CN114805235A - 一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体有机合成技术领域，具体涉及一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法，该方法用a,β‑不饱和羟肟酸类化合物(Ⅰ)为原料在碱的作用下发生分子内的Michael加成反应环合成异恶唑烷酮类化合物(Ⅱ)。该发明的优点是操作简单，条件温和，原料易得，安全性高，环保。制得的产品纯度好，可以大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体涉及一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法。
背景技术
多取代异恶唑烷酮类化合物在有机合成中有着广泛的应用，此类化合物作为活性中间体在医药、农药等药物化学领域都有着极其重要的应用，尤其用来合成卤代异恶唑类化合物。目前来说，异恶唑烷酮类化合物是用羟基脲和丙烯酸酯类化合物反应制得，但是此路线原料成本高，不易于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：通过对上述现有技术问题缺陷的解决方法进行广泛研究，本发明人已经发现了一种更为经济的合成路线，且目标化合物纯度高，收率好，它具有与操作简单，工艺环保等特点。
为了解决上述问题，本发明提供的技术方案如下：
一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法，所述多取代异恶唑烷酮中间体为化合物(Ⅰ)，经过环合反应得到多取代异恶唑烷酮，即化合物(Ⅱ)，具体反应式如下：
所述R1、R2、R3选自H、C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烯烃基、C1～6炔烃基、芳香基、杂环基或杂芳基。
本申请中术“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选1至4个碳原子的烷基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至7个碳原子，更优选包含3至5个碳原子。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代。
芳香基指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
杂环基指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。包括氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等。
杂芳基指包含1至4个杂原子、6至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至10元，更优选为6元或7元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。
烷氧基，通常用RO-表示，是有机化合物分子中的一类取代基，由一个烷基和一个氧原子构成。根据烷基的大小，烷氧基还可以再分成：甲氧基(CH3O-)、乙氧基(C2H5O-)、丙氧基(C3H7O-)等。
进一步的，所述R1、R2、R3选自H、C1～4烷基、C3～5环烷基、C1～4烯烃基、C1～4炔烃基。
进一步的，所述多取代异恶唑烷酮中间体化合物(Ⅰ)由丙烯酸类化合物和羟胺反应制得，所述丙烯酸类化合物结构式如下：
即a,β-不饱和羟肟酸化合物(Ⅰ)可以由丙烯酸类化合物和羟胺反应制得。
进一步的，所述C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烯烃基、C1～6炔烃基、芳香基、杂环基或杂芳基任选地被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基单取代。
进一步的，所述C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烯烃基、C1～6炔烃基、芳香基、杂环基或杂芳基任选地被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基相同或不同的多取代。
进一步的，所述C1～4烷基、C3～5环烷基、C1～4烯烃基、C1～4炔烃基任选地被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基单取代。
进一步的，所述C1～4烷基、C3～5环烷基、C1～4烯烃基、C1～4炔烃基任选地被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基相同或不同的多取代。
进一步的，所述反应加入了碱，所述碱选自磷酸氢钠、磷酸二氢钠、叔丁基醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钡、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钡、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种。
本发明人新开发了一种路线，与现有技术相比，该方法用a，β-不饱和羟肟酸类化合物(式Ⅰ)为原料在碱的作用下发生分子内的Michael加成反应环合成异恶唑烷酮类化合物(式Ⅱ)。用a，β-不饱和羟肟酸类化合物直接环合成异恶唑烷酮类化合物，而a,β-不饱和羟肟酸可以由丙烯酸类化合物和羟胺反应制得。该发明的优点是操作简单，条件温和，原料易得，安全性高，环保。制得的产品纯度好，可以大规模的工业化生产。
本发明中化合物的中文命名与结构式有冲突的，以结构式为准；结构式有明显错误的除外。
具体实施方式
以下结合实例说明本发明，但不限制本发明。在本领域内，技术人员对本发明所做的简单替换或改进均属于本发明所保护的技术方案内。
实施例1：
3,3-二甲基丙烯羟肟酸的合成
在氮气保护下，250ml四口瓶中加入溶剂1，2二氯乙烷(60g)，然后加入原料3，3-二甲基丙烯酸(10g，0.1mol)，催化量的N，N-二甲基甲酰胺，常温下搅拌10min，然后快速加入氯化亚砜(14.4g，0.12mol)，并且升温至60℃搅拌反应1小时。反应结束后降温至50℃减压蒸出未反应的氯化亚砜，剩余体系即为制得的酰氯，干燥保存待用。
在氮气保护下，250ml四口瓶中加入溶剂二氯甲烷(50g)，盐酸羟胺(14g，0.2mol)，三乙胺(20.2g，0.2mol)，30℃下搅拌反应2小时，然后降温至零下10℃，缓慢滴加干燥保存待用的酰氯，过程控制温度在零下10℃，滴加完毕后体系继续保温反应3小时。反应结束后，体系过滤，滤液旋干后用乙酸乙酯重结晶，得白色固体10.5g，收率91.2％，定性纯度95％。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.37(s，1H)，8.68(s，1H)，5.46(s，1H)，2.07(s，3H)，1.77(s，3H)。
实施例2：
5，5-二甲基异恶唑酮的合成
在氮气保护下，100ml四口瓶中加入溶剂乙醇(50g)，加入实施例1的3，3-二甲基丙烯羟肟酸(5.75g，0.05mol)，常温下搅拌溶解，然后滴加30％的NaOH水溶液(13.4g，0.1mol),升温回流反应6个小时。反应结束后，体系减压蒸出乙醇，然后剩余体系加水溶解用盐酸调pH值1～2，然后用二氯甲烷反复萃取三次，有机相脱溶后得白色固体4.1g，收率71.3％，定性含量96％。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.97(s，1H)，2.47(s，2H)，1.31(s，6H)。
实施例3：
5，5-二甲基异恶唑酮的合成
在氮气保护下，100ml四口瓶中加入溶剂乙醇(50g)，加入实施例1的3，3-二甲基丙烯羟肟酸(5.75g，0.05mol)，常温下搅拌溶解，然后滴加30％的KOH水溶液(18.7g，0.1mol),升温回流反应6个小时。反应结束后，体系减压蒸出乙醇，然后剩余体系加水溶解用盐酸调pH值1～2，然后用二氯甲烷反复萃取三次，有机相脱溶后得白色固体4.5g，收率78.2％，定性含量95.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.97(s，1H)，2.47(s，2H)，1.31(s，6H)。
实施例4：
5，5-二甲基异恶唑酮的合成
在氮气保护下，100ml四口瓶中加入溶剂甲醇(50g)，加入实施例1的3，3-二甲基丙烯羟肟酸(5.75g，0.05mol)，常温下搅拌溶解，然后滴加30％的甲醇钠甲醇溶液(18g，0.1mol),升温回流反应6个小时。反应结束后，体系减压蒸出乙醇，然后剩余体系加水溶解用盐酸调pH值1～2，然后用二氯甲烷反复萃取三次，有机相脱溶后得白色固体4.2g，收率73％，定性含量96％。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.97(s,1H)，2.47(s,2H)，1.31(s,6H)。
实施例5：
2-丙烯基丙烯羟肟酸的合成
在氮气保护下，250ml四口瓶中加入溶剂1，2二氯乙烷(60g)，然后加入原料2-丙烯基丙烯酸酸(11.2g，0.1mol)，催化量的N，N-二甲基甲酰胺，常温下搅拌10min，然后快速加入氯化亚砜(14.4g，0.12mol)，并且升温至60℃搅拌反应1小时。反应结束后降温至50℃减压蒸出未反应的氯化亚砜，剩余体系即为制得的酰氯，干燥保存待用。
在氮气保护下，250ml四口瓶中加入溶剂二氯甲烷(50g)，盐酸羟胺(14g，0.2mol)，三乙胺(20.2g，0.2mol)，30℃下搅拌反应2小时，然后降温至零下10℃，缓慢滴加干燥保存待用的酰氯，过程控制温度在零下10℃，滴加完毕后体系继续保温反应3小时。反应结束后，体系过滤，滤液旋干后用乙酸乙酯重结晶，得白色固体11.8g，收率93.1％，定性纯度96％。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.55(s,1H)，8.87(s,1H),7.05-6.96(m,1H),6.39-5.88(m,2H),5.72(d,J＝15.4Hz,1H),1.77(d,J＝5.2Hz,3H)。
实施例6：
5-(2-丙烯基)-异恶唑酮的合成
在氮气保护下，100ml四口瓶中加入溶剂乙醇(50g)，加入实施例5的2-丙烯基丙烯羟肟酸(6.35g，0.05mol)，常温下搅拌溶解，然后滴加30％的NaOH水溶液(13.4g，0.1mol),升温回流反应6个小时。反应结束后，体系减压蒸出乙醇，然后剩余体系加水溶解用盐酸调pH值1～2，然后用二氯甲烷反复萃取三次，有机相脱溶后得白色固体3.9g，收率61.4％，定性含量90％。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ10.86(s,1H),5.65-5.53(m,2H),4.55-4.43(m,1H),2.65-2.14(m,2H),2.47(s,2H)，1.61(d,J＝5.2Hz,3H)。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法，其特征在于，所述多取代异恶唑烷酮中间体，即化合物(Ⅰ)，经过环合反应得到多取代异恶唑烷酮，即化合物(Ⅱ)，具体反应式如下：
所述R1、R2、R3选自H、C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烯烃基、C1～6炔烃基、芳香基、杂环基或杂芳基。
2.如权利要求1所述的一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法，其特征在于，所述R1、R2、R3选自H、C1～4烷基、C3～5环烷基、C1～4烯烃基、C1～4炔烃基。
3.如权利要求1或2所述的一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法，其特征在于，所述多取代异恶唑烷酮中间体化合物(Ⅰ)由丙烯酸类化合物和羟胺反应制得，所述丙烯酸类化合物结构式如下：
4.如权利要求1所述的一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法，其特征在于，所述C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烯烃基、C1～6炔烃基、芳香基、杂环基或杂芳基任选地被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基单取代。
5.如权利要求4所述的一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法，其特征在于，所述C1～6烷基、C3～7环烷基、C1～6烯烃基、C1～6炔烃基、芳香基、杂环基或杂芳基任选地被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基相同或不同的多取代。
6.如权利要求2所述的一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法，其特征在于，所述C1～4烷基、C3～5环烷基、C1～4烯烃基、C1～4炔烃基任选地被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基单取代。
7.如权利要求6所述的一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法，其特征在于，所述C1～4烷基、C3～5环烷基、C1～4烯烃基、C1～4炔烃基任选地被氢、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基相同或不同的多取代。
8.如权利要求1所述的一种多取代异恶唑烷酮及其中间体的合成制备方法，其特征在于，所述反应加入了碱，所述碱选自磷酸氢钠、磷酸二氢钠、叔丁基醇钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钡、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钡、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种。
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