CN114748208A - 一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，包括至少一个细胞可贴附且可降解的第一上薄膜和第一下薄膜，第一上薄膜在第一下薄膜的上方；至少一个可降解的第二上薄膜和第二下薄膜，第一上薄膜在第二上薄膜的上侧，第二下薄膜在第一下薄膜的上侧；至少一个第一电极电路层，第一电极电路层在第二上薄膜和第二下薄膜之间，第一电极电路层中至少有一个电极能够感测离子、分子或生物标志物中的至少一种；第一上薄膜或第一下薄膜的降解周期均小于第二上薄膜或第二下薄膜的降解周期；本发明能将生物标志物的浓度转换成电信号，帮助分析患者病情的发展情况。

Description

一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架
技术领域
本发明涉及植入式支架技术领域，特别是一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架。
背景技术
随着再生医学领域的快速发展，人类正逐步实现在体外培育各种器官的替代物、辅助物，用于植入到有需要的患者体内，帮助其延续生命或改善生活质量。然而，植入设备后带来的排异反应、患者手术后病情恢复情况等关乎手术成败的关键指标仍需通过外部设备进行监控。因此，患者病情的发展情况不能被即时、有效地记录。如果这些器官替代物、辅助物能同时提供在体内原位体检的功能，将为患者生活质量提升、智能病情分析提供进一步的便利。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有的组织工程支架中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其能将生物标志物的浓度转换为电信号输出，实现患者病情发展的实时记录。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其包括，
至少一个细胞可贴附且可降解的第一上薄膜和第一下薄膜，第一上薄膜在第一下薄膜的上方；
至少一个可降解的第二上薄膜和第二下薄膜，所述第一上薄膜在第二上薄膜的上侧，所述第二下薄膜在第一下薄膜的上侧；
至少一个第一电极电路层，所述第一电极电路层在第二上薄膜和第二下薄膜之间，第一电极电路层中至少有一个电极能够感测离子、分子或生物标志物中的至少一种；
所述第一上薄膜或第一下薄膜的降解周期均小于第二上薄膜或第二下薄膜的降解周期。
作为本发明所述可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架的一种优选方案，其中：所述第二上薄膜和第二下薄膜之间还设有可降解的介质层，所述第一电极电路层在介质层和第二上薄膜之间，所述第二下薄膜和介质层之间设有第二电极电路层。
作为本发明所述可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架的一种优选方案，其中：所述介质层包括介质部和能量收集部，能量收集部在介质部的侧端，所述能量收集部将体内机械振动能量转换为电能，为电极电路层完成传感检测提供能量，所述第一电极电路层上的至少一个电极、第二电极电路层上的至少一个电极在能量收集部上。
作为本发明所述可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架的一种优选方案，其中：所述介质层包括快速降解部和低速降解部，所述第一电极电路层在快速降解部上，所述低速降解部将快速降解部的外侧包裹住，所述低速降解部和快速降解部的上下两侧均齐平，低速降解部的降解周期大于快速降解部的降解周期。
作为本发明所述可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架的一种优选方案，其中：还包括上感测探针层，所述上感测探针层位于第一电极电路层中的至少一个电极上，所述上感测探针层将细胞分泌物或人体分泌物的生物化学信号的变化情况转化为电信号，并传到至所述第一电极电路层。
作为本发明所述可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架的一种优选方案，其中：所述第二上薄膜上排布有若干第一微流体通道，所述上感测探针层暴露在第一微流体通道中。
作为本发明所述可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架的一种优选方案，其中：所述第二下薄膜上设有第二微流体通道。
作为本发明所述可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架的一种优选方案，其中：还包括下感测探针层，所述下感测探针层位于第二电极电路层中的至少一个电极上，所述下感测探针层暴露在第二微流体通道中，下感测探针层将细胞分泌物或人体分泌物的生物化学信号的变化情况转化为电信号，并传至第二电极电路层。
作为本发明所述可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架的一种优选方案，其中：可降解的薄膜中，混合有帮助患者恢复的药物。
制备组织工程支架的方法，包括以下步骤：
利用静电纺丝和阴影遮罩技术制作可贴附细胞的第一下薄膜；
利用静电纺丝和阴影遮罩技术在第一下薄膜上制作第二下薄膜；
利用阴影遮罩技术或3D打印技术或光刻胶剥离技术，在第二下薄膜上制作第一电极电路层，其作用在于组织生长过程中，实时将电信号传导至外部的信号处理模块；
利用气溶胶喷印技术、和/或3D打印技术，在第一电极电路层上制作上感测探针层；
利用静电纺丝和阴影遮罩技术，在第一电极电路层上制作第二上薄膜；
利用静电纺丝和阴影遮罩技术在第二上薄膜上侧制作第一上薄膜。
本发明的有益效果：本发明中的第一上薄膜层和第一下薄膜层在一定周期内降解，在人体细胞迁移、附着到该层上逐渐生长的过程中，为其提供支撑结构，降解过程中，缓慢释放药物，减轻患者痛苦；第二上薄膜层的降解周期大于第一上薄膜层的降解周期，有利于在细胞可贴附的第一上薄膜层降解过程中，保护第一电极电路层其它不宜与体内液体接触的位置，第二下薄膜层的降解周期大于第一下薄膜层的降解周期，有利于在细胞可贴附的第一下薄膜层降解过程中，保护第二电极电路层其它不宜与体内液体接触的位置，同时上感测探针层暴露在第一微流体通道中，进一步保护第一电极电路层其它不宜与体内液体接触的位置，下感测探针层暴露在第二微流体通道中，进一步保护第二电极电路层其它不宜与液体接触的位置，感测探针层被对应电极电路层中的至少一个电极所限定，用于或被配置用于例如增强电极感测化学、生物成分的能力或选择性；第一电极电路层和第二电极电路层能将生物标志物的浓度转换为电信号，从而被采集和记录，以实时记录患者的病情发展情况，为病情分析提供便利；可应用于贴合器官表面或血管表面做原位体检或内部含有传感器的替代器官的工作中。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明中第一个实施例的爆炸结构图。
图2为本发明中第二个实施例的爆炸结构图。
图3为本发明中第三个实施例的爆炸结构图。
图4为本发明中第四个实施例的爆炸结构图。
图5为组织工程支架作为贴合在器官表面的辅助物的示意图。
图6a为将PGA和PVA材料混合溶液进行静电纺丝得到的成品的SEM显微图。
图6b为使用PGA材料进行溶液静电纺丝，得到的成品的SEM显微图。
图7为电极表面修饰钠离子响应薄膜后对与之接触的液体中钠离子浓度变化和钾离子浓度变化产生的电压响应图。
图中，100第一下薄膜，200第二下薄膜，201第二微流体通道，300第一电极电路层，400上感测探针层，500第二上薄膜，501第一微流体通道，600第一上薄膜，700下感测探针层，800介质层，801介质部，802能量收集部，803低速降解部，804快速降解部。
具体实施方式
在阐述本发明的技术方案之前，定义本文使用的术语如下：
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
实施例1
参照图1，为本发明的第一个实施例，本实施例提供了一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其能将生物标志物的浓度转换成电信号，帮助分析患者病情的发展情况。
一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其包括至少一个细胞可贴附且可降解的第一上薄膜和第一下薄膜，第一上薄膜在第一下薄膜的上方；
至少一个可降解的第二上薄膜和第二下薄膜，所述第一上薄膜在第二上薄膜的上侧，所述第二下薄膜在第一下薄膜的上侧；
至少一个第一电极电路层，所述第一电极电路层在第二上薄膜和第二下薄膜之间，第一电极电路层中至少有一个电极能够感测离子、分子或生物标志物中的至少一种；
所述第一上薄膜或第一下薄膜的降解周期均小于第二上薄膜或第二下薄膜的降解周期，本实施例中，第一上薄膜或第一下薄膜的降解周期为4-6周，采用PVA、PLA与PGA的混合溶液进行静电纺丝。通过调节PLA（聚乳酸）和PGA（聚乙醇酸）两种材料的比例，使其降解周期控制在4-6周，该特征有利于本发明的组织工程支架用于取代器官时，在人体细胞迁移、附着到该层上逐渐生长的过程中，为其提供支撑结构。
由于PVA可以在几小时至几十小时间溶解于水，通过调节PVA在混合溶液中的配比，可以调节纺丝薄膜的孔隙大小，从而更有利于细胞贴附与生长。
进一步的，还包括上感测探针层，上感测探针层位于第一电极电路层中的至少一个电极上，所述上感测探针层将细胞分泌物或人体分泌物的生物化学信号的变化情况转化为电信号，并传到至所述第一电极电路层；第二上薄膜上排布有若干第一微流体通道，所述上感测探针层暴露在第一微流体通道中。
进一步的，上感测探针层包括至少一条或多条DNA/RNA链、和/或至少一种或多种抗原或抗体、和/或至少一种或多种生物素、和/或至少一种或多种酶、和/或至少一种或多种离子敏感材料、和/或至少一种或多种聚合物。
可降解的薄膜中，混合有帮助患者恢复的药物，药物如依维莫司，雷帕霉素，紫杉醇，肝素钠，地塞米松、阿司匹林、布洛芬等；在缓慢降解的过程中，薄膜层将缓慢释放药物，减轻患者痛苦。
上感测探针层暴露在第一微流体通道中，进一步保护第一电极电路层其它不宜与体内液体接触的位置，上感测探针层被第一电极电路层中的至少一个电极所限定，用于或被配置用于例如增强电极感测化学、生物成分的能力或选择性；第一电极电路层将生物标志物的浓度转换成电信号经外部的信号处理模块处理后，得到生物标志物的浓度变化，帮助分析患者病情的发展情况。
实施例2
参照图2，为本发明的第二个实施例，与第一个实施例的不同之处在于，本实施例提供了一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，第二下薄膜上设有第二微流体通道，使得其中特定的一个或几个金属电极暴露在微流体通道中，其它的金属部分被第二下薄膜所覆盖与保护，第二微流体通道有利于限定第二电极电路层同体内液体的接触位置。
实施例3
参照图3，为本发明的第二个实施例，与实施例1和实施例2的不同之处在于，本实施例提供了一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，本实施例能进一步方便的给电极电路层提供能量。
一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，还包括下感测探针层。
进一步的，所述第二上薄膜和第二下薄膜之间还设有可降解的介质层，所述第一电极电路层在介质层和第二上薄膜之间，所述第二下薄膜和介质层之间设有第二电极电路层，所述介质层包括介质部和能量收集部，能量收集部在介质部的侧端，所述能量收集部利用压电原理，将体内机械振动能量转换为电能，为电极电路层完成传感检测提供能量，所述第一电极电路层上的至少一个电极、第二电极电路层上的至少一个电极在能量收集部上。
进一步的，所述第二下薄膜上设有第二微流体通道，所述下感测探针层位于第二电极电路层中的至少一个电极上，所述下感测探针层暴露在第二微流体通道中，下感测探针层将细胞分泌物或人体分泌物的生物化学信号的变化情况转化为电信号，并传至第二电极电路层。
下感测探针层暴露在第二微流体通道中，进一步保护第二电极电路层其它不宜与液体接触的位置，感测探针层被对应电极电路层中的至少一个电极所限定，用于或被配置用于例如增强电极感测化学、生物成分的能力或选择性；
实施例4
参照图4，为本发明的第四个实施例，与实施例1～3的不同之处在于，本实施例提供了一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，介质层的结构不同，其能承载电极电路层，同时又能保护电极电路层正常完成传感检测功能。
所述介质层包括快速降解部和低速降解部，低速降解部也具有能量收集的作用，所述第一电极电路层在快速降解部上，所述低速降解部将快速降解部的外侧包裹住，所述低速降解部和快速降解部的上下两侧均齐平，低速降解部的降解周期大于快速降解部的降解周期。
在细胞充分增殖形成组织之前，低速降解部保护第一电极电路层正常地完成传感检测功能，其能在横截面上包裹住快速降解部和第一电极电路层，并防止组织液、血液等干扰传感检测功能的发挥。
实施例5
为本发明的第五个实施例，与实施例1～4的不同之处在于，本实施例提供了制备实施例1所示的组织工程支架的方法，包括以下步骤：
在支撑结构上，利用静电纺丝一个PVA、和/或水凝胶薄膜层，其厚度介于50µm至500µm之间；
利用静电纺丝技术，在PVA或水凝胶薄膜层上制作一个细胞可贴附的第一下薄膜，该层的材料为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料，厚度介于50µm至150µm之间；通过调节各材料的浓度配比X，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为4-6周；本实施例中，优选使用PVA与PGA的混合物，PVA与PGA的浓度配比为1:4，如图6（a）所示PVA与PGA混合溶液静电纺丝，与图6（b）的单一PGA材料溶液静电纺丝，二者显微结构有明显差别。图6（a）与图6（b）对比可知：i）由PGA材料产生的丝，直径在1µm-2µm之间；而PVA材料形成的丝，直径小于1µm；ii）图6（b）中，由于只有单一的PGA材料，纺丝层与层之间堆叠致密；iii）图6（a）中，PGA层之间堆叠了很多PVA形成的层结构。再加之，PVA材料在37℃摇床培养箱内（模拟体内环境），可以在48-72小时以内完全溶解于水。因此，图6（a）中的结构在模拟体内环境中，较快地形成大的孔隙结构，从而适宜细胞贴壁与增殖；
利用3D打印技术或静电纺丝技术，结合阴影遮罩技术，在所述细胞可贴附的第一下薄膜上制作一个可降解的第二下薄膜，该层的材料为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料和/或它们的共聚物、混合物，厚度介于10µm至50µm之间；通过调节它们的浓度配比Y，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为8-10周；
利用3D打印技术、和/或阴影遮罩技术、和/或光刻胶剥离技术，在所述可降解的第二下薄膜上制作第一电极电路层，该层所采用材料为铂、和/或钯、和/或金、和/或石墨烯等导电性能良好的材料，其厚度介于0.1µm至0.5µm之间；
利用气溶胶喷印技术、和/或3D打印技术，在第一电极电路层上制作感测材料或探针层；
利用3D打印技术或静电纺丝技术，结合阴影遮罩技术，在所述感测探针层上制作一个带有第一微流体通道的、可降解的第二上薄膜，该层的材料为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料和/或它们的共聚物、混合物，厚度介于10µm至50µm之间；通过调节它们的浓度配比Y，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为8-10周；该层的材料选取原理及浓度配比与第二下薄膜一致；
利用静电纺丝技术，在所述带有第一微流体通道的、可降解的第二上薄膜上制作一个细胞可贴附的第一上薄膜；该层的材料可以为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料，厚度介于50µm至150µm之间；通过调节各材料的浓度配比X，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为4-6周；该层的材料选取原理及浓度配比与第一下薄膜一致；
将通过以上步骤完成的、附着在支撑结构上的组织工程支架，浸泡在水中若干小时，直至所述PVA、和/或水凝胶薄膜层被溶解到水中，取出组织工程支架。
实施例6
为本发明的第六个实施例，与实施例5的不同之处在于，本实施例提供了制备实施例1所示的组织工程支架的方法，包括以下步骤：
在支撑结构上，利用静电纺丝一个PVA、和/或水凝胶薄膜层，其厚度介于50µm至500µm之间；
利用静电纺丝技术，在PVA或水凝胶薄膜层上制作一个细胞可贴附的第一下薄膜，该层的材料为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料，厚度介于50µm至150µm之间；通过调节各材料的浓度配比X，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为4-6周；本实施例中，优选使用PVA与PGA的混合物，PVA与PGA的浓度配比为1:4；
利用3D打印技术或静电纺丝技术，结合阴影遮罩技术，在所述细胞可贴附的第一下薄膜上制作一个带有第二微流体通道的、可降解的第二下薄膜，该层的材料为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料和/或它们的共聚物、混合物，厚度介于10µm至50µm之间；通过调节它们的浓度配比Y，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为8-10周；
利用3D打印技术、和/或阴影遮罩技术、和/或光刻胶剥离技术，在所述可降解的第二下薄膜上制作第一电极电路层，该层所采用材料为铂、和/或钯、和/或金、和/或石墨烯等导电性能良好的材料，其厚度介于0.1µm至0.5µm之间；
利用气溶胶喷印技术、和/或3D打印技术，在第一电极电路层上制作上感测探针层；
利用3D打印技术或静电纺丝技术，结合阴影遮罩技术，在上感测探针层上制作一个带有第一微流体通道的、可降解的第二上薄膜，该层的材料为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料和/或它们的共聚物、混合物，厚度介于10µm至50µm之间；通过调节它们的浓度配比Y，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为8-10周；该层的材料选取原理及浓度配比与第二下薄膜一致；
利用静电纺丝技术，在所述带有第一微流体通道的、可降解的第二上薄膜上制作一个细胞可贴附的第一上薄膜；该层的材料可以为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料，厚度介于50µm至150µm之间；通过调节各材料的浓度配比X，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为4-6周；该层的材料选取原理及浓度配比与第一下薄膜一致；
将通过以上步骤完成的、附着在支撑结构上的组织工程支架，浸泡在水中若干小时，直至所述PVA、和/或水凝胶薄膜层被溶解到水中，取出组织工程支架。
实施例7
为本发明的第七个实施例，与实施例6的不同之处在于，本实施例提供了制备实施例1所示的组织工程支架的方法，包括以下步骤：
在支撑结构上，利用静电纺丝一个PVA、和/或水凝胶薄膜层，其厚度介于50µm至500µm之间；
利用静电纺丝技术，在PVA或水凝胶薄膜层上制作一个细胞可贴附的第一下薄膜，该层的材料为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料，厚度介于50µm至150µm之间；通过调节各材料的浓度配比X，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为4-6周；本实施例中，优选使用PVA与PGA的混合物，PVA与PGA的浓度配比为1:4；
利用3D打印技术或静电纺丝技术，结合阴影遮罩技术，在所述细胞可贴附的第一下薄膜上制作一个带有第二微流体通道的、可降解的第二下薄膜，该层的材料为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料和/或它们的共聚物、混合物，厚度介于10µm至50µm之间；通过调节它们的浓度配比Y，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为8-10周；
利用气溶胶喷印技术、和/或3D打印技术，在第二下薄膜上制作下感测探针层；
利用3D打印技术、和/或阴影遮罩技术、和/或光刻胶剥离技术，在第二下薄膜上制作第二电极电路层，该层所采用材料为铂、和/或钯、和/或金、和/或石墨烯等导电性能良好的材料，其厚度介于0.1µm至0.5µm之间；
结合静电纺丝技术和阴影遮罩技术，在所述第二下电极电路层上制作能量收集部，能量收集部使用的材料是氧化石墨烯与PVDF材料的混合物，其厚度介于10µm至50µm之间；
结合静电纺丝技术和阴影遮罩技术，在介质层所限定的区域制作介质部，该层使用的材料是PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料，厚度介于5µm至100µm之间；通过调节它们的浓度配比Z，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为1-2周；
介质部使用的材料为PVA与PGA，纺丝方式为熔融纺丝，其质量配比为2:1。其原理是选用两种或更多种降解周期不一样的材料，或同时溶解于溶液中，或先经过熔融混合形成共聚物后再溶解于溶液中，通过调节其比例，使最终获得的材料降解周期满足本公开中的需求，当PVA与PGA的质量配比高于1:1时，二者直接混合形成的溶液将具有较高的玻璃化温度（约70℃），若在此温度左右进行溶液纺丝，溶剂挥发过快会导致供给溶液的针头被堵住，因此本步骤中采用熔融纺丝；
利用3D打印技术、和/或阴影遮罩技术、和/或光刻胶剥离技术，在介质层上制作第一电极电路层，该层所采用材料为铂、和/或钯、和/或金、和/或石墨烯等导电性能良好的材料，其厚度介于0.1µm至0.5µm之间；
利用气溶胶喷印技术、和/或3D打印技术，在第一电极电路层上制作上感测探针层；
利用3D打印技术或静电纺丝技术，结合阴影遮罩技术，在所述感测探针层上制作一个带有第一微流体通道的、可降解的第二上薄膜，该层的材料为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料和/或它们的共聚物、混合物，厚度介于10µm至50µm之间；通过调节它们的浓度配比Y，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为8-10周；该层的材料选取原理及浓度配比与第二下薄膜一致；
利用静电纺丝技术，在所述带有第一微流体通道的、可降解的第二上薄膜上制作一个细胞可贴附的第一上薄膜；该层的材料可以为PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料，厚度介于50µm至150µm之间；通过调节各材料的浓度配比X，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为4-6周；该层的材料选取原理及浓度配比与第一下薄膜一致；
将通过以上步骤完成的、附着在支撑结构上的组织工程支架，浸泡在水中若干小时，直至所述PVA、和/或水凝胶薄膜层被溶解到水中，取出组织工程支架。
实施例8
为本发明的第八个实施例，本实施例提供了制备实施例1所示的组织工程支架的方法，与实施例7的不同之处在于，制备介质层的步骤与实施例7不同，制备介质层的具体步骤为，
结合静电纺丝技术和阴影遮罩技术，在所述第二电极与电路层上制作低速降解部，该层的使用的材料是PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料和/或它们的共聚物、混合物，厚度介于10µm至50µm之间；通过调节它们的浓度配比Y，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为8-10周；
结合静电纺丝技术和阴影遮罩技术，在介质层所限定的区域制作其它介质部分，快速降解部，该层使用的材料是PVA、PCL、PLCL、PGA、PLGA等可降解的高分子材料，厚度介于5µm至100µm之间；通过调节它们的浓度配比Z，使其在37℃摇床培养箱内、PBS溶液中的降解周期为1-2周；
利用3D打印技术、和/或阴影遮罩技术、和/或光刻胶剥离技术，在所述可降解的低速降解部上制作第一电极电路层，该层所采用材料为铂、和/或钯、和/或金、和/或石墨烯等导电性能良好的材料，其厚度介于0.1µm至0.5µm之间。
本发明所制备的组织工程支架可在10-12周内完全降解，在0-6周之间，主要是第一下薄膜和第一上薄膜降解，形成孔隙，使细胞贴附、增殖，从而，第一微流体通道和第二微流体通道中的电极和探针与组织液、细胞分泌物等直接接触，并将生物化学信号转化为电信号；在6-12周之间，第二下薄膜和第二上薄膜逐渐被降解，此时第一电极电路层、第二电极电路层以及介质层将暴露在组织液环境中，介质部、低速降解部和高度降解部由可降解材料制成，有的则不可降解，但随着与它们紧密贴合的上下层材料的缓慢降解，它们将被破坏成微小的碎屑，随着组织液或者血液的流动进入新陈代谢循环中，并最终排出体外。
实施例9
本实施例采用科学实验来验证使用本发明制备出的组织工程支架具有能将生物标志物的浓度转换为电信号的技术效果。
在感测探针层上修饰了钠离子响应薄膜的电极为例，实验方法具体如下，本实验将钠离子响应薄膜（探针层）修饰到电极电路层中的电极表面，将该探针层暴露在含有不同浓度Na+和K+的溶液中，记录电极的输出电压响应，钠离子和钾离子的浓度在图中表示为Na/K
（1）将含有Na/K=20mM/10mM的溶液滴到电极表面，电极输出的电压约为170mV；
（2）移除20mM/10mM的溶液并迅速滴上80mM/10mM的溶液，电极输出的电压约为220mV；
重复步骤（1）和（2），以验证该实验的可重复性；
（4）将Na/K浓度换为50mM/1mM和50mM/20mM，并重复步骤（1）-（3）；
步骤（4）中，钠离子浓度不变，钾离子浓度在1mM与20mM之间变换，然而电极输出电压变化<10mV，该实验说明该钠离子感应电极对钠离子浓度变化响应很强，大约为60mV/dec（离子浓度变化10倍）；而对钾离子浓度变化的响应很弱，大约为8mV/dec，如图7所示（左边标记部分表示：钠离子与钾离子浓度在80mM/10mM和20mM/10mM之间变换，右边标记同理），实验结果表明：将包含该电极的支架部分浸泡在含有不同浓度Na+的盐溶液中，该电极产生较明显的响应；而保持溶液内Na+浓度不变，改变K+浓度，则电极不会产生明显响应。由此可看出，本发明中的组织工程支架可以实现对生物化学成分的高灵敏度、高特异性的传感。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其特征在于：其包括，
至少一个细胞可贴附且可降解的第一上薄膜和第一下薄膜，第一上薄膜在第一下薄膜的上方；
至少一个可降解的第二上薄膜和第二下薄膜，所述第一上薄膜在第二上薄膜的上侧，所述第二下薄膜在第一下薄膜的上侧；
至少一个第一电极电路层，所述第一电极电路层在第二上薄膜和第二下薄膜之间，第一电极电路层中至少有一个电极能够感测离子、分子或生物标志物中的至少一种；
所述第一上薄膜或第一下薄膜的降解周期均小于第二上薄膜或第二下薄膜的降解周期。
2.如权利要求1所述的可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其特征在于：所述第二上薄膜和第二下薄膜之间还设有可降解的介质层，所述第一电极电路层在介质层和第二上薄膜之间，所述第二下薄膜和介质层之间设有第二电极电路层。
3.如权利要求2所述的可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其特征在于：所述介质层包括介质部和能量收集部，能量收集部在介质部的侧端，所述能量收集部将体内机械振动能量转换为电能，为电极电路层完成传感检测提供能量，所述第一电极电路层上的至少一个电极、第二电极电路层上的至少一个电极在能量收集部上。
4.如权利要求2所述的可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其特征在于：所述介质层包括快速降解部和低速降解部，所述第一电极电路层在快速降解部上，所述低速降解部将快速降解部的外侧包裹住，所述低速降解部和快速降解部的上下两侧均齐平，低速降解部的降解周期大于快速降解部的降解周期。
5.如权利要求2～4任一项所述的可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其特征在于：还包括上感测探针层，所述上感测探针层位于第一电极电路层中的至少一个电极上，所述上感测探针层将细胞分泌物或人体分泌物的生物化学信号的变化情况转化为电信号，并传到至所述第一电极电路层。
6.如权利要求5所述的可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其特征在于：所述第二上薄膜上排布有若干第一微流体通道，所述上感测探针层暴露在第一微流体通道中。
7.如权利要求2～4任一项所述的可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其特征在于：所述第二下薄膜上设有第二微流体通道。
8.如权利要求7所述的可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其特征在于：还包括下感测探针层，所述下感测探针层位于第二电极电路层中的至少一个电极上，所述下感测探针层暴露在第二微流体通道中，下感测探针层将细胞分泌物或人体分泌物的生物化学信号的变化情况转化为电信号，并传至第二电极电路层。
9.如权利要求1～4任一项所述的可原位检测多种化学、生物成分的组织工程支架，其特征在于：可降解的薄膜中，混合有帮助患者恢复的药物。
10.制备如权利要求1所述的组织工程支架的方法，其特征在于：包括以下步骤，
利用静电纺丝和阴影遮罩技术制作可贴附细胞的第一下薄膜；
利用静电纺丝和阴影遮罩技术在第一下薄膜上制作第二下薄膜；
利用阴影遮罩技术或3D打印技术或光刻胶剥离技术，在第二下薄膜上制作第一电极电路层，其作用在于组织生长过程中，实时将电信号传导至外部的信号处理模块；
利用气溶胶喷印技术、和/或3D打印技术，在第一电极电路层上制作上感测探针层；
利用静电纺丝和阴影遮罩技术，在第一电极电路层上制作第二上薄膜；
利用静电纺丝和阴影遮罩技术在第二上薄膜上侧制作第一上薄膜。
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陈庆梅;刘清君;王平;: "微纳传感技术在组织电生理研究中的进展", 微纳电子技术, no. 11 *

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN117586882A (zh) * 2024-01-18 2024-02-23 柔脉医疗(深圳)有限公司 培养容器以及人工血管培养方法
CN117586882B (zh) * 2024-01-18 2024-05-14 柔脉医疗(深圳)有限公司 培养容器以及人工血管培养方法

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