CN114828871A - 谷胱甘肽混合组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开旨在提供新的凝血酶作用抑制剂、用于预防花粉引起的皮肤粗糙的组合物、以及用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法。更具体地说，通过以谷胱甘肽或其盐作为有效成分使用，制备凝血酶作用抑制剂或预防花粉引起的皮肤粗糙的组合物，以及可用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法。
Description
技术领域
本发明涉及改善皮肤状况的技术领域，具体涉及化妆品、美容或医疗技术。
背景技术
由于皮肤位于生物体的最外层，因此它不断受到外界刺激。作为外界的刺激，不仅包括紫外线、温度等物理刺激，还包括化学物质、抗原物质引起的刺激。引起花粉症的日本柳杉花粉通过粘膜作用，引起花粉症特有的呼吸道症状、咽部症状，并且还通过与皮肤接触引起日本柳杉花粉皮炎。据报道，作为日本柳杉抗原已知的Cryj1引发角质形成细胞中的板层颗粒(lamellar granule)的减少(非专利文献1)。板层颗粒是颗粒层的角质形成细胞的细胞质中可见的颗粒，由角质形成细胞凋亡分泌到细胞外。板层颗粒含有神经酰胺、胆固醇和脂肪酸等细胞间脂质，板层颗粒的减少会导致皮肤屏障功能下降。
另一方面，本发明者们在以往的研究中报道了氨甲环酸阻断由日本柳杉花粉过敏原Cryj1引起的凝血酶介导的表皮渗透屏障恢复延迟(非专利文献2、专利文献1))。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开小册子WO 2019/131406
非专利文献
非专利文献1:Arch Dermatol Res 308:49-54,2016
非专利文献2:Scientific Reports(2018)8,15610
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种新型凝血酶作用抑制剂、用于预防花粉引起的皮肤粗糙的组合物、以及用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗的方法。
解决问题的方案
本发明者们对于鉴定抑制信号转导的物质进行了深入研究，所述信号是以响应花粉抗原，凝血酶或凝血酶样蛋白引起的PAR-1的活化为起点抑制板层颗粒分泌的信号，发现谷胱甘肽作为有效的抑制剂起作用，即首次发现了谷胱甘肽或其盐可以用作凝血酶作用抑制剂的活性成分。并因此，发明了一种用于预防花粉引起的皮肤粗糙的组合物，其特征在于包含谷胱甘肽或其盐，以及用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法。
因此，本发明涉及以下发明：
[1]一种凝血酶作用抑制剂，其特征在于，含有谷胱甘肽或其盐。
[2]一种用于防止由花粉引起的皮肤粗糙的组合物，其特征在于，含有谷胱甘肽或其盐。
[3]根据[2]所述的组合物，其特征在于，谷胱甘肽或其盐的含量相对于组合物总量为0.0001～20重量％。
[4]根据[2]至[3]中任一项所述的组合物，其特征在于，花粉为日本柳杉花粉。
[5]一种用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法，其包括应用含有谷胱甘肽或其盐的皮肤外用剂。
[6]一种用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法，其包括应用凝血酶作用抑制剂，所述凝血酶作用抑制剂的特征在于含有谷胱甘肽或其盐。
[7]谷胱甘肽或其盐在预防花粉引起的皮肤粗糙中的用途。
[8]用于预防花粉引起的皮肤粗糙的谷胱甘肽或其盐。
[9]谷胱甘肽或其盐在制备用于防止由花粉引起的皮肤粗糙的皮肤外用剂中的用途。
发明的效果
使用谷胱甘肽或其盐可抑制凝血酶作用。进而，使用谷胱甘肽或其盐可防止由花粉引起的皮肤粗糙。
附图说明
图1显示了谷胱甘肽对凝血酶活性的抑制的图。使用浓度为500μg/ml，1mg/ml和2.5mg/ml的谷胱甘肽对40ng/ml的凝血酶溶液进行测试。
图2显示了在培养的角质形成细胞中随着时间推移的钙成像的定量结果，表明通过添加Cryj1显示荧光激发，而通过添加Cryj1和谷胱甘肽(Glutathione)则显示荧光激发被抑制。
图3显示了在与图2相同的实验系统中添加Cryj1约2分钟后的细胞内钙浓度值的定量结果的图。显示通过添加谷胱甘肽(Glutathione)，可抑制细胞内钙浓度的增加(右侧)。
具体实施方式
在本发明的一个实施方案中，本发明涉及一种用于预防花粉引起的皮肤粗糙的组合物，其特征在于，含有谷胱甘肽或其盐。
据报道，作为日本柳杉花粉抗原的Cryj1会导致板层颗粒(lamellar granule)的减少。板层颗粒的减少导致皮肤粗糙。本发明者们先前的研究发现，凝血酶引发的PAR-1的活化成为抑制板层颗粒分泌的信号转导的起点。
如本说明书所公开的那样，本发明者们发现使用谷胱甘肽可抑制凝血酶作用(图1)，进而发现，通过谷胱甘肽的施用可以抑制Cryj1对角质形成细胞的细胞作用(图2和3)。因此，使用谷胱甘肽可预防、抑制或减轻花粉引起的皮肤粗糙。
谷胱甘肽是一种抗氧化物质，已知在保护细胞免受自由基、过氧化物等活性氧的侵害方面具有辅助作用。另一方面，对凝血酶作用的效果、或对花粉引起的皮肤粗糙的效果是完全不知道的。
在本发明的一个实施方案中，优选使用还原型谷胱甘肽或氧化型谷胱甘肽。另外，谷胱甘肽也可以盐的形式使用。作为盐，可列举例如酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为酸加成盐，可列举盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、α-酮戊二酸盐等，作为金属盐，可列举钠盐、钾盐等，作为氨基酸加成盐，可列举天冬氨酸、谷氨酸等的盐，但不限于这些。
在本发明的一个实施方案中，引起皮肤粗糙的花粉包括，例如日本柳杉(Cryptomeria japonica)的花粉。众所周知，各种花粉会引起过敏反应和花粉皮炎。比如在日本，以春天的日本柳杉花粉为首、夏天的禾本科花粉、秋天的豚草花粉等，一年四季都有某种花粉散落，其中特别是日本柳杉花粉的飞散量大，很容易发生对皮肤的影响。因此，本发明的一个实施方案涉及一种用于预防由日本柳杉花粉引起的皮肤粗糙的组合物，其特征在于包含谷胱甘肽或其盐。然而，如上所述，可引起皮肤粗糙的花粉除日本柳杉外，还包括日本扁柏(Japanese cypress)、鸭茅(Dactylis glomerata)、杂交黑麦草(Loliumhybridum)、芒(Miscanthus sinensis)、葎草(Humulusjaponicus)、豚草(Ambrosiaartemisiaefolia)、艾蒿(Artemisia indica)、日本桤木(Alnus japonica)等，在本发明的上下文中，花粉不限于日本柳杉花粉。
另外，花粉引起的皮肤粗糙的发病机制不同于其他原因引起的皮肤粗糙。简而言之，在其他原因引起的皮肤粗糙中，表皮中的丝氨酸蛋白酶被激活，丝氨酸蛋白酶进一步激活PAR-2受体，由此导致Ca流入细胞，引起皮肤粗糙(参考例如,J Invest Dermatol 128,1930-1939,2008和J Invest Dermatol 126,2074-2086,2006)。在花粉引起的皮肤粗糙中，花粉激活凝血酶、激活PAR-1受体，由此导致Ca流入细胞(参考例如，Scientific Reports(2018)8,15610)。即，由花粉引起的皮肤粗糙与其他皮肤粗糙有明显区别，由花粉引起的皮肤粗糙的预防被认为是与通常皮肤粗糙的预防不同的问题。
在本发明的另一个实施方案中，本发明涉及凝血酶作用抑制剂，其特征在于含有谷胱甘肽或其盐。
凝血酶是一种参与血液凝固的丝氨酸蛋白酶，也称为因子IIa。在凝血系统中，它催化纤维蛋白原转换成纤维蛋白的反应并激活因子V、因子VIII和因子IX。它以凝血酶原(II因子)的形式存在于血液中，并在Xa因子和Va因子的作用下被激活成为凝血酶。
在本说明书中，凝血酶作用的抑制可导致凝血酶或凝血酶样蛋白作用的抑制，包括例如，抑制凝血酶的活性中心以及抑制凝血酶原至凝血酶的活化。进而，在本发明中，凝血酶对角质形成细胞的作用被抑制是特别优选的，对角质形成细胞的作用主要通过凝血酶受体PAR-1的活化来发挥。因此，凝血酶抑制作用也可以是对PAR-1活化的抑制作用。凝血酶样蛋白是指与凝血酶一样激活PAR-1的蛋白质。作为该凝血酶样蛋白，可以是凝血酶的同源物或直向同源物，或者可以是非人源蛋白。另外，作为凝血酶样蛋白，也可以是具有人或非人凝血酶原的凝血酶活性的部分肽。
作为用于测量凝血酶作用的凝血酶底物，可以列举凝血酶能够分解的肽或蛋白质。该肽或蛋白质用荧光物质和猝灭物质标记，并用仅当被凝血酶切割时才能够检测荧光的荧光底物或着色物质标记，仅当被凝血酶切割时才能够检测吸收的显色底物可商购获得，并且可以使用这样的荧光底物和显色底物。
凝血酶活性也可以通过测量PAR-1表达细胞的活性来测量。例如，当PAR-1被激活时，细胞内Ca2+的细胞浓度增加，因此可以通过Ca2+成像来测量凝血酶活性。更具体地说，当在含有凝血酶和候选药物的培养基中培养表达PAR-1的细胞并进行Ca2+成像时，当抑制由凝血酶引起的细胞内Ca2+浓度的增加时，候选药物可以选择为抑制凝血酶作用的物质。这里，凝血酶可以添加到培养基中，或者可以通过活化作为其前体的凝血酶原来产生。凝血酶原，可以添加，或者也可以由细胞自身表达和分泌。凝血酶原的激活可以通过添加任何抗原，例如Cryj1，来进行。
如本文所述，凝血酶作用抑制剂可用于防止花粉引起的皮肤粗糙。此外，由于它抑制由过敏原引起的反应，因此可用作抗过敏剂、止痒剂和抗炎剂。可以通过凝血酶作用抑制剂改善或治疗的皮肤状况包括例如皮肤干燥、皮肤敏感、鳞屑和头皮屑等美容问题。进而，凝血酶作用抑制剂可用于花粉病皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、湿疹等皮肤病、以及花粉病等过敏性疾病的治疗、预防和改善。
凝血酶作用抑制剂可以通过任何给药途径使用，包括口服给药和静脉注射，但从直接作用于皮肤的观点来看，优选经皮给药。通过经皮给药，从改善皮肤状况、特别是防止皮肤粗糙的观点来看，即使是全身给药时产生副作用的药物也可以耐受。
本发明的凝血酶作用抑制剂，可以以防止由花粉引起的皮肤粗糙为目的，在功能性食品、化妆品、准医药品、医药品中配合使用。即，本发明涉及的含有谷胱甘肽或其盐的组合物可以制成功能性食品、化妆品、准医药品或医药品。作为可以调配的化妆品，可列举防晒霜、化妆水、美容精华、美容霜、护理乳液、防晒油等，但只要是适用在皮肤上的任何化妆品都可以调配。作为医药品，可列举用于抗过敏或抗皮炎、特别是抗花粉皮炎的皮肤外用制剂，用于抗过敏或抗皮炎、尤其是抗花粉皮炎的口服剂等。
本发明涉及的组合物或凝血酶作用抑制剂中的谷胱甘肽或其盐的含量，例如，相对于上述化妆水和美容精华等最终产品的总量为0.0001～20重量％范围内的任何含量。例如，本发明涉及的组合物，可以包含至少0.0001重量％、0.001重量％、0.01重量％、0.1重量％、1重量％或10重量％的谷胱甘肽或其盐。另外，例如，本发明涉及的组合物可以包含，小于20重量％、小于1重量％、小于0.1重量％、小于0.01重量％、小于0.001重量％、小于0.001重量％，或小于0.0001重量％的谷胱甘肽或其盐。根据最终产品的特性，这些上限和下限的任何组合可以定义为谷胱甘肽或其盐含量的范围。
本发明涉及的组合物或凝血酶作用抑制剂，优选配制成可直接施用于皮肤的皮肤外用剂。如本说明书所述，除了谷胱甘肽或其盐以外，该皮肤外用剂中还可以根据需要适当添加化妆品、医药品等中使用的任意配合成分。另外，皮肤外用剂可以制备成任何形式，包括外用固体剂、外用粉剂、外用液体、搽剂、喷雾剂、外用气溶胶剂、泵喷剂、软膏、乳膏、凝胶、贴剂、胶带、贴片等。
本发明涉及的组合物或凝血酶作用抑制剂，在不损害其效果的范围内，可以根据需要适当配合化妆品、医药品等中使用的任意配合成分。作为所述任意配合成分，可以列举例如,油分、表面活性剂、粉末、着色材料、水、醇类、增稠剂、螯合剂、硅氧烷类、抗氧化剂、紫外线吸收剂、保湿剂、香料和各种药用成分、防腐剂、pH调节剂、中和剂等。作为其他成分，可以含有例如，抗炎成分、美白成分等。
本发明的一个实施方案涉及一种用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法，包括施用含有谷胱甘肽或其盐的皮肤外用剂。
本说明书中公开的组合物或皮肤外用制剂，可用于为了预防、抑制或减少花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法。在本发明涉及的美容或非治疗方法中，将上述皮肤外用剂组合物施用于需要期望效果的部位，例如面部、颈部、手部、手臂、腿部等。可以以任何方式执行应用，例如手动涂布或应用工具涂布等。根据期望的效果等适当地设定应用的次数、频率、量等。另外，本发明涉及的美容或非治疗方法不包括所谓的医疗行为。
另外，本发明的一个实施方案涉及一种用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法，该方法包括应用凝血酶作用抑制剂，所述凝血酶抑制剂的特征在于含有谷胱甘肽或其盐。关于该方法中使用的凝血酶作用抑制剂等，本说明书中进行了描述。关于应用形式等，可以基于本说明书的公开适当地制定。
另外，本发明的另一个实施方案涉及用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法，包括施用含有谷胱甘肽或其盐为特征的组合物。关于该方法中使用的组合物等，本说明书中进行了描述。关于应用形式等，可以基于本说明书的公开适当地制定。
此外，本发明的一个实施方案涉及谷胱甘肽或其盐在预防由花粉引起的皮肤粗糙中的用途。从另一个角度来说，本发明的实施方案包括谷胱甘肽或其盐在预防花粉引起的皮肤粗糙中的用途。本说明书中公开的数据证实了谷胱甘肽对于预防花粉引起的皮肤粗糙是有用的。因此，使用谷胱甘肽或其盐可用于制备用于预防花粉引起的皮肤粗糙的皮肤外用剂和其他组合物。即，本发明的一个实施方案还涉及谷胱甘肽或其盐在制备用于防止由花粉引起的皮肤粗糙的皮肤外用剂中的用途。
本说明书中提及的所有参考文献通过引用整体并入本文。
以下描述的本发明的实施例仅用于说明的目的，并不限制本发明的技术范围。本发明的技术范围仅由权利要求的描述来限制。在不偏离本发明的主旨的情况下，可以对本发明进行修改，例如对本发明的构成要素进行添加、删除和替换。
实施例
实施例1：凝血酶活性的测量
凝血酶活性的测量中使用了Rox凝血酶原试剂盒(经销商：Rossix)。将谷胱甘肽(经销商：Nakaraitesk Co.,Ltd.)以500μg/ml～2.5mg/ml的浓度加入40ng/ml凝血酶原(经销商：Invitrogen)的溶液中，然后添加包含在试剂盒中的凝血酶激活剂和凝血酶底物，并测量凝血酶活性。测定时，每隔40秒以405nm的吸光度观察底物分解，比较底物分解速度。
结果示于图1。发现谷胱甘肽以剂量依赖性方式抑制凝血酶活性。虽然这里只显示了还原型谷胱甘肽的结果，但在使用氧化型谷胱甘肽的实验中也获得了同样的结果。
实施例2：Cryj1引发的细胞兴奋以及添加谷胱甘肽引发的抑制兴奋
将培养角质形成细胞(经销商：Kurabo)以EPILIFE-KG2培养基(经销商：Kurabo)在37℃的加湿气氛中培养2天。对于成为密集状态的培养物，将培养基更换为EPILIFE-KG2+Ca1.8mM(经销商：Kurabo)，培养28～48小时，然后换成含有5μM Fura2 AM(经销商：lifetechnology)的EPILIFE-KG2+Ca1.8mM(经销商：Kurabo)并培养1小时。然后，将其替换为含有NaCl 150mM、KCl 5mM、CaCl2 1.8mM、MgCl2 1.2mM、HEPES 25mM、D-glucose 10mM的缓冲液(pH 7.4)，将Cryj1(经销商：HAYASHIBARA)以100ng/ml的浓度单独或和谷胱甘肽(经销商：Nakaraitesk Co.,Ltd.)(5μg/ml)添加到缓冲液中。用荧光显微镜测量荧光，并测量细胞内钙浓度的变化。结果示于图2。
使用Aqua Cosmos软件计算和量化加入Cryj1后约2分钟后的细胞内的钙浓度值。结果示于图3。这些结果表明谷胱甘肽显著抑制了Cryj1引发的钙反应。
Claims (9)
1.一种凝血酶作用抑制剂，其特征在于，含有谷胱甘肽或其盐。
2.一种用于防止由花粉引起的皮肤粗糙的组合物，其特征在于，含有谷胱甘肽或其盐。
3.根据权利要求2所述的组合物，谷胱甘肽或其盐的含量相对于组合物总量为0.0001～20重量％。
4.根据权利要求2-3中任一项所述的组合物，其中所述花粉为日本柳杉花粉。
5.一种用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法，其包括应用含有谷胱甘肽或其盐的皮肤外用剂。
6.一种用于预防花粉引起的皮肤粗糙的美容或非治疗方法，其包括应用凝血酶作用抑制剂，所述凝血酶作用抑制剂的特征在于含有谷胱甘肽或其盐。
7.谷胱甘肽或其盐在预防花粉引起的皮肤粗糙中的用途。
8.用于预防花粉引起的皮肤粗糙的谷胱甘肽或其盐。
9.谷胱甘肽或其盐在制备用于防止由花粉引起的皮肤粗糙的皮肤外用剂中的用途。
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