CN114763323A - 一种含苯环的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含苯环的化合物及其制备方法和应用。本发明提供的所述的含苯环的化合物，其结构如式I所示；其中，R1、R2、R3和R4独立地为C1‑6烷基、C3‑6环烷基或C6‑20芳基；R5为氢、卤素、C1‑C4烷基、‑COOMe、‑COOEt或羧基。本发明的含苯环的化合物可以在较为温和的条件下得到碳罗丹明类化合物，不需要使用强氧化剂如高锰酸钾和高氯酸盐，也不涉及危险化学品如叔丁基锂的使用和保存问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种含苯环的化合物及其制备方法和应用。
背景技术
碳罗丹明类染料是广泛应用的有机荧光类染料，其结构是一系列相关的萤光酮化合物。碳罗丹明类染料本身是一种人工合成的工业染料，可用于示踪标记等，也可以通过激光等方式激发后释放强烈的荧光。由于此荧光特征，碳罗丹明类染料广泛用于荧光显微镜，细胞标记，荧光相关光谱学，病原体检测等生物技术中。碳罗丹明染料也可以用于细胞内结构的标记，药物分子标记，蛋白，核苷酸，抗体等生物大分子的标记等用途。
目前的碳罗丹明类染料合成方法是先通过付克反应环化方式合成碳环骨架，然后通过氧化方式得到相应的酮，最后以叔丁基锂和相应的苯基卤代物作为试剂进攻酮，得到所需的碳罗丹明类染料，反应路线如下：
J.Org.Chem.2014,79,3374-3382(DOI:10.1021/jo500140y)公开了下述反应路线：
其中，在氧化过程中，需要用到如高锰酸钾或高氯酸及其盐类等强氧化剂。由于强氧化剂对结构中的氮原子也具有反应性，对反应温度，反应时间等提出较高要求，一旦反应温度过高或者时间过长，则容易产生胺被氧化的副产物。而且此步骤选择性较低，控制难度高。上述反应过程中，还需要使用到叔丁基锂这一高危试剂，操作危险性高，并且对反应的温度也有较高要求，一般需要维持在零下八十度下经过较长时间。另外叔丁基锂的使用需要保持在惰性气体的保护中，一旦接触空气和水分则极易引起火灾或者爆炸。强氧化剂和叔丁基锂也需要严格的条件隔离保存。这些不利条件增加了碳罗丹明类化合物的生产成本和操作难度。同时，上述反应路线较长，步骤较多，由于大量副反应的存在，经过多步反应以后，产率并不理想。这也是商业碳罗丹明试剂价格昂贵的原因之一。
发明内容
本发明要解决的技术问题是在较为温和的条件下制备碳罗丹明类化合物。本发明提供了一种含苯环的化合物及其制备方法和应用。本发明的含苯环的化合物可以在较为温和的条件下得到碳罗丹明类化合物，不需要使用强氧化剂如高锰酸钾和高氯酸盐，也不涉及危险化学品如叔丁基锂的使用和保存问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种含苯环的化合物，其结构如式I所示：
其中，R1、R2、R3和R4独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-20芳基；R5为氢、卤素、C1-C4烷基、-COOMe、-COOEt或羧基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示的含苯环的化合物中的某些基团如下定义，未提及的基团同本申请任一方案所述(以下简称为“在某一方案中”)。
在某一方案中，R1、R2、R3和R4独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，R5为H、-COOMe或-COOEt。
在某一方案中，R1、R2、R3和R4相同。
在某一方案中，R5位于所在苯基上的次甲基的邻位。
在某一方案中，当R1、R2、R3和R4独立地为C1-6烷基时，所述的R1、R2、R3和R4独立地为甲基、乙基或丙基；
在某一方案中，当R1、R2、R3和R4独立地为C6-20芳基时，所述C6-20芳基为苯基；
在某一方案中，当R1、R2、R3和R4独立地为C3-6环烷基时，所述C3-6环烷基为环丙基、环丁基；
在某一方案中，当R5独立地为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为甲基、乙基或丙基；
在某一方案中，当R5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；
在某一方案中，R1、R2、R3和R4独立地为C1-6烷基，R5为H、-COOMe或-COOEt，R1、R2、R3和R4相同，R5位于所在苯基上的次甲基的邻位。
在某一方案中，R1、R2、R3和R4独立地为甲基，R5为H或-COOMe，R5位于所在苯基上的次甲基的邻位。
在某一方案中，所述的R5为氢或-COOMe。
在某一方案中，所述的如式I所示的含苯环的化合物为：
本发明还提供了上述如式I所示的含苯环的化合物在制备如式II所示的化合物中的应用，其包括如下步骤：在多聚磷酸/磷酸溶液的存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的关环反应，制得如式II所示化合物；
其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义如上所述。所述的多聚磷酸/磷酸溶液为多聚磷酸和磷酸溶液的混合物。
其中，所述的多聚磷酸和磷酸的质量比优选为1：1。
其中，所述的磷酸溶液优选为质量百分比浓度为80-90％的磷酸水溶液，更优选质量百分比浓度为85％的磷酸水溶液。
其中，所述的多聚磷酸/磷酸溶液中的磷酸与所述的如式I所示的化合物的摩尔比优选为10:1-50:1；例如为50：1。
其中，所述的关环反应的反应温度可为本领域该类反应的常规温度，优选为100℃-120℃，更优选为110℃。
其中，所述关环反应的时间可为本领域该类反应的常规时间，例如一般为2小时-4小时，通常2小时即可。
在本发明的一些实施方案中，所述的应用包括如下具体步骤：在如式I所示的化合物中加入多聚磷酸/磷酸溶液，进行如下所示的关环反应；
在本发明的一些实施方案中，所述的应用还包括对所述关环反应的产物进行后处理的步骤。所述的后处理的操作可为本领域该类反应中常规的操作，例如包括如下步骤：中和后萃取分离，然后浓缩，分离纯化。所述的分离纯化优选柱层析分离和/或结晶。所述的后处理的具体步骤可包括：在所述的关环反应结束后，淬灭反应(例如加水)，中和至pH值至7附近(例如使用饱和碳酸钠溶液)，有机溶剂萃取(例如二氯甲烷)，浓缩(例如减压下)，柱层析分离，即可；所述的柱层析可为硅胶柱层析(固定相可为200-300目硅胶粉)；洗脱剂可为体积比为100：1～10：1的二氯甲烷/甲醇混合。
所述关环反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC或NMR)进行监测，一般选择TLC监测反应至原料点消失为反应终点。
在本发明的一些实施方案中，所述的关环反应的原料仅为如式I所示化合物以及所述的多聚磷酸/磷酸溶液。
在本发明的一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为：
在本发明的一些实施方案中，所述的应用还包括如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂作用下，将式III所示化合物和式IV所示化合物进行如下所示的取代反应，制得所述的如式I所示化合物即可；
其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义如上所述。
其中，所述的溶剂优选为卤代烃类溶剂，更优选二氯甲烷。
其中，所述的催化剂优选为卤化硼，例如BCl3、BBr3或BF3Et2O。
其中，所述的如式III所示的化合物与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，例如摩尔比为1:1-1:1.2，优选为1:1。
其中，所述的催化剂与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比可为本领域该类反应中常规的摩尔比，优选1.1-1.5:1，更优选1.3:1。
其中，所述的如式III所示的化合物与溶剂的比例可为本领域该类反应中常规的比例，优选为0.5-1.2mol/mL,更优选为1.0mol/mL。
其中，所述的取代反应的温度可为本领域该类反应中常规的温度，一般为15-40℃，更优选为25℃。
其中，所述取代反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC或NMR)进行监测，一般选择TLC监测反应至原料点消失为反应终点，一般以检测不到所述的如式III或式IV所示的化合物或如式III或式IV所示的化合物不再反应时为反应终点。所述取代反应的反应时间可为本领域该类反应的常规时间，优选3小时-12小时，例如8小时。
在本发明的一些实施方案中，所述的取代反应的反应步骤包括：将催化剂加入到含有所述的如式III所示的化合物、所述的如式IV所示的化合物与所述的溶剂的溶液(例如由所述的如式III所示的化合物、所述的如式IV所示的化合物与所述的溶剂组成的溶液)中，进行所述的取代反应，得到所述的如式I所示的化合物即可；其中，所述的加入可为滴加；所述的含有所述的如式III所示的化合物、所述的如式IV所示的化合物与所述的溶剂的溶液的温度可为-10℃至5℃，优选为0℃。
在本发明的一些实施方案中，所述的应用还包括：将所得的如式I所示的化合物进行后处理的步骤，所述的后处理的操作可为本领域该类反应中常规的操作，例如包括如下步骤：所述的取代反应结束后，浓缩(例如减压浓缩)，即可。
优选地，所得的式(I)所示化合物不经分离纯化后，直接用于制备式(II)所示化合物。
在本发明的一些实施方案中，所述的关环反应的原料仅包括所述的如式III和如式IV所示化合物、所述的溶剂以及所述的催化剂。
在本发明的一些实施方案中，所述的应用还可包括：如式III所示的化合物的制备方法，其为如下方案一或方案二，
方案一，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式V所示化合物和如式VI所示化合物进行如下所示的格氏反应，制得所述的如式III所示化合物即可；
方案二，其包括如下步骤，在溶剂中，将如式XI所示化合物和如式IX所示化合物进行如下所示的格氏反应，制得所述的如式III所示化合物即可；
方案一和方案二中，X独立地为卤素，优选地，X独立地为氯，溴或者碘R1、R2和R5的定义如上所述。
所述的格氏反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的反应条件和操作。本发明中优选如下：
优选地，所述的方案一中，所述的式V所示化合物和如式VI所示化合物的摩尔比为1.5:1-1.0:1，更优选1.2:1。
优选地，所述的方案二中，所述的式IX所示化合物和如式XI所示化合物的摩尔比为1.5:1-1.0:1，更优选1.2:1。
优选地，所述的格氏反应在氮气或惰性气体保护下进行。
优选地，所述的溶剂为醚类溶剂；例如THF和乙醚。
优选地，所述的反应温度为-40℃到40℃。更优选地，所述的反应温度不超过-20℃，例如-20℃。
优选地，所述的格氏反应的反应步骤包括：在氮气或惰性气体保护下，在不超过-20℃(例如-20℃)将如式V所示化合物(或如式IX所示化合物)加入(例如通过滴加的方式，所述的滴加时间可根据反应规模进行调整，例如当所述的式V所示化合物为10mol时，10-60min，例如30min)到式VI所示化合物(或如式XI所示化合物)的溶液中，进行所述的格氏反应，得到如式III所示化合物即可。
所述格氏反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC或NMR)进行监测，一般选择TLC监测反应至原料点消失为反应终点。
优选地，所述的反应时间为1-10小时，更优选地，所述的反应时间为6小时。
在本发明的一些实施方案中，所述的应用还包括：将所得的如式III所示化合物进行后处理的步骤，所述的后处理的操作可为本领域该类反应中常规的操作，例如包括如下步骤：所述的格式反应结束后，淬灭反应(例如加饱和氯化铵溶液)，调节pH值(例如调节至pH为7)，有机溶剂(例如二氯甲烷)萃取，浓缩(例如减压下)，分离纯化，即可。所述的分离纯化优选柱层析分离和/或结晶；所述的柱层析可为硅胶柱层析(固定相可为200-300目硅胶粉)；洗脱剂可为体积比为10：1～2：1的正己烷/乙酸乙酯混合液。
在本发明的一些实施方案中，当所述的如式III所示的化合物的制备方法为方案一时，所述的应用还可包括如式V所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式VII所示化合物与镁进行如下所示的反应A，制得式V所示化合物；
其中，R1、R2和X的定义如上所述。
所述反应的条件和操作可为本领域该类反应中常规的反应条件和操作。本发明中优选如下：
优选地，所述的反应A在引发剂作用下进行。
优选地，所述的引发剂为碘和/或二氯乙烷。
优选地，所述的引发剂的用量为本领域该类反应中常规的引发反应的剂量，例如式VII所示化合物摩尔比的1％或一般为一小粒碘约10mg。
优选地，所述的反应A中，所述的溶剂为醚类溶剂，例如THF和乙醚。
优选地，所述的反应A中，所述的式VII所示化合物与镁的摩尔比为1:1-1:1.3，更优选1:1.1-1:1.3，更优选为1:1.2。
优选地，所述的反应A中，所述的式VII所示化合物与溶剂的用量比为0.5mol/L-1.0mol/L，更优选为1.0mol/L。
优选地，所述的反应A在氮气或惰性气体保护下进行。
优选地，所述的反应A的反应温度为室温-60℃。
优选地，所述的反应A通过加热引发，例如加热到40-50℃引发反应。
优选地，所得的式V所示化合物不经分离纯化后，直接用于制备如式III所示化合物。
优选地，所述反应A的反应步骤包括：在氮气或惰性气体保护下，将式VII所示化合物加入含有镁屑的THF中，加入催化剂，引发反应，得到式V所示化合物即可；其中，所述的式VII所示化合物可采用滴加的方式加入含有镁屑的THF中，所述的滴加时间可为10-60min，例如30min。
优选地，所述的反应A的反应时间为1-10小时，更优选为2-6小时。
在本发明的一些实施方案中，所述的式V所示化合物通过格氏交换的方式制备。
本发明还提供了一种式I所示化合物的制备方法，其包括：在溶剂中，在催化剂作用下，将式III所示化合物和式IV所示化合物进行如下所示的反应，制得式I所示化合物；
其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义如上所述。
其中，所述的取代反应的条件和操作可均如上所示。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、本发明首先通过利用格氏试剂与醛基芳香类化合物偶联合成碳罗丹明片段，然后将此片段与另一片段发生付克反应关环，在较为温和的条件下得到碳罗丹明化合物。反应过程中无需进行高锰酸钾氧化和叔丁基锂交换反应，本发明使用的格氏试剂简便易得，反应条件温和，安全性高，产率和纯度较高，副反应少，成功率比较高，反应进程可控，产品后处理简单，可以极大的节约成本，并有利于大规模生产的实现。
2、本发明中涉及的格氏试剂通过对胺基卤代芳烃与镁粉，在少量较高活性的引发剂如碘单质等存在的条件下，在THF溶液中直接反应获得，较难制得的格氏试剂也可以通过格氏交换的方式获得。所得的格氏试剂在低温条件下在惰性气体保护中可以稳定保存一段时间。
3、本发明使用先拼接后环合的路线，简化了反应步骤，降低了反应难度。另外没有涉及强氧化剂氧化反应和丁基锂反应等危险操作。在效果上，由于反应步骤的减少，反应产率在一定程度上有所提高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
在本发明中，术语“烷基”没有特别指明，均为指定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价饱和脂肪烃基，例如C1-6烷基是指包括1-6个碳原子的支链或直链的一价饱和脂肪烃基，烷基的例子包括但不限于甲基甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基及它们的各种异构体等等。
在本发明中，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的非芳香族的饱和或不饱和的环烃基，环烷基可以为单环或多环(例如二环和三环)，可以为并环、螺环和桥环结构。环烷基内任选包含一个或多个双键或三键。单环的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基。
在本发明中，术语“芳基”是指具有指定数目环碳原子数的芳香族基团，其可包含任何稳定的单环或者多环(例如双环或三环)结构，其中至少一个环是芳香环。芳基的实例包括不限于苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。
本文所述的室温是指20-30℃。
实施例1
将10g(100mmol)化合物3-1加入100mL THF中搅拌溶解，氮气保护条件下降温至-20℃。将格氏试剂3-2约100mmol缓慢滴加入化合物3-1溶液中，期间维持温度不超过-20℃，30min滴加完毕。维持温度搅拌条件下进行格式反应约5h，用约100mL饱和氯化铵溶液淬灭，并调节pH值至7附近。混合液用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。旋蒸减压浓缩后用柱色谱层析法(固定相为200-300目硅胶粉，洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯混合液，按梯度比例配置为体积比10：1～2：1)分离得到化合物3-3。洗脱程序参考普通柱色谱方法的洗脱程序。
化合物3-3的表征：(4-(二甲基氨基)苯基)(苯基)甲醇，分子式C15H17NO，产率95％，纯度94％。核磁共振氢谱1H NMR(400MHz,溶剂CDCl3):δ＝7.35(m,2H),7.30(m,2H),7.25(m,3H),6.71(m,2H),5.76(s,1H),2.92(s,6H)，分子质量为227.1310。
将上一步制备得到的2.3g(10mmol)化合物3-3与1.6g(10mmol)化合物3-4加入10mL二氯甲烷中，搅拌并冷却到0℃。缓慢滴加14mL(1.0mol/L，溶于CH2Cl2)BCl3溶液，约15min滴加完毕。将反应升至室温，搅拌8h。减压浓缩后，得到化合物3-5。
化合物3-5的表征数据：4-((4-(二甲基氨基)苯基)(苯基)甲基)-N，N-二甲基-3-(丙-1-烯-2-基)苯胺，分子式C26H30N2，产率80％，纯度95％，核磁共振氢谱1H NMR(400MHz,溶剂CDCl3):δ＝7.18(m,5H),6.96(m,3H),6.61(m,4H),5.68(s,1H),5.16(s,1H),4.77(d,1H),2.95(s,6H),2.93(s,6H),1.92(s,3H),分子质量为370.2409。
在所得的化合物3-5中加入50mL的多聚磷酸/磷酸溶液(由多聚磷酸和商品用磷酸85％水溶液混合得到，其中多聚磷酸/磷酸的质量比为1：1)，加热至110℃，进行关环反应约2h。冷却后加入水淬灭，并用饱和碳酸钠溶液中和至pH值至7附近。二氯甲烷萃取多次至水相为透明澄清。减压浓缩溶液后用柱色谱层析法(固定相为200-300目硅胶粉，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇混合液，按梯度比例配置体积比100：1～10：1)分离可得到相应产物3-6。洗脱程序参考普通柱色谱分离方法的洗脱程序。
产物3-6的表征数据：
N2,N2,N7,N7,9,9-六甲基-10-苯基-9,10-二氢蒽-2,7-二胺，分子式C26H30N2，产率75％，纯度95％，核磁共振氢谱1H NMR(400MHz,溶剂CDCl3):δ＝7.54(m,3H),7.26(m,2H),7.19(d,2H),7.12(d,2H),6.89(dd,2H),5.28(s,1H),3.40(s,12H),1.82(s,6H)，分子质量为370.2409。
实施例2
2-(3,6-双(二甲基氨基)-10,10-二甲基-9,10-二氢蒽-9-基)苯甲酸(2-(3,6-bis(dimethylamino)-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen-9-yl)benzoic acid，化合物1-6)的合成
氮气保护条件下，将20g(100mmol)对溴二甲基苯胺缓慢滴加入含有2.4g(100mmol)镁屑的200mL THF中，加入一小粒碘单质(10mg)，轻微加热到40-50℃引发反应，对溴二甲基苯胺滴加时间约为30min。待滴加完毕后，保持温度为40℃继续搅拌约2h，直至镁屑基本消失。至此，式1-2所示的格氏试剂制备完成。
将16.4g(100mmol)邻醛基苯甲酸甲酯加入100mL THF中搅拌溶解，氮气保护条件下降温至-20℃。将上述制备完成的格氏试剂约100mmol缓慢滴加入邻醛基苯甲酸甲酯溶液中，期间维持温度不超过-20℃，30min滴加完毕。维持温度搅拌条件下进行格式反应约5h，用约100mL饱和氯化铵溶液淬灭，并调节pH值至7附近。混合液用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。旋蒸减压浓缩后用柱色谱层析法(固定相为200-300目硅胶粉，洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯混合液，按梯度比例配置体积比为10：1～2：1)分离得到化合物1-4。洗脱程序参考普通柱色谱分离方法的洗脱程序。
将上一步制备得到的2.8g(10mmol)化合物1-4与1.6g(10mmol)化合物1-5加入10mL二氯甲烷中，搅拌并冷却到0℃。缓慢滴加14mL(1.0mol/L，溶于CH2Cl2)BCl3溶液，约15min滴加完毕。将反应升至室温，搅拌8h。减压浓缩后，加入50mL的多聚磷酸/磷酸溶液(由多聚磷酸和商品用磷酸85％水溶液混合得到，其中多聚磷酸/磷酸的质量比为1：1)，加热至110℃，反应约2h。冷却后加入水淬灭，并用饱和碳酸钠溶液中和至pH值至7附近。二氯甲烷萃取多次至水相为透明澄清。减压浓缩溶液后用柱色谱层析法(固定相为200-300目硅胶粉，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇混合液，按梯度比例配置体积比为100：1～10：1)分离可得到相应产物1-6，为蓝色固体。收率和纯度与实施例1相当。
实施例3
化合物2-6的合成
氮气保护条件下，将20g(100mmol)对溴二甲基苯胺缓慢滴加入含有2.4g(100mmol)镁屑的100mL THF中，加入一小粒碘单质(约10mg)，轻微加热到40-50℃引发反应，对溴二甲基苯胺滴加时间约为30min。待滴加完毕后，保持温度为40℃继续搅拌约4h，直至镁屑基本消失。至此，式2-2所示的格氏试剂制备完成。
将10g(100mmol)苯甲醛加入100mL THF中搅拌溶解，氮气保护条件下降温至-20℃。将上述制备完成的格氏试剂约100mmol缓慢滴加入邻醛基苯甲酸甲酯溶液中，期间维持温度不超过-20℃，30min滴加完毕。维持温度搅拌条件下进行格式反应约5h，用约100mL饱和氯化铵溶液淬灭，并调节pH值至7附近。混合液用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。旋蒸减压浓缩后用柱色谱层析法(固定相为200-300目硅胶粉，洗脱剂为正己烷/乙酸乙酯混合液，按梯度比例配置体积比为10：1～2：1)分离得到化合物2-4。洗脱程序参考普通柱色谱分离方法的洗脱程序。
将上一步制备得到的2.3g(10mmol)化合物2-4与1.6g(10mmol)化合物2-5加入10mL二氯甲烷中，搅拌并冷却到0℃。缓慢滴加14mL(1.0mol/L，溶于CH2Cl2)BCl3溶液，约15min滴加完毕。将反应升至室温，搅拌8h。减压浓缩后，得到化合物2-7，收率和纯度与实施例1相当。
在化合物2-7中加入50mL的多聚磷酸/磷酸溶液(由多聚磷酸和商品用磷酸85％水溶液混合得到，其中多聚磷酸/磷酸的质量比为1：1)，加热至110℃，反应约2h。冷却后加入水淬灭，并用饱和碳酸钠溶液中和至pH值至7附近。二氯甲烷萃取多次至水相为透明澄清。减压浓缩溶液后用柱色谱层析法(固定相为200-300目硅胶粉，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇混合液，按梯度比例配置体积比为100：1～10：1，洗脱程序参考普通柱色谱分离方法的洗脱程序)分离可得到相应产物2-6，为蓝色固体，收率和纯度与实施例1相当。
Claims (10)
1.一种含苯环的化合物，其特征在于，其结构如式I所示：
其中，R1、R2、R3和R4独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基或C6-20芳基；R5为氢、卤素、C1-C4烷基、-COOMe、-COOEt或羧基。
2.如权利要求1所述的含苯环的化合物，其特征在于，当R1、R2、R3和R4独立地为C1-6烷基时，所述的R1、R2、R3和R4独立地为甲基、乙基或丙基；
和/或，当R1、R2、R3和R4独立地为C6-20芳基时，所述C6-20芳基为苯基；
和/或，当R1、R2、R3和R4独立地为C3-6环烷基时，所述C3-6环烷基为环丙基、环丁基；
和/或，当R5独立地为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为甲基、乙基或丙基；
和/或，当R5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯或溴；
和/或，所述的R5为H、-COOMe或-COOEt；优选地，所述的R5为氢或-COOMe；
和/或，所述的R1、R2、R3和R4相同；
和/或，所述的R5位于所在苯基上的次甲基的邻位。
3.如权利要求1所述的含苯环的化合物，其特征在于，所述的如式I所示的含苯环的化合物为：
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的含苯环的化合物在制备如式II所示的化合物中的应用，其特征在于，包括如下步骤：在多聚磷酸/磷酸溶液的存在下，将如式I所示的化合物进行如下所示的关环反应，制得如式II所示化合物；所述的多聚磷酸/磷酸溶液为多聚磷酸和磷酸溶液的混合物；
其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义如权利要求1-3中任一项所述。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的多聚磷酸/磷酸溶液中，多聚磷酸和磷酸的质量比为1：1；
和/或，所述的多聚磷酸/磷酸溶液中，所述的磷酸溶液为质量百分比浓度为80-90％的磷酸水溶液，优选为质量百分比浓度为85％的磷酸水溶液；
和/或，所述的多聚磷酸/磷酸溶液中的磷酸与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为10:1-50:1；
和/或，所述的关环反应的原料仅为如式I所示化合物以及所述的多聚磷酸/磷酸溶液；
和/或，所述的关环反应的反应温度为100℃-120℃，优选为110℃；
和/或，所述的应用的具体步骤包括：在如式I所示的化合物中加入多聚磷酸/磷酸溶液，进行关环反应；
和/或，所述的应用还包括对所述关环反应的产物进行后处理的步骤；所述的后处理包括如下步骤：中和后萃取分离，然后浓缩，分离纯化；所述的分离纯化优选柱层析分离和/或结晶；优选地，所述的后处理的具体步骤包括：在所述的关环反应结束后，淬灭反应，中和至pH值至7，有机溶剂萃取，浓缩，柱层析分离，即可。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的应用还包括如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂作用下，将式III所示化合物和式IV所示化合物进行如下所示的取代反应，制得所述的如式I所示化合物即可；
其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义如权利要求4所述。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述取代反应中，所述的溶剂为卤代烃类溶剂，优选二氯甲烷；
和/或，所述取代反应中，所述的催化剂为卤化硼，例如BCl3、BBr3或BF3Et2O；
和/或，所述取代反应中，所述的如式III所示的化合物与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比为1:1-1:1.2，优选为1:1；
和/或，所述取代反应中，所述的催化剂与所述的如式IV所示的化合物的摩尔比为1.1-1.5:1，优选1.3:1；
和/或，所述取代反应中，所述的如式III所示的化合物与溶剂的比例为0.5-1.2mol/mL,优选为1.0mol/mL；
和/或，所述的取代反应的温度为15-40℃，优选为25℃；
和/或，所述取代反应的反应时间为3小时-12小时，例如8小时；
和/或，所述的取代反应的反应步骤包括：将催化剂加入到含有所述的如式III所示的化合物、所述的如式IV所示的化合物与所述的溶剂的溶液中，进行所述的取代反应，得到所述的如式I所示的化合物；优选地，所述的含有所述的如式III所示的化合物、所述的如式IV所示的化合物与所述的溶剂的溶液的温度为-10℃至5℃，更优选为0℃；
和/或，所述的应用还包括：将所得的如式I所示的化合物进行后处理的步骤，所述的后处理包括如下步骤：所述的取代反应结束后，浓缩；
和/或，所得的式I所示化合物不经分离纯化，直接用于制备式II所示化合物。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的应用还包括如式III所示的化合物的制备方法，其为如下方案一或方案二，
方案一，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式V所示化合物和如式VI所示化合物进行如下所示的格氏反应，制得所述的如式III所示化合物即可；
方案二，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式XI所示化合物和如式IX所示化合物进行如下所示的格氏反应，制得所述的如式III所示化合物即可；
所述的方案一和方案二中，X独立地为卤素，优选地，X独立地为氯，溴或者碘；
R1、R2和R5的定义如权利要求6所述；
优选地，所述的方案一中，所述的式V所示化合物和如式VI所示化合物的摩尔比为1.5:1-1.0:1，优选为1.2:1；
和/或，所述的方案二中，所述的式IX所示化合物和如式XI所示化合物的摩尔比为1.5:1-1.0:1，优选为1.2:1；
和/或，所述的格氏反应在氮气或惰性气体保护下进行；
和/或，所述的格式反应中，溶剂为醚类溶剂，例如THF；
和/或，所述的格式反应中，反应温度为-40℃到40℃；优选地，所述的反应温度不超过-20℃，例如-20℃；
和/或，所述的格氏反应的反应时间为1-10小时，优选地，所述的反应时间为6小时；
和/或，所述的应用还包括：将所得的如式III所示化合物进行后处理的步骤，其包括如下步骤：所述的格式反应结束后，淬灭反应，调节pH值，有机溶剂萃取，浓缩和分离纯化。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，当所述的如式III所示的化合物的制备方法为方案一时，所述的应用还包括如式V所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式VII所示化合物与镁进行如下所示的反应A，制得式V所示化合物；
其中，R1、R2和X的定义如权利要求8所述；
优选地，所述的反应A在引发剂作用下进行，优选地，所述的引发剂为碘和/或二氯乙烷；
和/或，所述的反应A中，所述的溶剂为醚类溶剂，优选为THF或乙醚；
和/或，所述的反应A中，所述的式VII所示化合物与镁的摩尔比为1:1-1:1.3，更优选1:1.1-1:1.3，更优选为1:1.2；
和/或，所述的反应A中，所述的式VII所示化合物与溶剂的用量比为0.5mol/L-1.0mol/L，更优选为1.0mol/L；
和/或，所述的反应A在氮气或惰性气体保护下进行；
和/或，所述的反应A的反应温度为室温-60℃；
和/或，所述的反应A通过加热引发，例如加热到40-50℃引发反应；
和/或，所得的式V所示化合物不经分离纯化后，直接用于制备如式III所示化合物；
和/或，所述反应A的反应步骤包括：在氮气或惰性气体保护下，将式VII所示化合物加入含有镁屑的THF中，加入催化剂，引发反应，得到式V所示化合物；
和/或，所述的反应A的反应时间为1-10小时，更优选为2-6小时。
10.一种式I所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，在催化剂作用下，将式III所示化合物和式IV所示化合物进行如下所示的反应，制得式I所示化合物，
其中，R1、R2、R3、R4和R5的定义如权利要求1-3中任一项所述；
优选地，所述的制备方法的条件和操作如权利要求7-9中任一项所述。
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