CN114805087B - 一种利用微反应体系制备氟乐灵的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利用微反应体系制备氟乐灵的方法，属于农药化学品技术领域。制备包括步骤：将3，5‑二硝基‑4‑氯三氟甲苯溶于甲苯中得到混合液1；将二正丙胺、碱液和混合液1分别连续输送至微反应体系中；二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管继续进行连续胺化反应；所得反应液经分相、水洗、精馏即得。该方法操作简单，安全，反应效率高，生产周期短，设备占用空间小；使得在较低反应温度下即可得到收率和纯度较高的产物，能耗和成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用微反应体系制备氟乐灵的方法，属于农药化学品技术领域。
背景技术
氟乐灵，化学名称：2,6-二硝基-N,N-二正丙基-4-三氟甲基苯胺，具有如下所示结构，是一种广谱、高效、低毒的除草剂；其是选择性芽前土壤处理剂，主要通过杂草的胚芽鞘与胚轴吸收。氟乐灵适用于大豆、棉花、小麦、旱稻、甘蔗、甜菜、向日葵、番茄、甘蓝等40多种作物及果园、林业苗圃、花卉、草坪、种植园等防除稗草、野燕麦、狗尾草、马唐、牛筋草等一年生禾本科杂草及部分双子叶杂草。并且氟乐灵可以和多种除草剂配合使用，例如甲氧咪草烟、氟噻草胺、丙草胺、氟磺胺草醚、草甘膦等，使用范围更加广泛。
现有技术中已有关于氟乐灵制备方法的报道。氟乐灵可采用下述化学反应式1的路线进行制备。利用下述反应路线制备氟乐灵，工业上通常采用间歇釜式生产工艺。传统釜式生产工艺反应效率低，生产时间较长，设备占用空间大，操作繁琐。并且，上述路线制备氟乐灵需要在较高的反应温度下进行，能耗较高；上述反应过程是一个快反应，同时也是放热反应，温度越高，胺化反应的速度越快，放出的热量越多，容易造成温度过高发生危险。
化学反应式1
为了解决上述问题，提出本发明。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供一种利用微反应体系制备氟乐灵的方法。本发明方法操作简单，安全，反应效率高，生产周期短，设备占用空间小；本发明使用微反应体系制备氟乐灵使得在较低反应温度下即可得到收率和纯度较高的目标产物，能耗和成本较低。
本发明技术方案如下：
一种利用微反应体系制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)将3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯溶于甲苯中得到混合液1；
(2)将二正丙胺、碱液和混合液1分别连续输送至微反应体系中；首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应；
(3)连续胺化反应完毕后，所得反应液从微反应体系中输出，经分相、水洗、精馏得到氟乐灵。
根据本发明优选的，步骤(1)中，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯和甲苯的质量比为1:1.5～5。所得混合液1流动性良好。
根据本发明，步骤(2)中，二正丙胺和碱液通过第一个微筛孔反应器进行混合，使其形成液滴均匀分布的混合物。混合液2通过第二个微筛孔反应器与混合液1反应，进行连续胺化，然后在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述微反应体系包括微反应器、静态混合器和反应延时管，微反应器、静态混合器和反应延时管依次串联。
优选的，微反应器包括第一个微筛孔反应器和第二个微筛孔反应器。所述微反应器为现有装置，主要结构为流动相和分散相两部分进料，采用垂直撞击的方式混合。
所述静态混合器为现有设备。优选的，所述静态混合器为反应管中填充有不锈钢球；所述静态混合器的长度为所述反应延时管的1/(5～10)，进一步优选为1/5。进一步优选的，所述不锈钢球的直径为0.5～1.5mm的316L不锈钢球，进一步优选为1mm。
优选的，所述反应延时管为316L不锈钢管。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述碱液为氢氧化钠水溶液，所述碱液的质量浓度为5～30％。
根据本发明，步骤(2)中，混合液1、碱液及二正丙胺在输送至微反应体系之前，分别预热到反应所需的温度。
根据本发明优选的，步骤(2)中，二正丙胺、碱液和混合液1的进料温度均为10～30℃，优选为20-30℃。连续胺化反应完毕后出料温度为30～60℃。
根据本发明优选的，步骤(2)中，第一个微筛孔反应器内，碱液与二正丙胺的质量比在2～6:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，第二个微筛孔反应器内，二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1～1.5:1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为85～211s；优选的，混合液2和混合液1混合所得反应液在静态混合器中的停留时间为11～35s。反应停留时间根据两种反应物料输送至微反应体系的速率及反应体系的总持液体积决定。
根据本发明优选的，步骤(2)中，二正丙胺、碱液、混合液2和混合液1的输送均是采用柱塞泵进行输送；优选使用TBP1002SF型平流泵。
根据本发明，步骤(3)中，经精馏后得到的甲苯可以重复套用。
本发明的技术特点及有益效果如下：
1.本发明方法将3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)、二正丙胺和碱液预热到反应温度后，连续输送至微反应体系中；首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应，实现了氟乐灵生产的连续化。本发明氟乐灵的制备反应为快反应和放热反应，微筛孔反应器特别适合本发明的反应路线，具有持液量小，快速混合和传质传热等优异特性。本发明方法具有操作简单、反应效率高、产品收率高、占用空间小等特点；对于缩短生产时间、节约生产设施，减少生产占地空间、降低生产成本具有重要意义。
2.本合成方法与传统工艺相比，通过微筛孔反应器强化了碱液和二正丙胺的分散效果，相比于传统釜式工艺的3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯与二正丙胺滴加进料，本合成方法的碱液作为缚酸剂能够更好的与二正丙胺混合均匀，更高效率的参与反应，省去了滴加工艺，简化操作步骤，节省人力资源。同时碱液与二正丙胺的提前混合使得碱液能更好的在胺化反应中起到稀释反应热的作用，相对于釜式反应更容易降低反应的温升。
3.本合成方法通过优选甲苯做溶剂有效降低了反应的初始温度，解决原料进料困难的问题，并且起到一定的稀释反应热，降低反应温升的作用；同时相比其它溶剂能够提高原料的转化率，提高产品的收率和纯度。传统的釜式工艺需要将3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯熔化后参与反应，微反应工艺直接进料3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯也需要将原料加热至可以流动的状态并保持，都在一定程度上提高了反应的温度要求。加入甲苯溶剂可以在常温下将3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯溶解，可以在较低的温度下完成原料的进料，有效降低反应温度条件；且相对于微反应工艺的平流泵直接进料，加入甲苯溶剂可以有效解决3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯易冷凝造成的平流泵堵塞问题；且作为溶剂可以对稀释反应热，降低反应温升。
4.本合成方法与传统工艺相比，优化了反应过程，省去了釜式胺化反应的步骤，通过微筛孔反应器、静态混合器、反应延时管等设备进行反应，可以通过精准控制原料流量来控制反应条件，生产过程安全、温度可控、综合成本降低、反应时间短、产物含量高、副产物较少，节省工业化占地面积。
5、本发明微反应体系包括微筛孔反应器、静态混合器、反应延时管，可以使胺化反应进行彻底，利于提高目标产物的收率和纯度；本发明微反应体系可以避免反应过程中放热引起的反应体系过热；且本发明微反应体系的使用可以进一步降低反应温度，使本发明方法在较低的反应温度下即可获得较高收率和纯度的目标产物。
6.本合成方法通过控制碱液浓度、碱液与二正丙胺的质量比、二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比、反应温度以及反应停留时间等条件，结合本发明微反应体系，各制备条件作为一个整体，共同作用，使得原料转化率提高至98％以上，目标产物的收率可达96％，纯度可达99.2％。
7.本合成方法采用了相对低廉的甲苯作为单一溶剂，与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯混合溶解速率快，温度要求低，溶解效果好，可以通过精馏回收，且回收的甲苯可以套用，进一步降低了成本。
具体实施方式
为了更进一步的说明本发明的意义，下面结合实施例对本发明所涉及的内容进行阐释，但并不对其内容进行限定。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例中所用试剂如无特殊说明，均可市购获得；所用设备，如无特殊说明，为现有设备。
实施例1
一种微反应体系，包括微反应器、静态混合器和反应延时管，微反应器、静态混合器和反应延时管依次串联。
微反应器包括第一个微筛孔反应器和第二个微筛孔反应器。所述微反应器为现有装置，主要结构为流动相和分散相两部分进料，采用垂直撞击的方式混合。
所述静态混合器为反应管中填充有不锈钢球，不锈钢球填满反应管；所述静态混合器的长度为所述反应延时管的1/5。所述不锈钢球的直径为1mm的316L不锈钢球。
所述反应延时管为316L不锈钢管。
实施例2
一种微反应体系，包括微反应器、静态混合器和反应延时管，微反应器、静态混合器和反应延时管依次串联。
微反应器包括第一个微筛孔反应器和第二个微筛孔反应器。所述微反应器为现有装置，主要结构为流动相和分散相两部分进料，采用垂直撞击的方式混合。
所述静态混合器为反应管中填充有不锈钢球，不锈钢球填满反应管；所述静态混合器的长度为所述反应延时管的1/10。所述不锈钢球的直径为0.5mm的316L不锈钢球。
所述反应延时管为316L不锈钢管。
实施例3
一种微反应体系，包括微反应器、静态混合器和反应延时管，微反应器、静态混合器和反应延时管依次串联。
微反应器包括第一个微筛孔反应器和第二个微筛孔反应器。所述微反应器为现有装置，主要结构为流动相和分散相两部分进料，采用垂直撞击的方式混合。
所述静态混合器为反应管中填充有不锈钢球，不锈钢球填满反应管；所述静态混合器的长度为所述反应延时管的1/8。所述不锈钢球的直径为1.5mm的316L不锈钢球。
所述反应延时管为316L不锈钢管。
实施例4
一种利用实施例1微反应体系进行连续胺化制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)，搅拌状态下，向甲苯中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯质量浓度为30％，常温备用。
(2)配制碱液，氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％，常温备用。
(3)在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到30℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.1:1，碱液与二正丙胺的质量比为3.97：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、27ml/min(碱液)、52ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应。混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为121s，在静态混合器中的停留时间为20s；连续胺化反应完毕后出料温度为55℃。
上述原料输送均采用柱塞泵进行输送，所述柱塞泵使用TBP1002SF型平流泵。
(4)连续胺化反应完毕后，所得反应液从微反应体系中输出，经分相、水洗、精馏获得产品氟乐灵，纯度99.2％，氟乐灵摩尔收率96％。
实施例5
一种利用实施例1微反应体系进行连续胺化制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)，搅拌状态下，向甲苯中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯质量浓度为30％，常温备用。
(2)配制碱液，氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％，常温备用。
(3)在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到30℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.2:1，碱液与二正丙胺的质量比为3.97：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、27ml/min(碱液)、47ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应；混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为127s，在静态混合器中的停留时间为21s；连续胺化反应完毕后出料温度为51℃。
上述原料输送均采用柱塞泵进行输送，所述柱塞泵使用TBP1002SF型平流泵。
(4)连续胺化反应完毕后，所得反应液从微反应体系中输出，经分相、水洗、精馏获得产品氟乐灵，纯度98.8％，氟乐灵摩尔收率97％。
实施例6
一种利用实施例1微反应体系进行连续胺化制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)，搅拌状态下，向甲苯中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯和甲苯的质量比为1:5，常温备用。
(2)配制碱液，氢氧化钠水溶液的质量浓度为5％，常温备用。
(3)在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到30℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.1:1，碱液与二正丙胺的质量比为3.97：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、27ml/min(碱液)、91.8ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应。混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为85s，在静态混合器中的停留时间为14s；连续胺化反应完毕后出料温度为42℃。
上述原料输送均采用柱塞泵进行输送，所述柱塞泵使用TBP1002SF型平流泵。
(4)连续胺化反应完毕后，所得反应液从微反应体系中输出，经分相、水洗、精馏获得产品氟乐灵，纯度96％，氟乐灵摩尔收率95％。
实施例7
一种利用实施例1微反应体系进行连续胺化制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)，搅拌状态下，向甲苯中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯和甲苯的质量比为1:1.5，常温备用。
(2)配制碱液，氢氧化钠水溶液的质量浓度为30％，常温备用。
(3)在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到30℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.1:1，碱液与二正丙胺的质量比为3.97：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、27ml/min(碱液)、39ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应。混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为142s，在静态混合器中的停留时间为23.5s；连续胺化反应完毕后出料温度为48℃。
上述原料输送均采用柱塞泵进行输送，所述柱塞泵使用TBP1002SF型平流泵。
(4)连续胺化反应完毕后，所得反应液从微反应体系中输出，经分相、水洗、精馏获得产品氟乐灵，纯度96.8％，氟乐灵摩尔收率96％。
实施例8
一种利用实施例1微反应体系进行连续胺化制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)，搅拌状态下，向甲苯中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯质量浓度为30％，常温备用。
(2)配制碱液，氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％，常温备用。
(3)在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到20℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.5:1，碱液与二正丙胺的质量比为2：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、14ml/min(碱液)、40.9ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应。混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为165s，在静态混合器中的停留时间为27.3s；连续胺化反应完毕后出料温度为42℃。
上述原料输送均采用柱塞泵进行输送，所述柱塞泵使用TBP1002SF型平流泵。
(4)连续胺化反应完毕后，所得反应液从微反应体系中输出，经分相、水洗、精馏获得产品氟乐灵，纯度97％，氟乐灵摩尔收率95％。
实施例9
一种利用实施例1微反应体系进行连续胺化制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)，搅拌状态下，向甲苯中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯质量浓度为30％，常温备用。
(2)配制碱液，氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％，常温备用。
(3)在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到10℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1:1，碱液与二正丙胺的质量比为6：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、42ml/min(碱液)、57.2ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应。混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为97s，在静态混合器中的停留时间为16s；连续胺化反应完毕后出料温度为38℃。
上述原料输送均采用柱塞泵进行输送，所述柱塞泵使用TBP1002SF型平流泵。
(4)连续胺化反应完毕后，所得反应液从微反应体系中输出，经分相、水洗、精馏获得产品氟乐灵，纯度96.8％，氟乐灵摩尔收率95.2％。
实施例10
一种利用实施例2微反应体系进行连续胺化制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)，搅拌状态下，向甲苯中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯质量浓度为30％，常温备用。
(2)配制碱液，氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％，常温备用。
(3)在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到30℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.1:1，碱液与二正丙胺的质量比为3.97：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、27ml/min(碱液)、52ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应。混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为122s，在静态混合器中的停留时间为11s；连续胺化反应完毕后出料温度为50℃。
上述原料输送均采用柱塞泵进行输送，所述柱塞泵使用TBP1002SF型平流泵。
(4)连续胺化反应完毕后，所得反应液从微反应体系中输出，经分相、水洗、精馏获得产品氟乐灵，纯度98％，氟乐灵摩尔收率96.5％。
实施例11
一种利用实施例1微反应体系进行连续胺化制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)，搅拌状态下，向甲苯中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯质量浓度为30％，常温备用。
(2)配制碱液，氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％，常温备用。
(3)在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到30℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.1:1，碱液与二正丙胺的质量比为3.97：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、27ml/min(碱液)、52ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应。混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为211s，在静态混合器中的停留时间为35s；连续胺化反应完毕后出料温度为46℃。
上述原料输送均采用柱塞泵进行输送，所述柱塞泵使用TBP1002SF型平流泵。
(4)连续胺化反应完毕后，所得反应液从微反应体系中输出，经分相、水洗、精馏获得产品氟乐灵，纯度98.2％，氟乐灵摩尔收率96.7％。
实施例12
一种连续胺化制备氟乐灵的方法，所用微反应体系如实施例1所述，条件和参数与实施例1一致。
连续胺化制备氟乐灵的方法如实施例4所述，所不同的是：步骤(1)具体如下：配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)，搅拌状态下，向甲苯中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯质量浓度为50％，常温备用。
步骤(3)具体如下：在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到30℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.1:1，碱液与二正丙胺的质量比为3.97：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、27ml/min(碱液)、31.2ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应。混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为121s，在静态混合器中的停留时间为20s；连续胺化反应完毕后出料温度为65℃。
其它步骤和条件与实施例4一致。
获得产品氟乐灵，纯度98％，氟乐灵摩尔收率93％。
由此实施例说明，降低甲苯的用量，由3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯质量浓度从30％变为50％，纯度和收率都有所下降，甲苯用量在合适比例时能够提高产品的收率和纯度。
实施例13
一种连续胺化制备氟乐灵的方法，所用微反应体系如实施例1所述，所不同的是：反应延时管缩短为实施例1的1/5，静态混合器长度与反应延时管相同。其它条件和参数与实施例1一致。
连续胺化制备氟乐灵的方法如实施例4所述，所不同的是：步骤(3)具体如下：在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到30℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.1:1，碱液与二正丙胺的质量比为3.97：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、27ml/min(碱液)、52ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经反应延时管，在反应延时管中继续进行连续胺化反应。混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为41s，在反应延时管中的停留时间为20s；连续胺化反应完毕后出料温度为58℃。
其它步骤和条件与实施例4一致。
获得产品氟乐灵，纯度94％，氟乐灵摩尔收率92％。
由此实施例说明，延长物料的停留时间能够使原料充分反应，以进一步提高目标产物的收率和纯度。
对比例1
一种连续胺化制备氟乐灵的方法，所用微反应体系如实施例1所述，所不同的是：省去静态混合器，即微反应体系包括微反应器和反应延时管，微反应器和反应延时管依次串联。其它条件和参数与实施例1一致。
连续胺化制备氟乐灵的方法如实施例4所述，所不同的是：步骤(3)具体如下：
在恒温水浴中，将二正丙胺、碱液、混合液1分别预热到30℃(即作为原料的进料温度)，按照二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.1:1，碱液与二正丙胺的质量比为3.97：1，调节输送流量分别为10ml/min(二正丙胺)、27ml/min(碱液)、52ml/min(混合液1)，分别连续输送至微反应体系中。首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经反应延时管，在反应延时管中继续进行连续胺化反应。混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为120s，在反应延时管中的停留时间为119s；连续胺化反应完毕后出料温度为48℃。
其它步骤和条件与实施例4一致。
获得产品氟乐灵，纯度92％，氟乐灵摩尔收率93％。
由此对比例说明，静态混合器能够使原料充分反应，以进一步提高目标产物的收率和纯度。
对比例2
一种制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液(混合液1)，搅拌状态下，向甲苯中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯质量浓度为30％，常温备用。
(2)配制碱液，氢氧化钠水溶液的质量浓度为10％，常温备用。
(3)使用釜式搅拌滴加的方式来进行胺化反应。将3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液置于四口烧瓶中，将二正丙胺与碱液分别置于两个恒压滴液漏斗中，两边同步滴加至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的甲苯溶液中，控制在第8min时同时滴加完毕，停止反应，反应过程中最高温度达80℃。二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1.1:1，碱液与二正丙胺的质量比为3.97：1。
所得反应液经分相、水洗、精馏获得产品氟乐灵，纯度78％，氟乐灵摩尔收率70％。
对比例3
一种连续胺化制备氟乐灵的方法，所用微反应体系如实施例1所述，条件和参数与实施例1一致。
连续胺化制备氟乐灵的方法如实施例4所述，所不同的是：步骤(1)具体如下：配制3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的二氯乙烷溶液(混合液1)，搅拌状态下，向二氯乙烷中加入3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯，搅拌至3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯完全溶解，3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯质量浓度为30％，常温备用。
其它步骤和条件与实施例4一致。连续胺化反应完毕后出料温度为40℃。
获得产品氟乐灵，纯度80％，氟乐灵摩尔收率68％。
由此对比例说明，优选甲苯做溶剂能够提高原料的转化率，提高产品的收率和纯度。
Claims (3)
1.一种利用微反应体系制备氟乐灵的方法，包括步骤：
(1)将3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯溶于甲苯中得到混合液1；
3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯和甲苯的质量比为1:1.5～5；
(2)将二正丙胺、碱液和混合液1分别连续输送至微反应体系中；首先，二正丙胺、碱液同时分别连续输送至微反应器的第一个微筛孔反应器内进行混合得到混合液2；然后混合液2和混合液1分别同时连续输送至微反应器的第二个微筛孔反应器内进行混合连续胺化反应；然后所得反应液连续流经静态混合器和反应延时管，在静态混合器和反应延时管中继续进行连续胺化反应；
所述微反应体系包括微反应器、静态混合器和反应延时管，微反应器、静态混合器和反应延时管依次串联；微反应器包括第一个微筛孔反应器和第二个微筛孔反应器；所述静态混合器为反应管中填充有不锈钢球；所述静态混合器的长度为所述反应延时管的1/(5～10)；所述不锈钢球的直径为0.5～1.5mm的316L不锈钢球；
所述碱液为氢氧化钠水溶液，所述碱液的质量浓度为5～30％；二正丙胺、碱液和混合液1的进料温度均为10～30℃；第一个微筛孔反应器内，碱液与二正丙胺的质量比在2～6:1；第二个微筛孔反应器内，二正丙胺与3，5-二硝基-4-氯三氟甲苯的摩尔比为1～1.5:1；
所述混合液2和混合液1混合所得反应液在微反应体系中的停留时间为85～211s；混合液2和混合液1混合所得反应液在静态混合器中的停留时间为11～35s；(3)连续胺化反应完毕后，所得反应液从微反应体系中输出，经分相、水洗、精馏得到氟乐灵。
2.根据权利要求1所述利用微反应体系制备氟乐灵的方法，其特征在于，所述反应延时管为316L不锈钢管。
3.根据权利要求1所述利用微反应体系制备氟乐灵的方法，其特征在于，步骤(2)中，二正丙胺、碱液、混合液2和混合液1的输送均是采用柱塞泵进行输送。
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| Title |
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| Synthesis, Structural Determination, and Pharmacology of Putative Dinitroaniline Antimalarials;Alessio del Casino 等;Chemistryselect;第3卷(第26期);第7572-7580页 * |
| 连续流微反应;何涛 等;化学进展;第28卷(第6期);第829-838页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114805087A (zh) | 2022-07-29 |
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