CN114796171A - 一个倍半萜聚酮化合物用于防治肺动脉高压的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一个倍半萜聚酮化合物及其盐作为防治肺动脉高压的用途。生物活性实验显示该化合物能够逆转肺血管重构，用于肺动脉高压的治疗。

Description

一个倍半萜聚酮化合物用于防治肺动脉高压的用途
技术领域
本发明属于天然药物领域，具体涉及一个倍半萜聚酮化合物用于防治肺动脉高压的用途。
背景技术
肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是一大类以肺动脉压力增高，伴或不伴有肺小动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，预后和许多晚期癌症类似，其主要特征是肺血管阻力进行性升高，最终导致右心衰竭而死亡[1]。PH是重大的全球健康问题，最新数据显示，PH 的患病率约为全球人口的1％，在65岁以上的人群中患病率可达10％[2]，其病因复杂，治疗棘手是该领域长期发展缓慢的主要原因。肺血管重构是PH最主要的病理学特征[3]，目前临床上治疗PH的靶向药物主要发挥肺血管扩张作用，并无法有效逆转肺血管重构，在一定程度上可改善患者生活质量，但患者预后依然很差，3年生存期约为68-70％[4]。目前PH依然是进行性、致命性疾病，其难以治疗的根本原因在于无法有效逆转肺血管重构。因此迫切开发能够有效逆转肺血管重构的相关药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一个倍半萜聚酮化合物用于防治肺动脉高压的用途。具体地，发明人从一株漆斑属真菌中发现并分离鉴定了一个倍半萜聚酮化合物，具有治疗肺动脉高压的显著效果。
本发明的第一方面提供了一个倍半萜聚酮化合物或其药学上可接受的盐作为治疗肺动脉高压的用途，所述倍半萜聚酮化合物如式(I)所示：
Figure BDA0003677682010000011
进一步的，所述药学上可接受的盐为式(I)化合物与有机碱或无机碱形成的盐。
更进一步的，所述形成的盐为钠盐、钾盐、钙盐、铁盐、镁盐、锌盐、铝盐、钡盐或铵盐。
本发明的第二方面提供了一种上述化合物的制备方法，包括：由产生如式(I)所示的倍半萜聚酮化合物的微生物发酵后，再用色谱法分离后得到。
进一步的，所述微生物为漆斑属真菌。
进一步可选的，所述漆斑属真菌为ZLW0801-19，其保藏号为CGMCC No.19039。
本发明的第三方面提供了一种用于治疗肺动脉高压的药物组合物，包括上述倍半萜聚酮类化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
进一步可选的，所述盐为钠盐、钾盐、钙盐、铁盐、镁盐、锌盐、铝盐、钡盐、铵盐中的任意一种。
进一步可选的，在一个实施方式中药物组合物中含有的活性成份(即本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，活性化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量为组合物重量的1-90％。
进一步可选的，药学上可接受的载体包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
进一步可选的，所述药物组合物为口服制剂或注射剂；优选的，所述口服制剂包括但不限于普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂、口服液或乳剂中的任意一种；优选的，所述注射剂选自小水针剂、输液剂或冻干粉针剂中的任意一种。
有益效果
本发明所述的式(I)化合物是从微生物发酵来源，便于大量发酵和工业化制备；活性测试首次发现该化合物可逆转肺血管重构，具有治疗肺动脉高压显著效果。
附图说明
图1所示为：式(I)化合物改善低氧诱导的肺动脉高压小鼠体重下降(图1A)和右心室收缩压(RVSP)增高的现象(图1B)；肺组织病理分析结果显示，式(I)化合物降低了各级肺小动脉中膜厚度百分比，改善了各级肺小动脉的重构程度(图1C)。
图2所示为：式(I)化合物对MCT-PH大鼠的体重降低无明显改善作用(图2A)；式(I)化合物改善MCT诱导的肺动脉高压大鼠RVSP升高(图2B)和各级肺小动脉中膜厚度百分比(％MT)增加的现象(图2C)。
具体实施方式
下面将进一步的来举例说明本发明。需要指出的是，所述实施例说明了一些制备或使用方法，然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
下列实施例中，质谱仪为美国Finnigan公司生产的LCQ-Advantage质谱仪。超导核磁共振仪为Bruker AV-400。薄层色谱用硅胶GF254和柱色谱硅胶(200-300目)均为青岛海洋化工厂产品。反相ODS填料50μm为日本YMC公司产品。中低压液相色谱仪为上海利穗电子科技有限公司产品。液相分离所使用色谱柱为Phenomenex Gemini C18 column(10.0×250mm， 5μm)。液相色谱用甲醇为色谱纯，水为双重蒸馏水，其他试剂均为分析纯。
实施例中显示的动物实验数据以平均值±标准误差(Mean±SEM)表示。对于比较两组数据间的差异，采用Two-tailed Student’s t test进行分析；比较多于2组的数据间的差异，采用One-way Anova进行分析。统计学差异采用以下标示：*代表P<0.05，**代表P<0.01，*** 代表P<0.001，ns代表差异不显著。在肺血管重构(％MT)的数据分析中，**代表P<0.01， ***代表P<0.001(与未建模组作比较)；###代表P＜0.001(与建模组作比较)。
实施例1 漆斑属真菌ZLW0801-19大量发酵及其样品前处理方法
(1)漆斑属真菌ZLW0801-19真菌菌株在25℃的马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)斜面上培养5天。经PDA斜面活化后接种至4个含PDB培养基的锥形瓶(250mL)中制备种子液，每个锥形瓶含有100mL马铃薯葡萄糖(PDB)培养基，转速200rpm在25℃培养5天制备种子液。在24个锥形瓶(500mL)中进行发酵，每个锥形瓶中含有70g大米，首先向每个锥形瓶中加入蒸馏水(105mL)，将大米浸泡过夜，然后在120℃下高压灭菌30分钟。冷却至室温后，向每个锥形瓶接种5mL种子液，并在室温避光培养51天。
(2)将发酵物加入乙酸乙酯进行浸泡提取3次，将提取液减压浓缩至干，得到粗提物(81.7 g)。
实施例2 式(I)化合物的制备
实施例1中乙酸乙酯粗提物(81.7g)利用硅胶柱层析，依次采用环己烷-乙酸乙酯(100:0, 98:2,95:5,90:10,80:20,70:30,50:50,0:100,v/v)、甲醇进行洗脱，每个梯度洗脱体积6L，得到7个馏分样品(F1-F7)。馏分F6经中低压液相ODS柱层析，依次采用甲醇-水(60:40,70:30, 80:20,90:10,100:0,v/v)洗脱，每个梯度洗脱体积2.5L，得到7个馏分样品(F6.1-F6.7)。馏分F6.4经中低压液相ODS柱层析，采用甲醇-水(70:30,v/v)洗脱，洗脱体积0.7L，得到5 个馏分样品(F6.4.1-F6.4.5)。将馏分F6.4.2(1630mg)经反相制备级HPLC制备(Phenomenex, Packed C18 column)，使用流速为8mL/min的甲醇-水(70:30,v/v)进行洗脱，得到式(I) 化合物(tR:35.2min,820mg)。
理化常数如下：
式(I)化合物：淡黄色固体；
Figure BDA0003677682010000041
(c 1.0,CH3OH)；UV(CH3OH)λmax(logε)206(4.43), 225(4.35),240(4.18),299(4.31)nm；IR(KBr)νmax 3146,2969,2929,2881,1621,1625,1448, 1258cm-1；ESI-MS(positive)m/z 389[M+H]+,411[M+Na]+；ESI-MS(negative)m/z 387[M– H]–,775[2M–H]–；HR-ESI-MS(positive)m/z 389.2331[M+H]+(calcd.forC23H33O5,389.2328)，确定化合物分子式为C23H32O5；1H和13C NMR见表1。
表1 式(I)化合物的13C NMR及1H NMR数据和归属
No. δ<sub>C</sub> δ<sub>H</sub> No. δ<sub>C</sub> δ<sub>H</sub>
1 116.3,CH 4.87 13 25.2,CH<sub>3</sub> 0.95,s
2 31.6,CH<sub>2</sub> 1.73,Ha 14 14.8,CH<sub>3</sub> 0.59,s
1.70,Hb 15 22.8,CH<sub>3</sub> 0.90,s
3 71.5,CH 3.31 1' 59.8,CH<sub>2</sub> 4.71,d(3.4)
4 36.9,C 2' 145.4,C
5 43.7,CH 2.45 3' 107.2,CH 6.50,s
6 26.7,CH<sub>2</sub> 1.79,Ha 4' 164.6,C
1.11,Hb 5' 111.3,C
7 30.3,CH<sub>2</sub> 1.52,Ha 6' 164.8,C
1.50,Hb 7' 110.2,C
8 42.8,CH 1.28 8' 193.5,CH 9.96,s
9 43.7,C OH-3 4.15,d(4.4)
10 143.0,C OH-1' 5.38,t(3.4)
11 23.3,CH<sub>2</sub> 2.63,d(12.8),Ha OH-4' 10.56,br.s
2.49,d(12.8),Hb OH-6' 12.79,s
12 17.2,CH<sub>3</sub> 1.02,d(6.7)
The data recorded in DMSO-d6(1H NMR for 300MHz,13C NMR for 75MHz)
实施例3 式(I)化合物对低氧性肺动脉高压模型(小鼠)具有保护作用
采用常压持续低氧法复制低氧性肺动脉高压小鼠模型。选取8周龄、体重为20-25g的 C57BL/6雄性小鼠，适应环境3天后用于实验。分别将小鼠暴露于低氧舱内4周，其中O2浓度维持在10％，CO2浓度维持在低于5％。每隔2天打开舱门打扫，更换垫料及添加鼠粮和饮用水，舱内水蒸气用无水氯化钙吸收。每天给予12小时光照/12小时黑暗。舱内温度维持在20-25℃。常氧对照组除吸入空气外，其他条件均与低氧组相同。
将雄性C57BL/6小鼠分为3组，各组处理如下：常氧组(N4W)：常氧环境下饲养4周，腹腔注射溶剂，2次/周，共8次，n＝8；低氧组(H4W)：低氧环境下饲养4周，腹腔注射溶剂，2次/周，共8次，n＝8；低氧+式(I)化合物处理组(H4W+Formula I)：低氧环境下饲养4周，腹腔注射20mg/kg式(I)化合物/次，2次/周，共8次，n＝9。
观察小鼠体重、右心室收缩压(RVSP，反映小鼠的肺动脉压力)、肺血管重构(血管壁中膜厚度占血管外径的百分比，％MT)变化情况。
具体结果如图1所示：式(I)化合物可改善低氧对小鼠体重的影响(图1A)；暴露于低氧的环境后，低氧组小鼠与常氧组相比，RVSP明显增加，腹腔内注射式(I)化合物后RVSP较低氧组降低(图1B)；与常氧组相比，低氧组小鼠的各级肺小动脉中膜厚度百分比(％MT)均明显增加，中膜显著增厚，即出现明显的低氧性肺血管重构现象，而给予式(I)化合物处理后各级肺小动脉的重构程度都得到了改善(图1C)。上述结果提示式(I)化合物可逆转肺血管重塑的严重程度，防止低氧相关性肺动脉高压的形成。
实施例4 式(I)化合物对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压模型(大鼠)具有保护作用
采用一次性腹腔注射MCT(60mg/kg)的方式制备肺动脉高压大鼠模型。
将雄性SD大鼠分为3组，各组处理如下：对照组(Control)：腹腔注射溶剂，2次/周，共8次，n＝3；MCT组(MCT)：从MCT注射第1天开始，腹腔注射溶剂，2次/周，共8 次，n＝4；MCT+式(I)化合物处理组(MCT+Formula I)：从MCT注射第1天开始，腹腔注射20mg/kg式(I)化合物/次，2次/周，共8次，n＝4。
观察大鼠体重、右心室收缩压(RVSP，反映大鼠的肺动脉压力)、肺血管重构(血管壁中膜厚度占血管外径的百分比，％MT)变化情况。
具体结果如图2所示：式(I)化合物对MCT-PH大鼠的体重降低无明显改善作用(图2A)；但MCT组大鼠与对照组相比，RVSP明显增加，腹腔内注射式(I)化合物后RVSP较 MCT组降低(图2B)；与对照组相比，MCT组大鼠的各级肺小动脉中膜厚度百分比(％MT) 均明显增加，中膜显著增厚，即出现明显的肺血管重构现象，而给予式(I)化合物处理后各级肺小动脉的重构程度都得到了改善(图2C)。上述结果提示式(I)化合物可逆转肺血管重塑的严重程度，防止MCT诱导的肺动脉高压的形成。
实施例3和4的结果说明式(I)化合物对肺动脉高压动物模型具有保护作用，可用于肺动脉高压的治疗。
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Claims (10)

1.一个倍半萜聚酮化合物或其药学上可接受的盐作为治疗肺动脉高压的用途，其特征在于，所述倍半萜聚酮化合物如式(I)所示：
Figure FDA0003677681000000011
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述式(I)化合物与有机碱或无机碱形成的盐。
3.根据权利要求2所述的述式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述形成的盐为钠盐、钾盐、钙盐、铁盐、镁盐、锌盐、铝盐、钡盐、或铵盐。
4.根据权利要求1-3中任一项所述倍半萜聚酮化合物或其药学上可接受的盐制备方法，其特征在于，包括：由产生如式(I)所示的倍半萜聚酮化合物的微生物，经发酵后再用色谱法分离后得到。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述微生物为漆斑属真菌。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述漆斑属真菌为ZLW0801-19，其保藏号为CGMCC No.19039。
7.一种用于治疗肺动脉高压的药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3中任意一项所述倍半萜聚酮化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述倍半萜聚酮化合物或其药学上可接受的盐的含量为组合物重量的1-90％。
9.根据权利要求7-8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂或注射剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂选自普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂、口服液或乳剂，所述注射剂为小水针剂、输液剂或冻干粉针。
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