DCM(2mL)的悬浮液中。将反应在室温下搅拌24.5h，然后在40℃下搅拌1.5h，然后在室温下再搅拌1.5小时。将反应搅拌6.5小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(1.7mg，0.014mmol)。将反应搅拌8.5小时后，再加入DCM(2mL)、吡啶(36.0μL，0.445mmol)和乙酸酐(36.8μL，0.38mmol)。将反应搅拌26小时后，加入另外的乙酸酐(0.19mL，2.0mmol)以及三乙胺(0.32mL，2.3mmol)。总共27.5小时后，反应用DCM(10mL)和水(10mL)稀释，并分离各层。用DCM(2x10mL)萃取水层，合并的有机层通过相分离器并真空浓缩。将所得液体用DCM(15mL)稀释，用1M HCl水溶液(10mL)洗涤，通过相分离器并真空浓缩，得到含有乙酰化产物的混合物的固体(47.7mg)。
在氮气气氛下将固体溶于DCM(2.0mL)中，加入三乙胺(0.24mL，1.7mmol)，接着加入乙酸酐(0.13mL，1.3mmol)。将反应在室温下搅拌20小时。将反应搅拌3小时后，加入4-二甲基氨基吡啶(6.0mg，0.049mmol)。将反应搅拌20小时后，用DCM(10mL)和水(10mL)稀释并分离各层。水层用DCM(2x10mL)萃取，合并的有机层用1M HCl水溶液(10mL)洗涤，通过相分离器并真空浓缩得到乙酰化物质粗品(70.0mg)。
将环丙基硼酸(52.1mg，0.576mmol)、乙酸钯(II)(8.5mg，0.038mmol)、三环己基鏻四氟硼酸盐(18.3mg，0.0482mmol)和磷酸三钾(97.0mg，0.457mmol)加入乙酰化物质粗品在甲苯(1.5mL)和水(0.15mL，8.3mmol)的混合物中。将反应脱气，置于氮气下，在微波中在120℃下搅拌3h。用DCM(40mL)稀释反应，用水(15mL)洗涤，并用DCM(2x20mL)萃取水层。合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化(用0％至100％EtOAc/异己烷，然后0％至10％MeOH/EtOAc梯度洗脱)，得到产物的混合物(28.3mg).
将该产物的混合物溶于MeOH(6mL)中。加入氢氧化钠水溶液(2mL，1mol/L)，并将反应搅拌3天。通过加入1M HCl(2mL，2mmol)中和反应，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM(30mL)中并用水(15mL)洗涤。用DCM(2x20mL)萃取水层，合并的有机层通过相分离器，真空浓缩，并通过柱色谱法纯化，接着通过碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3mg，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),9.18(s,1H),8.44(s,1H),7.96(s,1H),3.47(t,J＝7.5Hz,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),2.60–2.54(观察到m,2H),2.27(p,J＝6.6Hz,1H),2.19(s,3H),2.02(p,J＝7.5Hz,2H),1.58(hept,J＝6.7Hz,1H),1.05–0.99(m,4H),0.74(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+402.2,RT 1.90min(方法10)。
实施例23和24
Figure BDA0003709035790001471
5-[[3-环丙基-1-氟-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酰胺(23)
5-[[3-环丙基-1-氟-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(24)
向中间体106(24mg，0.04mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入HATU(19mg，0.05mmol)和氯化铵(10mg，0.20mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(17μL,0.10mmol)，并将反应在环境温度下搅拌1.5小时。将反应用水(1mL)稀释，并用EtOAc(2x1mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，并真空浓缩。使用柱色谱法纯化产物，得到标题化合物：
实施例23(1.9mg，9.3％产率)δH(400MHz,d-MeOH)8.44–8.36(m,1H),8.18(s,1H),8.03–7.97(m,1H),7.89(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),4.48–4.40(m,1H),3.90(dd,J＝18.4,6.4Hz,1H),3.67(dd,J＝18.5,4.0Hz,1H),3.61–3.52(m,1H),3.17–3.07(m,1H),2.99(d,J＝20.1Hz,2H),2.29–2.19(m,1H),1.11(dd,J＝21.1,16.8Hz,6H),1.06–1.00(m,3H).LCMS[M-H]-514.2,RT 2.19min(方法10)。
实施例24(0.5mg，2％产率)δH(400MHz,d-MeOH)8.43–8.38(m,1H),8.19(s,1H),8.03–7.99(m,1H),7.96(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.49–4.39(m,1H),3.95–3.86(m,4H),3.67(dd,J＝18.5,4.0Hz,1H),3.57(ddd,J＝16.6,6.8,1.5Hz,1H),3.16–3.10(m,1H),2.99(dd,J＝20.0,1.6Hz,2H),2.30–2.19(m,1H),1.11(dd,J＝21.1,15.1Hz,6H),1.06–1.01(m,4H).LCMS[M+H]+531.0,RT 2.35min(方法10)。
实施例25和26
Figure BDA0003709035790001481
3-环丙基-1-氟-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶- 3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺(25)
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基] 氨基]-1-甲氧基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺(26)
根据通用程序1制备标题化合物，使用中间体111和112的混合物(40mg，～80μmoL)、叔丁醇钠(12mg，0.12mmol)、tBuXPhos Pd G3(5mg，0.006mmol)、3-(5-溴-2-吡啶基)氧杂环丁烷-3-醇(28mg，0.12mmol)和1,4-二氧六环(0.5mL)。通过反相HPLC(碱性条件)纯化产物得到:
实施例25(1mg，5％产率)δH(400MHz,d-MeOH)8.43–8.37(m,1H),8.19–8.14(m,1H),8.01(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),5.01–4.95(m,2H),4.79(d,J＝6.3Hz,2H),4.45–4.33(m,1H),4.10–3.80(m,1H),3.71–3.50(m,2H),3.16–3.06(m,1H),2.98(d,J＝19.9Hz,2H),2.29–2.16(m,1H),1.18–0.99(m,10H).LCMS[M+H]+545.2,RT 2.18min(方法10)。
实施例26(4mg，18％产率)δH(400MHz,d-MeOH)8.29–8.25(m,1H),8.04(d,J＝0.9Hz,1H),8.01(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),5.02–4.96(m,2H),4.82–4.76(m,2H),4.41–4.33(m,1H),4.10–3.78(m,4H),3.63–3.46(m,2H),3.05(dd,J＝16.2,4.3Hz,1H),2.94(d,J＝19.5Hz,2H),2.21–2.12(m,1H),1.20–0.93(m,10H).LCMS[M-H]-555.2,RT 2.46min(方法10)。
实施例27
Figure BDA0003709035790001491
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)吡 啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
根据通用程序1制备标题化合物，使用中间体12(50mg，0.13mmol)、1-(5-溴-2-吡啶基)-3-甲基-氮杂环丁烷-3-醇(121mg，0.40mmol)、叔丁醇钠(28mg，0.40mmol)、tBuXPhosPd G3(16mg，0.02mmol)和1,4-二氧六环(5mL)。通过柱色谱纯化，得到标题化合物(24mg，34％产率)。δH(300MHz,d-MeOH)9.12(s,1H),8.43(s,1H),8.36–8.23(m,1H),8.08(s,1H),7.60(d,J＝2.7Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.31(d,J＝8.7Hz,1H),5.39(s,1H),5.30(d,J＝6.6Hz,1H),4.30–4.07(m,1H),3.85–3.56(m,5H),3.42(dd,J＝17.6,5.5Hz,2H),3.01–2.83(m,3H),2.33–2.18(m,1H),1.42(s,3H),1.13(dd,J＝21.4,6.9Hz,6H),1.06–0.95(m,4H).LCMS[M-H]-538.2,RT 1.63min(方法12).
实施例28
Figure BDA0003709035790001501
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(6-甲氧基哒嗪-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H- 环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
根据通用程序1制备标题化合物，使用中间体12(120mg，0.32mmol)、3-溴-6-甲氧基哒嗪(158mg，0.80mmol)、叔丁醇钠(92mg，0.95mmol)、tBuXPhos Pd G3(39mg，0.048mmol)和1,4-二氧六环(5mL)。通过柱色谱纯化，得到标题化合物(98mg，63％产率)。δH(300MHz,d-DMSO)9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.32(t,J＝6.2Hz,1H),8.11(s,1H),6.94–6.80(m,2H),6.78(d,J＝5.7Hz,1H),4.67–4.52(m,1H),3.87(s,3H),3.85–3.77(m,1H),3.60–3.40(m,2H),3.10–2.80(m,3H),2.39–2.17(m,1H),1.12(dd,J＝21.4,7.0Hz,6H),1.05–0.99(m,4H).LCMS[M-H]-484.2,RT 1.77min(方法12).
实施例29
Figure BDA0003709035790001502
3-环丙基-1-氟-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-[(1-甲基-6-氧代-哒嗪-4-基)氨基]- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
根据通用程序1，使用中间体104(50mg，0.13mmol)、5-碘-2-甲基-哒嗪-3-酮(78mg，0.33mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)、tBuXPhos Pd G3(16mg，0.02mmol)和1,4-二氧六环(0.5mL)制备标题化合物。通过柱色谱纯化，得到标题化合物(5.9mg，9％产率)。δH(400MHz,d-DMSO)8.51–8.44(m,1H),8.44–8.36(m,1H),8.19(s,1H),7.37(d,J＝2.6Hz,1H),7.20(d,J＝6.2Hz,1H),5.66(d,J＝2.7Hz,1H),4.29–4.16(m,1H),3.84–3.73(m,1H),3.57–3.43(m,5H),3.04(dd,J＝17.0,3.9Hz,1H),2.98–2.86(m,2H),2.31–2.21(m,1H),1.13(dd,J＝21.3,6.5Hz,6H),1.08–0.91(m,4H).LCMS[M+H]+504.0,RT 2.02min(方法10)。
实施例30
Figure BDA0003709035790001511
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶- 5-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
根据通用程序1，使用中间体15(68mg，0.18)、叔丁醇钠(52mg，0.54mmol)、tBuXPhos Pd G3(22mg，0.027mmol)、3-(5-溴嘧啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(104mg，0.45mmol)和1,4-二氧六环(5mL)制备标题化合物。通过柱色谱纯化，得到标题化合物(42mg，45％产率)。δH(400MHz,d-DMSO)9.16–9.11(m,1H),8.46–8.42(m,1H),8.34(t,J＝6.5Hz,1H),8.25(s,2H),8.17–8.08(m,1H),6.51(d,J＝6.5Hz,1H),5.99(s,1H),4.96–4.89(m,2H),4.66–4.60(m,2H),4.46–4.30(m,1H),3.86(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.59–3.39(m,2H),3.00(dd,J＝16.7,4.7Hz,1H),2.90(ddd,J＝20.0,6.5,1.8Hz,2H),2.32–2.24(m,1H),1.12(dd,J＝21.4,8.0Hz,6H),1.06–0.96(m,4H).LCMS[M+H]+528.2,RT 1.64min(方法12).
实施例31
Figure BDA0003709035790001521
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡 啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
根据通用程序1，使用中间体15(50mg，0.13mmol)、3-(5-溴-2-吡啶基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑(95mg，0.40mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)、tBuXPhos Pd G3(1 6mg，0.020mmol)和1,4-二氧六环(2mL)制备标题化合物。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(28mg，39％产率)。δH(400MHz,d-DMSO)9.15(s,1H),8.47–8.41(m,1H),8.35(t,J＝6.5Hz,1H),8.16–8.08(m,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.88(d,J＝6.4Hz,1H),4.43–4.29(m,1H),3.85(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.59–3.46(m,2H),3.03(dd,J＝16.7,4.5Hz,1H),2.89(dd,J＝20.2,6.2Hz,2H),2.62(s,3H),2.32–2.25(m,1H),1.11(dd,J＝21.4,10.1Hz,6H),1.05–0.99(m,4H).LCMS[M-H]-535.2,RT 2.02min(方法10)。
实施例32
Figure BDA0003709035790001522
(7R)-7-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
根据通用程序1，使用中间体15(50mg，0.13mmol)、5-溴-2-氯吡啶(40mg，0.2mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)、tBuXPhos Pd G3(16mg，0.02mmol)和1,4-二氧六环(2.5mL)制备标题化合物。使用柱色谱法纯化，得到标题化合物(60mg，83％产率)。δH(400MHz,d-DMSO)9.14(s,1H),8.45–8.40(m,1H),8.37–8.29(m,1H),8.11(s,1H),7.78(d,J＝2.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),6.39(d,J＝6.5Hz,1H),4.32–4.22(m,1H),3.81(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.53–3.42(m,2H),2.97(dd,J＝16.4,4.4Hz,1H),2.88(dd,J＝20.2,4.5Hz,2H),2.31–2.22(m,1H),1.11(dd,J＝21.4,10.0Hz,6H),1.06–0.96(m,4H).LCMS[M+H]+489.0,RT 2.33min(方法10)
实施例33
Figure BDA0003709035790001531
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
使用通用程序4，用中间体15(20mg，0.053mmol)和6-甲基-1H-吲哚-3-甲酸得到标题化合物。通过柱色谱纯化，得到标题化合物(7mg，25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39–11.35(m,1H),8.45(s,1H),8.42–8.26(m,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝2.7Hz,1H),7.23–7.13(m,1H),6.93(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),4.80–4.62(m,1H),3.87(dd,J＝18.5,7.6Hz,1H),3.57–3.39(m,2H),3.15–3.02(m,1H),2.94(d,J＝20.1Hz,2H),2.39(s,3H),2.31–2.24(m,1H),1.12(dd,J＝21.4,6.8Hz,6H),1.06–0.94(m,4H).未观察到一个质子，可能被溶剂信号掩盖。LCMS[M-H]-533,RT2.17min(方法10)。
实施例34
Figure BDA0003709035790001541
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-1H-苯并三唑-5-甲酰胺
根据通用程序4，使用中间体15(20mg，0.053mmol)、苯并三唑-5-甲酸、HATU(1.5当量)代替HBTU、DIPEA(3当量)和DMF(1mL)制备标题化合物。通过柱色谱纯化，得到标题化合物(10mg，37％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ9.08(s,1H),8.51(s,1H),8.46–8.35(m,1H),8.12–8.03(m,1H),8.01–7.91(m,1H),7.91–7.82(m,1H),4.95–4.85(m,1H),4.03(dd,J＝18.6,7.4Hz,1H),3.68(dd,J＝18.6,6.2Hz,1H),3.63–3.53(m,1H),3.29–3.21(m,1H),3.06(dd,J＝20.3,6.7Hz,2H),2.36–2.25(m,1H),1.14(d,J＝21.2Hz,6H),1.11–1.08(m,4H).未观察到可交换的质子.LCMS[M+H]+523,RT 1.50(方法10)。
实施例35
Figure BDA0003709035790001542
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(甲基磺亚胺酰基(sulfonimidoyl))吡 啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体100(45mg，0.071mmol)的DCM(0.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。将反应在环境温度下搅拌过夜，真空浓缩，通过碱性反相柱色谱法纯化，得到标题化合物(21mg，59％产率)。δH(300MHz,d-DMSO)9.15(s,1H),8.44(s,1H),8.35(t,J＝6.5Hz,1H),8.13(s,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.02(d,J＝6.4Hz,1H),4.45–4.31(m,1H),3.92(s,1H),3.86(dd,J＝18.4,6.8Hz,1H),3.59–3.42(m,2H),3.07–2.96(m,4H),2.89(dd,J＝20.2,6.5Hz,2H),2.32–2.24(m,1H),1.11(dd,J＝21.4,6.5Hz,6H),1.02(d,J＝7.8Hz,4H).LCMS[M-H]-530.2,RT1.59min(方法12).
实施例36
Figure BDA0003709035790001551
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡 啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体15(50mg，0.13mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)、tBuXPhos Pd G3(17mg，0.021mmol)和5-(5-溴-2-吡啶基)-3-甲基-1,2,4-噁二唑(42mg，0.17mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(1mL)。64小时后，用二氯甲烷(10mL)和水(5mL)稀释混合物。有机物通过快速色谱法纯化。冻干得到标题化合物，为灰白色固体(8mg，11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.16(d,J＝0.8Hz,1H),8.45(d,J＝1.0Hz,1H),8.37(t,J＝6.3Hz,1H),8.17(d,J＝2.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝6.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.50–4.35(m,1H),3.87(dd,J＝18.4,6.7Hz,1H),3.59–3.48(m,2H),3.05(dd,J＝16.7,4.5Hz,1H),2.90(dd,J＝20.2,5.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.31–2.24(m,1H),1.18–1.07(m,6H),1.06–1.01(m,4H)；LCMS[M+H]+537,RT 2.14min(方法10)。
实施例37
Figure BDA0003709035790001561
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡 啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体15(710mg，1.88mmol)、叔丁醇钠(535mg，5.56mmol)、tBuXPhos Pd G3(228mg，0.278mmol)和2-(5-溴-2-吡啶基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(670mg，2.79mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(12mL)。30分钟后，用二氯甲烷(30mL)和水(20mL)稀释混合物。通过快速色谱法纯化有机物。冻干得到标题化合物，为灰白色固体(730mg，72％产率)。δH(300MHz,DMSO-d6)9.15(s,1H),8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.39–8.30(m,1H),8.13(s,1H),8.12(d,J＝2.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.00(d,J＝6.3Hz,1H),4.47–4.33(m,1H),3.86(dd,J＝18.4,6.7Hz,1H),3.59–3.45(m,2H),3.03(dd,J＝16.6,4.5Hz,1H),2.97–2.84(m,2H),2.55(s,3H),2.34–2.23(m,1H),1.11(dd,J＝21.4,6.9Hz,6H),1.05–0.99(m,4H)；LCMS[M+H]+537,RT 1.95min(方法10)。
实施例38
Figure BDA0003709035790001562
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶- 3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体15(520mg，1.38mmol)、叔丁醇钠(400mg，4.16mmol)、tBuXPhos Pd G3(170mg，0.21mmol)和3-(5-溴-2-吡啶基)氧杂环丁烷-3-醇(480mg，2.1mmol)的混合物中加入1,4-二氧六环(10mL)。将混合物加热至100℃持续90分钟，然后冷却并分配于二氯甲烷(20mL)和水(20mL)之间。水层用二氯甲烷(2x10mL)和乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机物减压浓缩，通过反相快速色谱法纯化。冻干得到标题化合物为灰白色固体(402mg，55％产率)。δH(400MHz,DMSO-d6)9.14(d,J＝0.7Hz,1H),8.45(d,J＝0.9Hz,1H),8.32(d,J＝5.7Hz,1H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),8.04(dd,J＝2.8,0.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.23–6.17(m,2H),4.87(dd,J＝6.1,2.6Hz,2H),4.62–4.58(m,2H),4.35–4.27(m,1H),3.83(dd,J＝18.4,6.7Hz,1H),3.54–3.44(m,2H),3.00(dd,J＝16.7,4.6Hz,1H),2.95–2.84(m,2H),2.32–2.24(m,1H),1.12(dd,J＝21.4,11.0Hz,6H),1.06–0.98(m,4H)；LCMS[M+H]+527,RT 1.69min(方法10)。
实施例39
Figure BDA0003709035790001571
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体15(50mg，0.13mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)和tBuXPhos Pd G3(16mg，0.019mmol)的混合物中加入2-(5-溴-2-吡啶基)丙-2-醇(43mg，0.20mmol)在1,4-二氧六环(1mL)的溶液。将混合物加热至100℃持续1小时，然后冷却并分配于二氯甲烷(3mL)和水(1.5mL)之间。有机物通过反相快速色谱法纯化。冻干得到标题化合物，为灰白色固体(48mg，71％产率)。δH(300MHz,DMSO-d6)9.11(s,1H),8.49(s,1H),8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J＝2.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),5.99(d,J＝6.5Hz,1H),4.95(s,1H),4.32–4.16(m,1H),3.81(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.56–3.37(m,2H),2.97(dd,J＝16.5,4.6Hz,1H),2.85(d,J＝19.5Hz,2H),2.31–2.18(m,1H),1.38(s,6H),1.22–0.92(m,10H)；LCMS[M+H]+513,RT 1.91min(方法10)。
实施例40
Figure BDA0003709035790001581
3-环丙基-7-[(1,1-二氧代-2,3-二氢噻吩-4-基)氨基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向1,1-二氧代四氢噻吩-3-酮(21mg，0.16mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(14μL，0.08mmol)和中间体12(30mg，0.08mmol)。2.5小时后，在氮气下浓缩混合物，并通过快速色谱法纯化。冻干得到标题化合物，为白色固体(2mg，5％产率)。δH(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.37(t,J＝6.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.14(d,J＝6.3Hz,1H),5.47(s,1H),4.13–4.01(m,1H),3.78(dd,J＝18.5,7.0Hz,1H),3.51–3.38(m,2H),3.23–3.17(m,2H),3.02–2.88(m,3H),2.76–2.66(m,2H),2.31–2.23(m,1H),1.16(dd,J＝21.4,4.2Hz,6H),1.09–0.95(m,4H)；LCMS[M+H]+494,RT 1.58min(方法10)。
实施例41
Figure BDA0003709035790001582
(7R)-3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7-[[6-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体124(30mg，0.076mmol)的1,4-二氧六环(1.5mL，18mmol)溶液中加入5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶(28mg，1.10mmol)、tBuXPhos Pd G3(10mg，0.012mmol)和叔丁醇钠(23mg，0.24mmol)。在室温下1小时后，通过硅藻土过滤混合物。真空浓缩，接着通过快速柱色谱法纯化(用0至100％EtOAc/己烷洗脱，接着用0至5％MeOH/DCM洗脱)得到标题化合物(25mg，59％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.52(d,J＝7.5Hz,1H),8.36(s,1H),8.22–8.10(m,2H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.76(d,J＝6.4Hz,1H),4.39(s,3H),3.85(dd,J＝18.3,6.6Hz,1H),3.53(dt,J＝14.8,7.1Hz,3H),3.11–2.98(m,1H),2.30(s,4H),2.25(d,J＝6.2Hz,1H),1.09–1.00(m,4H).LCMS[M+H]+553,RT 2.07min(方法10)。
实施例42
Figure BDA0003709035790001591
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体15(800mg，2.11mmol)在1,4-二氧六环(30mL)的溶液中加入叔丁醇钠(600mg，6.23mmol)、tBuXPhos Pd G3(260mg，0.31mmol)和5-溴-2-(2-甲基-2h-四唑-5-基)-吡啶(1g，4.16mmol)。将反应混合物用氮气吹扫，并将反应混合物在室温下再搅拌1.5小时。用EtOAc稀释混合物，并通过硅藻土过滤，然后浓缩，并将所得残余物通过柱色谱法(用0至100％EtOAc/己烷洗脱，接着用0至5％MeOH/DCM洗脱)纯化得到产物，为浅棕色固体(0.9g)。将其悬浮在MeCN(5mL)和水(1mL)的混合物中。过滤，然后得到标题化合物为白色固体(675mg，59％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.45(d,J＝1.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.13(d,J＝2.2Hz,2H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.74(d,J＝6.4Hz,1H),4.39(s,3H),3.86(dd,J＝18.4,6.6Hz,1H),3.60–3.45(m,2H),3.03(dd,J＝16.6,4.5Hz,1H),2.93(s,1H),2.87(s,1H),2.28(p,J＝6.9Hz,1H),1.19–0.97(m,10H).LCMS[M+H]+537,RT 2.03min(方法10)。
实施例43
Figure BDA0003709035790001601
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[5-(6-甲基吡啶-3-基)磺酰基吡啶- 3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向压力管加入中间体54(99mg，0.315mmol)、叔丁醇钠(51mg，0.525mmol)、tBuXPhos Pd G3(21mg，0.026mmol)和tBuXPhos(11mg，0.026mmol)。单独地，用氮气鼓泡通过中间体15(99mg，0.262mmol)在无水1,4-二氧六环(2.0mL)和叔丁醇(1.0mL)的混合物中的溶液10分钟。将该溶液转移到压力管，将管封闭，在氮气气氛下升温至100℃持续60分钟。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷并真空吸附到硅胶上。干法负载的物质通过柱色谱法纯化，用按体积计0-4％氨的甲醇溶液(7M氨的甲醇溶液)/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(175mg，90％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)9.05–9.00(m,2H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),8.08(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.35(t,J＝2.3Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),5.36(t,J＝5.9Hz,1H),4.54(d,J＝6.7Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),3.87(dd,J＝18.4,6.6Hz,1H),3.67–3.58(m,1H),3.50(dd,J＝16.3,6.4Hz,1H),3.11-3.03(m,2H),3.01–2.91(m,1H),2.63(s,3H),2.18(ddd,J＝12.9,8.2,4.8Hz,1H),1.26(d,J＝21.9Hz,3H),1.22(d,J＝21.9Hz,3H),1.15-1.12(m,2H),1.07-1.03(m,2H)；δF(235MHz,d-氯仿,H-去耦)-144.0；LCMS[M+H]+610,RT 2.97min(方法2)。
实施例44
Figure BDA0003709035790001611
1-[3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7- 基]-3-乙基脲
在0℃下在氮气气氛下向中间体122(42mg，LCMS-UV215纯度53％，0.062mmol)的无水二氯甲烷(2mL)的溶液中加入异氰酸乙酯(8.3mg，0.117mmol)的DCM(0.1mL)溶液。将反应混合物升温至室温。50分钟后，将反应混合物真空浓缩，残余物通过高pH制备型液相色谱法纯化，得到标题化合物(13.9mg，52％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)9.03(s,1H),8.33(s,1H),7.86(s,1H),4.85(t,J＝6.4Hz,1H),4.61(h,J＝6.8Hz,1H),4.54-4.53(m,1H),4.29(t,J＝5.3Hz,1H),3.82(dd,J＝18.4,7.1Hz,1H),3.50–3.39(m,2H),3.23–3.13(m,2H),3.00(dd,J＝16.4,5.4Hz,1H),2.72(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),2.64(dt,J＝12.7,6.5Hz,1H),2.21(ddd,J＝13.0,8.2,4.8Hz,1H),1.66(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.15-1.12(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),1.07-1.04(m,2H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H),0.79(d,J＝6.6Hz,3H)；LCMS[M+H]+431,RT 2.42min(方法2)。
实施例45和46
Figure BDA0003709035790001612
1-[3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-8- 基]-3-乙基脲(45)
1-[3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-6- 基]-3-乙基脲(46)
在室温下向中间体89和90的1:1混合物(200mg，LCMS-UV215纯度59％，估计0.330mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入二异丙基乙胺(36mg，0.278mmol)和异氰酸乙酯(40mg，0.556mmol)。24小时后，将反应混合物真空浓缩。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化得到标题化合物：
实施例45(9.7mg，7％产率)δH(500MHz,d6-dmso)9.21(s,1H),8.43(s,1H),8.01(s,1H),7.98(t,J＝5.4Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.86(t,J＝5.6Hz,1H),5.23(q,J＝7.9Hz,1H),3.61(ddd,J＝18.1,8.4,2.7Hz,1H),3.22–3.13(m,1H),3.13–3.05(m,2H),2.58–2.53(m,2H),2.42(dtd,J＝15.4,8.0,2.8Hz,1H),2.30–2.21(m,1H),1.79–1.69(m,1H),1.54(hept,J＝6.8Hz,1H),1.07–1.00(m,7H),0.706(d,J＝6.7Hz,3H),0.704(d,J＝6.7Hz,3H)；LCMS[M+H]+431,RT 2.52min(方法2)。
实施例46(10.5mg，7％产率)δH(500MHz,d6-dmso)9.17(s,1H),8.45(s,1H),8.14(s,1H),7.98(s,1H),6.13(d,J＝7.0Hz,1H),5.74(dt,J＝7.1,3.6Hz,1H),5.59(t,J＝5.5Hz,1H),3.20(dt,J＝17.9,9.4Hz,1H),3.05–2.91(m,3H),2.61(d,J＝7.0Hz,1H),2.54(d,J＝6.9Hz,1H),2.27(p,J＝6.8Hz,1H),2.09(dt,J＝11.3,6.2Hz,2H),1.57(hept.,J＝6.8Hz,1H),1.06-1.00(m,4H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H),0.74(d,J＝6.2Hz,3H),0.72(d,J＝6.3Hz,3H)；LCMS[M+H]+431,RT 2.64min(方法2)。
实施例47和48
Figure BDA0003709035790001621
3-环丙基-8-羟基-N-(2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰 胺(47)
3-环丙基-6-羟基-N-(2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰 胺(48)
将中间体80和81的1:1混合物(80mg，1H NMR纯度85％，0.160mmol)溶于1,2-二甲氧基乙烷(4.0mL)和水(1.2mL)的混合物中。将碳酸银(I)(156mg，0.566mmol)加入溶液中，并将反应混合物升温至40℃持续24小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(20mL)稀释反应混合物，分离水相，用硫酸钠干燥有机相。通过薄硅藻土床过滤(真空过滤)干燥的有机萃取物，并真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(酸性条件)纯化残余物，得到标题化合物：
实施例47(6.1mg，10％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)9.12(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),5.36(q,J＝5.9Hz,1H),4.68(t,J＝6.3Hz,1H),3.75(ddd,J＝18.6,8.6,4.5Hz,1H),3.38(dt,J＝18.5,8.1Hz,1H),2.68(td,J＝6.6,1.6Hz,2H),2.63–2.52(m,1H),2.22(ddd,J＝13.0,8.2,4.8Hz,1H),2.09–1.99(m,2H),1.66(dp,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.17-1.14(m,2H),1.09–1.04(m,2H),0.80(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+361,RT 2.41min(方法2)。
实施例48(8.2mg，14％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)9.09(s,1H),8.39(s,1H),7.96(s,1H),5.91–5.81(m,1H),4.98(t,J＝5.8Hz,1H),3.74–3.66(m,1H),3.41–3.29(m,1H),3.02(dddd,J＝16.2,8.6,3.8,1.0Hz,1H),2.78(dt,J＝13.2,6.7Hz,1H),2.69(dt,J＝12.4,6.1Hz,1H),2.44–2.35(m,1H),2.32–2.25(m,1H),2.22(tt,J＝8.2,4.8Hz,1H),1.72-1.60(m,1H),1.18–1.10(m,2H),1.09–1.02(m,2H),0.81(d,J＝6.6Hz,3H),0.80(d,J＝6.6Hz,3H)；LCMS[M+H]+361,RT 2.90min(方法2)。
实施例49
Figure BDA0003709035790001631
3'-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-2-氧代螺[1,3-噁唑烷-4,7'-6,8-二氢环戊二 烯并[g]异喹啉]-5'-磺酰胺
向中间体85(53mg，LCMS-UV215纯度85％，0.084mmol)的无水四氢呋喃(1.8mL)溶液中加入三乙胺(25mg，0.247mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(30mg，0.109mmol)。在压力容器中在氮气气氛下将反应升温至75℃持续90分钟。冷却后0℃，在0℃下滴加1M盐酸水溶液(3mL)。然后将反应升温至室温。将另外的四氢呋喃(1.5mL)加入酸性溶液中。在室温下45分钟后，真空浓缩溶液除去四氢呋喃，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将水层残余物的pH调至pH 7.5。用乙酸乙酯(10mL)萃取碱性水溶液后，用1M碳酸钠水溶液将水溶液的pH调至pH 12并再次用乙酸乙酯(10mL)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸镁干燥，过滤并将滤液真空浓缩。通过制备型HPLC(碱性条件)纯化残余物，得到标题化合物(20.80mg，57％产率)，为无色固体。δH(500MHz,d6-dmso)9.13(s,1H),8.47(s,1H),8.38(s,1H),8.21(s,1H),8.06(s,1H),4.30(s,2H),3.75(d,J＝18.3Hz,1H),3.63(d,J＝18.3Hz,1H),3.32(d,J＝16.8Hz,1H),3.23(d,J＝16.8Hz,1H),2.99–2.85(m,2H),2.26(p,J＝6.4Hz,1H),1.17(d,J＝21.4Hz,3H),1.16(d,J＝21.5Hz,3H),1.01(app.d,J＝6.8Hz,4H)；δF(235MHz,d6-dmso,H-去耦)-139.4；LCMS[M+H]+434,RT 2.25min(方法2)。
实施例50
Figure BDA0003709035790001641
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(羟基甲基)-7-[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑- 3-基)氨基]-6,8-二氢环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在室温下向中间体88(50mg，LCMS-UV215纯度86％,0.066mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(2.5mL)。4小时后，将反应混合物真空浓缩，溶解在二氯甲烷(5mL)中并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC(碱性条件)纯化，得到标题化合物(19.5mg，54％产率)为无色固体。δH(500MHz,d6-dmso)9.09(s,1H),8.60(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),8.01(s,1H),7.81(ddd,J＝8.2,2.5,1.5Hz,1H),7.53–7.48(m,1H),5.91(s,1H),5.14(s,1H),3.96(d,J＝18.8Hz,1H),3.75(q,J＝10.8,10.3Hz,2H),3.62(d,J＝18.8Hz,1H),3.53(d,J＝17.0Hz,1H),3.25(d,J＝17.5Hz,1H),2.86(d,J＝19.7Hz,2H),2.26(p,J＝7.7,6.8Hz,1H),1.11(d,J＝21.4Hz,3H),1.08–0.99(m,7H)；LCMS[M+H]+552,RT 1.85min(方法2)。
实施例51
Figure BDA0003709035790001651
2-(2-氨基吡啶-3-基)-7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-1,3-二氢吡咯并[3,4- g]异喹啉-9-磺酰胺
在密封管中将中间体94(20mg，0.04mmol)悬浮在乙醇和水(2mL)的4:1混合物中。加入氯化铵(11mg，0.21mmol)，接着加入铁粉(9.2mg，0.16mmol)。将管密封并加热至90℃并搅拌1.5小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤混合物，用乙醇洗涤。减压浓缩溶液，溶于EtOAc(20mL)中，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，接着用盐水(20mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化，接着通过反相HPLC(碱性条件)纯化，得到标题化合物(3.1mg，16％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.23(s,1H),8.48-8.41(m,2H),8.22(s,1H),7.70(dd,J＝4.9,1.4Hz,1H),7.35(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),6.59(dd,J＝7.6,4.9Hz,1H),5.69(s,2H),4.84(s,2H),4.54(s,2H),2.99(d,J＝20.6Hz,2H),2.35-2.29(m,1H),1.18(d,J＝21.4Hz,6H),1.09-1.02(m,4H).LCMS[M+H]+456.3,RT1.86min(方法2)。
实施例52
Figure BDA0003709035790001652
2-[4-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二 烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]乙酸
将中间体15(50mg，0.13mmol)、中间体57(50mg，0.16mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)和tBuXPhos Pd G3(11mg，13.3μmoL)的混合物溶于THF(3mL)和tBuOH(1.5mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后通过硅藻土过滤并减压浓缩。通过柱色谱法用甲醇/二氯甲烷梯度纯化，接着用反相HPLC(碱性条件)纯化，得到标题化合物(6.3mg，8％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)13.37(br s,1H),9.17(s,1H),8.85(s,1H),8.65(s,1H),8.45(s,1H),8.39(t,J＝6.5Hz,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),5.46(s,2H),4.62(d,J＝6.3Hz,1H),3.98(dd,J＝18.5,7.0Hz,1H),3.70-3.59(m,2H),3.18(dd,J＝16.7,4.6Hz,1H),3.00-2.85(m,2H),2.32-2.25(m,1H),1.10(d,J＝21.4Hz,3H),1.07(d,J＝21.4Hz,3H),1.05-1.01(m,4H).LCMS[M+H]+553.2,RT 1.80min(方法2)。
实施例53
Figure BDA0003709035790001661
3-环丙基-7-[[2-(乙基氨基)-3,4-二氧代环丁烯-1-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体122(30mg，0.08mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入DIPEA(20μL，0.11mmol)和3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(17μL，0.11mmol)。将溶液在室温下搅拌1小时。然后加入2M乙基胺的THF溶液(60μL)，将溶液在室温下静置16小时。这段时间后，加入2M乙基胺的THF溶液(100μL)。在室温下静置2小时后，形成白色沉淀物。将反应混合物减压浓缩，残余物通过反相HPLC(碱性条件)纯化得到标题化合物(2.4mg，7％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.15(s,1H),8.42(s,1H),8.14(s,1H),7.97(m,2H),7.61(br s,1H),4.85-4.71(m,1H),3.77(dd,J＝17.8,6.3Hz,1H),3.68-3.52(m,4H,被水掩盖),3.13(dd,J＝16.6,4.6Hz,1H),2.55-2.51(m,2H,被DMSO掩盖),2.25(dt,J＝12.9,6.4Hz,1H),1.61-1.49(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.04-0.99(m,4H),0.69(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS[M+H]+483.2,RT 2.44min(方法2)。
实施例54
Figure BDA0003709035790001671
3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二 烯并[g]异喹啉-7-甲酰胺
将中间体95(170mg，0.38mmol)溶于DCM(10mL)和水(46μL，2.55mmol)的混合物中。然后加入乙酸(107μL，1.87mmol)和二氯亚砜(152μL，1.88mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(10mL)和DCM(20mL)，并将混合物从疏水烧结漏斗(frit)通过。然后用2-甲基丙-1-胺(136μL，1.37mmol)处理该溶液，并在室温下静置15分钟。将溶液减压浓缩，并通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化，得到标题化合物(45mg，68％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)9.03(s,1H),8.33(s,1H),7.84(s,1H),5.67(t,J＝6.0Hz,1H),4.78(t,J＝6.4Hz,1H),3.98(dd,J＝18.3,8.4Hz,1H),3.67(dd,J＝18.3,8.2Hz,1H),3.45(ddd,J＝16.2,8.4,1.4Hz,1H),3.29(dd,J＝16.7,8.4Hz,1H),3.17(p,J＝8.4Hz,1H),3.13(dd,J＝16.1,6.5Hz,1H),3.10(dd,J＝16.1,6.3Hz,1H),2.74-2.67(m,1H),2.64-2.58(m,1H),2.23-2.16(m,1H),1.69-1.60(m,1H,与水重叠),1.17-1.09(m,2H),1.07-1.01(m,2H),0.92(s,9H),0.81-0.77(m,6H).LCMS[M+H]+458.2,RT 3.28min(方法2)。
实施例55
Figure BDA0003709035790001681
3-环丙基-7-(甲磺酰氨基)-N-(2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹 啉-5-磺酰胺
将中间体122(30mg，0.08mmol)溶于DCM(1mL)中，加入DIPEA(33μL，0.19mmol)接着加入甲磺酰氯(7μL，0.09mmol)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后减压浓缩。残余物通过柱色谱法用乙酸乙酯/庚烷梯度纯化，得到标题化合物(13mg，38％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.13(s,1H),8.40(s,1H),8.08(s,1H),7.99(s,1H),7.42(s,1H),4.17(p,J＝6.9Hz,1H),3.80(dd,J＝18.3,7.2Hz,1H),3.46-3.36(m,2H),3.06-3.00(m,1H),3.00(s,3H),2.60-2.53(m,2H),2.28-2.22(m,1H),1.60-1.49(m,1H),1.04-0.99(m,4H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS[M+H]+438.2,RT 2.57min(方法2)。
实施例56
Figure BDA0003709035790001682
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体11(100mg，0.22mmol)溶于DMF(1mL)中，加入DIPEA(0.09mL，0.52mmol)接着加入HATU(95mg，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入吡啶-3,4-二胺(25mg，0.23mmol)。在室温下搅拌1小时后，用EtOAc(20mL)稀释溶液，并用水(2x10mL)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物溶于乙酸(1mL)中，并加热至60℃持续1小时。一旦在室温下，用EtOAc(20mL)稀释溶液，并加入饱和NaHCO3水溶液形成乳液，将其过滤。收集的白色固体用EtOAc和水洗涤，并真空干燥，得到标题化合物(30mg，27％产率)。δH(500MHz,d6-DMSO)9.13(s,1H),8.76(s,1H),8.46(s,1H),8.20(d,J＝5.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.45(d,J＝5.4Hz,1H),4.08-3.96(m,2H),3.95-3.85(m,1H),3.61-3.49(m,2H,被水掩盖),3.01(dd,J＝19.7,14.3Hz,1H),2.91(dd,J＝19.6,14.3Hz,1H),2.31-2.23(m,1H),1.18-1.06(m,6H),1.02(dd,J＝6.2,4.1Hz,4H)。未观察到两个可交换的质子。LCMS[M+H]+480.3,RT 2.78min(方法2)。
实施例57
Figure BDA0003709035790001691
3-环丙基-7-[3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-氟-2- 甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
使用通用程序3，用中间体96(215mg，0.34mmol，85％纯)得到标题化合物。通过柱色谱纯化，接着在SCX柱和反相HPLC上(酸性条件)纯化得到标题化合物(2mg，1产率).δH(500MHz,DMSO-d6)11.73(s,1H,异构体A),9.18(s,1H),8.56(s,1H,异构体B),8.46(s,1H),8.45-8.34(m,1H),8.23-8.12(m,2H,异喹啉ArH+异构体B),8.02(s,1H,异构体A),5.91(s,1H,异构体B),5.71(s,1H,异构体A),5.11-4.94(m,1H),4.12-3.97(m,1H),3.87-3.37(m,5H),2.93(d,J＝20.1Hz,2H),2.34-2.24(m,1H),2.10(s,3H,异构体B),2.04(s,3H,异构体A),1.19-1.06(m,6H),1.06-0.97(m,4H).疑似旋转异构体A和B的比例为9:1。LCMS[M+2H]2+270.2(主峰),[M+H]+539.2(小峰),RT 1.99min(方法2)。
实施例58
Figure BDA0003709035790001701
3-环丙基-7-[2-(环丙基甲基氨基)咪唑-1-基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体97(247mg，0.39mmol)在DMF(5mL)中搅拌，加入2,2-二乙氧基乙胺(170μL，1.17mmol)，接着加入二氯化汞(315mg，1.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，接着加入三乙胺(160μL，1.15mmol)，并将混合物在90℃下加热并搅拌30分钟。加入对甲苯磺酸一水合物(440mg，2.31mmol)，并在90℃下继续搅拌2.5小时，然后冷却至室温。用DCM稀释反应混合物，并加入硅藻土。通过硅藻土塞过滤混合物，并用DCM洗涤。减压浓缩滤液，残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用水(2x20mL)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法用甲醇/二氯甲烷梯度纯化，接着用反相HPLC(酸性条件)纯化，得到标题化合物(2.8mg，1％产率)。δH(500MHz,d-氯仿)9.11(s,1H),8.33(s,1H),7.99(s,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),6.23(d,J＝1.7Hz,1H),5.11-5.01(m,1H),4.92-4.83(m,1H),4.00(dd,J＝18.7,7.3Hz,1H),3.79(dd,J＝18.7,4.0Hz,1H),3.67-3.59(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.36(dd,J＝16.8,4.1Hz,1H),3.23-3.15(m,2H),3.05-2.92(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.31(d,J＝21.5Hz,3H),1.21(d,J＝21.4Hz,3H),1.19-1.13(m,3H),1.13-1.05(m,2H),0.57-0.50(m,2H),0.28-0.19(m,2H).LCMS[M+H]+498.2,RT 2.09min(方法2)。
实施例59
Figure BDA0003709035790001711
2-[7-环丙基-9-(2-甲基丙基氨磺酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2-基]- N-乙基乙酰胺
向实施例60(20mg，0.06mmol)的MeCN(2mL)溶液中加入K2CO3(20mg，0.14mmol)和2-溴-N-乙基乙酰胺(11.5mg，0.07mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物用DCM(20mL)和水稀释。有机层用MgSO4干燥，减压浓缩并通过柱色谱法纯化，用50-100％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(8mg，32％产率)。δH(500MHz,甲醇-d4)9.09(s,1H),8.44(s,1H),8.07(s,1H),4.55(s,2H),4.18(s,2H),3.47(s,2H),3.30-3.25(m,2H),2.65(d,J＝6.9Hz,2H),2.32-2.27(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H),1.11-1.06(m,4H),0.76(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+431,RT 2.01min(方法2)。
实施例60
Figure BDA0003709035790001712
7-环丙基-N-(2-甲基丙基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,4-g]异喹啉-9-磺酰胺
将中间体29(13mg，0.29mmol)溶于MeOH(0.5mL)中，并加入1M K2CO3水溶液(0.14mL)。将溶液在室温下搅拌16h。减压除去溶剂，将残余物用DCM(10mL)和水稀释。有机层用MgSO4干燥，减压浓缩并通过柱色谱法纯化，用0-20％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(2.5mg，25％产率)。δH(500MHz,甲醇-d4)9.10(s,1H),8.45(s,1H),8.11(s,1H),4.67(s,2H),4.32(s,2H),2.64(d,J＝6.9Hz,2H),2.33-2.26(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.12-1.04(m,4H),0.75(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+346,RT 1.74min(方法2)。
实施例61
Figure BDA0003709035790001721
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(6-氨磺酰基吡啶-3-基)氨基]-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体98(85mg，0.10mmol)溶于DCM(3mL)中，并冷却至0℃。加入TFA(0.41mL，5.3mmol)，将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。除去溶剂，残余物溶于AcOH(6mL)和水(3mL)的混合物中，并在70℃下加热2小时。除去溶剂，棕色残余物通过酸性反相HPLC纯化，得到标题化合物(22mg，38％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)9.14(s,1H),8.44(s,1H),8.34(t,J＝6.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.05(s,2H),6.94(d,J＝6.5Hz,1H),4.41-4.33(m,1H),3.86(dd,J＝18.3,6.8Hz,1H),3.56-3.45(m,2H),3.00(dd,J＝16.6,4.3Hz,1H),2.90(dd,J＝20.6,6.6Hz,2H),2.31-2.23(m,1H),1.13(d,J＝21.4Hz,3H),1.11(d,J＝21.4Hz,3H),1.05-1.00(m,4H).LCMS[M+H]+534,RT 2.35min(方法2)。
实施例62
Figure BDA0003709035790001722
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-7-基氨基)-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体78和79的混合物(74mg，0.11mmol)溶于DCM(3mL)中并冷却至0℃。加入TFA(0.45mL，5.9mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后用DCM(15mL)稀释混合物，用饱和水溶液NaHCO3(10mL)洗涤溶液。水层用DCM萃取(3x10mL)，合并有机物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过碱性反相HPLC纯化，得到标题化合物(10.5mg，18％产率)。δH(500MHz,DMSO-d6)12.48(b s.,1H),9.15(s,1H),8.45(s,1H),8.40-8.21(b s.,1H),8.28(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.77(s,1H),5.84(s,1H),4.70(s,1H),3.90(dd,J＝18.4,6.8Hz,1H),3.64-3.47(m,2H),3.20-3.10(m,1H),2.88(d,J＝20.2Hz,2H),2.32-2.24(m,1H),1.16-0.95(m,10H).LCMS[M+H]+495,RT 1.60min(方法2)。
实施例63
Figure BDA0003709035790001731
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(2-氧代-1H-吡啶-4-基)氨基]-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体75(30mg，0.062mmol)和碘化锂(166mg，1.23mmol)的混合物溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中，在微波辐射下在200℃下搅拌30min。加入水(10mL)，用DCM(3x10mL)萃取反应混合物。用硫酸钠干燥有机物并真空浓缩。所得残余物通过酸性反相HPLC纯化，得到标题化合物(1.4mg，5％产率)。δH(500MHz,甲醇-d4)9.06(s,1H),8.48(s,1H),8.08(s,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),5.89(d,J＝6.9Hz,1H),5.57(d,J＝2.0Hz,1H),4.39-4.30(m,1H),3.86(dd,J＝18.4,6.6Hz,1H),3.67(dd,J＝18.4,3.9Hz,1H),3.53(dd,J＝17.0,6.2Hz,1H),3.11(dd,J＝16.4,3.9Hz,1H),3.00(d,J＝19.8Hz,2H),2.34-2.25(m,1H),1.18-1.05(m,10H).LCMS[M+H]+471,RT 2.04min(方法2)。
实施例64
Figure BDA0003709035790001741
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯
向中间体15(50mg，0.13mmol)的DMF(4mL)的溶液中加入5-氯-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(30.6mg，0.16mmol)和DIPEA(0.09mL，0.53mmol)。将溶液在90℃下加热6小时。将水(10mL)和EtOAc(15mL)加入混合物中。分离有机层，用盐水(5mL)洗涤，然后从相分离器烧结漏斗通过。除去溶剂得到棕色油状物。油状物通过快速柱色谱法纯化，用0至100％EtOAc/庚烷梯度洗脱得到标题化合物，为棕色油状物(62mg，88％产率)。δH(400MHz,氯仿-d)9.02(s,1H),8.27(s,1H),7.89(s,1H),6.72(s,1H),5.45(t,J＝6.2Hz,1H),4.56–4.50(m,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(dd,J＝18.5,6.7Hz,1H),3.78(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H),3.53(dd,J＝17.1,5.9Hz,1H),3.26(dd,J＝16.5,3.9Hz,1H),3.03(dddd,J＝43.4,19.9,13.6,6.6Hz,2H),2.14(ddd,J＝13.0,8.2,4.9Hz,1H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(t,J＝22.1Hz,6H),1.18–1.01(m,4H).LCMS[M+H]+534,RT 2.89分钟(方法2)。
实施例65
Figure BDA0003709035790001742
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]噌 啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体69(160mg，0.29mmol)在叔丁醇(10mL)的悬浮液中加入DIPEA(130μL，0.75mmol)和二苯基磷酰叠氮化物(70μL，0.32mmol)。将所得混合物在密封的容器中在85℃下加热4h 40min。用DCM(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)稀释反应混合物，并分离各相。用DCM(2x20mL)萃取水层，将合并的有机物干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化，用0-50％EtOAc/异己烷洗脱，得到标题化合物(43mg，26％产率)。δH(300MHz,d6-DMSO)8.60(d,J＝1.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.33–7.01(m,1H),4.29(d,J＝6.4Hz,1H),3.75(dd,J＝18.7,7.3Hz,1H),3.45–3.35(m,2H),3.17–2.85(m,3H),2.46–2.40(m,1H),1.40(s,9H),1.32–1.05(m,10H).一个NH未观察到。LCMS[M+H]+479,RT 1.11min(方法6)。
实施例66
Figure BDA0003709035790001751
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3- 基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]噌啉-5-磺酰胺
按照通用程序1，使用中间体91(72mg，0.16mmol)、2-(5-溴-2-吡啶基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(78mg，0.32mmol)、二氧六环(2mL)、tBuXPhos(20mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(47mg，0.49mmol)得到标题化合物。通过柱色谱法纯化，用0-30％MeOH/EtOAc洗脱，得到标题化合物(63mg，68％产率)。δH(400MHz,d-氯仿)8.54(s,1H),8.47(s,1H),8.11(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),5.41(s,1H),4.49(d,J＝3.3Hz,1H),3.90(dd,J＝18.7,6.3Hz,1H),3.76(d,J＝19.3Hz,1H),3.59(dd,J＝16.8,6.2Hz,1H),3.30–3.20(m,1H),3.09(dddd,J＝28.0,21.0,13.9,6.8Hz,2H),2.62(s,3H),2.37(tt,J＝8.5,4.8Hz,1H),1.43–1.36(m,2H),1.28–1.18(m,8H).一个NH未观察到。LCMS[M+H]+538,RT 1.76min(方法10)。
实施例67
Figure BDA0003709035790001761
3-环丙基-1-甲基-N-(2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰 胺
将实施例69(7mg，0.020mmol)和[Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbpy)]PF6(1.3mg，0.0012mmol)的混合物溶于MeCN(100μL)和TFA(100μL)的混合物中。将反应混合物用氩气吹扫并用过氧化乙酸叔丁酯(19μL，0.059mmol)处理。在氩气气氛下用一组LED灯(120毫瓦,470nm波长)照射反应18小时。混合物通过反相HPLC纯化，得到标题化合物(926μg,13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.21(d,J＝1.3Hz,1H),7.92(brs,1H),3.42(t,J＝7.5Hz,2H),3.06(td,J＝7.6,1.4Hz,2H),2.81(s,3H),2.19(tt,J＝8.0,5.0Hz,1H),2.05(p,J＝7.5Hz,2H),1.53(hept,J＝6.7Hz,1H),1.03–0.92(m,4H),0.70(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+359,RT 7.14min(方法13)。
实施例68
Figure BDA0003709035790001762
7-环丙基-N-(2-甲基丙基)-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-g]异喹啉-9-磺酰胺
将中间体33(34mg，0.16mmol)溶于DCM(2mL)中并加入氯磺酸(37mg，0.32mmol)。将溶液在室温下搅拌15分钟，然后在40℃下加热20分钟。将混合物滴加到搅拌的DCM(10mL)和冰水(10mL)的两相溶液中。搅拌2分钟后，分离有机层。水相进一步用DCM(2x5mL)萃取。将合并的有机层通过相分离器，加入过量的异丁胺(93mg，1.28mmol)。将溶液搅拌18小时，然后减压浓缩。将所得残余物通过快速柱色谱法纯化，用0至60％EtOAc/庚烷梯度洗脱，得到标题化合物，为棕色固体(6.3mg，13％产率)。δH(400MHz,氯仿-d)8.89(d,J＝0.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.31(d,J＝0.8Hz,1H),6.25(s,2H),4.97(t,J＝6.5Hz,1H),2.86(t,J＝6.6Hz,2H),2.21(tt,J＝8.1和4.9Hz,1H),1.81(dt,J＝13.4和6.7Hz,1H),1.00-1.16(m,4H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+349,RT 1.94分钟(方法4)。
实施例69
Figure BDA0003709035790001771
3-环丙基-N-异丁基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
用氮气鼓泡通过1,4-二氧六环(6.0mL)和2M碳酸钾水溶液(0.44mL，0.88mmol)的混合物10分钟，然后加入中间体51(100mg，0.295mmol)、环丙烷硼酸(51mg，0.590mmol)和Bedford催化剂(32mg，0.030mmol)。在用氮气鼓泡5分钟后，将反应容器封闭并升温至120℃持续2小时。用另外的环丙烷硼酸(51mg，0.590mmol)和Bedford催化剂(32mg，0.030mmol)处理反应混合物，然后升温至120℃再持续2小时。冷却后，用乙酸乙酯(30mL)稀释反应混合物，并用水(2x5mL)和盐水(1x5mL)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到标题化合物(62mg，61％产率)为无色固体。δH(500MHz,d-氯仿)9.04(s,1H),8.34(s,1H),7.88(s,1H),4.65(t,J＝6.4Hz,1H),3.55(t,J＝7.5Hz,2H),3.09(td,J＝7.7,1.2Hz,2H),2.67(t,J＝6.6Hz,2H),2.24–2.19(m,1H),2.16(p,J＝7.5Hz,2H),1.65(hept,J＝6.8Hz,1H),1.13(dt,J＝6.0,3.0Hz,2H),1.07–1.02(m,2H),0.80(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS[M+H]+345,RT 3.25min(方法2)。
实施例70
Figure BDA0003709035790001781
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体15(25mg，0.066mmol)在1,4-二氧六环(2mL)的溶液中加入2-(4-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(24mg，0.10mmol)和叔丁醇钠(19mg，0.20mmol)。将混合物脱气(真空/氮气循环(x3))，加入tBuXPhos钯G3(8mg，0.01mmol)。将混合物再次脱气(真空/氮气循环(x3))，然后在75℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤溶液，并用二氧六环洗涤(x3)。然后将滤液蒸发留下黄色胶状物，将其通过柱色谱法纯化，用10-100％EtOAc/异己烷洗脱，得到标题化合物(24mg，67％产率),δH(300MHz,d-DMSO)9.14(s,1H),8.44(s,1H),8.37–8.29(m,1H),8.12(s,1H),7.73–7.67(m,2H),6.80–6.72(m,3H),4.41–4.28(m,1H),3.85(dd,J＝18.4,6.7Hz,1H),3.58–3.45(m,2H),3.17(d,J＝5.3Hz,3H),3.02(dd,J＝16.6,4.5Hz,1H),2.95–2.90(m,1H),2.89–2.82(m,1H),2.34–2.22(m,1H),1.20–0.97(m,10H).LCMS[M+H]+536,RT 2.22min(方法10)。
实施例71
Figure BDA0003709035790001782
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(4-氧代-1,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2- 基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体11(100mg，0.25mmol)、2-甲氧基吡啶-3,4-二胺(35mg，0.25mmol)、DBU(147μL，0.98mmol)和T3P(50％的DMF溶液)(435μL，0.74mmol)在DMF(1mL)中的混合物在微波中在180℃下加热10分钟。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应，用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，分离各层，水层用更多的乙酸乙酯(10mL)萃取。合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过酸性制备型HPLC纯化得到标题化合物(5mg，4％产率)，为米色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH 9.08(s,1H),8.50(s,1H),8.11(s,1H),7.19(d,J＝7.0Hz,1H),6.66(d,J＝7.0Hz,1H),4.20(dd,J＝18.0,8.1Hz,1H),4.02–3.93(m,1H),3.85(dd,J＝18.0,8.3Hz,1H),3.67–3.51(m,2H),3.10–2.93(m,2H),2.33–2.26(m,1H),1.19–1.04(m,10H).LCMS[M+H]+496,RT 1.91min(方法2)
实施例72
Figure BDA0003709035790001791
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(2-吡啶-3-基乙酰基)-1,3-二氢吡咯并[3, 4-g]异喹啉-9-磺酰胺
向中间体27(30mg，0.083mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入吡啶-3-基乙酸盐酸盐(1:1)(17mg，0.099mmol)、DIPEA(43μL，0.248mmol)和HATU(38mg，0.099mmol)，并所得混合物在氮气下在室温下搅拌1小时。用DCM(15mL)稀释反应，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)、水(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗物质通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4.7mg，12％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 9.15(s,1H,旋转异构体1),9.13(s,1H,旋转异构体2),8.64(br.s,2H),8.30(s,1H,旋转异构体2),8.23(s,1H,旋转异构体1),8.02(s,1H,旋转异构体1),7.96(s,1H,旋转异构体2),7.79br.(s,1H),7.37(br.s,1H),5.39(s,2H,旋转异构体1),5.33(s,2H,旋转异构体2),5.19–5.09(m,1H),5.03(s,2H,旋转异构体2),4.99(s,2H,旋转异构体1),3.86(s,2H,旋转异构体1),3.82(s,2H,旋转异构体2),3.00(dt,J＝19.8,6.5Hz,2H),2.27–2.18(m,1H),1.30(m,6H),1.20–1.16(m,2H),1.13–1.05(m,2H).LCMS[M+H]+483,RT 1.83min(方法2)
实施例73
Figure BDA0003709035790001801
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体15(30mg，0.079mmol)、5-溴-2-氟-吡啶(21mg，0.12mmol)、tBuXPhos PdG3(9.5mg，0.012mmol)和叔丁醇钠(23mg，0.24mmol)在无水二氧六环/tBuOH(2:1,1.5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，残余物通过酸性制备型HPLC纯化。得到标题化合物(5.9mg，16％产率)，为米色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.33(br.s,1H),8.10(s,1H),7.56–7.51(m,1H),7.24–7.17(m,1H),6.92(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),6.11(d,J＝6.5Hz,1H),4.30–4.21(m,1H),3.80(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.51–3.41(m,2H),2.96(dd,J＝16.6,4.3Hz,1H),2.88(d,J＝20.1Hz,2H),2.31–2.23(m,1H),1.12(d,J＝21.4Hz,3H),1.10(d,J＝21.4Hz,3H),1.05–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+473,RT 2.99min(方法2)
实施例74
Figure BDA0003709035790001802
3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7-[[6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体119(205mg，0.52mmol)加入3-(5-溴吡啶-2-基)氧杂环丁烷-3-醇(180mg，0.78mmol)、tBuXPhos Pd G3(63mg，0.08mmol)和叔丁醇钠(152mg，1.58mmol)，接着加入无水二氧六环/tBuOH的2:1混合物(15mL)。将反应混合物在氮气气流下超声处理5分钟，然后在100℃下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应，用水(15mL)洗涤，分离各层，用乙酸乙酯(15mL)萃取水层。将合并的有机物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，接着用0至20％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(160mg，57％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.16(s,1H),8.50(s,1H),8.36(s,1H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝2.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),6.25–6.16(m,2H),4.86(dd,J＝5.9,1.8Hz,2H),4.60(d,J＝5.9Hz,2H),4.37–4.29(m,1H),3.81(dd,J＝18.4,6.7Hz,1H),3.55–3.43(m,3H),3.00(dd,J＝16.5,4.4Hz,1H),2.62–2.53(m,2H),2.33–2.19(m,3H),1.08–0.93(m,4H).LCMS[M+H]+543,RT 1.95min(方法2)
实施例75
Figure BDA0003709035790001811
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[5-[(2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧基]吡 啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向实施例16(30mg，0.052mmol)和碘化钠(39mg，0.26mmol)在无水乙腈(3mL)的悬浮液中加入TMSCl(13μL，0.11mmol)，并将混合物在60℃下搅拌。加入更多的TMSCl(13μL，0.11mmol)并继续在60℃下搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应，用乙酸乙酯洗涤，用甲醇洗涤硅藻土，将其收集并除去溶剂。残余物通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3mg，10％)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH 9.05(s,1H),8.48(s,1H),8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.64(s,1H),7.45(d,J＝7.3Hz,1H),6.90(t,J＝2.3Hz,1H),6.26(dd,J＝7.3,2.5Hz,1H),5.77(d,J＝2.4Hz,1H),4.40–4.31(m,1H),3.88(dd,J＝18.4,6.5Hz,1H),3.64(dd,J＝18.3,3.9Hz,1H),3.53(dd,J＝17.6,6.7Hz,1H),3.10(dd,J＝16.4,4.1Hz,1H),2.99(d,J＝19.8Hz,2H),2.33–2.24(m,1H),1.16–1.05(m,10H).LCMS[M+H]+564,RT 2.09min(方法2)
实施例76
Figure BDA0003709035790001821
3-环丙基-N-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-[[6-(2-甲基四唑-5-基)吡啶- 3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体46(145mg，0.37mmol)、5-溴-2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶(134mg，0.36mmol)、tBuXPhos Pd G3(44mg，0.056mmol)和叔丁醇钠(107mg，1.12mmol)在无水二氧六环/tBuOH(2:1,4.5mL)中的混合物在室温下搅拌1.5小时。用乙酸乙酯/甲醇(4:1,20mL)稀释反应混合物，并用饱和NH4Cl水溶液(5mL)和水(5mL)处理。分离各层，水层用更多的乙酸乙酯(10mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机物，用硫酸镁干燥并除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，接着用0至20％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(85mg，42％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.15(s,1H),8.47(s,1H),8.18(br.s,1H),8.14(s,1H),8.13(d,J＝2.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.75(d,J＝6.5Hz,1H),5.79(br.s,1H),4.42–4.35(m,4H),4.30–4.23(m,4H),3.90(dd,J＝18.3,6.8Hz,1H),3.57–3.49(m,2H),3.04(dd,J＝16.9,4.7Hz,1H),3.00–2.90(m,2H),2.32–2.25(m,1H),1.05–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+549,RT2.05min(方法2)
实施例77
Figure BDA0003709035790001831
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]-N-丙-2-基吡啶-2-甲酰胺
向搅拌着的实施例15(20mg，0.04mmol)的无水DMF(0.5mL)溶液中加入HATU(18mg，0.048mmol)、DIPEA(21μL，0.12mmol)和异丙基胺(5.2μL，0.06mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应，残余物通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9.8mg，45％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.14(s,1H),8.43(s,1H),8.33(t,J＝6.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.00–7.93(m,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.81(d,J＝6.1Hz,1H),4.40–4.32(m,1H),4.11–4.01(m,1H),3.84(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.56–3.46(m,2H),3.00(dd,J＝16.5,4.2Hz,1H),2.89(dd,J＝20.3,6.5Hz,2H),2.28(p,J＝6.2Hz,1H),1.16(d,J＝6.6Hz,6H),1.11(d,J＝21.4Hz,3H),1.09(d,J＝21.4Hz,3H),1.05–1.00(m,4H).LCMS[M+H]+540,RT 3.04min(方法2)
实施例78
Figure BDA0003709035790001832
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[4-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-三唑-3-基] 氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向搅拌着的中间体157(326mg，0.62mmol)的干燥DMF(5mL)溶液中加入甲酰肼(111mg，1.85mmol)，接着加入二氯化汞(503mg，1.85mmol)。将反应在室温下搅拌5分钟，然后加入三乙胺(258μL，1.85mmol)，并将反应物加热至90℃持续1小时。用乙酸乙酯(20mL)稀释反应，用饱和NH4Cl水溶液(15mL)、水(15mL)、NH4Cl(15mL)、水(15mL)和盐水(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，接着用0至50％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到混合物粗品，将其进一步通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(98mg，30％产率)。
1H NMR(250MHz,DMSO-d6)δH 9.09(s,1H),8.55(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.30(br.s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.72(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.38(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.19(d,J＝5.7Hz,1H),4.57–4.32(m,1H),3.84(dd,J＝18.5,7.1Hz,1H),3.58–3.36(m,2H),3.07(dd,J＝16.6,6.1Hz,1H),2.88(d,J＝19.5Hz,2H),2.32–2.20(m,1H),2.19(s,3H),1.19–0.96(m,10H).LCMS[M+H]+536,RT 1.97min(方法2)
实施例79
Figure BDA0003709035790001841
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(1,2-噁唑-5-基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-5-磺酰胺
在管中装入中间体138(100mg，0.25mmol)、焦亚硫酸钾(111mg，0.5mmol)、四丁基溴化铵(88mg，0.27mmol)、甲酸钠(37mg，0.55mmol)、乙酸钯(3mg，0.012mmol)、三苯基膦(10mg，0.037mmol)、1,10-菲咯啉(7mg，0.037mmol)和无水DMSO(1mL)。将混合物在氮气流下超声脱气10分钟，然后将管密封并将混合物在70℃下搅拌。2小时后，加入氟异丁基胺盐酸盐(64mg，0.5mmol)和三乙胺(69μL，0.5mmol)在无水THF(1mL)和DMSO(0.5mL)中的悬浮液，并将反应混合物在冰浴中冷却至0℃。滴加NBS(89mg，0.5mmol)的无水THF(1mL)溶液，然后移走冰浴并将混合物升温至室温。用乙酸乙酯(10mL)稀释反应混合物，并用盐水(5mL)和水(5mL)洗涤。水层用更多的乙酸乙酯(15mL)萃取，合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，接着再通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9.4mg，9％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH 9.06(s,1H),8.49(s,1H),8.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.09(s,1H),6.25(d,J＝1.3Hz,1H),4.06(dd,J＝17.8,8.0Hz,1H),3.97(p,J＝7.3Hz,1H),3.75(dd,J＝17.8,6.5Hz,1H),3.60(dd,J＝16.9,8.0Hz,1H),3.38–3.32(m,1H),3.08–2.92(m,2H),2.34–2.26(m,1H),1.20–1.02(m,10H).LCMS[M+H]+430,RT 2.92min(方法2)。
实施例80
Figure BDA0003709035790001851
3-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H- 环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向搅拌着的中间体156(32mg，0.045mmol)的THF溶液(2mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M的THF溶液)(68μL，0.1068mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干，残余物通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.4mg，39％产率)，为红色-橙色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.13(s,1H),8.46(s,1H),8.11(s,1H),7.81(t,J＝6.4Hz,1H),7.13(d,J＝9.1Hz,1H),6.91(d,J＝6.1Hz,1H),6.72(d,J＝9.1Hz,1H),4.68(h,J＝5.9Hz,1H),4.33(s,1H),3.84(dd,J＝18.4,6.9Hz,1H),3.56–3.45(m,2H),3.03(dd,J＝16.7,5.3Hz,1H),2.63–2.56(m,2H),2.39(s,3H),2.32–2.24(m,1H),1.08–0.97(m,4H),0.93(s,3H),0.89(s,3H).LCMS[M+H]+468,RT 1.40min(方法2)。
实施例81
Figure BDA0003709035790001861
3-环丙基-5-[(2,2-二甲基环丙基)氨磺酰基]-N-吡啶-3-基-7,8-二氢-6H-环戊 二烯并[g]异喹啉-7-甲酰胺
向搅拌着的中间体153(55mg，0.14mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入DIPEA(72μL，0.41mmol)、HATU(63mg，0.17mmol)和吡啶-3-胺(20mg，0.21mmol)，并将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌3小时。用乙酸乙酯(15mL)、水(5mL)和饱和NH4Cl水溶液(5mL)稀释混合物。分离各层，水层用更多的乙酸乙酯(15mL)萃取。合并的有机物用水(10mL)、饱和NH4Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残余物通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(29mg，44％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 10.36(d,J＝6.8Hz,1H),9.14(s,1H),8.76(s,1H),8.44(d,J＝9.4Hz,1H),8.27–8.21(m,2H),8.13(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),3.93–3.82(m,1H),3.74–3.63(m,1H),3.52–3.45(m,1H),3.43–3.36(m,2H),2.22(p,J＝6.2Hz,1H),1.93–1.78(m,1H),1.06–0.89(m,4H),0.74(d,J＝18.6Hz,3H),0.70(d,J＝19.3Hz,3H),0.48–0.41(m,1H),0.33–0.22(m,1H).LCMS[M+H]+477,RT 2.13min(方法2)。
实施例82
Figure BDA0003709035790001871
6-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]哒嗪-3-甲酰胺
在微波中在100℃下将中间体163(30mg，0.06mmol)在7M NH3的MeOH溶液(1.5mL)中加热1小时。浓缩反应，通过制备型反相酸性HPLC纯化，得到标题化合物(11mg，38％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.14(s,1H),8.44(s,1H),8.33(br s,1H),8.13(s,1H),8.12–8.08(m,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.70(d,J＝5.9Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),6.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.84–4.74(m,1H),3.89(dd,J＝18.4,7.0Hz,1H),3.62–3.48(m,2H),3.10(dd,J＝16.7,5.0Hz,1H),2.89(d,J＝19.9Hz,2H),2.32–2.24(m,1H),1.12(d,J＝21.4Hz,3H),1.09(d,J＝21.4Hz,3H),1.06–0.97(m,4H).LCMS[M+H]+499.2,RT 2.09min(方法2)。
实施例83
Figure BDA0003709035790001872
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基氨基)-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺,甲酸盐
向中间体160和161的批次1(47mg(93％纯度),0.070mmol)和批次2(27mg(78％纯度),0.034mmol)二者中加入DCM(1.75mL)和TFA(0.25mL)，并将反应在室温下搅拌16小时。将反应合并，用饱和NaHCO3(15mL)淬灭，并用DCM(3x10mL)萃取。有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物，其进一步用酸性反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5.5mg，10％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 13.23(s,1H),9.15(s,1H),8.44(s,1H),8.33(t,J＝6.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.23(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),7.64–7.51(m,1H),6.68–6.57(m,1H),4.59–4.49(m,1H),3.97–3.88(m,1H),3.67–3.55(m,2H),3.14(dd,J＝16.8,4.5Hz,1H),2.89(dd,J＝20.2,6.4Hz,2H),2.32–2.24(m,1H),1.13–0.98(m,10H).LCMS[M+H]+495.2,RT 1.71min(方法2)
实施例84
Figure BDA0003709035790001881
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基]- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体12(40mg，0.106mmol)、4-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(34mg，0.159mmol)、叔丁醇钠(31mg，0.318mmol)和tBuXPhos Pd G3(8.4mg，0.011mmol)在二氧六环(3mL)和tBuOH(1.5mL)中在20mL压力管中用氮气吹扫，密封，并加热至110℃持续2小时，接着在室温下搅拌16小时。加入水(10mL)，用DCM(3x10mL)萃取，有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，接着通过制备型酸性反相HPLC纯化，得到标题化合物(24mg)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.15(s,1H),8.44(s,1H),8.36(s,1H),8.33(t,J＝6.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.13(s,1H),7.59(s,1H),6.64(d,J＝6.4Hz,1H),4.54(h,J＝6.7Hz,1H),4.05(s,3H),3.92(dd,J＝18.4,6.9Hz,1H),3.65–3.55(m,2H),3.13(dd,J＝16.6,4.5Hz,1H),2.88(dd,J＝20.2,6.4Hz,2H),2.31–2.24(m,1H),1.14–0.98(m,10H).LCMS[M+H]+509.2,RT 1.82min(方法2)。
实施例85
Figure BDA0003709035790001891
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯
将中间体124(80mg，0.2mmol)、5-溴吡啶-2-甲酸叔丁酯(79mg，0.3mmol)、叔丁醇钠(39mg，0.41mmol)和tBuXPhos Pd G3(16mg，0.02mmol)在干燥二氧六环(3mL)和tBuOH(1.5mL)中在氮气下搅拌17小时。加入水(10mL)，用DCM(3x10mL)萃取，有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-10％MeOH/DCM洗脱，接着进一步通过硅胶柱色谱法纯化，用100％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到标题化合物(90mg，74％)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.17(s,1H),8.51(s,1H),8.35(s,1H),8.17(s,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.00(d,J＝6.5Hz,1H),4.39(h,J＝6.6Hz,1H),3.84(dd,J＝18.4,6.7Hz,1H),3.58–3.44(m,3H),3.02(dd,J＝16.7,4.3Hz,1H),2.62–2.53(m,2H),2.35–2.22(m,3H),1.52(s,9H),1.09–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+571.1,RT 3.33min(方法2)
实施例86
Figure BDA0003709035790001892
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(吡啶-3-基氨基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体12(40mg，0.11mmol)、叔丁醇钠(31mg，0.32mmol)、tBuXPhos(9mg，0.02mmol)、Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)和3-溴吡啶(25mg，0.16mmol)在干燥甲苯(3mL)中在20mL压力管中在110℃下加热并搅拌1.5小时。反应用水(10mL)稀释，用DCM(3x10mL)萃取，有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％MeOH/DCM洗脱，然后通过制备型反相碱性HPLC进一步纯化，得到标题化合物(24mg)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),8.10(s,1H),8.00(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(d,J＝3.8Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),7.03–6.96(m,1H),6.15(d,J＝6.4Hz,1H),4.28(h,J＝7.1Hz,1H),3.82(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.52–3.43(m,2H),2.98(dd,J＝16.5,4.4Hz,1H),2.88(d,J＝20.2Hz,2H),2.32–2.22(m,1H),1.12(d,J＝21.4Hz,3H),1.09(d,J＝21.4Hz,3H),1.06–0.97(m,4H).LCMS[M+H]+455.2,RT1.69min(方法2)。
实施例87
Figure BDA0003709035790001901
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-7-基]-2-苯基乙酰胺
将中间体12(30mg，0.08mmol)溶于DCM(3mL)中，加入DIPEA(42μL，0.24mmol)，接着加入苯基乙酰氯(12.62μL，0.1mmol)。将反应在室温下搅拌30分钟，用饱和NaHCO3水溶液(2x1mL)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法使用0-100％乙酸乙酯/庚烷纯化，接着通过制备型碱性HPLC纯化，得到标题化合物(16mg，41％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 9.04(s,1H),8.28(s,1H),7.85(s,1H),7.36–7.31(m,2H),7.30–7.27(m,1H),7.25–7.21(m,2H),5.59(d,J＝7.2Hz,1H),5.01(t,J＝6.4Hz,1H),4.74(h,J＝7.3Hz,1H),3.86(dd,J＝18.4,7.6Hz,1H),3.56(s,2H),3.46(dd,J＝17.3,7.4Hz,1H),3.32(dd,J＝18.5,6.4Hz,1H),3.03(ddd,J＝20.6,13.4,6.9Hz,1H),2.98–2.86(m,2H),2.24–2.17(m,1H),1.31(d,J＝21.5Hz,3H),1.25(d,J＝21.5Hz,3H),1.17–1.12(m,2H),1.09–1.03(m,2H).LCMS[M+H]+496.2,RT 2.94min(方法2)。
实施例88
Figure BDA0003709035790001911
5-[[3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基] 氨基]吡啶-2-甲酸，盐酸盐
搅拌中间体162(28mg，0.06mmol)的THF溶液(1mL)，加入2M LiOH(85μL)水溶液。将反应在50℃下搅拌2小时。通过蒸发除去THF，向剩余的水层中加入3M HCl水溶液(1mL)。真空过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，接着用乙醚洗涤，得到标题化合物(22mg，75％产率)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH 9.24(s,1H),8.60(s,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝2.7Hz,1H),7.43(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),4.57–4.48(m,1H),3.96(dd,J＝18.6,6.5Hz,1H),3.75(dd,J＝18.5,3.7Hz,1H),3.69–3.60(m,1H),3.20(dd,J＝16.7,4.0Hz,1H),2.66–2.56(m,2H),2.39–2.31(m,1H),1.60–1.49(m,1H),1.22–1.10(m,4H),0.70(d,J＝6.7Hz,3H),0.69(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS[M+H]+481.2,RT 3.29min(方法2)。
实施例89
Figure BDA0003709035790001921
5-[[3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸
将中间体119(50mg，0.13mmol)、5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(41mg，0.19mmol)、叔丁醇钠(24mg，0.25mmol)和tBuXPhos Pd G3(10mg，0.01mmol)在二氧六环(3mL)和tBuOH(1.5mL)中在密封管中在110℃下加热并搅拌2.5小时。将反应真空浓缩，加入THF(2mL)和2M LiOH水溶液(0.19mL)。将反应加热至50℃并搅拌45分钟。真空浓缩反应，残余物通过制备型反相酸性HPLC纯化，得到标题化合物(12mg，17％)为深黄色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH 9.08(s,1H),8.44(s,1H),8.12(s,1H),8.06–7.92(m,2H),7.20(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),4.47(br s,1H),3.91(dd,J＝18.4,6.5Hz,1H),3.67(dd,J＝18.2,3.3Hz,1H),3.63–3.51(m,2H),3.20–3.06(m,1H),2.62–2.48(m,2H),2.37–2.19(m,3H),1.14–1.01(m,4H).LCMS[M+H]+515.05,RT 3.33min(方法2)。
实施例90
Figure BDA0003709035790001922
5-氨基-1-[(7S)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环 戊二烯并[g]异喹啉-7-基]咪唑-4-甲酰胺
将2-氨基-2-氰基乙酰胺(92％,28mg，0.26mmol)在20mL压力管中在干燥MeCN(3mL)中搅拌。加入原甲酸三乙酯(44μL，0.26mmol)，将反应密封并在90℃下加热1小时。将反应冷却至室温，并加入中间体118(100mg，0.26mmol)。将反应加热至90℃并搅拌1小时，然后真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，用0-15％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(42mg，32％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.17(s,1H),8.46(s,1H),8.41(br s,1H),8.18(s,1H),7.01(s,1H),6.72(br s,1H),6.60(br s,1H),5.93(s,2H),4.99–4.89(m,1H),3.99(dd,J＝18.2,7.3Hz,1H),3.72(dd,J＝18.2,5.7Hz,1H),3.59(dd,J＝17.0,7.2Hz,1H),3.41(dd,J＝16.7,5.8Hz,1H),2.98–2.82(m,2H),2.32–2.25(m,1H),1.15(d,J＝21.4Hz,3H),1.10(d,J＝21.4Hz,3H),1.07–1.00(m,4H).LCMS[M+H]+487.3,RT 1.94min(方法2)。
实施例91
Figure BDA0003709035790001931
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-(3-吡啶基甲基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g] 异喹啉-9-磺酰胺，甲酸
将中间体27盐酸盐(20mg，0.052mmol)溶于MeCN(2mL)中。加入K2CO3(29mg，0.20mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(1:1)(14.6mg，0.058mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，用DCM(20mL)稀释，用水洗涤，有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50-100％EtOAc/庚烷然后用0-10％MeOH/DCM洗脱，接着通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.8mg，27％产率)。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH 9.08(s,1H),8.65(s,1H),8.53(s,1H),8.45(s,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.53–7.44(m,1H),4.52(s,2H),4.09(s,2H),4.06(s,2H),3.01(d,J＝19.8Hz,2H),2.34–2.27(m,1H),1.16(d,J＝21.1Hz,6H),1.11–1.05(m,4H).LCMS[M+H]+455.2,RT 1.68min(方法2)
实施例92
Figure BDA0003709035790001941
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2- 氧代吡啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体15(22mg，0.058mmol)、中间体189(16.4mg，0.064mmol)、叔丁醇钠(11.2mg，0.11mmol)和tBuXPhos Pd G3(6.9mg，0.009mmol)在干燥二氧六环(3mL)中在室温下搅拌4小时。将反应混合物分配在水和DCM之间，将有机层干燥(MgSO4)并蒸发，残余物通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3.2mg，10％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH 9.07(s,1H),8.49(s,1H),8.10(s,1H),7.39(d,J＝7.1Hz,1H),6.12–5.93(br,1H),5.56(d,J＝2.2Hz,1H),4.45–4.36(m,1H),3.90(dd,J＝18.5,6.7Hz,1H),3.72(dd,J＝18.4,3.7Hz,1H),3.56(dd,J＝17.6,6.7Hz,1H),3.16(dd,J＝16.5,3.7Hz,1H),3.02(d,J＝19.8Hz,2H),2.59(s,3H),2.36–2.24(m,1H),1.16(d,J＝21.1Hz,3H),1.15(d,J＝21.1Hz,3H),1.11–1.05(m,4H).LCMS[M+H]+553.2,RT 2.34min(方法2)。
实施例93
Figure BDA0003709035790001942
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(甲基氨磺酰基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在20mL压力管中在65℃下，将中间体15(30mg，0.079mmol)、中间体190(27.9mg，0.079mmol)、叔丁醇钠(22.9mg，0.23mmol)和tBuXPhos Pd G3(9.4mg，0.012mmol)在干燥二氧六环/tBuOH(3mL和1mL)中加热搅拌2小时。除去溶剂，加入水(10mL)，并用DCM(3x10mL)萃取反应。有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％-100％EtOAc/庚烷然后用0％-10％MeOH/DCM洗脱，接着通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9mg，20％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.15(s,1H),8.44(s,1H),8.35(t,J＝6.0Hz,1H),8.13(s,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(q,J＝5.0Hz,1H),7.12(dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),7.04(d,J＝6.4Hz,1H),4.41–4.33(m,1H),3.85(dd,J＝18.4,6.7Hz,1H),3.56–3.45(m,2H),3.01(dd,J＝16.6,4.1Hz,1H),2.89(dd,J＝20.1,4.3Hz,2H),2.44(d,J＝5.0Hz,3H),2.32–2.24(m,1H),1.12(d,J＝21.4Hz,3H),1.09(d,J＝21.4Hz,3H),1.05–1.00(m,4H).LCMS[M+H]+548.2,RT 2.62min(方法2)。
实施例94
Figure BDA0003709035790001951
6-[[(7R)-3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]氨基]哒嗪-3-甲酰胺
将中间体169(64mg，0.099mmol，82％纯度)在7M NH3的MeOH溶液(2.0mL)中在微波中在100℃下加热1小时。浓缩反应，所得残余物通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(25mg，49％产率)，为灰色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.17(s,1H),8.50(d,J＝7.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.75(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(d,J＝5.9Hz,1H),7.46(s,1H),6.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.88–4.77(m,1H),3.87(dd,J＝18.5,6.9Hz,1H),3.64–3.43(m,3H),3.11(dd,J＝16.9,4.8Hz,1H),2.61–2.54(m,2H),2.33–2.21(m,3H),1.05–1.02(m,4H).LCMS[M+H]+515.1,RT 2.29min(方法2)。
实施例95
Figure BDA0003709035790001961
N-[5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二 烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-基]磺酰基乙酰胺
在20mL压力管中在60℃下，将中间体15(50mg，0.13mmol)、中间体181(70.4mg，0.17mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.39mmol)和tBuXPhos Pd G3(15.7mg，0.02mmol)在干燥二氧六环/叔丁醇(4mL和1mL)中加热并搅拌2小时。除去溶剂，残余物重新溶于DCM(5mL)中，加入TFA(0.2mL)并在室温下搅拌16小时。除去溶剂。加入水(10mL)，反应用DCM(3x10mL)，然后用IPA/氯仿(1:1)(2x10mL)萃取。有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用20％至100％EtOAc/庚烷然后0-10％MeOH/DCM洗脱，接着通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(1.5mg，2％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH 9.05(s,1H),8.48(s,1H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),4.48–4.39(m,1H),3.90(dd,J＝18.4,6.5Hz,1H),3.66(dd,J＝18.3,3.8Hz,1H),3.55(dd,J＝16.6,6.5Hz,1H),3.11(dd,J＝16.5,3.9Hz,1H),2.98(d,J＝19.9Hz,2H),2.33–2.25(m,1H),1.98(s,3H),1.15–1.05(m,10H).LCMS[M+H]+576.2,RT 1.81min(方法9)。
实施例96
Figure BDA0003709035790001971
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-[(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)氨基]-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺，甲酸盐
在20mL压力管中在110℃下，将中间体12(40mg，0.10mmol)、4-溴-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(29.8mg，0.15mmol)、叔丁醇钠(30.5mg，0.31mmol)、Pd2(dba)3(9.7mg，0.011mmol)和tBuXPhos(9.0mg，0.021mmol)在干燥二氧六环/叔丁醇(3和1.5mL)中加热并搅拌4小时。加入水(15mL)，用DCM(3x10mL)萃取反应，有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％MeOH/DCM洗脱，接着通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(25mg，44％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.14(s,1H),8.43(s,1H),8.33(t,J＝6.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),6.72(d,J＝6.2Hz,1H),5.65(dd,J＝7.4,2.3Hz,1H),5.31(d,J＝2.4Hz,1H),4.23–4.15(m,1H),3.76(dd,J＝18.4,6.8Hz,1H),3.50(dd,J＝18.4,4.1Hz,1H),3.44(dd,J＝17.3,6.8Hz,1H),3.23(s,3H),2.99(dd,J＝16.7,4.1Hz,1H),2.90(dd,J＝20.2,6.5Hz,2H),2.31–2.24(m,1H),1.15-1.09(m,6H),1.05–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+485.2,RT 2.22min(方法2)。
实施例97
Figure BDA0003709035790001972
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基]-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在20mL压力管中在90℃下，将中间体12(50mg，0.13mmol)、2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑(30mg，0.18mmol)和DIPEA(46.1mL，0.26mmol)在干燥DMF(5mL)中加热并搅拌16小时。除去溶剂，加入水(10mL)，用DCM(3x10mL)萃取反应。有机物用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用50％至100％EtOAc/庚烷然后0-15％MeOH/DCM洗脱，接着通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(22mg，36％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.13(s,1H),8.43(s,1H),8.32(t,J＝6.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.70(d,J＝5.8Hz,1H),4.38–4.28(m,1H),3.77(dd,J＝18.4,6.9Hz,1H),3.58(dd,J＝18.4,4.7Hz,1H),3.44–3.39(m,1H),3.10(dd,J＝16.4,4.7Hz,1H),2.91(dd,J＝19.9,6.4Hz,2H),2.31–2.23(m,4H),1.18–1.09(m,6H),1.05–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+460.3,RT 2.21min(方法2)。
实施例98
Figure BDA0003709035790001981
3-环丙基-7-[(4,4-二甲基-3-氧代环丁烯-1-基)氨基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)- 7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体12(50mg，0.13mmol)的THF溶液(2mL)中加入DIPEA(34.6μL，0.199mmol)，接着加入2,2-二甲基环丁烷-1,3-二酮(22.2mg，0.199mmol)。将混合物在70℃下搅拌18小时。除去溶剂，残余物通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(32mg，50％产率)，为白色固体.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.16(s,1H),8.50(d,J＝6.7Hz,1H),8.44(s,1H),8.39(t,J＝6.5Hz,1H),8.14(s,1H),4.54(s,1H),4.26–4.16(m,1H),3.82(dd,J＝18.4,7.2Hz,1H),3.55(dd,J＝18.4,4.8Hz,1H),3.47(dd,J＝17.3,7.1Hz,1H),3.09(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.93(dd,J＝19.9,6.5Hz,2H),2.32–2.25(m,1H),1.19–1.12(m,6H),1.08(s,3H),1.07(s,3H),1.05–1.01(m,4H).LCMS[M+H]+472.3,RT2.51min(方法2)。
实施例99
Figure BDA0003709035790001991
7-环丙基-9-N-(2-氟-2-甲基丙基)-2-N-(2-甲基丙基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g] 异喹啉-2,9-二磺酰胺
将中间体173(20mg，0.041mmol)、环丙基硼酸(8.7mg，0.10mmol)、Pd(OAc)2(0.45mg，2.0μmoL)、P(Cy)3.HBF4(2.2mg，6.0μmoL)和K3PO4(21.5mg，0.10mmol)在甲苯(1mL)/水(0.05mL)中的混合物搅拌并加热至120℃回流3小时。反应用DCM(5mL)稀释，用MgSO4干燥，通过硅藻土过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化，用20-60％EtOAc/庚烷洗脱，得到标题化合物(6mg，30％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 9.13(s,1H),8.26(s,1H),7.95(s,1H),5.17–5.10(m,3H),4.82(s,2H),4.36(t,J＝6.3Hz,1H),3.01(dd,J＝19.9,6.5Hz,2H),2.96(t,J＝6.6Hz,2H),2.26–2.20(m,1H),1.87–1.79(m,1H),1.30(d,J＝21.5Hz,6H),1.20–1.15(m,2H),1.12–1.06(m,2H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+499.1,RT 3.44min(方法2)。
实施例100
Figure BDA0003709035790001992
7-环丙基-N-乙基-9-(2-甲基丙基氨磺酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2- 甲酰胺
将中间体180(20mg，0.049mmol)和环丙基硼酸(8.4mg，0.097mmol)溶于脱气的二氧六环(2mL)和2M K2CO3(73.0μL，0.14mmol)中。在氮气气氛下加入(2-{[双(2,4-二-叔丁基苯氧基)膦基]氧基}-3,5-二叔丁基苯基)(氯)钯-三环己基膦(1:1)(Bedford催化剂)(5.19mg，0.005mmol)。将混合物在微波中在120℃下搅拌3小时，然后除去二氧六环，用DCM(10mL)稀释反应，用水洗涤，合并的有机层用MgSO4干燥并减压浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化，用50％至100％EtOAc/庚烷洗脱，接着通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2mg，10％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 9.17(s,1H),8.30(s,1H),8.02(s,1H),5.16(s,2H),4.95(s,2H),4.83(t,J＝6.3Hz,1H),4.53(t,J＝5.3Hz,1H),3.44–3.38(m,2H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.29–2.21(m,1H),1.73–1.64(m,1H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H),1.22–1.17(m,2H),1.13–1.08(m,2H),0.84(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS[M+H]+417.2,RT 2.81min(方法2)。
实施例101
Figure BDA0003709035790002001
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哒 嗪-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体151(20mg，0.04mmol)在POCl3(1mL)中的悬浮液在70℃下加热4小时。除去溶剂，将冰加入烧瓶中，接着加入EtOAc(10mL)。用饱和NaHCO3溶液将水层碱化至pH10，然后用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，除去溶剂，将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％7M NH3的MeOH溶液/DCM)洗脱，接着通过制备型碱性反相HPLC纯化，得到标题化合物(5mg，26％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δH 9.07(s,1H),8.50(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝9.4Hz,1H),6.99(d,J＝9.4Hz,1H),4.98–4.91(m,1H),4.01(dd,J＝18.5,6.8Hz,1H),3.72(dd,J＝18.6,4.9Hz,1H),3.62(dd,J＝17.6,6.9Hz,1H),3.19(dd,J＝16.3,4.7Hz,1H),3.02(dd,J＝19.6,2.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.35–2.25(m,1H),1.17(s,3H),1.12(s,3H),1.11–1.06(m,4H).LCMS[M+H]+538,RT 2.39min(方法2)。
实施例102
Figure BDA0003709035790002011
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(1H-吡唑-5-基甲基)-1,3-二氢吡咯并[3,4- g]异喹啉-9-磺酰胺
向中间体27的THF(1mL)溶液中加入1H-吡唑-5-甲醛(14mg，0.15mmol)和异丙氧基钛(IV)(67μL，0.23mmol)。将反应在室温下搅拌3小时，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(53mg，0.25mmol)，在室温下再搅拌16小时。用EtOAc(10mL)稀释反应，用NaHCO3(10mL)淬灭，分离各层，用EtOAc(10mL)萃取水层。合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩，通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5mg，9％产率)，为红色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.15(s,1H),8.41(s,2H),8.08(s,1H),7.59(s,1H),6.22(d,J＝1.9Hz,1H),4.35(s,2H),3.97(s,2H),3.89(s,2H),2.93(d,J＝20.0Hz,2H),2.29(p,J＝6.5,5.9Hz,1H),1.16(d,J＝21.4Hz,6H),1.06–0.98(m,4H).LCMS[M+H]+444.3,RT 1.61min(方法2)
实施例103
Figure BDA0003709035790002012
3-环丙基-N-异丁基-7-(哒嗪-4-基氨基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉- 5-磺酰胺，甲酸
在密封管中将中间体122(50mg，0.14mmol)、叔丁醇钠(40mg，417μmoL)、XantPhos(16mg，28μmoL)和4-溴哒嗪氢溴酸盐(1:1)(50mg，0.21mmol)在2:1二氧六环/tBuOH(4.5mL)中合并，并用氮气脱气。加入Pd2(dba)3(12.7mg，13.9μmoL)，将密封管在110℃下加热并搅拌1.5小时。用EtOAc(5mL)稀释反应，通过硅藻土过滤，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％MeOH/DCM洗脱，接着通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.4mg，12％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.16(s,1H),8.58–8.53(m,2H),8.41(s,1H),8.16(s,1H),8.14(s,1H),8.02(t,J＝6.0Hz,1H),7.24(d,J＝6.4Hz,1H),6.72(dd,J＝6.1,3.1Hz,1H),4.40–4.32(m,1H),3.79(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.56–3.46(m,2H),3.01(dd,J＝16.6,4.1Hz,1H),2.48–2.45(m,2H),2.29–2.21(m,1H),1.54–1.44(m,1H),1.04–1.00(m,4H),0.63(d,J＝6.7Hz,3H),0.63(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS[M+H]+438.2,RT 1.77min(方法2)。
实施例104
Figure BDA0003709035790002021
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-7-基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺
将1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(8.02mg，0.06mmol)和DIPEA(19.3μL，0.12mmol)溶于DMF(0.5mL)中，并加入HATU(22.2mg，0.06mmol)。搅拌10min后，加入中间体12(20mg，0.05mmol)，并将溶液在室温下搅拌15分钟。用1:1MeCN/水(1mL)稀释溶液，通过酸性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(21mg，78％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.15(s,1H),8.67(d,J＝6.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.35(t,J＝6.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),4.69(h,J＝7.0Hz,1H),4.06(s,3H),3.87(dd,J＝18.5,7.7Hz,1H),3.53–3.41(m,2H),3.10(dd,J＝16.8,6.3Hz,1H),2.94(dd,J＝20.1,6.5Hz,2H),2.32–2.25(m,1H),1.13(d,J＝21.4Hz,3H),1.13(d,J＝21.4Hz,3H),1.06–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+486.3,RT 3.09min(方法9)。
实施例105
Figure BDA0003709035790002031
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[1-(2-羟基乙基)吡唑并[3,4-c]吡 啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体167(20mg，0.03mmol)溶于THF(1mL)中，加入1M TBAF的THF溶液(61μL)。将溶液在室温下静置2小时，浓缩反应，通过硅胶柱色谱法纯化，用5-20％MeOH/DCM洗脱，然后使用SCX-2柱纯化，用甲醇洗脱，接着用3.5N氨的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(9.9mg，59％产率)，为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.15(s,1H),8.44(s,1H),8.40(s,1H),8.33(t,J＝6.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(s,1H),7.58(s,1H),6.69(d,J＝6.0Hz,1H),4.85(t,J＝5.5Hz,1H),4.60–4.50(m,1H),4.44(t,J＝5.5Hz,2H),3.93(dd,J＝18.4,6.9Hz,1H),3.78(q,J＝5.5Hz,2H),3.66–3.54(m,2H),3.13(dd,J＝16.7,4.6Hz,1H),2.90(dd,J＝20.3,6.5Hz,2H),2.32–2.24(m,1H),1.09(d,J＝21.4Hz,3H),1.06(d,J＝21.4Hz,3H),1.03–1.00(m,4H).LCMS[M+H]+539.2,RT 1.70min(方法2)。
实施例106
Figure BDA0003709035790002041
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[2-(2-羟基乙基)吡唑并[3,4-c]吡 啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体168(30mg，0.05mmol)溶于THF(1mL)中，加入1M TBAF的THF溶液(92μL)。将溶液在室温下静置2小时。加入水(5mL)，用EtOAc(2x10mL)萃取，用MgSO4干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-20％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(6.9mg，28％产率)，为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δH 9.14(s,1H),8.45–8.43(m,2H),8.39(s,1H),8.34(t,J＝6.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.36(s,1H),6.47(d,J＝6.2Hz,1H),5.01(t,J＝5.3Hz,1H),4.51–4.44(m,1H),4.42(t,J＝5.3Hz,2H),3.89(dd,J＝18.5,6.8Hz,1H),3.82(q,J＝5.3Hz,2H),3.64(dd,J＝18.5,4.5Hz,1H),3.57(dd,J＝17.2,6.9Hz,1H),3.13(dd,J＝16.8,4.2Hz,1H),2.89(dd,J＝20.2,5.8Hz,2H),2.31–2.24(m,1H),1.13–1.00(m,10H).LCMS[M+H]+539.1,RT 1.65min(方法2)。
实施例107
Figure BDA0003709035790002042
13-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-12-氮杂四环[8.4.0.03,8.04,6]正十四碳-1 (10),2,8,11,13-五烯-2-磺酰胺
将中间体144(60mg，0.12mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(0.5mL)。将反应在室温下搅拌4.5小时，除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30-100％EtOAc/庚烷洗脱，接着通过2g SCX-2柱，用3.5N氨的MeOH溶液洗脱，得到标题化合物(29mg，62％产率)，为白色固体。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δH 8.98(s,1H),8.45(s,1H),7.80(s,1H),5.13(t,J＝6.6Hz,1H),3.43–3.34(m,2H),3.13(d,J＝17.2Hz,1H),3.03–2.87(m,2H),2.25–2.18(m,1H),2.14–2.07(m,1H),1.45(td,J＝8.2,4.7Hz,1H),1.33(d,J＝21.5Hz,3H),1.31(d,J＝21.5Hz,3H),1.15–1.10(m,2H),1.07–1.01(m,2H),0.24–0.20(m,1H).LCMS[M+H]+375.3,RT2.82min(方法1)。
实施例108
Figure BDA0003709035790002051
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在压力管中加入中间体15(100mg，0.265mmol)、5-溴-2-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶(82mg，0.344mmol)、叔丁醇钠(51mg，0.525mmol)、tBuXPhos Pd G3(21mg，0.026mmol)和tBuXPhos(11mg，0.026mmol)。单独地，用氮气鼓泡通过无水1,4-二氧六环(2.0mL)和叔丁醇(1.0mL)的混合物10分钟，然后转移到压力管。用氮气将反应混合物再鼓泡2分钟后，在氮气气氛下将管封闭并升温至110℃持续90分钟。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(30mL)中，然后用水(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，将滤液真空吸附到硅胶上。通过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷然后乙醇/乙酸乙酯梯度洗脱。接着通过碱性RP制备型HPLC纯化，得到标题化合物(78.5mg，54％产率)，为固体。
1H NMR(500MHz,d-氯仿)δH 9.06(s,1H),8.32(s,1H),8.03(d,J＝2.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),6.96(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.70(d,J＝2.3Hz,1H),5.12(s,1H),4.44-4.38(m,1H),3.97(d,J＝6.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.89(dd,J＝18.4,6.5Hz,1H),3.65(dd,J＝18.4,3.6Hz,1H),3.50(ddd,J＝16.3,6.4,1.2Hz,1H),3.10(dd,J＝16.4,3.7Hz,1H),3.06–2.91(m,2H),2.21(ddd,J＝13.0,8.2,4.8Hz,1H),1.24(d,J＝21.5Hz,3H),1.23(d,J＝21.5Hz,3H),1.14(dt,J＝5.9,2.9Hz,2H),1.06(dt,J＝8.2,3.0Hz,2H).LCMS[M+H]+535,RT 2.07min(方法2)。
实施例109
Figure BDA0003709035790002061
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基氨基)-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在压力管中加入中间体12(50mg，0.132mmol)、5-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(39mg，0.199mmol)、叔丁醇钠(25mg，0.265mmol)、Pd2(dba)3(17mg，0.019mmol)和tBuXPhos(16mg，0.037mmol)。单独地，用氮气鼓泡通过无水1,4-二氧六环(2.0mL)和叔丁醇(1.0mL)的混合物10分钟，然后转移到压力管中。用氮气将反应混合物再鼓泡2分钟后，在氮气气氛下将管封闭并升温至110℃持续2.5小时。冷却至室温后，将反应混合物吸附到硅胶上，并通过柱色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脱。通过酸性制备型HPLC进一步纯化，得到标题化合物(2.4mg，4％产率)，为无色固体。
1H NMR(500MHz,d6-dmso)δH 9.16(s,1H),8.46(s,1H),8.45(s,1H),8.36(s,1H),8.14(s,1H),8.11(s,1H),7.72(s,1H),7.39(s,1H),6.96(d,J＝6.0Hz,1H),4.63-4.57(m,1H),4.01(dd,J＝18.5,7.1Hz,1H),3.75–3.61(m,2H),3.23(dd,J＝16.4,5.5Hz,1H),2.91(d,J＝20.1Hz,2H),2.28(p,J＝6.4Hz,1H),1.12–0.99(m,10H).LCMS[M+H]+495,RT1.91min(方法2)。
实施例110
Figure BDA0003709035790002071
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-吡啶-3-基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异 喹啉-5-磺酰胺
向中间体164(LCMS-UV215纯度27％)的二氯甲烷(2mL)溶液加入三氟乙酸(1mL，逐滴)。30分钟后，真空浓缩反应混合物，残余物通碱性制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.6mg，两步产率13％)。
1H NMR(500MHz,d-氯仿)δH 9.09(s,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.53–8.48(m,1H),8.33(s,1H),7.95(s,1H),7.62–7.57(m,1H),7.26–7.22(m,1H),5.05(t,J＝6.5Hz,1H),4.13(dd,J＝18.0,8.0Hz,1H),3.75(p,J＝8.2Hz,1H),3.57(dd,J＝17.8,8.5Hz,2H),3.30–3.20(m,1H),3.06–2.87(m,2H),2.23(tt,J＝8.2,4.8Hz,1H),1.30(d,J＝21.2Hz,3H),1.26(d,J＝21.2Hz,3H),1.15(dt,J＝5.9,3.0Hz,2H),1.10–1.05(m,2H).LCMS[M+H]+440,RT 1.93min(方法2)。
实施例111
Figure BDA0003709035790002072
3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7-(3-氧代-2-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体166(50mg，83％纯度，0.084mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入乙酸(12mg，0.203mmol)和3-吡啶基肼盐酸盐(22mg，0.152mmol)。将反应混合物升温至50℃持续60分钟。加入碳酸钾(100mg)，并继续在50℃下再加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物过滤，滤饼用乙醇(1mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液，将残余物悬浮于pH 6.5(磷酸盐)缓冲水溶液中，将其用乙酸乙酯(2x8mL)萃取。然后加入氯化钠饱和缓冲溶液，并用四氢呋喃(5mL)萃取该溶液。将合并的乙酸乙酯和四氢呋喃萃取物合并，真空浓缩，残余物通过酸性制备型HPLC纯化，接着进一步通过硅胶柱色谱法使用甲醇/二氯甲烷梯度纯化，得到标题化合物(7.0mg，16％产率)，为油状物。
1H NMR(500MHz,d-氯仿)δH 9.09(d,J＝2.2Hz,1H),9.07(s,1H),8.42(dd,J＝4.7,1.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.96(s,1H),7.33(dd,J＝8.4,4.7Hz,1H),5.85(s,1H),3.99(dd,J＝18.2,8.1Hz,1H),3.77–3.64(m,2H),3.60(p,J＝8.0Hz,1H),3.53(s,2H),3.44(qd,J＝16.3,8.1Hz,2H),2.69(th,J＝12.8,6.2Hz,2H),2.42–2.25(m,2H),2.14(tt,J＝8.3,4.8Hz,1H),1.13(dt,J＝8.1,4.2Hz,2H),1.03(dq,J＝6.8,3.9Hz,2H).LCMS[M+H]+538,RT 2.54min(方法2)。
实施例112
Figure BDA0003709035790002081
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-羟基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向搅拌的中间体145(55mg，0.0976mmol)的绝对乙醇(2mL)溶液中加入钯碳(5mg)。将反应在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应，除去溶剂，残余物通过C18反相柱色谱法纯化，用0-100％MeCN/H2O(pH3，甲酸)洗脱，得到标题化合物(7.0mg，13％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.19(s,1H),9.12(s,1H),8.43(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(d,J＝6.4Hz,1H),8.08(s,1H),5.82(s,1H),4.68(s,1H),4.02(q,J＝5.8Hz,1H),3.76(dd,J＝18.5,6.8Hz,1H),3.50(dd,J＝18.5,4.8Hz,1H),3.40(dd,J＝16.6,6.9Hz,1H),3.13(s,3H),3.02(dd,J＝16.7,4.8Hz,1H),2.91(dd,J＝20.2,5.6Hz,2H),2.27(q,J＝6.8Hz,1H),1.13(dd,J＝21.4,11.5Hz,6H),1.06–0.98(m,4H).LCMS[M+H]+474.0,RT1.52min(方法10)
实施例113
Figure BDA0003709035790002091
3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]噌啉-7-甲酰胺
在室温下向中间体69(10mg，0.0245mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(20μL，0.115mmol)。向所得溶液中加入HATU(14mg，0.0357mmol)，几分钟后接着加入几滴新戊胺。将反应搅拌过夜，用30mL DCM和50mL H2O稀释，分离各相，水相再用2x20mLDCM萃取。将合并的有机相干燥(相分离器)，浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到标题化合物(6.1mg，52％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δH 8.55(s,1H),8.45(s,1H),5.63(t,J＝6.4Hz,1H),5.04(t,J＝6.6Hz,1H),3.90(dd,J＝18.6,8.2Hz,1H),3.76(dd,J＝18.7,7.3Hz,1H),3.57–3.38(m,2H),3.22(p,J＝7.9Hz,1H),3.17–2.92(m,4H),2.39(tt,J＝8.6,4.9Hz,1H),1.43–1.38(m,2H),1.34(d,J＝21.5Hz,3H),1.25(dd,J＝8.2,2.9Hz,2H),1.20(d,J＝21.5Hz,3H),0.93(s,9H).LCMS[M+H]+477.0,RT 2.08min(方法10)。
实施例114
Figure BDA0003709035790002092
(7R)-7-(4-乙酰基苯胺基)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊 二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向4'-碘乙酰苯(24.9mg)中加入中间体15(25mg，0.0662mmol)在1,4-二氧六环(2mL)和叔丁醇钠(19.1mg，0.199mmol)的溶液中。将反应真空脱气并用氮气气氛填充(x3)。加入tBuXPhos Pd G3(8mg，0.0099mmol)，并将反应在75℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应，用二氧六环(x3)洗涤，并蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用10-100％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(18mg，55％产率)。LCMS[M+H]+496.2,RT 2.26min(方法10)。
实施例115和116
Figure BDA0003709035790002101
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(4-甲基三唑-1-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
和
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(4-甲基三唑-2-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体15(50mg，0.133mmol)以及中间体182和183的57:39混合物(63mg，0.264mmol)置于ChemGlass瓶(8mL)中，真空/氮气流吹扫容器(x3)，然后溶于无水1,4-二氧六环(2mL)中。加入叔丁醇钠(38mg，0.395mmol)和tBuXPhos Pd G3(16mg，0.0195mmol)，并将反应在室温下搅拌72小时。用水(2.5mL)和DCM(2.5mL)稀释反应，通过相分离器过滤DCM层，水层再用DCM(x2)萃取。真空浓缩合并的有机物，通过硅胶柱色谱法纯化，用0-30％MeOH/DCM洗脱得到标题化合物的混合物，其进一步通过SFC纯化，得到实施例115(17mg，24％产率)和实施例116(16mg，23％产率)。
实施例115:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.13(s,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J＝1.0Hz,1H),8.33(s,1H),8.09(s,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.60(d,J＝6.4Hz,1H),4.39–4.30(m,1H),3.86(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.56–3.47(m,2H),3.01(dd,J＝16.4,4.4Hz,1H),2.87(d,J＝19.4Hz,2H),2.31(d,J＝0.9Hz,3H),2.30–2.22(m,1H),1.13(d,J＝10.3Hz,3H),1.07(d,J＝10.3Hz,3H),1.04–0.99(m,4H).LCMS[M-H]-534.2,RT 2.17min(方法10)。
实施例116:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.12(s,1H),8.50(s,1H),8.33(s,1H),8.08(s,1H),7.90(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(d,J＝0.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.52(d,J＝6.5Hz,1H),4.34(q,J＝6.0Hz,1H),3.86(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.56–3.46(m,2H),3.00(dd,J＝16.5,4.6Hz,1H),2.87(d,J＝19.3Hz,2H),2.34(s,3H),2.30–2.22(m,1H),1.13(d,J＝10.3Hz,3H),1.07(d,J＝10.3Hz,3H),1.04–0.97(m,4H).LCMS[M+H]+536.2,RT 2.21min(方法10)。
实施例117
Figure BDA0003709035790002111
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
如针对实施例115/116的程序、规模和后处理，用5-溴-2-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶(60mg，0.2666mmol)代替中间体182和183的57:39混合物，并在室温下搅拌3小时。通过硅胶柱色谱法纯化，用0-30％EtOAc/DCM然后0-15％MeOH/DCM洗脱，接着通过反相C18色谱法纯化，得到标题化合物(51mg，74％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.15(s,1H),9.12(s,1H),8.44(s,1H),8.34(t,J＝6.5Hz,1H),8.18(s,1H),8.13(s,1H),7.91(d,J＝2.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.27(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.56(d,J＝6.4Hz,1H),4.41–4.31(m,1H),3.85(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.57–3.44(m,2H),3.01(dd,J＝16.6,4.5Hz,1H),2.90(dd,J＝20.1,6.4Hz,2H),2.32–2.24(m,1H),1.14(d,J＝9.1Hz,3H),1.09(d,J＝9.1Hz,3H),1.05–0.96(m,4H).LCMS[M+H]+522.0,RT 2.06min(方法10)。
实施例118
Figure BDA0003709035790002121
(7R)-3-环丙基-7-[[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氨基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7, 8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体15(50mg，0.133mmol)和5-溴-2-(二氟甲基)吡啶(39mg，0.188mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)。用真空/氮气流吹扫容器(x3)，加入叔丁醇钠(38mg，0.395mmol)和tBuXPhos Pd G3(11mg，0.0134mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。用水(2mL)和DCM(2mL)稀释反应，移走DCM层，水层再用DCM(2mL x 2)萃取，通过相分离器过滤合并的有机物，除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-30％EtOAc/DCM，然后用0-20％MeOH/DCM洗脱，得到标题化合物(61mg，91％产率)，为浅棕色胶状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.14(d,J＝0.8Hz,1H),8.44(s,1H),8.37–8.30(m,1H),8.03(d,J＝2.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.75(t,J＝55.7Hz,1H),6.69(d,J＝6.4Hz,1H),4.39–4.30(m,1H),3.83(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.55–3.44(m,2H),3.00(dd,J＝16.5,4.4Hz,1H),2.88(dd,J＝20.2,5.2Hz,2H),2.31–2.24(m,1H),1.13(d,J＝11.9Hz,3H),1.08(d,J＝12.0Hz,3H),1.05–0.99(m,4H).LCMS[M+H]+505.2,RT 2.25min(方法10)。
实施例119
Figure BDA0003709035790002131
(7R)-7-[[6-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基 丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
如针对实施例115/116的程序，用中间体184(68mg，0.2153mmol)代替中间体182和183的57:39混合物，并使用叔丁醇钠(57mg，0.5925mmol)和tBuXPhos Pd G3(24mg，0.0293mmol)。通过硅胶柱色谱法纯化，用0-30％MeOH/DCM洗脱，接着通过反相碱性梯度色谱法纯化，得到标题化合物(54mg，69％产率)，为灰白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.38–8.31(m,1H),8.09(s,1H),7.72(s,1H),6.90(s,1H),5.03(d,J＝7.0Hz,1H),4.42–4.32(m,1H),3.92(d,J＝7.0Hz,2H),3.87(d,J＝6.9Hz,1H),3.55–3.45(m,2H),3.09(dd,J＝16.4,5.5Hz,1H),2.99–2.88(m,2H),2.31–2.23(m,1H),1.26–1.18(m,1H),1.15(d,J＝5.0Hz,3H),1.10(d,J＝4.9Hz,3H),1.04–0.99(m,4H),0.57–0.48(m,2H),0.33–0.26(m,2H).LCMS[M+H]+559.2,RT2.60min(方法10)
实施例120
Figure BDA0003709035790002132
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)嘧啶-5- 基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在氮气气氛下将中间体15(43mg，0.114mmol)和tBuXPhos Pd G3(13.6mg，0.0168mmol)加入中间体146的粗品溶液中，并在室温下搅拌2.5小时，然后在80℃下搅拌1小时。用水(20mL)淬灭反应，用DCM(3x20mL)萃取，干燥并除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/己烷然后用0-20％MeOH/EtOAc洗脱，得到标题化合物(37mg，58％产率)，为灰白色固体。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δH 9.11(s,1H),8.34(s,1H),8.23(s,1H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),5.40–5.31(m,1H),5.16(t,J＝6.6Hz,1H),4.43–4.33(m,1H),4.16(d,J＝6.4Hz,1H),4.08–3.93(m,3H),3.69–3.53(m,4H),3.14(dd,J＝16.6,4.9Hz,1H),3.11–2.94(m,2H),2.30–2.20(m,1H),2.14–2.04(m,2H),1.85–1.73(m,2H),1.30(dd,J＝21.4,4.3Hz,6H),1.21–1.05(m,4H).LCMS[M+H]+556.0,RT 2.02min(方法10)
实施例121
Figure BDA0003709035790002141
N-[5-[[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-3-基]乙酰胺
在氮气下将中间体12(59.4mg，0.157mmol)、N-(5-溴-3-吡啶基)乙酰胺(52.1mg，0.242mmol)、叔丁醇钠(48.0mg，0.499mmol)和tBuXPhos Pd G3(20.4mg，0.0249mmol)在1,4-二氧六环(1.8mL)在100℃下加热4.5小时。用DCM(20mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释反应，用DCM(2x15mL)萃取，干燥并除去溶剂。残余物通过反相C18制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9mg，11.2％产率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.91(s,1H),9.12(s,1H),8.48(s,1H),8.32(s,1H),8.08(s,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝2.5Hz,1H),7.41(t,J＝2.3Hz,1H),6.24(d,J＝6.2Hz,1H),4.27–4.16(m,1H),3.82(dd,J＝18.3,6.7Hz,1H),3.53–3.39(m,2H),2.99(dd,J＝16.5,4.7Hz,1H),2.88(d,J＝19.7Hz,2H),2.55(s,1H),2.31–2.22(m,1H),2.04(s,3H),1.14(d,J＝11.2Hz,3H),1.09(d,J＝11.2Hz,3H),1.06–0.92(m,4H).LCMS[M+H]+512.2,RT 1.70min(方法10)。
实施例122
Figure BDA0003709035790002151
7-[(5-氰基吡啶-3-基)氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环 戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体12(50mg，0.133mmol)的无水1,4-二氧六环(2mL)溶液中加入5-溴烟腈(48mg，0.262mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.395mmol)和tBuXPhos Pd G3(16mg，0.0195mmol)。将所得溶液用氮气吹扫并加热至100℃持续1小时。除去溶剂，粗品残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％EtOAc/己烷洗脱，接着用0至5％MeOH洗脱，得到标题化合物(26mg，37％产率)，为黄色固体。LCMS[M+H]+480.0,RT 1.94min(方法10)。
实施例123
Figure BDA0003709035790002152
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-甲基磺酰基吡啶-3-基)氨基]-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
如针对实施例122的方法、纯化和规模，用3-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶(63mg，0.262mmol)代替5-溴烟腈，并在室温下搅拌18小时得到标题化合物(51mg)，为白色固体。LCMS[M-H]-531.2,RT 1.79min(方法10)。
实施例124
Figure BDA0003709035790002161
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[2-(1H-四唑-5-基)嘧啶-5-基]氨 基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体147(26mg，0.054mmol)、氯化铵(15mg，0.280mmol)和叠氮化钠(17mg)在无水DMF(1mL)中的浆液密封在微波瓶中，加热至100℃并搅拌。1小时后，再次加入相同量的叠氮化钠和氯化铵，并将反应在110℃下加热18小时。用EtOAc稀释反应，用盐水洗涤，并将有机物干燥并蒸发。残余物通过反相色谱法纯化，得到标题化合物(7mg，25％产率)。LCMS[M+H]+524.0,RT 1.65min(方法10)。
实施例125
Figure BDA0003709035790002162
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[4-(2-甲基四唑-5-基)苯胺基]-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体15(40mg，0.1060mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入tBuXPhos Pd G3(13mg，0.0159mmol)、叔丁醇钠(30mg，0.312mmol)和5-(4-溴苯基)-2-甲基-四唑(33mg，0.1380mmol)，并在室温下搅拌1小时。通过硅藻土过滤反应，通过硅胶柱色谱法纯化，用0至100％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(25mg，44％产率)。LCMS[M-H]-534.2,RT 2.37min(方法10)。
实施例126
Figure BDA0003709035790002171
(7R)-7-[[6-氯-4-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基]氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基 丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
在微波瓶中将中间体148(30mg，0.0584mmol)、氯化铵(15mg，0.280mmol)和叠氮化钠(20mg，0.305mmol)在无水DMF(1mL)中的浆液密封，并加热至96℃并搅拌3.5小时。用EtOAc稀释反应，用盐水洗涤，将有机物干燥并蒸发。残余物通过碱性反相色谱法纯化，得到标题化合物(2.4mg，7％产率)为白色固体。LCMS[M+H]+557.0,RT1.70min(方法10)。
实施例127
Figure BDA0003709035790002172
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-氧代-2H-吡喃-3-基)氨基]-7,8- 二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体15(35mg，0.093mmol)和2H-吡喃-3,5(4H,6H)-二酮(22mg，0.185mmol)的THF(400mg)溶液中加入DIPEA(12mg，0.093mmol)。将反应密封并加热至75℃并搅拌2.5小时。浓缩反应，通过反相C18柱色谱法纯化，用0-100％MeCN/水(+0.1％的25％氨水溶液)梯度洗脱，得到标题化合物(25mg，57％产率)，为膏状固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.15(s,1H),8.43(s,1H),8.41–8.34(m,1H),8.12(s,1H),7.57(d,J＝6.2Hz,1H),5.12(s,1H),4.31–4.20(m,1H),4.17(s,2H),3.87(s,2H),3.78(dd,J＝18.5,7.0Hz,1H),3.60–3.39(m,2H),3.03(dd,J＝16.9,4.2Hz,1H),2.98–2.85(m,2H),2.32–2.21(m,1H),1.15(dd,J＝21.4,3.6Hz,6H),1.08–0.98(m,4H).LCMS[M-H]-472.2,RT 1.65min(方法10)。
实施例128
Figure BDA0003709035790002181
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)氧基吡啶-3- 基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体15(50mg，0.133mmol)、中间体185(85mg，0.331mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.397mmol)和tBuXPhos Pd G3(16mg，0.0199mmol)使用3个循环的氮气/真空脱气并搅拌。加入无水1,4-二氧六环(2.5mL)，并将所得溶液在室温下搅拌45分钟。在氮气下加入另外的叔丁醇钠(38mg，0.397mmol)和tBuXPhos Pd G3(16mg，0.0199mmol)，并将反应在室温下再搅拌45分钟。用EtOAc(5mL)稀释反应，并用水(5mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，真空浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％梯度的EtOAc/异己烷洗脱，接着用0-40％MeOH/EtOAc洗脱，然后通过碱性反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(19mg，27％产率)，为米色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.13(s,1H),8.46–8.40(m,1H),8.33(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.79(d,J＝5.3Hz,1H),7.66(d,J＝2.3Hz,1H),6.73(d,J＝5.3Hz,1H),5.91(d,J＝2.3Hz,1H),5.49(d,J＝7.0Hz,1H),4.52–4.42(m,1H),3.91(dd,J＝18.3,6.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.64–3.41(m,2H),3.15(dd,J＝16.5,5.4Hz,1H),3.00–2.86(m,2H),2.31–2.21(m,1H),1.11(dd,J＝21.4,7.6Hz,6H),1.05–0.96(m,4H).LCMS[M+H]+551.2,RT 2.03min(方法10)
实施例129
Figure BDA0003709035790002191
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧 啶-5-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
如针对中间体147的方法，用中间体187(64mg，0.2649mmol)代替5-溴嘧啶-2-甲腈。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/异己烷接着0-30％MeOH/EtOAc梯度洗脱，接着通过C18反相色谱法纯化，用0-100％MeCN/水(+0.1％的25％氨水溶液)梯度洗脱，得到标题化合物(4mg，7％产率)，为无色固体.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δHδ9.16(s,1H),8.48–8.42(m,1H),8.39–8.28(m,3H),8.14(s,1H),7.19(d,J＝6.6Hz,1H),4.58–4.38(m,1H),3.89(dd,J＝18.3,6.8Hz,1H),3.61–3.45(m,2H),3.04(dd,J＝16.7,4.6Hz,1H),2.91(dd,J＝20.3,5.6Hz,2H),2.57(s,3H),2.31–2.22(m,1H),1.12(dd,J＝21.4,5.9Hz,6H),1.07–0.98(m,4H).LCMS[M+H]+538.2,RT 1.83min(方法10)。
实施例130
Figure BDA0003709035790002192
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺
如针对实施例132的程序，除了用吲哚-3-甲酸(10.4mg)代替1-甲基吲哚-3-甲酸。通过碱性反相HPLC纯化，得到标题化合物(16mg).LCMS[M-H]-519.2,RT 2.04min(方法10)。
实施例131
Figure BDA0003709035790002201
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-5-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺
如实施例132的程序，除了用5-氟-1H-吲哚-3-甲酸(11.4mg)代替1-甲基吲哚-3-甲酸。用碱性反相HPLC纯化，得到标题化合物(5.3mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH 11.75–11.54(m,1H),9.14(s,1H),8.45(s,1H),8.38–8.26(m,1H),8.18–8.05(m,3H),7.83(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),7.42(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),6.99(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),4.81–4.64(m,1H),3.88(dd,J＝18.5,7.5Hz,1H),3.58–3.38(m,2H),3.10(dd,J＝16.5,6.4Hz,1H),2.94(d,J＝19.4Hz,2H),2.30–2.23(m,1H),1.12(dd,J＝21.4,5.7Hz,6H),1.06–0.97(m,4H).LCMS[M-H]-537.0,RT 2.12min(方法10)。
实施例132
Figure BDA0003709035790002202
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-1-甲基吲哚-3-甲酰胺
将1-甲基吲哚-3-甲酸(12mg，0.0636mmol)溶于含有DIPEA(17mg，0.133mmol)和HBTU(31mg，0.0795mmol)的DMF(0.5mL)中。将反应搅拌10min，然后加入中间体15(20mg，0.0523mmol)的DMF(0.5mL)溶液。将反应在室温下搅拌过夜。用DCM稀释反应，用水(1mL)洗涤，通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/异己烷接着0-30％MeOH/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物(10.3mg，36％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH 9.15(s,1H),8.45(s,1H),8.38–8.26(m,1H),8.18–8.07(m,3H),7.99(s,1H),7.56–7.40(m,1H),7.32–7.09(m,2H),4.73(q,J＝6.7Hz,1H),3.87(dd,J＝18.6,7.5Hz,1H),3.80(s,3H),3.59–3.39(m,2H),3.10(dd,J＝16.5,6.4Hz,1H),2.94(dd,J＝20.3,5.9Hz,2H),2.33–2.23(m,1H),1.12(dd,J＝21.4,5.0Hz,6H),1.06–0.96(m,4H).LCMS[M+H]+535,RT 2.21min(方法10)。
实施例133
Figure BDA0003709035790002211
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺
如实施例132的程序，除了用6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸(12mg)代替1-甲基吲哚-3-甲酸，得到标题化合物(16.9mg，58％产率)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δH 9.06(d,J＝0.8Hz,1H),8.53–8.45(m,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),6.92(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.91–4.87(m,1H),3.99(dd,J＝18.5,7.3Hz,1H),3.81(s,4H),3.72–3.46(m,2H),3.26–3.13(m,1H),3.09–3.00(m,2H),2.30(tt,J＝7.5,5.5Hz,1H),1.20–0.99(m,10H).LCMS[M+H]+551,RT 2.04min(方法10)。
实施例134
Figure BDA0003709035790002212
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺
如实施例132的程序，除了用4-甲基噻唑-5-甲酸(9.4mg)代替1-甲基吲哚-3-甲酸，得到标题化合物(2.1mg，8％产率)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δH 9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.50–8.48(m,1H),8.10–8.05(m,1H),4.84–4.75(m,1H),3.99(dd,J＝18.6,7.4Hz,1H),3.61(dd,J＝18.5,6.2Hz,1H),3.53(ddd,J＝16.4,7.5,1.4Hz,1H),3.23–3.16(m,1H),3.04(d,J＝19.8Hz,2H),2.61(s,3H),2.36–2.24(m,1H),1.15(d,J＝21.1Hz,6H),1.11–1.05(m,4H).LCMS[M+H]+503.0,RT 1.85min(方法10)。
实施例135
Figure BDA0003709035790002221
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]异喹啉-1-甲酰胺
如针对实施例132的程序，除了用异喹啉-1-甲酸(11.1mg)代替1-甲基吲哚-3-甲酸，得到标题化合物(4.4mg，16％产率)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δH 9.07(s,1H),8.96–8.89(m,1H),8.52–8.48(m,1H),8.44(d,J＝5.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.01–7.96(m,1H),7.92(d,J＝5.6Hz,1H),7.80(ddd,J＝8.2,6.9,1.3Hz,1H),7.73(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),5.03–4.92(m,1H),4.05(dd,J＝18.6,7.2Hz,1H),3.74–3.71(m,1H),3.66–3.55(m,1H),3.06(d,J＝20.0Hz,2H),2.35–2.26(m,1H),1.18–1.04(m,10H).LCMS[M+H]+533.2,RT 2.36min(方法10)
实施例136
Figure BDA0003709035790002222
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基甲酰基]-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯
如针对实施例132的程序，除了用2-(叔丁氧羰基)异吲哚啉-5-甲酸(18mg)代替1-甲基吲哚-3-甲酸，得到标题化合物(8.5mg，26％产率)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δH 9.07(s,1H),8.31(s,1H),7.93(s,1H),7.68–7.56(m,2H),7.29–7.22(m,2H),6.38(dd,J＝15.8,7.1Hz,1H),5.16–5.07(m,1H),5.03–4.91(m,1H),4.72–4.59(m,4H),3.93(dd,J＝18.6,7.2Hz,1H),3.73–3.62(m,1H),3.61–3.51(m,1H),3.23–3.07(m,2H),3.04–2.90(m,1H),2.22(tt,J＝8.2,4.9Hz,1H),1.51(s,9H),1.34–1.17(m,6H),1.17–1.03(m,4H).LCMS[M+H]+623.2,RT 2.50min(方法10)。
实施例137
Figure BDA0003709035790002231
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并 [g]异喹啉-7-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)-2-氧代乙酰胺
如针对实施例132的程序，除了用2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙酸(10mg)代替1-甲基吲哚-3-甲酸，得到标题化合物(11.3mg，42％产率).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.14(s,1H),9.08(d,J＝7.4Hz,1H),8.68(s,1H),8.47–8.41(m,1H),8.33(t,J＝6.5Hz,1H),8.11(d,J＝0.6Hz,1H),8.08(s,1H),4.70–4.58(m,1H),3.92(s,3H),3.84(dd,J＝18.4,7.6Hz,1H),3.49(dd,J＝18.4,6.6Hz,1H),3.38(ddd,J＝16.3,7.7,1.3Hz,1H),3.15(ddd,J＝16.3,6.8,1.5Hz,1H),2.94(dd,J＝20.1,6.4Hz,2H),2.28(tt,J＝7.4,5.6Hz,1H),1.14(dd,J＝21.4,4.1Hz,6H),1.06–0.96(m,4H).LCMS[M+H]+514.0,RT 1.88min(方法10)。
实施例138
Figure BDA0003709035790002241
4-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯 并[g]异喹啉-7-基]氨基]异喹啉-1-甲酸锂
向中间体152(59mg，0.105mmol)在THF(1mL)和水(0.5mL)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(8.8mg，0.210)，并将反应在室温下剧烈搅拌7小时。除去溶剂，残余物通过反相C18色谱法纯化，用0-50％MeCN/水(含有0.1％的25％氨水溶液)梯度洗脱，得到标题化合物(25mg，43％产率)，为灰白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.27(s,1H),9.13(s,1H),8.45(s,1H),8.33(s,1H),8.14-8.08(m,2H),7.70(s,1H),7.62–7.45(m,2H),6.31(s,1H),4.61–4.48(m,1H),3.96(dd,J＝18.5,6.9Hz,1H),3.69(dd,J＝18.5,4.7Hz,1H),3.57(dd,J＝16.6,7.0Hz,1H),3.23(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.89(d,J＝20.2Hz,2H),2.31–2.22(m,1H),1.13–0.95(m,10H).LCMS[M+H]+549.0,RT 1.52min(方法10)
实施例139
Figure BDA0003709035790002242
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(6-甲基亚磺酰基吡啶-3-基)氨基]-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体12(50mg，0.133mmol)、5-溴-2-甲基亚磺酰基-吡啶(838mg，3.808mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.397mmol)和tBuXPhos Pd G3(16mg，0.0199mmol)用3个循环的真空/氮气脱气，然后加入干燥的1,4-二氧六环(1mL)。再进行一个真空/氮气循环，然后将小瓶密封并加热至100℃并搅拌1小时。用EtOAc(2mL)稀释反应，用水(1mL)洗涤，有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，用0-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱，得到标题化合物(44mg，64％产率)，为灰白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.19–9.09(m,1H),8.48–8.41(m,1H),8.34(t,J＝6.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.08–8.00(m,1H),7.62(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.22(ddd,J＝8.6,2.8,1.5Hz,1H),6.78(d,J＝6.4Hz,1H),4.44–4.26(m,1H),3.84(dd,J＝18.3,6.6Hz,1H),3.58–3.44(m,2H),3.01(dd,J＝16.6,4.5Hz,1H),2.94–2.84(m,2H),2.68(d,J＝1.2Hz,3H),2.32–2.23(m,1H),1.18–1.06(m,6H),1.05–0.98(m,4H).LCMS[M+H]+517.0,RT1.68min(方法10)
实施例140
Figure BDA0003709035790002251
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(1-甲基-6-氧代哒嗪-4-基)氨基]-7,8-二 氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体12(50mg，0.133mmol)、5-碘-2-甲基-哒嗪-3-酮(78mg，0.331mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.397mmol)和tBuXPhos Pd G3(16mg，0.0199mmol)用3个循环的真空/氮气脱气，然后加入干燥的1,4-二氧六环(0.5mL)。再进行一个真空/氮气循环，然后将小瓶密封并加热至100℃并搅拌1.25小时。用EtOAc(5mL)稀释反应，用水(5mL)洗涤，有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，并用0-100％EtOAc/异己烷梯度洗脱，得到标题化合物(17.5mg，27％产率)，为苍白色粉末。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH 9.15(d,J＝0.8Hz,1H),8.44(d,J＝0.9Hz,1H),8.39–8.29(m,1H),8.13(s,1H),7.38(d,J＝2.6Hz,1H),7.20(d,J＝6.2Hz,1H),5.67(d,J＝2.6Hz,1H),4.33–4.14(m,1H),3.78(dd,J＝18.5,6.8Hz,1H),3.57–3.43(m,5H),3.00(dd,J＝16.7,4.1Hz,1H),2.96–2.84(m,2H),2.32–2.23(m,1H),1.12(dd,J＝21.4,6.8Hz,6H),1.06–0.97(m,4H).LCMS[M+H]+486.2,RT 1.65min(方法10)
实施例141
Figure BDA0003709035790002261
6-溴-N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊 二烯并[g]异喹啉-7-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺
如针对实施例132的程序，除了用6-溴-1H-吲唑-3-甲酸(16mg)代替1-甲基吲哚-3-甲酸得到标题化合物(7.1mg，22％产率)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δH 9.05(s,1H),8.52–8.46(m,1H),8.13(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),8.09–8.04(m,1H),7.76(dd,J＝1.6,0.7Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),4.97–4.88(m,1H),3.99(dd,J＝18.5,7.3Hz,1H),3.69(dd,J＝18.5,5.9Hz,1H),3.54(ddd,J＝16.5,7.3,1.4Hz,1H),3.29–3.20(m,1H),3.11–3.00(m,2H),2.29(tt,J＝7.6,5.4Hz,1H),1.17–1.03(m,10H).LCMS[M+H]+600.0/602.0,RT2.41min(方法10)。
实施例142
Figure BDA0003709035790002262
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-氧代-2H-呋喃-3-基)氨基]-7,8-二氢- 6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体12(20mg，0.053mmol)和4-羟乙酰乙酸内酯(6mg，0.058mmol)的混合物中加入乙醇(0.5mL)。将混合物加热至80℃持续18小时。混合物通过快速柱色谱法纯化得到标题化合物，为灰白色固体(3mg，12％产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δH 9.07(s,1H),8.61(s,1H),7.98(s,1H),7.79(s,1H),4.71(s,1H),4.56(s,2H),4.12(s,1H),3.76(dd,J＝18.4,6.9Hz,1H),3.58–3.37(m,2H),3.08–2.91(m,1H),2.82(d,J＝17.2Hz,2H),2.26–2.13(m,1H),1.11(d,J＝21.6Hz,6H),0.99(d,J＝6.5Hz,4H).LCMS[M+H]+460,RT 1.63(方法10)。
体外生化试验：
用于制备IgE-Tb试剂的方案
将86纳摩尔IgE-Fc(N265Q,N371Q)(Young等,1995)以在100mM pH 9.5的NaHCO3中172μM添加到1mg LanthaScreenTM胺反应性Tb螯合物(ThermoFisher产品编号PV3583)中，并在20℃下孵育16小时。然后将该物质缓冲交换到磷酸盐缓冲盐水(即，137mM NaCl,2.7mMKCl,10mM Na2HPO4,1.8mM K2HPO4,pH 7.4)中，并通过测量280nm和343nm处的吸收来定量物质和确定Tb结合程度。
在S200 HR 10x300柱(GE Healthcare)上通过分析尺寸排阻色谱法确定结合的物质的完整性。典型的结合比为4:1Tb:IgE-Fc。
Young RJ.,Owens,RJ.,MacKay GA.,Chan CMW.,Shi J.,Hide M.,Francis DM.,Henry AJ.,Sutton BJ.,和Gould HJ(1995)Protein Engineering 8:193-199。
用于制备SFcεR1α-Y131A-AF488试剂的方案
400纳摩尔的FcεR1α(Y131A突变体)(Cook等,1997)以在100mM pH 5.5的NaOAc中400μM与1mM终浓度的高碘酸钠(在100mM pH 5.5的NaOAc中)在22℃下反应60分钟。通过添加40μL乙二醇淬灭氧化，并在22℃下孵育60分钟。将蛋白质缓冲交换到结合缓冲液(50mMNaHCO3，150mM NaCl，pH 9.5)中，并浓缩至750μM。
将175纳摩尔的蛋白质添加到1mg的Alexa FluorTM 488酰肼(Invitrogen)中，并在22℃下孵育16小时。加入氰基硼氢化钠(在结合缓冲液中为100mM)至终浓度为1mM，并在冰上孵育60分钟。将蛋白质缓冲交换到磷酸盐缓冲盐水(即，137mM NaCl,2.7mM KCl,10mMNa2HPO4,1.8mM K2HPO4,pH 7.4)中，然后通过测量280nm和495nm下的吸收来定量物质并确定Alexa FluorTM 488结合程度。
在S200 HR 10x300柱(GE Healthcare)上通过分析尺寸排阻色谱法确定结合物质的完整性。典型的结合比为2:1Alexa FluorTM488:sFcεR1α。
Cook JPD.,Henry AJ.,McDonnell JM.,Owens RJ.,Sutton BJ.,和Gould HJ(1997)Biochemistry 36:15579-15588。
目的是使用体外荧光共振能量转移(FRET)试验来测量IgE-Tb与受体的结合，以及化合物对其的抑制作用。
试剂
使用的FRET试剂是用铽(FRET给体)标记的IgE和用Alexa FluorTM 488(FRET受体)标记的具有Y131A突变的可溶性IgE受体FcεRIα。未标记的FcεRIα也用于生成背景对照。试验缓冲液由20mM pH7.2的Tris、150mM NaCl、0.002％Tween和1％DMSO组成。
试验反应
根据以下进行试验：在384孔半体积板中以25μl的体积进行每个试验反应。在DMSO中产生10点化合物连续稀释液(3倍)，浓度为最终试验浓度(FAC)的50倍。然后通过在试验缓冲液中10倍稀释IgE-Tb来制备化合物溶液。对于该试验，将5μl的稀释的化合物添加到10μl中，然后添加10μl的FcεRIα-Y131A-AF488。FRET试剂的FAC为5nM IgE-Tb、25nM FcεRIα-Y131A-AF488。通常试验中化合物的最高FAC为10μM。最终的DMSO浓度为2％。通过向FRET试剂中添加5μl的未标记的1μM的FcεRIα(FAC＝200nM)来测量最小信号(MIN)。在含有FRET试剂但不含化合物的孔中测量到最大FRET信号(MAX)。
将该试验在室温下孵育2小时，避光并避免蒸发，同时温和搅拌。
FRET测量
通过在330nm处激发并使用Envision读板器(Perkin Elmer)在495/520nm处测量发射来进行每个孔的FRET测量。FRET比计算如下：
520处的发射/495处的发射x 1000。
FRET比用于数据分析。
数据分析
Z’计算如下(σ＝标准偏差，μ＝平均值):
1-((3xσMAX)+(3xσMIN))/(μMAX–μMIN)
Z’高于0.5被认为是良好的试验。
从所有孔中扣除背景信号(MIN)。使用扣除背景的值，每个测试孔中化合物的抑制百分比计算如下：
100–测试孔FRET比/最大FRET比x 100.
将抑制百分比对化合物浓度作图。使用XLFIT5软件包使用四参数逻辑拟合模型确定每种化合物的IC50值。
结果如下：
一些化合物显示范围为2nM至10830nM的IC50值。
下表显示了每个实施例的IC50值范围：
Figure BDA0003709035790002291

Claims (16)

1.式(I)的化合物和其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003709035780000011
其中:
X、Y独立地表示C或N；
V、W独立地表示C或O；
如果V或W表示O，则Y表示C；
如果Y表示N，则R1’不存在；
如果V表示O，则R2不存在；
如果W表示O，则R7不存在；
R1表示选自以下的基团：
氢；或C(O)NH-C1-6-烷基；或C(O)NH-杂芳基；或任选地被一个或多个以下基团取代的杂芳基：氧代基、羟基、氨基、C(O)NH2、C(O)O-C1-6-烷基、杂芳基、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-C1-6-环烷基、任选地被一个或多个R1a取代的NH-杂芳基；或C1-6-烷基-C(O)-C1-6-烷基氨基；或C1-6-烷基-杂芳基；或C(O)-C1-6-烷基-杂芳基；或任选地被一个或多个R1a取代的NHC(O)-杂芳基；或任选地被一个或多个R1a取代的NH-C3-8-环烷基；或任选地被一个或多个R1a取代的NH-C3-8-杂环烷基；或任选地被一个或多个芳基、杂芳基取代的NHC(O)-C1-6-烷基；或NHC(O)-NH-C1-6-烷基；或NHC(O)O-C1-6-烷基；或任选地被一个或多个以下基团取代的NH-芳基：C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的杂芳基；或SO2-C1-6-烷基；或SO2-NH-C1-6-烷基；或NH-SO2-C1-6-烷基；或任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的NHC(O)-C(O)-杂芳基；
R1a表示选自以下的基团：
氢；卤素；羟基；氧代基；氨基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C(O)O-C1-6-烷基；C1-6-烷基氨基；氰基；C1-6-卤代烷基；C1-6-卤代烷氧基；C(O)OH；C3-8-环烷基；
或
-NH-杂芳基，被一个或多个选自以下的基团取代：
氢；R1b；羟基；卤素；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-羟基烷基；C1-6-卤代烷基；C1-6-烷基-C(O)OH；C(O)NH2；SO2NH2；S(O)-C1-6-烷基；SO2-C1-6-烷基；SO2NHC(O)-C1-6-烷基；SO2-C1-6-烷基氨基；S(O)(NH)-C1-6-烷基；C1-6-烷基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷基；C1-6-烷氧基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基；C1-6-烷基氨基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷基氨基；C(O)OH；C(O)O-C1-6-烷基；C(O)NH-C1-6-烷基；NHC(O)-C1-6-烷基；氰基；
或C3-8-杂环烷基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；氰基；
或杂环烷基氧基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基、氧代基、C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基；C(O)NH-C1-6-烷基；NHSO2-C1-6-烷基；
或杂芳氧基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；
或杂芳基氨基，任选地被一个或多个以下基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；
或SO2-杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：C1-3-烷基；氧代基；
R1b表示选自以下的基团：
杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-亚烷基-C(O)OH；C(O)NH2；氨基甲酰基；C(O)O-C1-6-烷基；S(O)NH-C1-6-烷基；C3-8-环烷基；杂芳基氨基；C1-6-烷氧基；氰基；C1-6-卤代烷基；C1-6-卤代烷氧基；C(O)OH；
R1’表示：氢；C1-3-烷基；C1-3-羟基烷基；
R2表示选自以下的基团：
氢；C1-3-羟基烷基；NHC(O)NH-C1-6-烷基；羟基；
R1’和R2可一起形成包含V和Y的环丙基环；
R1和R1’可一起形成杂环烷基环，所述杂环烷基环任选地被一个或多个以下基团取代：氧代基；卤素；C1-6-烷基；
R3表示选自以下的基团：
C1-6-烷基，任选地被一个或多个选自R3a的基团取代；
C1-3-亚烷基-C3-6-环烷基，任选地被一个或多个R3a取代；
C1-3-亚烷基-C3-6-杂环烷基，任选地被一个或多个R3a取代；
C3-6-杂环烷基，任选地被一个或多个R3a取代；
C3-6-环烷基，任选地被一个或多个R3a取代；
R3a表示选自以下的基团：氢；卤素；C1-2-烷基；羟基；C1-2-烷氧基；
R4表示选自以下的基团：
C3-6-环烷基，任选地被一个或多个R4a基团取代；或C1-6-亚烷基-C3-6-环烷基，任选地被一个或多个R4a基团取代；或C1-6-亚烷基-C3-6-杂环烷基，任选地被一个或多个R4a基团取代；
R4a表示选自以下的基团：羟基；卤素；C1-2-烷基。
R5表示选自以下的基团：
氢；羟基；卤素；任选地被一个或多个卤素取代的C1-3-烷基；C1-3-烷氧基；
R6表示选自以下的基团：
氢；卤素；氨基；NHC(O)C1-6-烷基；任选地被一个或多个卤素取代的C1-3-烷基；C1-3-烷氧基；
R7表示选自以下的基团：
氢；NHC(O)NH-C1-6-烷基；卤素；羟基；
R1’和R7可一起形成包含W和Y的环丙基环；
R8表示氢；卤素；羟基；C1-3烷基；环丙基。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R1表示选自以下的基团：
氢；或C(O)NH-C1-6-烷基；或C(O)NH-杂芳基；或任选地被一个或多个以下基团取代的杂芳基：氧代基、羟基、氨基、C(O)NH2、C(O)O-C1-6-烷基、杂芳基、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基-C1-6-环烷基、任选地被一个或多个R1a取代的NH-杂芳基；或C1-6-烷基-C(O)-C1-6-烷基氨基；或C1-6-烷基-杂芳基；或C(O)-C1-6-烷基-杂芳基；或任选地被一个或多个R1a取代的NHC(O)-杂芳基；或任选地被一个或多个R1a取代的NH-C3-8-环烷基；或任选地被一个或多个R1a取代的NH-C3-8-杂环烷基；或任选地被一个或多个芳基、杂芳基取代的NHC(O)-C1-6-烷基；或NHC(O)-NH-C1-6-烷基；或NHC(O)O-C1-6-烷基；或任选地被一个或多个以下基团取代的NH-芳基：C1-6-烷基、C(O)-C1-6-烷基、任选地被一个或多个C1-6-烷基取代的杂芳基；或SO2-C1-6-烷基；或SO2-NH-C1-6-烷基；或NH-SO2-C1-6-烷基；或任选地被一个或多个卤素、C1-6-烷基取代的NHC(O)-C(O)-杂芳基；
R1a表示选自以下的基团：
氢；卤素；羟基；氧代基；氨基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C(O)O-C1-6-烷基；C1-6-烷基氨基；氰基；C1-6-卤代烷基；C1-6-卤代烷氧基；C(O)OH；C3-8-环烷基。
3.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中R1表示被一个或多个选自以下的基团取代的-NH-杂芳基：
氢；R1b；羟基；卤素；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-羟基烷基；C1-6-卤代烷基；C1-6-烷基-C(O)OH；C(O)NH2；SO2NH2；S(O)-C1-6-烷基；SO2-C1-6-烷基；SO2NHC(O)-C1-6-烷基；SO2-C1-6-烷基氨基；S(O)(NH)-C1-6-烷基；C1-6-烷基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷基；C1-6-烷氧基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基；C1-6-烷基氨基-C3-8-环烷基；C3-8-环烷基-C1-6-烷基氨基；C(O)OH；C(O)O-C1-6-烷基；C(O)NH-C1-6-烷基；NHC(O)-C1-6-烷基；氰基；
或C3-8-杂环烷基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；氰基；
或杂环烷基氧基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基；C(O)NH-C1-6-烷基；NHSO2-C1-6-烷基；
或杂芳氧基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；
或杂芳基氨基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；
或SO2-杂芳基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-3-烷基；氧代基；
且R1b表示选自以下的基团：
杂芳基，任选地被一个或多个以下基团取代：卤素；羟基；氧代基；C1-6-烷基；C1-6-亚烷基-C(O)OH；C(O)NH2；氨基甲酰基；C(O)O-C1-6-烷基；S(O)NH-C1-6-烷基；C3-8-环烷基；杂芳基氨基；C1-6-烷氧基；氰基；C1-6-卤代烷基；C1-6-卤代烷氧基；C(O)OH。
4.根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R4表示环丙基，任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：羟基；
氯、氟、溴；
甲基。
5.根据前述权利要求中任一项的式(I)的化合物，其中R4为环丙基。
6.根据权利要求1的式(I)的化合物，选自：
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-氨基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基氨基硫代甲酰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(乙基氨基甲酰氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[3-(吡啶-3-基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-[(4-乙基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-(苄基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(丙基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(2-甲基丙酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
1-乙基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-羟基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-乙基-3-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-9-羟基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-乙基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7-羟基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
N-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-9-(异喹啉-4-基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
N-[反式-(7RS,9RS)-7-[(3-氰基苯基)氨基甲酰氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-7-[(4-溴苯基)甲基氨基甲酰氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(萘-1-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
1-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基]-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
N-[[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酰基]氨基甲酸乙酯；
1-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]-3-[外消旋-(1S)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]脲；
1-(1-环丙基乙基)-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-(2-甲基环丙基)-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-苄基-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-(2-苯基环丙基)-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
1-(3,4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]脲；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-[[外消旋-(E)-3-(2-氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
3-氧代-3-[[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基]丙酸甲酯；
N-[2-氧代-2-[[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基]乙基]苯甲酰胺；
5-氯-4-甲氧基-N-[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]噻吩-3-甲酰胺；
3-氧代-3-[[反式-(7RS,9RS)-9-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基]丙酸乙酯；
N-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-7-(2-甲基丁酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[顺式-(7RS,9SR)-7-[[2-(4-氯苯氧基)乙酰基]氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶-3-甲酰胺；
3-苯基-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]-1,2-噁唑-5-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]喹喔啉-6-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[[外消旋-(E)-3-(4-羟基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺；
外消旋-(E)-4-氧代-4-[[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基]丁-2-烯酸乙酯；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-[3-(苯并咪唑-1-基)丙酰基氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[3-(2-氧代吡啶-1-基)丙酰基氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-[(4-甲氧基-1-苯并呋喃-2-羰基)氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙酰基氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-[[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基]吡啶-3-甲酸乙酯；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(2-甲氧基苯胺基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-[(4-氰基吡啶-2-基)氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(喹啉-4-基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)甲基氨基甲酰氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(2-苯基环丙基)氨基甲酰氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-[[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基甲酰氨基]丙酸叔丁酯；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(3,4-二氢-2H-色烯-3-基氨基甲酰氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7SR,9SR)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[[外消旋-(1R)-1-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(氧杂环己烷-4-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基甲酰氨基]-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(甲磺酰氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(2-甲基丙基磺酰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(吡啶-3-基磺酰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-[[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]氨基]吡啶-3-甲酸；
1-吡啶-3-基-3-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-7,9-双[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
顺式-(7RS,9SR)-7-氨基-3-环丙基-9-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
顺式-(7RS,9SR)-7,9-双(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
1-乙基-3-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-7-(乙基氨基硫代甲酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]硫脲；
顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7,9-双[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7,9-双[(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
反式-(7RS,9RS)-7,9-双(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7,9-双[(4-乙基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7,9-双[3-(乙基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
1-乙基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7,9-双[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯胺基]-N-(2-甲基丙基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-5-磺酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-(2,2,2-三氯乙氧基磺酰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]氨基甲酸叔丁酯；
2-氰基-1-乙基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-[[外消旋-(E)-N'-氰基-N-乙基氨基甲酰亚胺基]氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]胍；
1-乙基-3-[顺式-(7RS,9SR)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
1-吡啶-3-基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
1-丙-2-基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(丙-2-基氨基甲酰氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
1-吡啶-3-基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-7-(吡啶-3-基氨基硫代甲酰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]硫脲；
5-甲基-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(5-甲基吡啶-3-羰基)氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-吗啉-4-基-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-9-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-羰基)氨基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[反式-(7RS,9RS)-9-苯甲酰胺基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]苯甲酰胺；
4-(二甲基氨基)-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-[[4-(二甲基氨基)苯甲酰基]氨基]-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]苯甲酰胺；
3,3-二甲基-N-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-9-(3,3-二甲基丁酰基氨基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]丁酰胺；
1-乙基-3-[反式-(7RS,9RS)-3-环丙基-7-(乙基氨基甲酰氨基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-9-基]脲；
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-9-(吡啶-3-羰基氨基)-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[9-氨基-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[h]异喹啉-7-基]吡啶-3-甲酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(4-氧代-1,5-二氢咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(2-吡啶-3-基乙酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-9-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(6-氟吡啶-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7-[[6-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)吡啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[5-[(2-氧代-1H-吡啶-4-基)氧基]吡啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-[(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-7-[[6-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]-N-丙-2-基吡啶-2-甲酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[4-(2-甲基吡啶-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(1,2-噁唑-5-基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-[(6-甲基哒嗪-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-5-[(2,2-二甲基环丙基)氨磺酰基]-N-吡啶-3-基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-甲酰胺；
6-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基氨基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺，甲酸盐；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸叔丁酯；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(吡啶-3-基氨基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]-2-苯基乙酰胺；
5-[[3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸，盐酸盐；
5-[[3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-甲酸；
5-氨基-1-[(7S)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]咪唑-4-甲酰胺；
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-(3-吡啶基甲基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-9-磺酰胺，甲酸；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-氧代吡啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(甲基氨磺酰基)吡啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
6-[[(7R)-3-环丙基-5-[(3,3-二氟环丁基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-2-基]磺酰基乙酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-7-[(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺，甲酸盐；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-7-[(4,4-二甲基-3-氧代环丁烯-1-基)氨基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
7-环丙基-9-N-(2-氟-2-甲基丙基)-2-N-(2-甲基丙基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2,9-二磺酰胺；
7-环丙基-N-乙基-9-(2-甲基丙基氨磺酰基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-2-甲酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哒嗪-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
7-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-2-(1H-吡唑-5-基甲基)-1,3-二氢吡咯并[3,4-g]异喹啉-9-磺酰胺；
3-环丙基-N-异丁基-7-(哒嗪-4-基氨基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺，甲酸；
N-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]-2-甲基吡唑-3-甲酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[1-(2-羟基乙基)吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[2-(2-羟基乙基)吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
13-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-12-氮杂四环[8.4.0.03,8.04,6]正十四碳-1(10),2,8,11,13-五烯-2-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(1-甲基吡唑-3-基)吡啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基氨基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-吡啶-3-基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(3,3-二氟环丁基)-7-(3-氧代-2-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-羟基-2-甲基吡唑-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]噌啉-7-甲酰胺；
(7R)-7-(4-乙酰基苯胺基)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(4-甲基三唑-1-基)吡啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(4-甲基三唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-7-[[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氨基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-7-[[6-氯-4-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基]氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[4-(氧杂环己烷-4-基氧基)嘧啶-5-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
N-[5-[[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]吡啶-3-基]乙酰胺；
7-[(5-氰基吡啶-3-基)氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-甲基磺酰基吡啶-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[2-(1H-四唑-5-基)嘧啶-5-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[4-(2-甲基四唑-5-基)苯胺基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-7-[[6-氯-4-(1H-四唑-5-基)吡啶-3-基]氨基]-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-氧代-2H-吡喃-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[4-(1-甲基吡唑-3-基)氧基吡啶-3-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)嘧啶-5-基]氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]-5-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]-1-甲基吲哚-3-甲酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]-6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]异喹啉-1-甲酰胺；
5-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基甲酰基]-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁酯；
N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]-2-(1-甲基吡唑-4-基)-2-氧代乙酰胺；
4-[[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]氨基]异喹啉-1-甲酸锂
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(6-甲基亚磺酰基吡啶-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(1-甲基-6-氧代哒嗪-4-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
6-溴-N-[(7R)-3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基丙基)氨磺酰基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-7-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[(5-氧代-2H-呋喃-3-基)氨基]-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]异喹啉-5-磺酰胺。
7.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗用途。
8.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防由IgE引起的障碍的方法中。
9.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防过敏、非过敏性肥大细胞反应、1型超敏反应、荨麻疹或常见的窦炎症的方法中。
10.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防哮喘中的气道收缩、湿疹中的局部炎症、过敏性鼻炎中的粘液分泌增加、荨麻疹或血管通透性增加的方法中。
11.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防嗜酸性肉芽肿伴多血管炎(也称为“Churg Strauss综合征”)、阿司匹林加重的呼吸系统疾病或皮肤T细胞淋巴瘤的方法中。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至6的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
14.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由IgE引起的障碍的药物中的用途。
15.根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防过敏、非过敏性肥大细胞反应、1型超敏反应、荨麻疹或常见的窦炎症的药物中的用途。
16.一种治疗或预防过敏、非过敏性肥大细胞反应、1型超敏反应、荨麻疹、常见的窦炎症、嗜酸性肉芽肿伴多血管炎(也称为“Churg Strauss综合征”)、阿司匹林加重的呼吸系统疾病或皮肤T细胞淋巴瘤的方法，其包括给予患者治疗有效量的根据权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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