CN114773386A - 一种手性双齿配体及其制备方法和应用以及催化剂和盐酸非索非那定中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于金属催化剂技术领域。本发明提供了一种手性双齿配体，将(S)‑(‑)‑二苯基膦基四氢萘胺、化合物a、甲醇和氯化铝混合后进行反应得到，本发明手性双齿配体的制备方法简单，反应条件温和。本发明还将手性双齿配体制备成催化剂应用在盐酸非索非那定关键中间体不对称合成中，本发明将手性双齿配体和金属钌进行配位反应，得到的催化剂结构新颖、活性高，能在较低的用量下完成催化。本发明还提供了所述盐酸非索非那定关键中间体不对称合成的方法，将2‑(4‑(4‑氯丁酰基)苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯、所述催化剂和异丙醇混合后反应即得，室温下即可催化反应，并且无需除水除氧，利于大规模应用。

Description

一种手性双齿配体及其制备方法和应用以及催化剂和盐酸非 索非那定中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及金属催化剂技术领域，尤其涉及一种手性双齿配体及其制备方法和应用以及催化剂以及盐酸非索非那定中间体的制备方法。
背景技术
盐酸非索非那定，化学名称：(±)4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基苯乙酸盐酸盐，是一种H1受体阻断药，适用于缓解成人和6岁及6岁以上的儿童的季节过敏性鼻炎相关的症状。如打喷嚏，流鼻涕，鼻、上腭、喉咙发痒，眼睛发痒、潮湿、发红等症状。
有关盐酸非索非那定合成的文献报道很多，但是没有关于盐酸非索非那定不对称合成的报道，不能将盐酸非索非那定进行手性拆分。人体对药物有很高的选择性。药物进入人体后与酶、核酸等相互作用才能产生效用，我们吃的药，由于药物的分子结构的不同，只能一部分起作用，另一部分则没有药效，甚至有毒副作用，对人体内环境造成污染，因此，手性药物必须进行拆分，将R、S构型的药物分别进行研究，无效构型停止生产，减少能源浪费。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种手性双齿配体及其制备方法和应用以及催化剂以及盐酸非索非那定中间体的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种手性双齿配体，所述手性双齿配体的结构如下所示：
Figure BDA0003640265970000011
所述R为H、甲基或异丙基。
本发明还提供了所述手性双齿配体的制备方法，包含下列步骤：
将(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺、化合物a、甲醇和氯化铝混合后进行反应，即得所述手性双齿配体。
作为优选，所述化合物a为苯甲醛、邻甲基苯甲醛、邻异丙基苯甲醛、2,4-二氟苯甲醛或3-三氟甲基苯甲醛；
所述(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺和化合物a的质量比为320～340：100～150；
所述(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺和甲醇的质量体积比为320～340mg：5～15mL；
所述(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺和氯化铝的质量比为320～340：120～140。
作为优选，所述反应的温度为20～30℃，时间为20～28h。
本发明还提供了所述手性双齿配体在盐酸非索非那定关键中间体不对称合成催化剂中的应用。
本发明还提供了一种催化剂，包含下列原料：所述手性双齿配体、钌盐和异丙醇；
所述手性双齿配体和钌盐的质量摩尔比为90～130mg：0.2～0.3mmol；
所述手性双齿配体和异丙醇的质量体积比为90～130mg：3～5mL；
所述钌盐为RuCl3、Ru(PPh3)3Cl2、Ru2(CO)6Cl4或Ru(NH3)5Cl2。
本发明还提供了所述催化剂的制备方法，包含下列步骤：
将手性双齿配体、钌盐和异丙醇混合后进行接触反应，即得所述催化剂；
所述接触反应的温度为20～30℃，时间为3～8h。
本发明还提供了一种盐酸非索非那定关键中间体的制备方法，包含下列步骤：
在氢气氛围中，将2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯、所述催化剂和异丙醇混合后进行反应，即得所述盐酸非索非那定关键中间体。
作为优选，所述氢气氛围的压强为0.5～1.5MPa；
所述2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯和所述催化剂的质量摩尔比为280～320mg：0.01～0.05mmol；
所述2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯和异丙醇的质量体积比为280～320mg：5～15mL。
作为优选，所述反应的温度为20～30℃，时间为10～14h。
本发明提供了一种手性双齿配体，将(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺、化合物a、甲醇和氯化铝混合后进行反应得到，本发明手性双齿配体的制备方法简单，反应条件温和，获得的配体结构新颖。本发明还将手性双齿配体制备成催化剂应用在盐酸非索非那定关键中间体不对称合成中，本发明将手性双齿配体和金属钌进行配位反应，得到的催化剂活性高，能在较低的用量下完成催化。本发明还提供了所述盐酸非索非那定关键中间体不对称合成的方法，将2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯、所述催化剂和异丙醇混合后反应即得，室温下即可催化反应，并且无需除水除氧，利于大规模应用。
具体实施方式
本发明提供了一种手性双齿配体，所述手性双齿配体的结构如下所示：
Figure BDA0003640265970000031
所述R为H、甲基或异丙基。
本发明还提供了所述手性双齿配体的制备方法，包含下列步骤：
将(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺、化合物a、甲醇和氯化铝混合后进行反应，即得所述手性双齿配体。
在本发明中，所述化合物a优选为苯甲醛、邻甲基苯甲醛、邻异丙基苯甲醛、2,4-二氟苯甲醛或3-三氟甲基苯甲醛。
在本发明中，所述(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺和化合物a的质量比优选为320～340：100～150，进一步优选为325～335：110～140，更优选为328～332：120～130。
在本发明中，所述(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺和甲醇的质量体积比优选为320～340mg：5～15mL，进一步优选为325～335mg：6～14mL，更优选为328～332mg：8～12mL。
在本发明中，所述(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺和氯化铝的质量比优选为320～340：120～140，进一步优选为325～335：125～135，更优选为328～332：128～132。
在本发明中，所述反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃，更优选为24～26℃；时间优选为20～28h，进一步优选为22～26h，更优选为23～25h。
在本发明中，反应结束后加水终止反应，然后使用乙酸乙酯进行萃取，浓缩后即得所述手性双齿配体。
本发明还提供了所述手性双齿配体在盐酸非索非那定关键中间体不对称合成催化剂中的应用。
本发明还提供了一种催化剂，包含下列原料：所述手性双齿配体、钌盐和异丙醇。
在本发明中，所述手性双齿配体和钌盐的质量摩尔比优选为90～130mg：0.2～0.3mmol，进一步优选为100～120mg：0.22～0.28mmol，更优选为105～115mg：0.24～0.26mmol。
在本发明中，所述手性双齿配体和异丙醇的质量体积比优选为90～130mg：3～5mL，进一步优选为100～120mg：3.5～4.5mL，更优选为105～115mg：3.8～4.2mL。
在本发明中，所述钌盐优选为RuCl3、Ru(PPh3)3Cl2、Ru2(CO)6Cl4或Ru(NH3)5Cl2。
本发明还提供了所述催化剂的制备方法，包含下列步骤：
将手性双齿配体、钌盐和异丙醇混合后进行接触反应，即得所述催化剂。
在本发明中，所述接触反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃，更优选为24～26℃；时间优选为3～8h，进一步优选为4～7h，更优选为5～6h。
在本发明中，所述接触反应结束后进行浓缩旋干，即得所述催化剂。
本发明还提供了一种盐酸非索非那定关键中间体的制备方法，包含下列步骤：
在氢气氛围中，将2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯、所述催化剂和异丙醇混合后进行反应，即得所述盐酸非索非那定关键中间体。
在本发明中，所述氢气氛围的压强优选为0.5～1.5MPa，进一步优选为0.6～1.4MPa，更优选为0.8～1.2MPa。
在本发明中，所述2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯和所述催化剂的质量摩尔比优选为280～320mg：0.01～0.05mmol，进一步优选为290～310mg：0.02～0.04mmol，更优选为295～305mg：0.025～0.035mmol。
在本发明中，所述2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯和异丙醇的质量体积比优选为280～320mg：5～15mL，进一步优选为290～310mg：6～14mL，更优选为295～305mg：8～12mL。
在本发明中，所述反应的温度优选为20～30℃，进一步优选为22～28℃，更优选为24～26℃；时间优选为10～14h，进一步优选为11～13h，更优选为11.5～12.5h。
在本发明中，所述反应结束后过色谱柱，即可得到所述盐酸非索非那定关键中间体。
在本发明中，所述盐酸非索非那定关键中间体的结构如下所示：
Figure BDA0003640265970000051
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下各实施例所用的(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺购自安耐吉化学试剂有限公司；2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯从百灵威公司定制购得。
实施例1
将330mg的(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺、106mg的苯甲醛、10mL的无水甲醇和130mg的无水氯化铝混合后在25℃下反应24h，反应结束后加水，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到手性双齿配体，记为A1，收率为94％。核磁氢谱数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.55-1.65(m,2H),1.87-2.46(m,2H),2.84-2.87(m,2H),4.49(t,J＝2.0Hz,1H),6.93-6.97(m,3H),7.14-7.15(m,4H),7.47-7.58(m,9H),7.74-7.76(m,2H),8.56(s,1H).
本实施例手性双齿配体的反应过程如下所示：
Figure BDA0003640265970000061
制备催化剂：将100mg的A1、0.25mmol的Ru(PPh3)3Cl2和5mL的异丙醇混合搅拌，然后在25℃下反应4h，反应结束后浓缩旋干，得到固体催化剂。
盐酸非索非那定中间体的不对称合成：将300mg的2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯、10mL的异丙醇和0.04mmol的催化剂混合后，控制氢气为1MPa，在25℃下反应12h，反应结束后过色谱柱，得到目标化合物，收率为92％，ee值为89％；核磁氢谱数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21(t,J＝2.0Hz,3H),1.54-1.56(m,4H),1.74(s,6H),3.74(m,2H),4.15-4.16(m,2H),4.41-4.42(m,1H),4.72(s,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,2H),7.47(d,J＝2.0Hz,2H).
反应过程如下所示：
Figure BDA0003640265970000062
实施例2
本实施例中的手性双齿配体为实施例1中制备得到。
制备催化剂：将90mg的A1、0.23mmol的RuCl3和3mL的异丙醇混合搅拌，然后在20℃下反应6h，反应结束后浓缩旋干，得到固体催化剂。
盐酸非索非那定中间体的不对称合成：将280mg的2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯、15mL的异丙醇和0.045mmol的催化剂混合后，控制氢气为1.3MPa，在20℃下反应14h，反应结束后过色谱柱，得到目标化合物，收率为86％，ee值为81％。
反应过程如下：
Figure BDA0003640265970000071
实施例3
将340mg的(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺、120mg的邻甲基苯甲醛、15mL的无水甲醇和125mg的无水氯化铝混合后在20℃下反应26h，反应结束后加水，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到手性双齿配体，记为A2，收率为91％。核磁氢谱数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.51-1.59(m,2H),1.83-2.41(m,2H),2.46(s,3H),2.75-2.76(m,2H),4.41(t,J＝2.0Hz,1H),6.75-6.82(m,3H),7.23-7.27(m,3H),7.49-7.54(m,9H),7.76-7.81(m,2H),8.54(s,1H).
本实施例手性双齿配体的反应过程如下所示：
Figure BDA0003640265970000072
制备催化剂：将105mg的A1、0.28mmol的RuCl3和4.6mL的异丙醇混合搅拌，然后在30℃下反应5h，反应结束后浓缩旋干，得到固体催化剂。
盐酸非索非那定中间体的不对称合成：将300mg的2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯、10mL的异丙醇和0.05mmol的催化剂混合后，控制氢气为0.9MPa，在25℃下反应10h，反应结束后过色谱柱，得到目标化合物，收率为83％，ee值为86％。
反应过程如下所示：
Figure BDA0003640265970000081
实施例4
本实施例中的手性双齿配体为实施例3中制备得到。
制备催化剂：将100mg的A2、0.25mmol的Ru(NH3)5Cl2和3.8mL的异丙醇混合搅拌，然后在28℃下反应7h，反应结束后浓缩旋干，得到固体催化剂。
盐酸非索非那定中间体的不对称合成：将300mg的2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯、10mL的异丙醇和0.015mmol的催化剂混合后，控制氢气为0.8MPa，在25℃下反应12h，反应结束后过色谱柱，得到目标化合物，收率为92％，ee值为94％。核磁氢谱数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(t,J＝2.0Hz,3H),1.50-1.54(m,4H),1.79(s,6H),3.71(m,2H),4.20-4.24(m,2H),4.46-4.49(m,1H),5.01(s,1H),7.22(d,J＝2.0Hz,2H),7.51(d,J＝2.0Hz,2H).
反应过程如下：
Figure BDA0003640265970000082
实施例5
将325mg的(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺、142mg的2，4-二氟苯甲醛、10mL的无水甲醇和135mg的无水氯化铝混合后在23℃下反应26h，反应结束后加水，乙酸乙酯萃取，浓缩，得到手性双齿配体，记为式II，收率为87％。核磁氢谱数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41-1.46(m,2H),1.76-2.03(m,2H),2.43-2.55(m,2H),4.03(t,J＝2.0Hz,1H),6.51-6.62(m,3H),7.01-7.05(m,4H),7.28-7.36(m,8H),7.59-7.66(m,1H),8.31(s,1H).
本实施例手性双齿配体的反应过程如下所示：
Figure BDA0003640265970000091
制备催化剂：将130mg的式II、0.25mmol的Ru(PPh3)3Cl2和4mL的异丙醇混合搅拌，然后在25℃下反应4h，反应结束后浓缩旋干，得到固体催化剂。
盐酸非索非那定中间体的不对称合成：将300mg的2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯、10mL的异丙醇和0.045mmol的催化剂混合后，控制氢气为1MPa，在28℃下反应12h，反应结束后过色谱柱，得到目标化合物，收率为93％，ee值为96％。
反应过程如下所示：
Figure BDA0003640265970000092
由以上实施例可知，本发明提供了一种手性双齿配体，将(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺、化合物a、甲醇和氯化铝混合后进行反应得到，本发明手性双齿配体的制备方法简单，反应条件温和，收率达到了94％。本发明还将手性双齿配体制备成催化剂应用在盐酸非索非那定关键中间体不对称合成中，本发明将手性双齿配体和金属钌进行配位反应，得到的催化剂结构新颖、活性高，能在较低的用量下完成催化。本发明还提供了所述盐酸非索非那定关键中间体不对称合成的方法，将2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯、所述催化剂和异丙醇混合后反应即得，室温下即可催化反应，收率达到了93％，ee值达到了96％，并且无需除水除氧，利于大规模应用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种手性双齿配体，其特征在于，所述手性双齿配体的结构如下所示：
Figure FDA0003640265960000011
所述R为H、甲基或异丙基。
2.权利要求1所述手性双齿配体的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
将(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺、化合物a、甲醇和氯化铝混合后进行反应，即得所述手性双齿配体。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物a为苯甲醛、邻甲基苯甲醛、邻异丙基苯甲醛、2,4-二氟苯甲醛或3-三氟甲基苯甲醛；
所述(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺和化合物a的质量比为320～340：100～150；
所述(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺和甲醇的质量体积比为320～340mg：5～15mL；
所述(S)-(-)-二苯基膦基四氢萘胺和氯化铝的质量比为320～340：120～140。
4.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20～30℃，时间为20～28h。
5.权利要求1所述手性双齿配体在盐酸非索非那定关键中间体不对称合成催化剂中的应用。
6.一种催化剂，其特征在于，包含下列原料：权利要求1所述手性双齿配体、钌盐和异丙醇；
所述手性双齿配体和钌盐的质量摩尔比为90～130mg：0.2～0.3mmol；
所述手性双齿配体和异丙醇的质量体积比为90～130mg：3～5mL；
所述钌盐为RuCl3、Ru(PPh3)3Cl2、Ru2(CO)6Cl4或Ru(NH3)5Cl2。
7.权利要求6所述催化剂的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
将手性双齿配体、钌盐和异丙醇混合后进行接触反应，即得所述催化剂；
所述接触反应的温度为20～30℃，时间为3～8h。
8.一种盐酸非索非那定关键中间体的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
在氢气氛围中，将2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯、权利要求6所述催化剂和异丙醇混合后进行反应，即得所述盐酸非索非那定关键中间体。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述氢气氛围的压强为0.5～1.5MPa；
所述2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯和所述催化剂的质量摩尔比为280～320mg：0.01～0.05mmol；
所述2-(4-(4-氯丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯和异丙醇的质量体积比为280～320mg：5～15mL。
10.如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20～30℃，时间为10～14h。
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