CN117442698A - 中药组合物在制备用于外邪疠气的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种中药组合物在制备用于外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用。在本发明中，所述中药组合物来源于民间中医传承复方南藤止痛方剂，由包括石南藤、瓦草根、干姜和王瓜根的原料制备得到。本发明首次发现该中药组合物对外邪疠气所致疾病或其后遗症具有明显的有效治疗作用。同时，该中药组合物作用靶点多样，不易产生耐药性，且无不良反应或不良反应较少，具有广阔的开发及推广前景。

Description

中药组合物在制备用于外邪疠气的药物中的应用

技术领域

本发明涉及中医药技术领域，尤其涉及一种中药组合物在制备用于外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用。

背景技术

外邪疠气是指具有强烈传染性的流行病症，可通过空气、食物、接触等多种途径在人群中传播。其病重烈，病情变化多端，传变迅速，多有坏证、变证和逆证，故又称戾气，疫毒和乖戾之气。因其不同于一般六淫之气，故又名日“异气”。其病证的种类很多，如大头瘟、虾蟆瘟、疫痢、白喉、烂喉丹痧、天花、霍乱、鼠疫等。中医药作为一门具有千年理论积累的科学门类，在外邪疠气所致疾病的临床药物选择与开发中占有重要席位。

复方南藤止痛方剂是一种民间中医传承方剂，主要由包括石南藤，瓦草根，干姜和王瓜根在内的中药材制备得到。该方剂被用于止痛药，对各类伤痛、牙痛、痛经等病症具有显著疗效。现有公开专利(公布号CN113599484A)提供了一种治疗疼痛的中药组合物。该中药组合物即是由石南藤，瓦草根，干姜和王瓜根制备得到。该方剂可用于治疗痛经、牙痛、胃痛、关节痛、分娩疼痛、手术疼痛、癌性疼痛、痛风、颈椎病导致的头痛、产前阵痛、腰痛等，临床疗效确切，患者反映良好。

随着临床经验的不断积累和现代研究的逐步深入，传统中医药的新用途开发颇有成效。尽管如此，受限于传统中医在学术带教上的保守思想，复方南藤止痛方剂的推广有所不足，导致现有研究中对复方南藤止痛方剂的新用途开发较为缺少。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种中药组合物(复方南藤止痛方剂)在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用。本发明研究发现：复方南藤止痛方剂在缓解外邪疠气导致的体温偏高、脾肾虚冷、气阴耗伤等症状方面具有显著作用。

具体的，本发明的技术方案如下。

本发明提供了一种中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，所述中药组合物由包括以下重量份的原料药制得：石南藤5～15份，瓦草根5～15份，干姜1～10份，王瓜根1～10份。

具体而言，在本发明所述中药组合物中，各原料药的来源、功效、配伍原则优选如下所示。

石南藤，选用巴岩香(Piper wallichii(Miq.)Hand.-Mazz.)的茎枝。优选在秋季采收并晒干。其质柔韧，不易折断。气香，味辛。归厥阴经、足少阴经。主祛风湿、强腰膝、止痛、止咳。

瓦草根，选用瓦草(Silene viscidula Franch)的干燥根。气微，味苦，微麻。归肝、肺、胃、膀胱经。主疏风解表，降逆止咳，利水消黄，止痛。

干姜，选用姜(Zingiber officinale Rosc)的根茎。辛，热。归脾、胃、肾、心、肺经。具温中散寒之效，主治脘腹冷痛，呕吐泄泻，肢冷脉微，寒饮喘咳。

王瓜根，选用王瓜(Trichosanthes cucumeroides(Ser.)Maxim)的根。味苦，寒。入手足阳明经。具有通经利便、散瘀消肿止痛之效。

目前已知的石南藤、瓦草根、干姜和王瓜根复配制剂(复方南藤止痛方剂)主要被用于止痛药。而本发明首次发现，石南藤、瓦草根、干姜和王瓜根的复配制剂还能用于制备预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物，并体现出明显优势。

在本发明中，将所述中药组合物用于治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症，其治法治则与传统用于止痛治疗时有所不同。本发明利用石南藤辛温发汗之功效，将石南藤用作君药，激发机体汗解本能，打通皮肤代谢通路，消除热交换系统异常。瓦草根为臣药，开关通窍，缓解外邪疠气引起的热症及疼痛。干姜温中行血、温肺化饮、逐风、湿痹，王瓜根利尿消肿、清热，二者共为佐使，寒温相配性转平，辛苦相合散支饮。

基于上述治法治则，在本发明优选的实施方式中，所述中药组合物由包括以下重量份的原料药制得：石南藤9～12份，瓦草根8～10份，干姜6～7份，王瓜根2～2.5份。

更优选的，所述中药组合物由以下重量份的原料药制得：石南藤10份，瓦草根10份，干姜6份，王瓜根2份。

在本发明中，各原料药的重量份优选以饮片计。本发明对各饮片的加工及炮制工艺不作特别限定，本领域常规处理方法即可。

本发明将所述中药组合物用于外邪疠气所致疾病或其后遗症，针对外邪疠气所致疾病的特殊病机，以石南藤散热，以瓦草根去痛，以干姜逐寒邪而发表，以王瓜根清热解毒。四味中药配伍完整严谨，共行散热解表、镇痛除弊之功效，可对外邪疠气所致疾病或其后遗症，尤其是对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染疾病起到明显的有效治疗作用。

进一步的，在所述中药组合物中，各原料药中的药用活性成分较为多样。例如，石南藤的药用活性成分主要包括墙草碱、pipersintenamide、风藤酮、风藤奎醇、异风藤奎醇等。瓦草根的药用活性成分包括多种三萜或双萜类化合物。干姜的药用活性成分主要包括萜类挥发油、各类姜辣素(姜酚、烯酚、姜酮、姜醇等)、二苯基庚烷等。王瓜根的药用活性成分包括多种四环三萜类化合物。在这些活性成分中，墙草碱、6-姜辣素及葫芦素的含量对外邪疠气所致疾病或其后遗症治疗效果的影响更为明显，本发明基于这一发现，对所述中药组合物中的药用活性成分含量进行了优化。

具体的，在所述中药组合物的活性成分中：

墙草碱和葫芦素的质量比优选为(0.7～1.0)∶(0.4～1.5)，更优选为0.9∶(0.84～1.05)。

墙草碱和6-姜辣素的质量比优选为(0.5～1.0)∶(1.4～3.0)，更优选为(0.5～0.8)∶(1.4～2.5)，更优选为(0.65～0.66)∶(1.7～1.9)。

含有上述比例药用活性成分的中药组合物在外邪疠气所致疾病或其后遗症的治疗效果表现上相较更好。其中，墙草碱与6-姜辣素的含量比例对疗效的影响更为明显，在优选的比例条件下能获得尤为突出的疗效。

本发明将所述中药组合物用于制备预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物时，优选对各原料药的质量标准作如下限定。

石南藤，照醇溶性浸出物测定(中国药典，通则2201)热浸法测定，含量≥6.6％。照高效液相色谱法(中国药典，通则0512)测定墙草碱(C₁₄H₂₅NO)，按干燥品计算，石南藤中墙草碱含量≥0.08％。

瓦草根，水分测定(中国药典，通则0832第四法)，含量≤12％。照水溶性浸出物测定(中国药典，通则2201)热浸法测定，含量≥52.0％。

干姜，水分测定(中国药典，通则0832第四法)，含量≤19.0％。总灰分(中国药典，通则2302)，含量≤6.0％。照水溶性浸出物测定(中国药典，通则2201)热浸法测定，含量≥22.0％。挥发油(中国药典，通则2204)测定，含量≥0.8％(ml/g)。6-姜辣素(C₁₇H₂₆O₄)含量≥0.60％。

王瓜根，照水溶性浸出物测定(中国药典，通则2201)热浸法测定，含量≥30.0％。照高效液相色谱法(中国药典，通则0512)测定葫芦素，按干燥品计算，王瓜根中葫芦素含量≥0.2％。

上述质量标准的原料药对本发明所述应用方法在疗效方面具有优良且稳定的表现提供了重要保障。

进一步的，在本发明中，所述外邪疠气所致疾病或其后遗症的症状包括体温偏高、脾肾虚冷、气阴耗伤、呼吸道感染中的至少一种。

相较于普通外感疾病，外邪疠气所致疾病在临床表现上除了可能出现的发热、头痛、鼻塞等症，还可能具有脾肾虚冷及气阴耗伤症状。其中，脾肾虚冷症状表现为气短、畏寒、水肿、手脚冰凉、腹泻、尿频中的一种或者多种。气阴耗伤症状表现为干咳，少津，乏力，失眠，烦闷，中的一种或者多种。另外，在外邪疠气(如新型冠状病毒等流行性病毒)引起的呼吸道感染疾病中，还可能出现明显的全身肌肉酸痛、关节酸痛、头昏重等湿邪侵犯肌肤筋骨的表现，以及胸脱痞满、食欲不振、恶心、便秘等湿困脾土的表现。对于此类外邪疠气所致疾病或其后遗症，西医治疗尚无特殊疗法。大多数病毒对抗生素不敏感，化学药物治疗尚未十分成熟，缺乏疗效确切、副作用小、价格适中的药物。

本发明将上述特定配方的中药组合物用于治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症，疗效确切。其主要是从整体上改善机体的状态、减轻病理损害，从而减轻病情、缩短病程和减少并发症，在客观上起到良好的非特异性治疗的作用。

进一步的，在本发明中，所述外邪疠气所致疾病或其后遗症由细胞炎症因子失调导致，所述细胞炎症因子包括TNF-α、IL-1β中的一种或者多种。外邪疠气所致疾病在发展过程中，巨噬细胞的激活释放出大量的炎症因子如TNF-α、IL-1β等，从而引起疼痛发热等症状。本发明提供的中药组合物可显著降低炎症因子TNF-α、IL-1β的释放，起到治疗作用。

本发明所述中药组合物可通过调节细胞炎症因子的方式治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症，其作用靶点多样，不易产生耐药性，且无不良反应或不良反应较少。相较于西医疗法，本发明将上述特定配方的中药组合物用于制备预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物，具有明显的优势，发展前景广阔。

进一步的，在本发明中，所述外邪疠气所致疾病包括病毒性外感疾病。优选的，所述病毒性外感疾病包括新型冠状病毒感染或其后遗症；更优选的，所述新型冠状病毒包括奥密克戎变异株。

本发明所述中药组合物对外邪疠气所致疾病，如新型冠状病毒(SARS-CoV-2)及其变异株(如奥密克戎等)的感染或其后遗症(如身体疲劳、持续高烧、肌肉酸痛、嗓子疼痛、口干、腹泻、肺炎等)有较为明显的治疗作用。

新型冠状病毒属于外邪疠气，不同于一般流感病毒，其具有独特的致病性及感染症状，不仅传染性极强，且毒力强盛，致病急骤危重，属湿毒疫范畴。

在本发明中，将所述中药组合物用于治疗新型冠状病毒感染，效果显著：服药后1～2h内见效，发烧、疼痛、头昏等症状全部消失，极少数人员在第二天会再次发烧(5％左右)，体温也仅在38℃以下，无高烧现象。

在具体的临床应用中，将所述中药组合物用于新冠阳性患者治疗，总有效率为94.4％(136/144)。从服药次数看，服药1次有效的占63.2％(91/144)。从止痛与退热两大效果来看，止痛有效率为93.8％(135/144)，退热有效率为89.6％(129/144)。不良反应发生率为2.1％(3/144)，其主要表现为皮疹、胃肠道刺激以及上半身神经疼痛。

本发明对所述中药组合物的剂型及制备方法不作特别要求，由所述中药组合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂组成的各类口服制剂(如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液剂等)均可。

在本发明可选的一种实施方式中，所述中药组合物为胶囊剂。所述胶囊剂以上述四味饮片为原料，经80℃(±5℃)烘干4小时，冷却后，粉碎成细粉(过100目)，混匀，灌装胶囊制粒(0.5g/粒)，即得成品。所述胶囊剂为口服制剂，其用量为：一次3～6粒，需时服用。用后1～2h见效。

在本发明另一种可选的实施方式中，所述中药组合物由包括如下步骤的制备方法制得：

S1、将各原料药按配方称量，乙醇提取，得浸膏一；

S2、将步骤S1所述乙醇提取后的药渣加水煎煮提取，浓缩提取液，加乙醇醇沉，回收乙醇至无醇味，得浸膏二；

S3、将步骤S1所述浸膏一和步骤S2所述浸膏二合并，加辅料，制粒。

更具体的，所述中药组合物的制备方法为：以上四味，加80％乙醇回流提取两次，滤过。醇提滤液减压回收乙醇，得清膏一，备用；药渣加水煎煮两次，滤过，合并两次水提药液，浓缩至相对密度1.16-1.18(60℃)，加乙醇至含醇量70％，醇沉12-24h，取上清液，回收乙醇至无醇味，得清膏二。清膏二与清膏一合并，减压浓缩至相对密度1.18-1.20(60℃)，加入1倍干膏量糊精，流化床制粒。灌装胶囊(0.20g)即得。

上述制备方法采用先醇提后水提的提取工艺路线，既可提高浸膏中有效成分的含量，又可减少稳定性较差的活性成分在提取过程中的破坏。

其中，先进行醇提有助于将原料药(如干姜)中的挥发油类成分及具有活血止痛活性的姜辣素等姜酚类成分，以及原料药(如王瓜根)中的葫芦素类成分和原料药(如石南藤)中具有活血止痛活性的墙草碱、假荜拨酰胺A、荜茇宁等生物碱类成分充分溶出。之后进行水提，有助于将原料药(如瓦草)中具有抗炎止痛活性的水溶性成分(正丁醇部位)充分溶出。采用上述制备方法，有助于提高浸膏中有效成分的含量，进而有助于进一步减小服用量。

进一步的，本发明上述制备方法采用先醇提后水提的工艺路线，获得的浸提物固含量较高，直接颗粒服药存在口感发麻等问题。为减少制剂服用量，本发明上述制备方法进一步结合了醇沉工艺，并对胶囊制剂工艺进行了优化，使最终制备得到的产品具有服用量小，无不良嗅味的优势。

另外，若采用粉末直接入药，需要对其进行辐照灭菌，消灭病原微生物。本发明上述制备方法采用先醇提后水提的步骤，在使用乙醇进行提取的过程中，不仅能提取出有效成分，也能同时消灭病原微生物。

因此，本发明上述制备方法制得的中药组合物能进一步减少日服用量，保证药品的微生物限度等安全性要求。

在本发明中，所述中药组合物可作为单一药用成分，也可与其他药物联用，治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症，有助于降低不良反应。

有益效果：

本发明提供了一种中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，所述中药组合物来源于民间中医传承复方南藤止痛方剂，按重量份计，由石南藤5～15份，瓦草根5～15份，干姜1～10份和王瓜根1～10份制得。所述中药组合物针对外邪疠气所致疾病或其后遗症的特殊病机，对外邪疠气所致疾病或其后遗症具有积极的治疗作用。同时，所述中药组合物作用靶点多样，不易产生耐药性，且无不良反应或不良反应较少，具有广阔的开发及推广前景。

附图说明

为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图进行说明。

图1为本发明实验例2中使用方法I对中药组合物胶囊粒中的石南藤进行鉴别的TLC图。其中，A为对照品，B为对照药材，C～E为三批制剂，F为阴性制剂，1代表墙草碱。

图2为本发明实验例2中使用方法I对中药组合物胶囊粒中的瓦草进行鉴别的TLC图。其中，A为对照品，B为对照药材，C～E为三批制剂，F为阴性制剂，1代表β蜕皮甾酮。

图3为本发明实验例4中各分组大鼠体温变化曲线图。

图4为本发明实验例4中各分组大鼠6～7h的体温变化率结果。

图5为本发明实验例4中各分组大鼠下丘脑组织HE染色结果。

图6为本发明实验例4中各分组大鼠血清炎症因子检测结果。

图7为本发明实验例6中使用中药组合物胶囊粒治疗新冠阳性患者的效果统计结果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。若未特别指明，实施例中所使用的实验方法均为常规方法；所用的材料、试剂等均可从商业途径得到。

实施例1

本实施例提供了一种中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，所述中药组合物按重量份计，处方如下：

石南藤5份，瓦草根5份，干姜3份，王瓜根1份。

本实施例中，用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物的制备方法如下：

以上四味饮片，分别至FZG-15真空干燥机中，升温至80℃(±5℃)时开始计时，各烘干4小时，每1小时记录一次温度。冷却静置1小时后，将四味饮片分别至高效粉碎机中，筛网目数为80，粉碎。过筛(100目)后称重，按石南藤、瓦草根、王瓜根、干姜(5∶5∶1∶3)配比加入到SYH-400型三维运动混合机中，频率设定20Hz(相当于7转/分钟)，混合15分钟，出料，装胶囊(0.5g/粒)或装入双层药用聚乙烯塑料袋，密封保存。

实施例2

本实施例提供了一种中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，所述中药组合物按重量份计，处方如下：

石南藤6份，瓦草根4份，干姜3份，王瓜根1份。

本实施例中，用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物的制备方法参考实施例1。

实施例3

本实施例提供了一种中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，所述中药组合物按重量份计，处方如下：

石南藤10份，瓦草根8.5份，干姜7份，王瓜根2.5份。

本实施例中，用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物的制备方法参考实施例1。

实施例4

本实施例提供了一种中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，所述中药组合物按重量份计，处方如下：

石南藤9份，瓦草根10份，干姜7份，王瓜根2.5份。

以上四味饮片，80℃下烘干4小时，冷却后，粉碎成细粉(100目)，混匀，装胶囊(0.5g/粒，相当于饮片0.63g)，制成1000粒，即得胶囊粒。

实施例5

本实施例提供了一种中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，所述中药组合物的处方如下：

石南藤6份，瓦草根8份，干姜6份，王瓜根8份。

本实施例中，用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物的制备方法如下：

以上四味饮片，80℃下烘干4小时，冷却。然后向称取的原料药中加入80％乙醇回流提取2h，滤过，备用；药渣加水提取煎煮两次，每次采用6倍量的水提取2h，滤过，合并两次滤液，减压浓缩，加乙醇浓度至70％，静置，滤过，滤液与乙醇提取液合并，减压浓缩至每毫升乙醇提取液相当于1.15-1.21g生药材，即得。

实施例6

本实施例提供了一种中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，所述中药组合物的处方同实施例1。

本实施例中，用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物的制备方法如下：

以上四味，加80％乙醇回流提取两次，滤过。醇提滤液减压回收乙醇，得清膏一，备用；药渣加水煎煮两次，滤过，合并两次水提药液，浓缩至相对密度1.16-1.18(60℃)，加乙醇至含醇量70％，醇沉12-24h，取上清液，回收乙醇至无醇味，得清膏二。清膏二与清膏一合并，减压浓缩至相对密度1.18-1.20(60℃)，加入1倍干膏量糊精，流化床制粒。灌装胶囊(0.20g)即得。

实验例1

本实验例取实施例1制备得到的胶囊粒，对该胶囊粒的性状、有效成分及规格进行鉴别检验，结果如下：

(1)性状：硬胶囊，内容物为棕黄色或棕褐色颗粒，味微苦。

(2)鉴别：

方法I：取本品内容物，研细，称取约1g，加95％乙醇10ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加95％乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取石南藤粉末1g，加95％乙醇10mL，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加95％乙醇1mL使溶解，作为对照药材溶液。取墙草碱对照品适量，加乙醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液2～4μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(60～90℃)∶乙酸乙酯(4∶1)为展开剂，取出。晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

方法II：取本品内容物，研细，称取约1g，加95％乙醇10ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加95％乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取瓦草粉末1g，加95％乙醇10mL，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加95％乙醇1mL使溶解，作为对照药材溶液。取β-蜕皮甾酮对照品适量，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取上述两种溶液2～4μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以石油醚(60～90℃)∶正丁醇(1∶2)为展开剂，展开，取出。晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

(3)检查：符合《中国药典》(2020版)胶囊剂项下有关的各项规定(通则0103)。

实验例2

本实验例按照实施例1的处方及方法制备得到3个批次的中药组合物胶囊粒(批号：20220201、20220202和20220203)，并对3个批次的中药组合物进行质量检测，具体如下：

按照实验例1中方法I，对中药组合物胶囊粒中的君药石南藤和臣药瓦草根进行鉴别。结果如图1和图2所示。

采用外标一点法对三批制剂中的墙草碱含量及6-姜辣素含量进行测定，结果如下表1所示：

表1不同批次胶囊内容物外标一点法含量测定结果(n＝2)

批号	墙草碱含量(mg/g,％)	姜辣素含量(g/g,％)
			20220201	67.2	0.151
20220202	70.6	0.172
			20220203	58.8	0.223
平均含量	65.5	0.184

采用中国药典通则1105、1106的方法，对三批制剂中的需氧菌总数、霉菌和酵母总数、大肠埃希氏菌进行检测：三批次的需氧菌总数均＜10(CFU/g)；霉菌和酵母菌总数均＜10(CFU/g)；大肠埃希氏菌均未检出。

实验例3

本实验例采用外标一点法，对实施例1～3中药物的活性成分进行测定，结果如表2所示。

表2实施例1～3中药物活性成分测定结果(n＝2)

实验例4

本实验例采用干酵母诱导大鼠发热模型评价实施例1制备得到的胶囊粒(复方南藤止痛胶囊)的解热活性。具体如下：

(1)实验动物、材料及仪器

实验动物：SPF级SD大鼠，体重180-220g，雌雄各半，合格证编号为202342564。

实验材料：干酵母(安琪酵母股份有限公司，批号4205A202206)、0.9％无菌生理盐水(江苏真美生物科技有限公司，批号20230116)、4％多氯甲醛固定液(Biosharp，批号22315976)、阳性药布洛芬(山东新华制药股份有限公司，批号2212627)、羧甲基纤维素钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司，批号20190604)。

实验仪器：移液器(Finnpipette，20-200Ml；德国艾本德股份公司)、电热恒温培养箱(武汉一恒苏净科学仪器有限公司)、洗板机(Tianshi，998洗板机，北京拓普分析仪器有限责任公司)、酶标仪(Rayto，RT-6100，450nm，深圳雷杜生命科学股份有限公司)、离心机(TG16W，长沙湘智离心机仪器有限公司)、冷冻离心机(TGL16M，上海卢湘仪离心机仪器有限公司)、恒温摇床(HT-111B，上海赫田科学仪器有限公司)、电子天平(AE1204，上海良平仪器仪表有限公司)、细胞破碎仪(JY98-IIIN型号，上海茸研仪器有限公司)。

(2)实验方法

给药溶液的制备：分别称取布洛芬片0.11g、复方南藤止痛胶囊内容物0.21g、复方南藤止痛胶囊内容物0.84g，研成细粉，各加50mL的0.5％CMC-Na水溶液混悬，作为给药溶液，分别用于阳性药物组、复方南藤止痛胶囊低剂量组和复方南藤止痛胶囊高剂量组。

发热模型的建立：适应性喂养大鼠7天，提前3天测量大鼠肛温，每天上午、下午各1次，选取固定时间，使其适应肛温测量操作，适应结束后，选择体温在36～38.4℃，且体温变化不超过0.5℃的大鼠供实验用。在实验造模前6h禁食不禁水，测量大鼠肛温3次，取平均值为基础体温，除空白对照组外，各组大鼠按10mL/kg给药体积背部皮下注射20％干酵母生理盐水混悬液，建立大鼠发热模型，造模后每间隔1h测量各组大鼠肛温，于第5h测量肛温后给药，给药后每0.5h检测一次肛温，对5～8h体温变化进行分析。

分组、给药及取材：取SPF级SD大鼠(180～220g)50只，适应性饲养7天后，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，即空白对照组(NC)，模型对照组(M)，阳性对照组(Y)，复方南藤止痛胶囊低剂量组(JL)和复方南藤止痛胶囊高剂量组(JH)。饲养期间各组大鼠自由摄食饮水。采取先造模后给药的方法，除NC和M组外，Y组按0.021g/kg剂量灌胃给药，JL组按0.16g/kg剂量灌胃给药，JH组按0.63g/kg剂量灌胃给药。末次测温后，腹腔注射1％的戊巴比妥钠，剂量为40mg/kg，给药体积4mg/kg麻醉大鼠，腹主动脉取血，室温静置1h后3000r/min离心取血清，-20℃保存。取血后立即脱颈处死大鼠，迅速取出全脑，冰浴取出下丘脑，于4％多聚甲醛固定液中保存。分别用于生化指标检测和HE染色病理检测。

HE染色病理检测：取保存于4％多聚甲醛固定液中的下丘脑，经修剪、脱水、切片、染色、封片后置显微镜下观察。

血清炎症因子IL-1β和PGE2检测：取-20℃保存的血清置2～8℃解冻，依次按标准品稀释、加样、加酶、洗板、显色、终止，以空白孔调0，酶标仪450nm测量各孔的吸光度，检测大鼠血清中IL-1β和PGE2水平。

(3)统计学分析

通过Graphpad Prism 9.0软件进行数据处理，数据以表示，多组间比较采用单因素方差分析，P<0.05表示差异具有统计学意义。

(4)实验结果

a.体温变化情况：

各分组大鼠体温变化曲线参见图3。

各分组6～7h发热大鼠体温变化率参见表3、图4。图4中：与NC组比较，^###P<0.001；与M组比较，^*P<0.05，^**P<0.01，^***P<0.001。

表3 6～7h发热大鼠体温变化率

结果表明，干酵母诱导大鼠发热后，体温恒定，表明发热大鼠模型成功且持续时间较长，5h给药后，阳性药物组能有效降低发热大鼠温度，JL组解热效果不显著，但也呈现一定体温下降的趋势，JH组能有效降低发热大鼠体温，且持续较长时间，在6～7h解热效果更加显著。

b.HE染色病理检测结果：

各分组大鼠下丘脑组织HE染色结果参见图5。

结果表明，NC组大鼠下丘脑组织结构正常，细胞形状规则，细胞核呈圆形，位于细胞中央位置，分界清晰。与NC组比较，M组大鼠下丘脑组织出现大量神经元固缩，染色加深，细胞形状不规则，细胞核分界不清晰。与M组比较，Y组和JH组神经元数量丰富、分布均匀、形态规则，细胞核分界清晰；JL组神经元有较多的神经元固缩，染色加深且细胞核分界不清晰。

c.血清炎症因子IL-1β和PGE₂结果：

各分组大鼠血清炎症因子检测结果参见表4、图6。图6中，与NC组比较，^###P<0.001；与M组比较，^***P<0.001。

表4血清炎症因子IL-1β和PGE₂浓度

结果表明，与NC组比较，M组炎症因子浓度显著升高，表明发热造模成功可以引起大鼠血清IL-1β和PGE₂水平升高；与M组比较，Y组、JL组、JH组对IL-1β和PGE₂均有显著的抑制作用，且随剂量增加抑制效果更强。表明复方南藤止痛胶囊在一定程度上可能是通过抑制血清炎症因子等内源性致热原发挥一定的解热作用。

综上，本发明提供的复方南藤止痛胶囊具有解热功效，其可能是通过抑制血清中炎性介质减少内源性致热原诱导的发热，同时通过保护和调节下丘脑组织从而调控机体温度。

实验例5

本实验例使用实施例6制备得到的中药组合物胶囊粒治疗疼痛或发烧的患者，共103例，男性51例，女性52例。治疗疼痛患者68例，包括女性生理痛、头痛、腰痛及手术痛等。服用后30分钟内疼痛缓解/减轻38例，占55.88％，疼痛基本消失30例，占44.12％。治疗外邪戾气引起的发烧患者35例，服用前平均体温38.6度，服用本制剂后，2小时内全部退烧。外邪戾气引起的发烧患者35例。结果：服用前平均体温38.6度，服用本制剂后，2小时内全部退烧。

本实验例同时提供了如下典型病例：

郑某，女，出生年月1981.01，就诊日期：2016年8月9日。主诉：每次例假都会疼痛。服本药3粒，30分钟左右后，基本上疼痛缓解。

尚某，女，出生年月1975.04，就诊日期：2017年3月18日。主诉：恶寒、头痛头胀、身乏无力、发热38.6度。服用本药3粒，45分钟左右后，发汗、头痛缓解、神清气爽。

张某，女，出生年月1975.07，就诊日期：2019年2月28日。主诉：乳腺癌手术后化疗、疼痛难以入睡。服本药3粒，半小时后疼痛缓解，安稳入睡。

李某，男，出生年月1987.05，就诊日期：2022年12月23日。主诉：外邪戾气引起，早上发烧38.3度，上半身酸疼，咳嗽。服用本药3粒。服药二个小时后，全身出汗，烧退后未反复、酸疼现象也有所好转。

实验例6

本实验例使用实施例1制备得到的中药组合物胶囊粒治疗新冠阳性患者：2022年12月初至2023年1月10日，参与服用本发明中药组合物胶囊粒的新冠阳性患者总人数为144人，其中男性85人，女性59人。每天服药1次，每次服药2～3粒，总共服药1～3次。

统计结果如下：

本发明中药组合物胶囊粒对新冠阳性患者的总有效率为94.4％(136/144)。从服药次数看，服药1次有效的占63.2％(91/144)。从止痛与退热两大效果来看，止痛有效率为93.8％(135/144)，退热有效率为89.6％(129/144)。不良反应发生率约为2.1％(3/144)，主要表现为皮疹、胃肠道刺激以及上半身神经疼痛(图7)。

疗效比较：收集使用宣肺败毒颗粒治疗新冠阳性患者5例，总有效率100％，2例服用2次有效，3例服用3次有效。与使用本发明中药组合物胶囊粒治疗新冠阳性患者相比，疗效相当，但未见一次有效。而本发明中药组合物胶囊粒治疗新冠阳性患者的一次有效率占63.2％。

实验例7

本实验例使用实施例1制备得到的胶囊粒治疗新型冠状病毒变异株奥密克戎阳性患者，同时提供了如下典型病例：

沈某，女，52岁。2022.12.17上午37.2度，至晚上11时体温升至38.4度，嗓子发炎疼痛，头剧痛。服食本品三粒后就寝，两小时后全身出汗，头痛消失，体温恢复正常，精神状态恢复。

庄某，男，41岁。2022.12.19晚自觉发烧，乏力，体温37.5度。至20日上午，反复低烧，服用布洛芬2粒，未退烧。20日中午，服用本品三粒，一小时左右发汗，退烧，此后再无发烧，两三天后偶有咳嗽现象，抗原检测阴性。

王某，男，40岁。2022.12.20凌晨高烧40度，浑身发冷，服用布洛芬一粒，未退烧。早上9点服用本品三粒，40分钟后，全身出汗，烧退。第二天略有反复，再次服用三粒后退烧，未再继续反复。

冯某，男，31岁。2022.12.21发烧38.4度。头疼、咳嗽、嗓子不舒服。服用本品三粒，一小时内退烧，各症状均有缓解。

实验例8

本实验例使用实施例4制备得到的胶囊粒治疗新型冠状病毒变异株奥密克戎阳性患者，同时提供了如下典型病例：

庄某，女，19岁。2022.12.22，中午自觉手脚冰凉，头疼乏力，体温37.6，卧床休息，晚38.3度，服本品三粒，发汗退烧；第二天反复低烧37.5左右，再服三粒，第三天再无发烧，偶有咳嗽，全身稍微酸疼，几天后恢复。

张某，男，50岁。2022.12.17发烧37.8度，上午八时左右体温升至38.8度。服用本品三粒，两小时后退烧。第二天又发烧，继续服食三粒，退烧后无复发。

范某，女，30岁。2022.12.23白天头疼额头很烫，晚上测体温发烧39.8度，头疼眼花身上烫，无食欲。服食本品三粒，两小时后，全身发汗，头疼消失，退烧，有精神吃饭。24日下午测体温38.4度，鼻子不通、乏力，又服用本品三粒，之后体温36.6度正常，无不适。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物由包括以下重量份的原料药制得：石南藤5～15份，瓦草根5～15份，干姜1～10份，王瓜根1～10份。

2.根据权利要求1所述中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物由包括以下重量份的原料药制得：石南藤9～12份，瓦草根8～10份，干姜6～7份，王瓜根2～2.5份。

3.根据权利要求2所述中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物由以下重量份的原料药制得：石南藤10份，瓦草根10份，干姜6份，王瓜根2份。

4.根据权利要求1～3任意一项所述中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物中，墙草碱和葫芦素的质量比为(0.7～1.0)∶(0.4～1.5)。

5.根据权利要求1～4任意一项所述中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物中，墙草碱和6-姜辣素的质量比为(0.5～1.0)∶(1.4～3.0)。

6.根据权利要求5所述中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物中，墙草碱和6-姜辣素的质量比为(0.5～0.8)∶(1.4～2.5)。

7.根据权利要求1～6任意一项所述中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，其特征在于，所述外邪疠气所致疾病或其后遗症由细胞炎症因子失调导致，所述细胞炎症因子包括TNF-α、IL-1β中的至少一种。

8.根据权利要求1～7任意一项所述中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，其特征在于，所述外邪疠气所致疾病包括病毒性外感疾病。

9.根据权利要求1～8任意一项所述中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，其特征在于，所述外邪疠气所致疾病或其后遗症的症状包括体温偏高、脾肾虚冷、气阴耗伤、呼吸道感染中的至少一种。

10.根据权利要求1～9任意一项所述中药组合物在制备用于预防或治疗外邪疠气所致疾病或其后遗症的药物中的应用，其特征在于，所述中药组合物由包括如下步骤的制备方法制得：

S1、将各原料药按配方称量，乙醇提取，得浸膏一；

S2、将步骤S1所述乙醇提取后的药渣加水煎煮提取，浓缩提取液，加乙醇醇沉，回收乙醇至无醇味，得浸膏二；

S3、将步骤S1所述浸膏一和步骤S2所述浸膏二合并，加辅料，制粒。