CN114796297A - 一种土木香柴胡组合物在制备抗抑郁药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种土木香柴胡组合物在制备抗抑郁药物中的应用，属于中药技术领域。本发明采用慢性束缚应激的方式建立小鼠抑郁模型，通过行为学、ELISA及Western blot等实验评价了土木香柴胡组合物对慢性束缚抑郁模型小鼠的影响。结果表明土木香柴胡组合物能够显著改善慢性束缚应激小鼠的抑郁样行为，提高脑内神经递质的含量，激活BDNF/TrkB/CREB信号通路。结果提示，本发明的土木香柴胡组合物可以用于制备抗抑郁药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种土木香柴胡组合物在制备抗抑郁药物中的应用，属于中药技术领域。
背景技术
随着社会的发展，人们生活压力的增加，抑郁症的发病率也呈逐年上升趋势。抑郁症是一种常见的情感障碍性精神疾病，临床上主要表现为情绪低落、入睡困难、饮食减少、思维迟缓等，对社会造成的危害极大。据世界卫生组织(WHO)报道，抑郁症有望成为致死或致残的第二大疾病。然而，目前市场上的抗抑郁药物具有临床治愈率低、起效延迟、副作用大、价格昂贵、药物依赖等缺点，不能完全解决抑郁症患者的一系列问题。因此，寻找新的抗抑郁的有效药物具有重要意义。
抑郁症的“单胺假说”认为脑内单胺类神经递质的表达失衡是造成抑郁症的病因之一。神经递质如五羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)等的减少与抑郁症的发生发展关系密切。这类神经递质可通过作用于单胺受体来调节脑内脑源性神经营养因子(BDNF)的表达。而BDNF表达升高能够激活TrkB/CREB信号通路，改善脑功能。临床上常用的抗抑郁药氟西汀主要是通过抑制突触间隙对5-HT的再摄取而发挥作用。为减少长期服药带来的毒副作用，寻找天然有效的抗抑郁药物成为近年来研究的热点。
中医药在治疗抑郁症方面具有优势，具有疗效稳定、作用持久、不良反应小等特点。土木香(Inula helenium L)为菊科旋履花属植物土木香的根，性温，味苦、辛，具有健脾和胃、行气化瘀、调气解郁等作用。柴胡(Radix Bupleuri)作为一种传统中药，其性苦，微寒，味辛，具有解表清热、疏肝解郁、扶正阳气等功效。抑郁症属中医“郁证”范畴。中医认为抑郁症与机体情志不畅，气机紊乱有关。迄今土木香柴胡组合物的抗抑郁作用还未见报导。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种土木香柴胡组合物在制备抗抑郁药物中的应用。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是：
一种药物组合物，主要由土木香和柴胡组成，其中，所述土木香和柴胡的质量比为1-5：1。
优选的，所述土木香和柴胡的质量比为3：1。
作为本申请的优选技术方案，所述土木香选自藏木香的干燥根。
作为本申请的优选技术方案，所述组合物还包括一种或多种药学上可接受的载体。
优选的，所述药学上可接受的载体选自稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂。
作为本申请的优选技术方案，还包括另外的治疗剂。
作为本申请的优选技术方案，所述药物组合物为任何一种药剂学上所述的胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、丸剂等。
本发明还保护前述组合物在制备抗抑郁药物中的应用。
有益效果
本发明提供的组合物，相对于现有技术，具有如下有益效果：本发明涉及的土木香柴胡组合物能够改善慢性束缚应激诱导的小鼠抑郁样行为，显著升高脑内5-HT、DA及NE的表达，并且能够调控BDNF/TrkB/CREB信号通路，改善脑功能。
附图说明
图1为土木香柴胡组合物对慢性束缚应激诱导的小鼠抑郁样行为的影响；
图2为土木香柴胡组合物对慢性束缚应激小鼠脑内神经递质5-HT、DA及NE表达的影响；
图3为土木香柴胡组合物对慢性束缚应激小鼠脑内BDNF/TrkB/CREB信号通路相关蛋白表达的影响；
其中，所述A表示空白组；B表示模型组；C表示氟西汀组；D表示土木香柴胡低剂量组；E表示土木香柴胡中剂量组；F表示土木香柴胡高剂量组。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
土木香柴胡组合物对慢性束缚应激诱导的小鼠抑郁样行为的影响
1.实验方法
1.1土木香柴胡组合物水煎液的制备
称取土木香75g，柴胡25g，蒸馏水清洗后加入500ml双蒸水浸泡20min。用电陶炉武火煮沸，并保持沸腾30min，文火再煮30min，停止加热。冷却后用多层纱布过滤，即得到第一次水煎液。将药材滤渣收集，加入250ml双蒸水继续用电陶炉煮沸，并持续30min，停止加热。冷却后，再次用多层纱布收集滤液，即得到第二次水煎液。合并两次收集的水煎液，采用旋转蒸发仪浓缩滤液至100ml，冷藏备用。
2.动物分组
实验开始前将小鼠适应性喂养3天，然后随机分为6组：空白组(A)、慢性束缚模型组(B)、氟西汀组(20mg/kg)(C)、土木香柴胡低剂量组(2.5g/kg)(D)、土木香柴胡中剂量组(5g/kg)(E)、土木香柴胡高剂量组(10g/kg)(F)。
3.慢性束缚应激诱导的小鼠抑郁模型的建立
将小鼠放置于特制的50ml离心管中进行束缚。离心管存在排气孔，每天9点开始束缚4小时。持续束缚15天后开始给药，按照0.1ml/10g的量进行灌胃给药。给药15天后进行行为学检测，且给药期间不停止束缚应激造模。
4.行为学检测
1.4.1糖水偏好实验
首先配置浓度为1％(W/V)的糖水，对小鼠进行糖水消耗训练。训练第一天，将2瓶糖水放置于鼠笼上方让其自由饮水。训练第二天，将其中一瓶糖水换成纯净水，让小鼠自由饮水。第三天，小鼠禁食禁水12小时，之后开始正式检测。正式试验时，称量每瓶糖水和纯净水的重量，将每只小鼠单笼饲养，鼠笼上方各放置一瓶糖水和一瓶纯净水，12小时后再次称量每瓶糖水和纯净水的重量。最后计算各组小鼠饮用糖水和纯净水的消耗量。糖水偏好率(Sucrose Preference,SP)计算公式为：蔗糖水的消耗量(g)/总液体的消耗量(g)×100％。
1.4.2旷场实验
旷场实验用于检测小鼠的自主活动性。此实验装置由4个白色塑料实验箱所组成，每个实验箱的长宽高均为50cm。开始实验时，将小鼠放置实验箱中，让小鼠自由探索实验箱各区域，采用摄像头记录5min内的小鼠活动轨迹及行为表现，统计每只小鼠在旷场的中心区域停留时间以及移动总路程。
1.4.3悬尾实验
悬尾实验用于检测小鼠的绝望行为。开始实验时，用胶带将小鼠的尾尖粘贴在铁架台上，使小鼠悬空倒挂，且距离实验台面20cm。过程中，摄像头记录小鼠6min内的行为表现，并计算后四分钟内小鼠的累计不动时间。小鼠不动的判断标准为无挣扎和任何试图逃离悬挂装置的动作。
1.4.4强迫游泳实验
强迫游泳也用于检测小鼠的绝望行为。此实验装置为一个透明的塑料圆桶，大小为：高30cm，直径15cm。开始实验时，桶内注入温水，温度37℃，深度13cm，将小鼠放置桶内，让其自由游泳。摄像头记录小鼠6min中内的行为表现，并计算后4min内的累计不动时间。小鼠不动的判断标准为小鼠停止挣扎并漂浮在水面上。
5.实验结果
如图1所示，在旷场实验(open field test,OFT)中，与空白组相比，慢性束缚应激模型组小鼠在旷场中心区域停留时间以及移动总路程显著降低，给予阳性药氟西汀以及土木香柴胡组合物中高剂量后，小鼠的活动轨迹增多，中心区域停留时间及移动总路程显著增加，说明土木香柴胡组合物能够剂量依赖性地改善小鼠地自主活性。与旷场实验结果一致，在糖水偏好实验(sucrose preference test，SPT)中，给予阳性药氟西汀以及土木香柴胡组合物中高剂量后，能够显著增加慢性束缚应激小鼠的糖水消耗率，说明土木香柴胡组合物能够剂量依赖性地缓解小鼠的快感缺乏行为。在悬尾实验(tail suspension test,TST)以及强迫游泳实验(forced swimming test,FST)中，给予阳性药氟西汀以及土木香柴胡组合物中高剂量治疗后，能够显著减少不动时间，说明土木香柴胡组合物能够剂量依赖性地减轻小鼠的绝望行为。结果提示土木香柴胡组合物能够逆转慢性束缚应激引起的小鼠抑郁样行为。
实施例2
土木香柴胡组合物对慢性束缚应激小鼠脑内神经递质的影响
1.实验方法
1.1样品的收集
小鼠行为学结束后，脱颈椎处死，迅速取出前额皮层组织，液氮速冻。检测前将前额皮层组织取出，加入生理盐水，与生理盐水按重量比1：9的比例混合匀浆。之后12000r/min冷冻离心10min，取上清保存于4℃冰箱备用。
1.2ELISA实验
采用ELISA试剂盒检测小鼠前额皮层组织中5-HT、DA及NE的含量。操作步骤按照试剂盒说明书进行，于532nm波长处测定各孔的OD值，然后根据公式计算出样品中各神经递质的表达含量。表达单位以ng/g或pg/g来表示。
2.实验结果
如图2所示，与空白组相比，慢性束缚应激模型组小鼠前额皮层内5-HT、DA及NE的表达显著降低，给予氟西汀以及土木香柴胡组合物中高剂量治疗2周后，5-HT、DA及NE的表达显著升高，说明土木香柴胡组合物能够剂量依赖性地升高脑内的神经递质含量。结果提示土木香柴胡组合物能够通过调控脑内神经递质的表达来发挥神经保护作用。
实施例3
土木香柴胡组合物对慢性束缚应激小鼠脑内BDNF/TrkB/CREB信号通路的影响
1.实验方法
1.1总蛋白提取
取小鼠前额皮层组织，按重量体积比1：5的比例加入含有1％PMSF的RIPA Buffer，冷冻匀浆5min。之后将匀浆液转移至离心管中继续裂解40min，再将样本冷冻离心30min，离心机转数为12000r/min。收集上清，首先用BCA法测定蛋白浓度，之后加入体积为其1/2的5×SDS-PAGE Loading Buffer混匀，采用金属加热器于100℃加热10min。最后收集蛋白样品，于-20℃保存备用。
2.Western blot实验
蛋白样品通过SDS-PAGE凝胶分离，转移到PVDF膜上，用5％脱脂牛奶封闭2小时并免疫印迹。之后与抗体anti-BDNF、anti-p-TrkB、anti-TrkB、anti-p-CREB、anti-CREB以及anti-GAPDH在4℃条件下孵育过夜。再用二抗孵育2小时。洗脱干净后用增强化学发光(ECL)检测免疫反应性，并在成像系统中显示。利用Image J对信号进行量化处理。
3.实验结果
如图3所示，与空白组相比，慢性束缚应激模型组小鼠前额皮层内BDNF、p-TrkB以及p-CREB蛋白的表达显著降低，给予阳性药氟西汀以及土木香柴胡组合物中高剂量治疗2周后，BDNF、p-TrkB以及p-CREB蛋白的表达显著升高，说明土木香柴胡组合物能够剂量依赖性地升高脑内的BDNF、p-TrkB以及p-CREB蛋白水平。结果提示土木香柴胡组合物能够通过调控BDNF/TrkB/CREB信号通路改善小鼠抑郁样行为。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种药物组合物，其特征在于，主要由土木香和柴胡组成，其中，所述土木香和柴胡的质量比为1-5：1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述土木香和柴胡的质量比为3：1。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述土木香选自藏木香的干燥根。
4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包括一种或多种药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包括另外的治疗剂。
7.根据权利要求1-6任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为任何一种药剂学上所述的胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液、丸剂等。
8.权利要求1-7任一所述的组合物在制备抗抑郁药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN101085306A (zh) * | 2007-06-29 | 2007-12-12 | 王海锋 | 一种治疗抑郁症的内服药剂 |
| CN102283910A (zh) * | 2011-08-05 | 2011-12-21 | 浙江省中医药研究院 | 抗抑郁作用的中药组合物及其制剂和制备方法 |
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2022
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