CN114773283A - 一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，包括以下步骤：以二甲胺盐酸盐与双氰胺反应并蒸干溶剂得到盐酸二甲双胍粗品，盐酸二甲双胍粗品与DMF继续反应并精制得到盐酸二甲双胍杂质G，所述盐酸二甲双胍杂质G为N,N‑二甲基‑2,4‑二氨基‑1,3,5‑三嗪。本发明创造性的提供了一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其能够稳定、高收率地得到盐酸二甲双胍杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据。本发明盐酸二甲双胍杂质的有效制备为定性、定量分析药品盐酸二甲双胍中的杂质水平，提供了充足合格的对照品，对盐酸二甲双胍原料药的合成工艺开发，以及提高药品质量有着重大的意义。

Description

一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法。

背景技术

盐酸二甲双胍(1,1-二甲基双胍盐酸盐)是一种降血糖药，具有提高Ⅱ型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基础和餐后血糖的作用。盐酸二甲双胍的作用机理不同于其他类型的口服抗血糖药，它可减少肝糖的产生，降低肠对糖的吸收，并且可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。与磺酰脲类药物不同的是，盐酸二甲双胍不会使Ⅱ型糖尿病患者或正常血糖患者产生低血糖症。盐酸二甲双胍治疗后，胰岛素的分泌保持不变，而降低空腹胰岛素水平及每日血浆胰岛素水平，在糖尿病治疗中占有极为重要的地位。而药品中的杂质是影响药品质量的重要因素，药物杂质的研究在对原料药工艺研究、开发、制剂工艺研究与开发以及药物稳定性、生物等效性的考察方面意义重大。

发明内容

本发明的目的在于提出一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，该方法可稳定、高收率地得到盐酸二甲双胍杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据。

本发明所采用的技术解决方案是：

一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，所述杂质为盐酸二甲双胍杂质G，其结构式为：

所述制备方法包括以下步骤：

(1)选取二甲胺盐酸盐与双氰胺为原料，先将双氰胺加入到溶剂中，氮气保护下，搅拌溶解，然后加入二甲胺盐酸盐，升温反应，并蒸干溶剂，得到盐酸二甲双胍粗品；

(2)将步骤(1)得到的盐酸二甲双胍粗品加入N,N-二甲基甲酰胺中，反应并精制，得到盐酸二甲双胍杂质G，即N,N-二甲基-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪。

优选的，步骤(1)中：双氰胺与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1～1:3。

优选的，步骤(1)中：所述溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺。

优选的，步骤(1)中：双氰胺与溶剂的质量比为1:5～1:30。

优选的，步骤(1)中：反应温度为95～165℃，反应时间为5～8小时。

优选的，步骤(1)中：蒸干溶剂时，控制温度不超过160℃，减压浓缩至无液滴流出。

优选的，步骤(2)中：盐酸二甲双胍粗品与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:3～1:10。

优选的，步骤(2)中：反应在氮气保护下进行，反应温度为110～155℃，反应时间为10～15小时。

优选的，步骤(2)中：精制时，先将盐酸二甲双胍粗品与N,N-二甲基甲酰胺反应后的产物降温至20～30℃，然后抽滤；所得滤饼加入精制溶剂中，经搅拌，抽滤，烘干，得到盐酸二甲双胍杂质G；该精制溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。

优选的，所述盐酸二甲双胍粗品与精制溶剂的质量比为1:3～1:10；精制时，控制搅拌时间为1～3小时。

本发明的有益技术效果是：

本发明创造性的提供了一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其能够稳定、高收率地得到盐酸二甲双胍杂质，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据。本发明盐酸二甲双胍杂质的有效制备为定性、定量分析药品盐酸二甲双胍中的杂质水平，提供了充足合格的对照品，对盐酸二甲双胍原料药的合成工艺开发，以及提高药品质量有着重大的意义。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍杂质的¹H NMR谱；

图2为本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍杂质的¹³C NMR谱；

图3为本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍杂质的DEPT135°谱；

图4为本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍杂质的¹H-¹H COSY谱；

图5为本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍杂质的HSQC谱；

图6为本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍杂质的HMBC谱；

图7为本发明实施例1制得的盐酸二甲双胍杂质的质谱。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，因此只是作为示例，而不能以此来限制本发明的保护范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为常规试剂，并可从商店购买得到。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。

本发明涉及一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，包括以下步骤：以二甲胺盐酸盐与双氰胺反应并蒸干溶剂得到盐酸二甲双胍粗品，粗品与DMF继续反应并精制得到盐酸二甲双胍杂质G，所述杂质G为N,N-二甲基-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪，其结构如下：

本发明可稳定高效的制得盐酸二甲双胍杂质G，从而为原料药合成工艺中杂质定性、定量提供依据。

本发明所涉及的反应机理如下：

1、盐酸二甲双胍粗品的合成

2、盐酸二甲双胍杂质G的合成

具体地，本发明所提供的一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，包括以下步骤：

(1)选取二甲胺盐酸盐与双氰胺为原料，先将双氰胺加入到溶剂中，氮气保护下，搅拌溶解，然后加入二甲胺盐酸盐，升温反应，并蒸干溶剂，得到盐酸二甲双胍粗品。

(2)将步骤(1)得到的盐酸二甲双胍粗品加入N,N-二甲基甲酰胺中，反应并精制，得到盐酸二甲双胍杂质G，即N,N-二甲基-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪。

步骤(1)中：双氰胺与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1～1:3，优选为1:1.15。

步骤(1)中：所述溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中的一种。双氰胺与溶剂的质量比为1:5～1:30。如反应制备盐酸二甲双胍粗品时，采用甲苯为溶剂时，甲苯用量为双氰胺用量的5倍；同样的，DMF用量为双氰胺用量的15倍，DMSO用量为双氰胺用量的13倍，DMAC用量为双氰胺用量的30倍。

步骤(1)中：反应温度为95～165℃，优选为150～155℃，反应时间为5～8小时。在蒸干溶剂时，控制温度不超过160℃，减压浓缩至无液滴流出。

步骤(2)中：盐酸二甲双胍粗品与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:3～1:10，优选为1:5。反应时在氮气保护下进行，反应温度为110～155℃，反应时间为10～15小时。

步骤(2)中：精制时，先将盐酸二甲双胍粗品与N,N-二甲基甲酰胺反应后的产物降温至20～30℃，然后抽滤。所得滤饼加入精制溶剂中，经搅拌，抽滤，烘干，得到盐酸二甲双胍杂质G。该精制溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。所述盐酸二甲双胍粗品与精制溶剂的质量比为1:3～1:10；精制时，控制搅拌时间为1～3小时。

下面通过具体实施例对本发明作进一步说明：

实施例1

本发明所涉及的原料和试剂均市售可得。

室温下，将双氰胺10g加入到150g DMF中，氮气保护，搅拌溶解，加入二甲胺盐酸盐11.2g，升温至140～150℃，反应7小时。控制温度不超过160℃，减压浓缩至无液滴流出，得到盐酸二甲双胍粗品22.3g。

取盐酸二甲双胍粗品10g加入到50g DMF中，氮气保护，升温至150～155℃，反应12小时，然后缓慢降温至20～30℃，抽滤。室温下，将滤饼投入到60g甲醇中，搅拌1.5小时，降温到15～20℃，抽滤。室温下，再将所得滤饼投入到60g甲醇，搅拌1.5小时，降温到15～20℃，抽滤，烘干，得到杂质G的白色粉末4.1g，收率48.8％，纯度98.59％(HPLC面积归一化法测定)。

杂质G其结构如下：

实施例2

室温下，将双氰胺30g加入到900g DMAC中，氮气保护，搅拌溶解，加入二甲胺盐酸盐33.5g，升温至155-165℃，反应5小时。控制温度不超过165℃，减压浓缩至无液滴流出，得到盐酸二甲双胍粗品60.2g。

取盐酸二甲双胍粗品10g加入到100g DMF中，氮气保护，升温至150～155℃，反应12小时，然后缓慢降温至20～30℃，抽滤。室温下，将滤饼投入到60g甲醇中，搅拌1.5小时，降温到15～20℃，抽滤。室温下，再将所得滤饼投入到60g甲醇，搅拌1.5小时，降温到15～20℃，抽滤，烘干，得到杂质G的白色粉末2.9g，收率34.5％，纯度99.07％(HPLC面积归一化法测定)。

实施例3

室温下，将双氰胺30g加入到450g DMF中，氮气保护，搅拌溶解，加入二甲胺盐酸盐33.5g，升温至140～150℃，反应20小时。控制温度不超过160℃，减压浓缩至无液滴流出，得到盐酸二甲双胍粗品21.1g。

取盐酸二甲双胍粗品10g加入到50g DMF中，氮气保护，升温至150～155℃，反应24小时，然后缓慢降温至20～30℃，抽滤。室温下，将滤饼投入到60g甲醇中，搅拌1.5小时，降温到15～20℃，抽滤。室温下，再将所得滤饼投入到60g甲醇，搅拌1.5小时，降温到15～20℃，抽滤，烘干，得到杂质G的白色粉末3.8g，收率45.2％，纯度98.72％(HPLC面积归一化法测定)。

对实施例1制得的杂质G进行测定，具体如下：

表1

表1为杂质G¹H核磁共振谱数据及解析。

表2

表2为杂质G¹³C核磁共振谱数据及解析。

表3

表4

表3与表4为杂质G核磁共振谱数据及解析。

结合附图中的谱图，在¹H NMR(图1)谱(表4)可以观察到9个氢质子信号，其中，包括1个不饱和氢质子信号δ_H 8.03，(1H,s)；6个甲基质子信号δ_H 3.05(3H,brs)，3.03(3H，brs)；2个氨基质子信号δ_H6.80(2H,brs)。

¹³C NMR(图2)谱(表4)可以观察到5个碳信号，结合DEPT135°(图3)谱和HSQC(图5)谱数据确定包括3个不饱和含氮杂环羰基碳信号(δ_C166.1，165.3，164.4)；2个连氮甲基碳信号(δ_C35.7,35.3)。

通过分析¹H-¹H COSY(图4)和HSQC谱，可知化合物杂质G不存在自旋－自旋偶合的结构片段。根据其HMBC(图6)谱中的相关信号，可以确定存在三嗪环、氮甲基、氨基等结构，与N,N－二甲基－2,4－二氨基－1,3,5－三嗪基本一致。

质谱结果(图7)显示：杂质G正极结果([M+H⁺])为140.09，推断其分子量为139.09，与化合物分子量基本一致。

Claims (10)

1.一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其特征在于，所述杂质为盐酸二甲双胍杂质G，其结构式为：

所述制备方法包括以下步骤：

(1)选取二甲胺盐酸盐与双氰胺为原料，先将双氰胺加入到溶剂中，氮气保护下，搅拌溶解，然后加入二甲胺盐酸盐，升温反应，并蒸干溶剂，得到盐酸二甲双胍粗品；

(2)将步骤(1)得到的盐酸二甲双胍粗品加入N,N-二甲基甲酰胺中，反应并精制，得到盐酸二甲双胍杂质G，即N,N-二甲基-2,4-二氨基-1,3,5-三嗪。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：双氰胺与二甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1～1:3。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N,N-二甲基乙酰胺。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：双氰胺与溶剂的质量比为1:5～1:30。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：反应温度为95～165℃，反应时间为5～8小时。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：蒸干溶剂时，控制温度不超过160℃，减压浓缩至无液滴流出。

7.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：盐酸二甲双胍粗品与N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:3～1:10。

8.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：反应在氮气保护下进行，反应温度为110～155℃，反应时间为10～15小时。

9.根据权利要求1所述的一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：精制时，先将盐酸二甲双胍粗品与N,N-二甲基甲酰胺反应后的产物降温至20～30℃，然后抽滤；所得滤饼加入精制溶剂中，经搅拌，抽滤，烘干，得到盐酸二甲双胍杂质G；该精制溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。

10.根据权利要求9所述的一种盐酸二甲双胍杂质的制备方法，其特征在于：所述盐酸二甲双胍粗品与精制溶剂的质量比为1:3～1:10；精制时，控制搅拌时间为1～3小时。

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