CN114773513B - 一种利用romp聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种利用romp聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物及其制备方法与应用，该甘露糖聚合物采用以下制备方法制备得到：(1)取Gn和α‑D‑吡喃甘露糖基叠氮化物溶于无水甲醇，然后在无水氮气条件下加入CuCl，搅拌反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到淡绿色的甘露糖衍生物，即为化合物Mn；(2)取所得化合物Mn和Grubbs三代催化剂溶于无水DMF，然后在无水氮气条件下搅拌反应，再经乙醚沉降、干燥得到棕色固体化合物Pn，即为目的产物。与现有技术相比，本发明方法通过一锅法制备出α‑D‑吡喃甘露糖基叠氮化物，可避免乙酰基保护的含糖衍生物用甲醇钠脱保护时，会造成化合物结构中酯键断裂的问题，且该方法简单、稳定、高效。

Description

一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖 聚合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于含糖聚合物合成技术领域，涉及一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物及其制备方法与应用。
背景技术
糖聚物的性能类似于天然存在的糖缀合物，具有碳水化合物部分，在许多生物功能中发挥重要作用。碳水化合物的生物学功能范围很广，从高度特异性的细胞识别和通讯到提供能量，它们具有很多的突出特性，如生物相容性、生物降解性、亲水性、无毒以及非免疫原性等。其中重要的是，聚合物中糖残基和蛋白质受体(“凝集素”)之间具有特定的相互作用。而蛋白质-单糖相互作用通常很弱，因此具有适当密度的碳水化合物残基空间排列的糖聚合物可以作为多价配体来增强对蛋白质的结合亲和力，这被称为“糖苷簇效应”。因此，糖聚物在各种生物和生物医学应用中受起了越来越多的关注。
分子迁移率对于生物功能性聚合物与目标分子之间的相互作用很重要。合成生物功能聚合物的单体结构通常是根据它们与聚合体系的相容性来选择的，同时单体结构对与目标分子相互作用的影响也值得被考虑，因此需要精确控制功能单元向目标分子结构的空间排列靠拢。目前，现有的甘露糖聚合物大多是先制备乙酰基保护的糖单体，随后在甲醇钠的条件下脱保护，最后通过不同的自由基聚合获得。但在脱保护过程中，会导致化合物酯键断裂。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物及其制备方法与应用，以克服现有技术中用于制备甘露糖聚合物的糖单体被乙酰基保护，在脱保护过程中会导致化合物酯键断裂的缺陷。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的技术方案之一提供了一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)取Gn和α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物溶于无水甲醇，然后在无水氮气条件下加入CuCl，搅拌反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到淡绿色的甘露糖衍生物，即为化合物Mn；
(2)取所得化合物Mn和Grubbs三代催化剂溶于无水DMF，然后在无水氮气条件下搅拌反应，再经乙醚沉降、干燥得到棕色固体化合物Pn，即为目的产物；
其中，Gn的化学结构式为：
进一步的，步骤(1)中，所述Gn、α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物和CuCl的摩尔比为1:(1.1-1.3):2。
进一步的，步骤(1)中，反应温度为20-40℃，反应时间为16-28h。
进一步的，步骤(2)中，所述化合物Mn和Grubbs三代催化剂的质量比为20：(1-2)。
进一步的，步骤(2)中，反应温度为50℃，反应时间为18-24h。
进一步的，步骤(2)中，经乙醚沉降3次后，在55℃的真空手套箱中干燥24h。
进一步的，步骤(2)中，反应一段时间后，加入乙基乙烯醚淬灭反应。
更进一步的，乙基乙烯醚与化合物Mn的添加量之比为1mL：(1-2)g。
进一步的，所述化合物Pn的分子量为10000。
本发明的技术方案之二提供了一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物，该甘露糖聚合物采用上述方法制备得到。
本发明的技术方案之三提供了上述甘露糖聚合物的应用，该甘露糖聚合物用于识别刀豆蛋白。
步骤(1)中，CuCl极易氧化，反应需要在无水无氧的条件下进行，因此选择氮气保护的真空手套箱；反应完成后，反应液中的铜离子不易去除，需要过滤后减压浓缩，并进行两次柱层析，减少溶液中铜离子的存在。本发明使用CuCl催化直接连接α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物，避免了现有技术中连接α-D-OAc-吡喃甘露糖带来的乙酰基脱保护，酯键断裂等相关问题。
步骤(2)中，ROMP聚合反应需要在无水无氧的条件下进行，此处选择氮气保护的真空手套箱。
步骤(2)中，甘露糖衍生物聚合经过不同催化剂的探索，其中包括Grubbs一代、二代、三代，Hoveyda-Grubbs一代、二代，五种催化剂，最终选择了产率最高、反应效果最好的Grubbs三代催化剂。
本发明在保证可识别的甘露糖残基存在的基础上，对其他支链进行适当地设计，利用点击化学法将三种结构不同的硫醇分子链连接到端烯烃上，通过核磁、红外验证目标结构，并且通过比浊法和动态光散射法对糖聚物-Con A之间的相互识别能力进行一个简单的评价。本发明成功的将不同结构的硫醇衍生物同α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物结合起来，随后利用ROMP聚合高效的制备出四种结构明确、分子量可控、分子量分布较窄的甘露糖均聚物。
本发明通过一锅法制备出带有羟基的甘露糖衍生物(α-D-吡喃甘露糖衍生物)，避免了脱保护造成的化合物酯键断裂等相关问题，同时通过不同结构硫醇的链接，能够简单的研究刚柔性、亲水性不同的硫醇结构对甘露糖识别能力的促进作用。该实验操作简单、高效、在一定程度上改善了以往含糖衍生物的制备方法，为含糖聚合物的制备及其与凝集素的特异性识别作用的研究提供了一个有利的途径。
本发明一锅法制备出α-D-吡喃甘露糖衍生物，避免了连接α-D-OAc-吡喃甘露糖带来的乙酰基脱保护，酯键断裂等相关问题，该实验操作简单、高效、从根本上解决了反应溶液酸碱性对化合物酯键的影响，在一定程度上改善了以往含糖衍生物的制备方法，为含糖聚合物的制备及其与凝集素的特异性识别作用的研究提供了一个有利的前景。
本发明中，首先利用CuAAC点击化学反应，在氯化亚铜的催化作用下，在降冰片烯的硫醇衍生物裸露的端炔烃上，直接连接α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物。随后在无水无氧条件下，利用ROMP聚合法，在Grubbs三代催化剂作用下制备相应的甘露糖聚合物，可用于研究糖聚物和凝集素之间的相互识别作用，有利于含糖聚合物生物医药方面的研究。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明首次通过一锅法制备了含糖衍生物单体，成功的避免了乙酰基保护的含糖衍生物用甲醇钠脱保护时，会造成化合物结构中酯键断裂的问题，且该合成方法简单、稳定、高效，制备的甘露糖聚合物可用于研究和凝集素之间的相互作用，对糖聚物-蛋白质之间的研究发展具有一定的促进意义；
(2)本发明选用Grubbs三代催化剂和非质子极性溶剂DMF，这样既能够解决反应物难溶的问题，又可以高效的制备出结构明确、分子量可控的含糖聚合物；
(3)本发明制备含糖聚合物的方法还可适用于同种类型的其它硫醇化合物与其它单糖物质的合成，可用于探究不同硫醇结构对聚合物溶解性的影响，也能够进一步研究不同结构的硫醇结构对不同糖单体与蛋白质相互作用的影响。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物M0的核磁氢谱图；
图2为实施例1制备的化合物M0的核磁碳谱图；
图3为实施例1制备的化合物M1的核磁氢谱图；
图4为实施例1制备的化合物M1的核磁碳谱图；
图5为实施例1制备的化合物M2的核磁氢谱图；
图6为实施例1制备的化合物M2的核磁碳谱图；
图7为实施例1制备的化合物M3的核磁氢谱图；
图8为实施例1制备的化合物M3的核磁碳谱图；
图9为实施例2制备的化合物P0的核磁氢谱图；
图10为实施例2制备的化合物P1的核磁氢谱图；
图11为实施例2制备的化合物P2的核磁氢谱图；
图12为实施例2制备的化合物P3的核磁氢谱图；
图13为本发明甘露糖聚合物的合成工艺路线图；
图14为实施例2制备的甘露糖聚合物的红外谱图；
图15为比浊法测定的甘露糖聚合物Pn-Con A(n＝0、1、2、3)相互作用的紫外谱图；
图16为动态光散射法测定的聚合物P0-Con A相互作用的粒径分布图；
图17为动态光散射法测定的聚合物P1-Con A相互作用的粒径分布图；
图18为动态光散射法测定的聚合物P2-Con A相互作用的粒径分布图；
图19为动态光散射法测定的聚合物P3-Con A相互作用的粒径分布图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明的合成工艺路线参见图13，具体如下：
当Gn为：即为G0时：
当Gn为：即为G1时：
当Gn为：即为G2时：
当Gn为：即为G3时：
以下各实施例中，所用试剂的来源具体如下：α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(α-D-OH-Man-N3)根据参考文献的方法合成；Gn根据参考专利的方法合成；N,N-二甲基甲酰胺(99.8％)和无水四氢呋喃(99％)购自上海麦克林生化科技有限公司；CuCl购自国药试剂有限公司，Grubbs三代催化剂购自上海麦克林生化科技有限公司；乙酸乙酯(99％)、叔丁醇(>＝99.5％)、甲醇(99％)、二氯甲烷(99.5％)等以及其他未提及试剂，均购自上海探索科技股份有限公司。其中，参考文献为Herzberger J,Leibig D,Langhanki J,Moers C,OpatzT,Frey H.“Clickable PEG”via anionic copolymerization of ethylene oxide andglycidyl propargyl ether.Polymer Chemistry 2017,8(12):1882-1887.参考专利为：CN202011425516.2，王梦彤,刘美娜,刘志峰,等.一种双点击化学联用制备可用于后聚合改性的含甘露糖衍生物的方法.
另外，以下各实施例中，其余如无特别说明的原料试剂或处理技术，则表明其均为本领域的常规市售原料或常规处理技术。
实施例1：
(1)化合物M0的制备
取化合物G0(0.27g，0.78mmol)和α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.19g，0.94mmol)溶于5mL无水MeOH中。在氮气保护的真空手套箱中加入CuCl(0.15g，1.55mmol)，室温下(25℃)反应24h。簿层色谱监测至反应完成后，将反应液过滤，减压浓缩，柱层析纯化产物，得到淡绿色粘稠产物0.31g(即化合物M0)，产率为72％。
所制得的化合物M0的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别如图1和图2所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.94(s,1H),6.30(d,J＝17.5Hz,1H),6.08(d,J＝10.5Hz,1H),6.03(d,J＝6.5Hz,1H),5.99(s,2H),5.81(d,J＝10.5Hz,2H),5.43(s,1H),5.21(s,1H),4.76(s,1H),4.61(d,J＝11.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.31(d,J＝10.5Hz,2H),4.05(s,3H),3.95(d,J＝8.0Hz,1H),3.79(d,J＝8.5Hz,2H),3.26(s,3H),3.14(s,2H),1.58(d,J＝7.5Hz,1H),1.45(s,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝179.15,179.11,165.62,144.77,134.42,131.41,127.91,123.76,86.88,75.71,70.88,69.03,66.11,65.25,64.93,64.18,62.24,60.65,51.76,50.06,45.31,29.59,19.24,14.09.HRMS(ESI):C25H32N4O10(M+Na+)calc.for:571.20106；found:571.20157.
(2)化合物M1的制备
取化合物G1(1.0g，2.24mmol)和α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.55g，2.68mmol)溶于5mL无水MeOH中。在氮气保护的真空手套箱中加入CuCl(0.45g，4.48mmol)，室温(25℃)下反应24h。簿层色谱监测至反应完成后，将反应液过滤，减压浓缩，柱层析纯化产物，得到淡绿色粘稠产物1.05g(即化合物M1)，产率72％。
所制得的化合物M1的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别如图3和图4所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.92(s,1H),6.10(s,1H),6.02(s,2H),5.77(s,1H),5.42(s,1H),5.22(s,1H),4.82–4.75(m,1H),4.70–4.60(m,1H),4.57–4.50(m,2H),4.40–4.30(m,1H),4.30–4.20(m,1H),4.13–4.03(m,1H),3.94–3.85(m,1H),3.81–3.73(m,1H),3.73–3.69(m,1H),3.26(dd,J＝32.5,4.5Hz,4H),3.18–3.15(m,2H),2.72(dt,J＝7.0,3.5Hz,2H),2.57(dt,J＝7.5,3.5Hz,2H),2.53–2.43(m,2H),1.69–1.49(m,4H),1.46–1.42(m,4H),1.30(d,J＝24.0Hz,4H),0.88(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝179.25,179.20,171.59,134.43,123.86,87.06,76.84,75.80,71.08,69.00,66.12,65.27,64.30,62.25,60.70,51.80,45.40,34.80,32.11,31.50,31.43,31.01,30.12,29.67,29.21,26.86,22.28,19.32,14.13,14.00.HRMS(ESI):C30H44N4O10S(M+Na+)calc.for:675.26703；found:675.26718.
(3)化合物M2的制备
取化合物G2(1.0g，2.30mmol)和α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.56g，2.76mmol)溶于5mL无水MeOH中。在氮气保护的真空手套箱中加入CuCl(0.46g，4.59mmol)，室温(25℃)下反应24h。簿层色谱监测至反应完成后，将反应液过滤，减压浓缩，柱层析纯化产物，得到淡绿色粘稠产物0.96g(即化合物M2)，产率为65％。
所制得的化合物M2的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别如图5和图6所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝8.14(s,1H),6.01(s,2H),5.90(d,J＝3.5Hz,1H),5.27(s,1H),5.03(s,2H),4.62(s,1H),4.53(dd,J＝15.5,5.0Hz,4H),4.40(s,1H),4.20(d,J＝11.0Hz,1H),4.14(s,1H),3.84(d,J＝9.0Hz,2H),3.73(d,J＝9.5Hz,1H),3.59(s,4H),3.31(s,1H),3.18(d,J＝13.5Hz,4H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.53(dd,J＝15.5,7.5Hz,4H),1.69–1.54(m,2H),1.47(d,J＝6.2Hz,2H),1.38(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝179.07,171.50,153.26,144.19,134.82,134.73,124.11,86.25,78.64,71.62,70.51,68.65,67.90,64.92,64.20,62.06,61.10,59.84,51.74,49.07,45.29,45.24,34.80,32.86,28.16,26.69,19.43.HRMS(ESI):C28H40N4O11S(M+Na+)calc.for:663.23065；found:663.23075.
(4)化合物M3的制备
取化合物G3(0.7g，1.51mmol)和α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.37g，1.81mmol)溶于5mL无水MeOH中。在氮气保护的真空手套箱中加入CuCl(0.30g，3.02mmol)，室温(25℃)下反应24h。簿层色谱监测至反应完成后，将反应液过滤，减压浓缩，柱层析纯化产物，得到淡绿色粘稠产物0.7g(即化合物M3)，产率为70％。
所制得的化合物M3的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别如图7和图8所示。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝7.87(s,1H),6.04(s,1H),5.98(s,2H),5.57(s,1H),5.45–5.23(m,1H),5.12(s,1H),4.74(s,1H),4.59(d,J＝11.0Hz,1H),4.50(s,2H),4.23(dd,J＝10.5,5.0Hz,2H),4.01(s,1H),3.95–3.67(m,5H),3.62(s,3H),3.25(s,2H),3.19(d,J＝7.5Hz,1H),3.11(s,2H),2.70(dd,J＝12.5,7.0Hz,4H),2.54(dd,J＝13.5,6.5Hz,4H),1.57(d,J＝7.5Hz,1H),1.41(d,J＝16.0Hz,4H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝179.17,179.12,172.37,171.38,144.81,134.40,123.76,86.98,75.80,70.94,68.99,66.14,65.22,64.27,62.18,60.73,53.59,51.86,45.37,34.59,34.49,31.46,30.08,29.61,26.88,26.81,19.24.HRMS(ESI):C29H40N4O12S(M+Na+)calc.for:691.22556；found:691.22545.
实施例2：
(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0：
在氮气保护的真空手套箱中，取实施例1制备的M0(200mg)和Grubbs三代催化剂(15mg)溶于2mL无水DMF，50℃下搅拌反应24h。待反应结束后，取0.2mL的乙基乙烯醚淬灭反应。将反应液在乙醚中沉降3次，并在真空干燥箱中55℃干燥24h，得到棕色固体产物，产率为74％。
所制得的含糖聚合物P0的核磁氢谱图如图9所示，证明了聚合物P0的成功制备。
P0:1H NMR(500MHz,DMSO):δ＝(d,J＝4.5Hz,1H),6.27(s,1H),6.12(d,J＝17.0Hz,1H),5.91(s,2H),5.31(s,3H),5.08(d,J＝13.5Hz,2H),4.66(s,2H),4.54(d,J＝13.0Hz,2H),4.43(d,J＝17.5Hz,2H),4.09–3.76(m,3H),3.60(s,3H),3.32(s,1H),3.07(s,2H),1.69–1.35(m,4H),1.24(s,1H).
(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1：
在氮气保护的真空手套箱中，取实施例1制备的M1(200mg)和Grubbs三代催化剂(15mg)溶于2mL无水DMF，50℃下搅拌反应24h。待反应结束后，取0.2mL的乙基乙烯醚淬灭反应。将反应液在乙醚中沉降3次，并在真空干燥箱中55℃干燥24h，得到棕色固体产物，产率为76％。
所制得的含糖聚合物P1的核磁氢谱图如图10所示，证明了聚合物P1的成功制备。
P1:1H NMR(500MHz,DMSO):δ＝8.17(s,1H),5.91(s,1H),5.40(d,J＝85.5Hz,3H),5.06(s,2H),4.60(d,J＝33.5Hz,4H),4.43(d,J＝12.0Hz,1H),4.31(s,1H),3.90(d,J＝39.5Hz,3H),3.60(s,3H),3.32(s,1H),3.07(s,2H),2.64(s,2H),2.43(s,4H),1.47(s,5H),1.24(s,6H),0.81(s,3H).
(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2：
在氮气保护的真空手套箱中，取实施例1制备的M2(200mg)和Grubbs三代催化剂(15mg)溶于2mL无水DMF，50℃下搅拌反应24h。待反应结束后，取0.2mL的乙基乙烯醚淬灭反应。将反应液在乙醚中沉降3次，并在真空干燥箱中55℃干燥24h，得到棕色固体产物，产率为80％。
所制得的含糖聚合物P2的核磁氢谱图如图11所示，证明了聚合物P2的成功制备。
P2:1H NMR(500MHz,DMSO):δ＝8.17(s,1H),5.92(d,J＝3.5Hz,1H),5.68–5.23(m,3H),5.13–4.99(m,2H),4.64(d,J＝5.5Hz,2H),4.55(dd,J＝11.5,7.0Hz,2H),4.42(s,1H),4.31(s,1H),3.95(s,1H),3.85(s,2H),3.61(s,5H),3.33(s,1H),3.22(s,1H),3.06(d,J＝12.5Hz,2H),2.67(d,J＝6.5Hz,4H),2.44(s,2H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H),1.25(s,4H).
(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3：
在氮气保护的真空手套箱中，取实施例1制备的M3(200mg)和Grubbs三代催化剂(15mg)溶于2mL无水DMF，50℃下搅拌反应24h。待反应结束后，取0.2mL的乙基乙烯醚淬灭反应。将反应液在乙醚中沉降3次，并在真空干燥箱中55℃干燥24h，得到棕色固体产物，产率为76％。
所制得的含糖聚合物P3的核磁氢谱图如图12所示，证明了聚合物P3的成功制备。
P3:1H NMR(500MHz,DMSO):δ＝8.20(d,J＝11.5Hz,1H),5.92(s,1H),5.41(d,J＝93.5Hz,3H),5.06(d,J＝10.5Hz,2H),4.60(d,J＝29.5Hz,4H),4.37(d,J＝42.0Hz,2H),3.92(d,J＝46.0Hz,3H),3.60(d,J＝14.0Hz,6H),3.33(s,1H),3.07(d,J＝11.5Hz,2H),2.69(s,4H),2.58(s,4H),1.70–1.35(m,4H),1.25(s,1H).
如图14所示，除核磁谱图以外，FT-IR光谱也能够证实聚合物P0、P1、P2、P3的成功制备。3340cm-1处出现了宽大的OH伸缩振动，2290cm-1左右是C-H键的伸缩振动峰，1349cm-1是C-H键的弯曲振动峰，1697.6cm-1处左右为羰基伸缩振动峰，1070.4cm-1为C-O-C的红外吸收峰，这都可以再次证明甘露糖聚合物的成功制备。
(5)比浊法测定制备的甘露糖聚合物与Con A的相互作用
刀豆蛋白(Concanavalin A，缩写Con A)是目前研究多价相互作用最常用的植物凝集素，它对甘露糖具有较强的特异性识别能力。pH为中性时，Con A形成一个四聚体并且每个单体具有一个碳水化合物识别区。因此，本实施例将Con A和制备的含糖聚合物溶解在pH＝7.4的HEPES缓冲液中进行实验(238mg HEPES，62.5mg MnCl2，55.5mg CaCl2，480mgNaCl，H2O，100mL容量瓶定容，制得0.01M HEPES缓冲液)。将0.40mL Con A溶液(1mg/mL)加入比色皿后，迅速再加入0.1mL，1mg/mL的含糖聚合物溶液，在420nm处每隔2秒快速记录溶液吸光度。特别的是，因为硫醇-甘露糖聚合物既有亲水基团，又有疏水基团，所以该体系的聚合物溶解性较差，为解决而这一问题，先使用0.2mL的DMSO溶液溶解聚合物，随后用HEPES缓冲液配制1mg/mL的糖聚物溶液。每个样品测试三次，然后拟合初始聚集速率最陡的部分，以确定相互作用的速率。结果如图15所示。由测试结果可以清晰地看出，不同硫醇链的连接可以在一定程度上促进甘露糖和凝集素的相互识别能力，其中，亲水基团较多(硫醇链含有端羟基)的P2的初始结合率最快(Ki＝0.079)，定量情况下与蛋白质的结合能力最强。
(6)动态光散射法测定甘露糖聚合物与Con A相互作用粒径大小变化
研究表明，采用动态光散射法能够比较糖聚合物与Con A结合前后的尺寸变化，可用于探究糖聚合物的特异性识别能力。实验中用激光粒度分析仪测定4mL糖聚物的HEPES/DMSO混合溶液(0.1mg/mL)和0.1mL Con A的HEPES溶液(0.5mg/mL)，超声过滤后测试其结合前后粒径变化。如表1和图16-19所示，糖聚合物的平均粒径在105-137nm之间，加入定量ConA后粒径显着增大，粒径在1000-1500nm之间。糖聚合物与Con A结合前后的粒径分散度大多在0.2-0.4之间，这也证明聚合物分散较为均匀。其中，P2的粒径增幅最大，说明其识别能力最强，这与比浊法的结果一致。
表1糖聚合物与刀豆蛋白结合后的粒径尺寸变化以及分散性指数
实施例3：
(1)化合物M0的制备
与实施例1(1)化合物M0的制备相比，绝大部分均相同，除了将α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.19g，0.94mmol)改为α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.17g，0.86mmol)。得到淡绿色粘稠产物0.3g，产率为70％。
(2)化合物M1的制备
与实施例1(2)化合物M1的制备相比，绝大部分均相同，除了将α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.55g，2.68mmol)改为α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.5g，2.46mmol)。得到淡绿色粘稠产物1.03g(即化合物M1)，产率为71％。
(3)化合物M2的制备
与实施例1(3)化合物M2的制备相比，绝大部分均相同，除了将α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.56g，2.76mmol)改为α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.52g，2.53mmol)。得到淡绿色粘稠产物0.93g(即化合物M2)，产率为63％。
(4)化合物M3的制备
与实施例1(4)化合物M3的制备相比，绝大部分均相同，除了将α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.37g，1.81mmol)改为α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.34g，1.66mmol)。得到淡绿色粘稠产物0.68g(即化合物M3)，产率为68％。
实施例4：
(1)化合物M0的制备
与实施例1(1)化合物M0的制备相比，绝大部分均相同，除了将α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.19g，0.94mmol)改为α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.21g，1.01mmol)。得到淡绿色粘稠产物0.32g(即化合物M1)，产率为74％。
(2)化合物M1的制备
与实施例1(2)化合物M1的制备相比，绝大部分均相同，除了将α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.55g，2.68mmol)改为α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.59g，2.91mmol)。得到淡绿色粘稠产物1.07g(即化合物M1)，产率为74％。
(3)化合物M2的制备
与实施例1(3)化合物M2的制备相比，绝大部分均相同，除了将α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.56g，2.76mmol)改为α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.61g，2.99mmol)。得到淡绿色粘稠产物0.97g(即化合物M2)，产率为65％。
(4)化合物M3的制备
与实施例1(4)化合物M3的制备相比，绝大部分均相同，除了将α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.37g，1.81mmol)改为α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物(0.4g，1.96mmol)。得到淡绿色粘稠产物0.72g(即化合物M3)，产率为72％。
实施例5：
(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0
与实施例2(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0相比，绝大部分均相同，除了将“Grubbs三代催化剂(15mg)”改为“Grubbs三代催化剂(10mg)”。得到棕色固体产物，产率72％。
(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1
与实施例2(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1相比，绝大部分均相同，除了将“Grubbs三代催化剂(15mg)”改为“Grubbs三代催化剂(10mg)”。得到棕色固体产物，产率74％。
(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2
与实施例2(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2相比，绝大部分均相同，除了将“Grubbs三代催化剂(15mg)”改为“Grubbs三代催化剂(10mg)”。得到棕色固体产物，产率70％。
(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3
与实施例2(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3相比，绝大部分均相同，除了将“Grubbs三代催化剂(15mg)”改为“Grubbs三代催化剂(10mg)”。得到棕色固体产物，产率75％。
实施例6：
(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0
与实施例2(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0相比，绝大部分均相同，除了将“Grubbs三代催化剂(15mg)”改为“Grubbs三代催化剂(20mg)”。得到棕色固体产物，产率82％。
(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1
与实施例2(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1相比，绝大部分均相同，除了将“Grubbs三代催化剂(15mg)”改为“Grubbs三代催化剂(20mg)”。得到棕色固体产物，产率80％。
(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2
与实施例2(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2相比，绝大部分均相同，除了将“Grubbs三代催化剂(15mg)”改为“Grubbs三代催化剂(20mg)”。得到棕色固体产物，产率81％。
(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3
与实施例2(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3相比，绝大部分均相同，除了将“Grubbs三代催化剂(15mg)”改为“Grubbs三代催化剂(20mg)”。得到棕色固体产物，产率79％。
实施例7：
(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0：
与实施例2(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0相比，绝大部分均相同，除了将“50℃下搅拌反应24h”改为“50℃下搅拌反应18h”。得到棕色固体产物，产率79％。
(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1：
与实施例2(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1相比，绝大部分均相同，除了将“50℃下搅拌反应24h”改为“50℃下搅拌反应18h”。得到棕色固体产物，产率78％。
(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2：
与实施例2(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2相比，绝大部分均相同，除了将“50℃下搅拌反应24h”改为“50℃下搅拌反应18h”。得到棕色固体产物，产率78％。
(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3：
与实施例2(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3相比，绝大部分均相同，除了将“50℃下搅拌反应24h”改为“50℃下搅拌反应18h”。得到棕色固体产物，产率76％。
实施例8：
(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0：
与实施例2(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0相比，绝大部分均相同，除了将“50℃下搅拌反应24h”改为“50℃下搅拌反应20h”。得到棕色固体产物，产率81％。
(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1：
与实施例2(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1相比，绝大部分均相同，除了将“50℃下搅拌反应24h”改为“50℃下搅拌反应20h”。得到棕色固体产物，产率80％。
(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2：
与实施例2(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2相比，绝大部分均相同，除了将“50℃下搅拌反应24h”改为“50℃下搅拌反应20h”。得到棕色固体产物，产率78％。
(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3：
与实施例2(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3相比，绝大部分均相同，除了将“50℃下搅拌反应24h”改为“50℃下搅拌反应20h”。得到棕色固体产物，产率78％。
实施例9：
(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0：
与实施例2(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0相比，绝大部分均相同，除了将“0.2mL的乙基乙烯醚”改为“0.1mL的乙基乙烯醚”。得到棕色固体产物，产率76％。
(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1：
与实施例2(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1相比，绝大部分均相同，除了将“0.2mL的乙基乙烯醚”改为“0.1mL的乙基乙烯醚”。得到棕色固体产物，产率75％。
(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2：
与实施例2(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2相比，绝大部分均相同，除了将“0.2mL的乙基乙烯醚”改为“0.1mL的乙基乙烯醚”。得到棕色固体产物，产率73％。
(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3：
与实施例2(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3相比，绝大部分均相同，除了将“0.2mL的乙基乙烯醚”改为“0.1mL的乙基乙烯醚”。得到棕色固体产物，产率75％。
实施例10
(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0：
与实施例2(1)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P0相比，绝大部分均相同，除了将“0.2mL的乙基乙烯醚”改为“0.12mL的乙基乙烯醚”。得到棕色固体产物，产率79％。
(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1：
与实施例2(2)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P1相比，绝大部分均相同，除了将“0.2mL的乙基乙烯醚”改为“0.12mL的乙基乙烯醚”。得到棕色固体产物，产率76％。
(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2：
与实施例2(3)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P2相比，绝大部分均相同，除了将“0.2mL的乙基乙烯醚”改为“0.12mL的乙基乙烯醚”。得到棕色固体产物，产率75％。
(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3：
与实施例2(4)通过ROMP聚合制备含糖聚合物P3相比，绝大部分均相同，除了将“0.2mL的乙基乙烯醚”改为“0.12mL的乙基乙烯醚”。得到棕色固体产物，产率76％。
实施例11：
(1)化合物M0的制备
与实施例1(1)化合物M0的制备相比，绝大部分均相同，除了将“室温下(25℃)反应24h”改为“20℃反应28h”。得到淡绿色粘稠产物0.31g，产率为72％。
(2)化合物M1的制备
与实施例1(2)化合物M1的制备相比，绝大部分均相同，除了将“室温下(25℃)反应24h”改为“20℃反应28h”。得到淡绿色粘稠产物1.01g，产率为70％。
(3)化合物M2的制备
与实施例1(3)化合物M2的制备相比，绝大部分均相同，除了将“室温下(25℃)反应24h”改为“20℃反应28h”。得到淡绿色粘稠产物0.92g，产率为62％。
(4)化合物M3的制备
与实施例1(4)化合物M3的制备相比，绝大部分均相同，除了将“室温下(25℃)反应24h”改为“20℃反应28h”。得到淡绿色粘稠产物0.71g，产率为71％。
实施例12：
(1)化合物M0的制备
与实施例1(1)化合物M0的制备相比，绝大部分均相同，除了将“室温下(25℃)反应24h”改为“40℃反应16h”。得到淡绿色粘稠产物0.32g，产率为74％。
(2)化合物M1的制备
与实施例1(2)化合物M1的制备相比，绝大部分均相同，除了将“室温下(25℃)反应24h”改为“40℃反应16h”。得到淡绿色粘稠产物1.08g，产率为75％。
(3)化合物M2的制备
与实施例1(3)化合物M2的制备相比，绝大部分均相同，除了将“室温下(25℃)反应24h”改为“40℃反应16h”。得到淡绿色粘稠产物0.97g，产率为65％。
(4)化合物M3的制备
与实施例1(4)化合物M3的制备相比，绝大部分均相同，除了将“室温下(25℃)反应24h”改为“40℃反应16h”。得到淡绿色粘稠产物0.74g，产率为74％。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取Gn和α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物溶于无水甲醇，然后在无水氮气条件下加入CuCl，搅拌反应，然后经过滤、减压浓缩、柱层析得到淡绿色的甘露糖衍生物，即为化合物Mn；
(2)取所得化合物Mn和Grubbs三代催化剂溶于无水DMF，然后在无水氮气条件下搅拌反应，再经乙醚沉降、干燥得到棕色固体化合物Pn，即为目的产物；
其中，Gn的化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述Gn、α-D-吡喃甘露糖基叠氮化物和CuCl的摩尔比为1:(1.1-1.3):2。
3.根据权利要求1所述的一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为20-40℃，反应时间为16-28h。
4.根据权利要求1所述的一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物Mn和Grubbs三代催化剂的质量比为20：(1-2)。
5.根据权利要求1所述的一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为50℃，反应时间为18-24h。
6.根据权利要求1所述的一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应一段时间后，加入乙基乙烯醚淬灭反应。
7.根据权利要求6所述的一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，乙基乙烯醚与化合物Mn的添加量之比为1mL：(1-2)g。
8.根据权利要求1所述的一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物的制备方法，其特征在于，所述化合物Pn的分子量为10000。
9.一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物，其特征在于，其采用如权利要求1-8任一所述的制备方法制备得到。
10.如权利要求9所述的一种利用ROMP聚合一锅法制备的可与刀豆蛋白识别的甘露糖聚合物的应用，其特征在于，该甘露糖聚合物用于识别刀豆蛋白。
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