CN103079462A - 植入式微元件电极 - Google Patents

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T.D.Y.科翟
N.朗哈尔斯
J.拉汉
N.A.科托夫
邓晓培
P.帕特尔
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Abstract

本公开提供了可用在各种医疗器材中的稳健的植入式微元件电极。该医疗器材可以是例如可监测或刺激生物体的脑、脊柱、神经或器官中的神经活动的神经探针。该微元件电极具有小物理轮廓，具有超薄尺寸，同时具有高强度和挠性。该微电极具有导电芯材，例如碳。芯材表面包括一个或多个涂有导电材料的导电区和一个或多个具有非导电生物相容聚合物涂层的非导电区。具有这种微元件的植入式器材能在生物体中植入非常长时间。

Description

植入式微元件电极
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年6月18日提交的美国临时申请61/356,482号的权益。上述申请的整个公开内容经此引用并入本文。
技术领域
本公开涉及导电微元件，更具体涉及能植入生物体以监测电生理活动和/或电化学活动的导电微元件电极，如用于监测神经活动的神经探针。
政府权利
依据美国国立卫生研究院颁布的NS068396和EB002030在政府扶持下作出本发明。政府在本发明中享有某些权利。
背景技术
这一节提供了与本公开相关的背景信息，其不一定是现有技术。
植入式微型神经探针是用于神经科学的重要工具。以高精确度长期监测特定神经元集合的能力是神经科学研究中用于将低级神经元回路与高级脑功能，如学习、记忆和感知联系起来的有力工具。在临床方面，也使得能够使用精细的神经生理学反馈信号开发闭环神经刺激和神经假体系统。除神经记录用途外，这样的微电极还能实现制造持久高保真的神经界面的新方法，其直接有益于神经刺激用途。
由于Strumisser于1958年在冬眠松鼠中引入用于长期神经记录的微丝束的开创性研究，一直推动开发改进的植入式微电极技术。尽管已经研究了各种植入式探针，记录质量并未达到最佳。此外，使用常规植入式微电极，最后记录会随时间退化并最终失效。如今神经界面技术中的主要挑战仍是制造用于从选择性神经元集合中长期、稳定、高保真的峰电位（spike）记录的可靠植入式器材。
发明内容
这一节提供了本公开的一般概述，并且不是其完全范围或其所有特征的全面公开。
在各种方面中，本公开提供了植入式微元件电极。在某些方面中，本公开涉及包含导电芯材的植入式微元件电极。在某些方面中，该导电芯材可具有大于或等于大约200 GPa的弹性拉伸模量和大于或等于大约5 GN/µm的刚度标称值。在某些变体中，该导电芯材包含碳。此外，该植入式微元件电极包含位于导电芯材表面上的一个或多个导电区。所述一个或多个导电区包含导电的生物相容涂层。此外，该植入式微元件电极包含位于导电芯材的表面区域上的非导电的生物相容涂层。安置非导电生物相容涂层的区域是不存在所述一个或多个导电区的那些区域。在各种方面中，该微元件电极具有至少一个小于或等于大约10微米的尺寸。在某些方面中，该非导电生物相容涂层具有小于1微米的厚度。
在另一些方面中，本教导提供了用于植入式医疗器材的微元件电极，其包含含有碳并具有小于或等于大约10微米的直径的导电芯材。在导电芯材表面上安置一个或多个导电区。所述一个或多个导电区包含导电聚合物涂层。此外，在导电芯材表面的不存在所述一个或多个导电区的区域上安置非导电聚合物涂层。在某些变体中，非导电涂层包含派瑞林(parylene)聚合物或派瑞林聚合物衍生物。在某些变体中，该非导电涂层具有小于或等于大约1微米的厚度。
在再一些方面中，本公开提供了监测、感应或刺激生物体中的神经活动的方法。在一个方面中，这种方法包括与植入生物体中的探针电联通。在某些变体中，该方法包括与植入生物体脑中的神经探针电联通。该探针任选地具有小于或等于大约2,000平方微米(µm2)的截面积并包含至少一个微元件电极。所述至少一个微元件电极包含具有下述表面的导电芯材，在该导电芯材的所述表面上设有一个或多个导电区。设于导电芯表面上的所述一个或多个导电区包含导电聚合物涂层。此外，在导电芯材表面上与不存在所述一个或多个导电区的位置对应的区域上安置有非导电聚合物涂层。在某些变体中，该微元件电极具有至少一个小于或等于大约10微米的尺寸。
由本文中提供的描述容易想到其它适用领域。概述中的描述和具体实例仅用于举例说明并且无意限制本公开的范围。
附图说明
本文中描述的附图仅为了举例说明所选实施方案而非所有可能的实施方案，并且无意限制本公开的范围。
图1A-1E显示了微元件电极的对比用能，其中一些根据本教导制备。图1A-1C是对比用裸碳纤维(1A)、800nm派瑞林-N涂布的碳纤维(1B)和具有电沉积的PEDOT/PSS电极记录位点（site）的派瑞林涂布的碳纤维(1C)的扫描电子显微术SEM图像。图1D是微元件微线电极(microthread electrode, MTE)的组装件；将碳纤维安装到印刷电路板上，化学气相沉积(CVD)派瑞林涂布，涂布用聚(乙二醇)官能化的派瑞林（PPX-PEG），切割和电沉积聚(3,4-乙撑二氧噻吩)（PEDOT）。图1E是5mm “Michigan”型电极和用本公开的微元件电极制成的微线电极的尺寸比较。
图2A-2E显示了微线电极的体外表征。图2A是派瑞林涂布的纤维、具有暴露的碳尖端的派瑞林涂布的碳纤维和使用各种沉积电荷密度的具有电沉积的PEDOT/PSS记录位点的派瑞林涂布的碳纤维的循环伏安法迹线（traces）(CV)。图2B是阻抗波德幅频图。图2C是波德相频图。图2D是在1 kHz阻抗下的对比。且图1E是电荷承载能力的对比。
图3A-3E显示了根据本教导制备的微元件电极的体内单神经元（single unit）记录能力。图3A是来自派瑞林涂布的PEDOT微线电极的累积单神经元神经记录。图3B是平均神经元峰电位。图3C和3D是PEDOT位点MTE（3C）和对比用碳位点MTE（3D）的5秒原始神经记录。图3E显示了来自PEDOT位点MTE和对比用碳位点MTE（3E）的5秒局部场电位(LFP)记录。
图4A-4C显示了根据本教导制备的微元件电极的体内表征。图4A显示了碳位点MTE和PEDOT位点MTE（4A）的功率谱密度图。图4B和4C显示了对比用PEDOT位点MTE（4B）和碳位点MTE（4C）的谱图。
图5A-5B′显示了使用薄侧向平台的具有亚细胞尺寸的神经探针设计。图5A是用于体内测试的基于派瑞林的开放构造器材的SEM透视图。该器材的尖端在左下方。图5B是探针设计的CAD图，指示晶格结构的全长和宽（4微米），图5B’是(图5B)中所示的线段A-A’的截面图。比例尺为100微米。
图6A-6B是用于调节异物反应的亚细胞尺寸的仿生原理的图示。图6A具有两种结构，它们在4周后具有类似的组织响应但没有亚细胞尺寸，图6B是SEE探针的截面。图6A-6C各自显示了小胶质细胞，其相对于5微米边缘而言较大。
图7A-7D显示了非功能探针周围的定性和定量结果的实例。图7A显示了分别为GFAP和OX42抗体标记的星形细胞和小胶质细胞。图7B显示了GFAP和NeuN标记的星形细胞和神经元核。图7C是作为与探针界面的距离的函数正规化的平均非神经元密度，图7D是平均神经元密度。P < 0.05且比例尺为100微米。
图8A-8C显示了根据本公开制成的微元件组装件的图像。图8A显示了单丝（single-strand）微元件电极。图8B显示了该单丝微元件电极的侧轮廓剖视图。图8B显示了复丝（multi-strand）微线探针，其显示了挠性碳纳米管（CNT）复合芯和具有绝缘且官能化的聚合物的薄共形（conformal）涂层的电极位点。该CNT为标称5微米边长并具有0.5至1微米厚的涂层以赋予该探针亚细胞尺寸。
图9是可用于形成本公开的微元件的芯复合材料的逐层组装工艺的示意图。插图显示了SWNT多层上的经培育的神经元的SEM显微照片。
图10显示了各种[2.2]二聚对二甲苯的CVD聚合以在与本教导联合使用的基底上构造官能化的非导电派瑞林涂层。在附图的几个视图中，相应附图标记是指相应部件。该附图的下部显示了空间受控的CVD沉积。
图11A-11F显示了派瑞林涂层和通过原子转移自由基聚合(ATRP)官能化的聚合物涂层的示例性形成，其施涂到导电芯材上以形成本公开的微元件。在图11A中，用800纳米聚(对二甲苯)涂布碳纤维。在图11B中，用50纳米的聚[(对二甲苯-4-甲基-2-溴异丁酸酯)-共-(对二甲苯)]层进一步涂布图11A的纤维。在图11C中，聚(乙二醇)（PEG）通过ATRP共价接枝到聚[(对二甲苯-4-甲基-2-溴异丁酸酯)-共-(对二甲苯)]上。图11D显示了通过切掉尖端以暴露出碳位点来消除绝缘，然后电沉积PEDOT。图11E-11F是根据本教导制备的这类改性MTE的SEM图像。
图12A-12D显示了包含根据本教导的一个方面的微元件电极的神经探针的构造的示例性示意图和剖视图。图12A显示了示例性神经探针的第一侧视图。图12B显示了沿图12A中的线段B-B截取的精细的剖视图。图12C显示了另一示例性神经探针的第二侧视图。图12D显示了形成示例性MTE探针的各层的精细的剖视图。
图13A-13F。图13A显示了对比用裸碳纤维、具有暴露的导电碳尖端位点的800纳米派瑞林-N涂布的碳纤维和具有电沉积的铂黑记录位点的派瑞林涂布的碳纤维的扫描电子显微术(SEM)图像。图13B显示了电荷存储容量的对比。图13C显示了1kHz阻抗的对比。图13D是裸碳纤维、具有暴露的导电碳尖端位点的800纳米派瑞林-N涂布的碳纤维和具有电沉积的铂黑记录位点的派瑞林涂布的碳纤维的循环伏安法迹线(CV)。图13E显示了在恒电位安培法过程中对过氧化氢的电化学灵敏度的对比。图13F显示了电记录能力的性能对比。
图14A-14L显示了脑中的长期神经电生理记录能力。图14A显示了作为植入后周数(n=7)的函数的能够检测至少1个单神经元的活性长期植入MTE的百分比（虚线）。图14B显示了在各电极上检测到的最大单神经元的平均SNR。图14C显示了在各电极上检测到的最大单神经元的平均幅度（实线，黑线）和各电极的平均噪底（虚线，红线）。图14具有来自最长植入物的单神经元的幅度（实线，黑线）。来自相同动物的噪底幅度（虚线，红线）。图14E-H显示了在植入后5周取自在M1中植入MTE的大鼠的电生理记录。图14I-L显示了在植入后7周取自在M1中植入MTE的不同大鼠的电生理记录。图14E和14I显示了可识别的单神经元的平均波形。图14F和14J显示了累积的来自2分钟记录的单神经元。图14G和14K显示了2秒高速记录的代表性实例。图14H和14L显示了来自主成分分析的结果，显示了截然不同的聚类。
详细说明
提供了示例性实施方案以使本公开充分，并向本领域技术人员充分传达其范围。阐述了许多具体细节，如具体元件、器材和方法的实例，以提供对本公开的实施方案的充分理解。本领域技术人员显而易见的是，不必采用具体细节，示例性实施方案可以具体体现为许多不同形式，这些都不应理解为限制本公开的范围。在一些示例性实施方案中，没有详细描述公知方法、公知器材结构和公知技术。
本文所用的术语仅用于描述具体示例性实施方案，而非限制。除非上下文清楚地另行指明，否则本文所用的单数形式“a（一个）”、“an（一种）”和“the（该）”也旨在包括复数形式。术语“包含”、“包括”、“含有”和“具有”是开放式的并因此指明所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或元件的存在，但并不排除存在或附加一个或多个其它特征、整数、步骤、操作、要素、元件和/或它们的集合。除非明确地确定执行顺序，否则本文所述的方法步骤、工艺和操作不应解释为必须要求它们以所论述或例示的特定顺序执行。还要理解的是，可以采用附加或替代步骤。
当一要素或层被称为“位于”、“接合到”、“连接到”或“偶联到”另一要素或层上时，其可以直接位于、接合到、连接到或偶联到另一要素或层上，或者可能存在中间要素或层。相反，当一要素被称为“直接位于”、“直接接合到”、“直接连接到”或“直接偶联到”另一要素或层上时，不存在中间要素或层。用于描述要素之间关系的其它词语应以类似方式解释（例如“在...之间”vs“直接在...之间”、“相邻”vs“直接相邻”等）。本文所用的术语“和/或”包括相关所列项中的任何项和其中一个或多个的所有组合。
尽管术语第一、第二、第三等在本文中可用于描述各种要素、元件、区域、层和/或区段，但这些要素、元件、区域、层和/或区段不应受这些术语限制。这些术语可能仅用于将一个要素、元件、区域、层或区段与另一区域、层或区段相区别。除非上下文清楚指明，本文所用的术语“第一”、“第二”和其它序数术语并不暗示次序或顺序。因此，下述的第一要素、元件、区域、层或区段可以称作第二要素、元件、区域、层或区段而不背离示例性实施方案的教导。
空间相对术语，如“内”、“外”、“下”、“下方”、“低”、“上方”、“上”等可用在本文中以便于描述如附图中所示的一个要素或特征与另一个或多个要素或特征的关系。空间相对术语可意在涵盖除附图中描绘的取向外在使用或操作中所述器材的不同取向。例如，如果将附图中的器材翻转，则描述为在其它要素或特征“下”或“下方”的要素随之取向为在其它要素或特征“上”。因此，示例性术语“在......下”可涵盖“在......上”和“在......下”两种取向。该器材可以其它方式取向（旋转90度或其它取向）并且本文所用的空间相对描述词作相应的解释。
现在参照附图更充分描述示例性实施方案。
植入式神经界面器材在研究和临床环境中对一大类新兴神经假体和神经刺激系统而言是重要的。在几乎所有情况下，该系统的性能在很大程度上依赖于该器材在品质、稳定性和寿命要求内进行记录和/或刺激的性能。记录的品质、寿命和稳定性是高度可变的，并且在植入后对器材作出的反应性组织响应是降低器材性能的可能的关键影响因素。基本挑战是开发使得神经界面器材能够体内植入生物体的目标区域如脑中，并长时间（可能数年至数十年）保持功能的先进材料和植入式结构。
穿透式神经探针技术允许研究者记录脑中的化学和电信号。但是，这些神经探针的植入引起由于神经元损伤、小胶质细胞募集（recruitment）、星形细胞活化和最重要地，血脑屏障(BBB)破坏及随后血浆蛋白吸附到探针表面上而造成的急性组织创伤。这种急性创伤会造成异常电生理响应、使神经递质水平暂时提高、影响涂布技术并维持长期免疫响应。
尽管常规的碳纤维微电极可记录单神经元活动、膜片钳神经活动和胞外多巴胺浓度的改变，但它们在体内充当长期记录器材的能力受到获得单神经元记录所需的位点尺寸和绝缘材料如玻璃或熔凝石英的限制，所述绝缘材料具有增大该器材的占据空间（footprint）和刚度的负面作用。探针-组织界面的进一步计算机模型和实验研究表明，与常规探针器材造成的创伤相比，具有较大挠性的探针可有助于使探针与周围组织之间的生理学运动造成的永久机械性创伤减至最少。
最近，已经更深入地理解了对植入式探针的精细反应性组织响应。记录电极附近的神经元死亡所伴随的探针的组织包囊作用已参与作为不利地影响长期神经记录的稳定性和寿命的两个最大变量。无论所用微电极技术如何，在电极位点周围形成细胞和非细胞包囊。组织包囊参与了电极阻抗的提高、信号幅度的降低、噪声提高和可能甚至是神经元的静默。许多不同方法都无法改善记录稳定性或减轻神经器材周围的包囊，包括电极表面改性和干细胞递送。此外，对各种常规植入式微型传感器而言，还证实了组织包囊的减轻是难以捉摸的。
开发用于长期、高品质和选择性神经记录的具有改进的表面化学的更小更挠性的神经探针对神经科学研究和临床神经技术而言都是重要的。根据本公开的原理形成的神经探针可提供对特定神经元集合的长期高精确度监测，其是神经科学研究中用于将低级神经元回路与高级脑功能如学习、记忆和感知关联起来的有力工具。在临床方面，这种技术使得能够使用精细的神经生理学反馈信号开发闭环神经刺激和神经假体系统。除神经记录用途外，持久高保真的神经界面也直接有益于神经刺激用途。
因此，本公开提供了使用生物相容聚合物开发在某些变体中可用作“微线神经探针”中的电极的新型微元件的创新策略。根据本公开的原理形成的微元件提供了优异的电和转导性质。这样的基于微元件的微线神经探针是超小的（例如具有亚细胞尺寸）和挠性的，具有生物活性表面和纳米结构化电极位点以增强信号转导。
在某些方面中，这类微元件电极探针可以可靠地插入脑中并用于长期记录，在峰电位活动（spike activity）的长期神经记录（这被认为是例如神经界面材料性能的最灵敏的检验）中具有改进的性能。微元件的设计参数包括设计尺寸、挠性、强度、电导率、位点电特性、绝缘涂层、插入技术和电极尺寸。
此外，本发明的微元件可用在用于靶向干预长期组织响应的官能化微线神经探针中。例如，微元件（例如微线探针）表面上的固定生物分子可有效地与周围环境相互作用以引起、增强或尽可能减少特定反应性组织响应，包括生物污损、炎症和神经毒性。
根据其要植入的患者器官的尺寸确定该植入式器材的尺寸。本公开考虑使用独立植入患者的靶组织或靶器官内或者可选择地与本领域技术人员已知的引入和/或植入患者体内的医疗器材或其它类型的医疗植入物联合使用或偶联到其上的微元件器材。例如，为了监测大脑，可以通过患者颅骨中的钻孔直接植入神经探针。作为另一非限制性实例，这种微电极可用在心脏起搏器、监测组装件中、在周围神经或脊柱中/周围、皮下或植入心脏组织或脉管系统中的支架中。
在各种方面中，本发明技术提供的微元件相对强韧使得该微元件能结合入可植入体内的器材中并且相对挠性以降低与周围组织的界面处的潜在应力以减轻与微元件邻近的细胞损伤。本教导不限于任何特定理论，但结合入植入式器材（例如神经探针）中的挠性微元件表现为有利地在探针-组织界面处产生较小应变，因此表现为有利地降低长期植入中的组织响应。结合入植入式器材中例如作为微电极的微元件可用于电生理记录以及记录神经化学品在脑中（如多巴胺）或体内（如NO、葡萄糖、pO2）的浓度水平的变化。在另一些实施方案中，结合有这样的微元件（例如作为微电极）的器材可传导来自外部来源的电流或电势，例如作为探针，或用于心脏起搏器用途。结合有这种微元件的器材产生持久的高保真神经界面，其可任选地进一步具有仿生材料和表面。在某些变体中，将这类微元件结合入高级植入式神经探针中以用于长期（永久）、高品质和选择性神经记录。
在各种方面中，该微元件选择为具有一个或多个能减轻周围组织中的损伤的尺寸。本文所用的“微元件”具有至少一个小于大约100微米（即100,000纳米），任选地小于大约50微米（即50,000纳米），任选地小于大约10微米（即10,000纳米）和在某些方面中小于或等于大约5微米（即5,000纳米）的空间尺寸。“纳米级”通常被本领域技术人员理解为具有至少一个小于大约50微米（即50,000纳米），任选地小于大约10微米（即10,000纳米），任选地小于大约1微米（即小于大约1,000纳米）的空间尺寸。
在各种方面中，微元件的尺寸具有相对较小的尺度，例如微米级。本文所用的“微元件”涵盖“纳米元件”。应该指出，只要微元件的至少一个尺寸落在上述微米级内（例如直径），一个或多个其它轴可以远超过微米级（例如长度）。在某些变体中，本教导的微元件可包含微纤维，其具有明显的纵轴或轴向几何形态，并进一步具有至少一个小于大约100微米（即100,000纳米），任选地小于或等于大约50微米（即50,000纳米）的空间尺寸。在某些优选变体中，微纤维元件具有至少一个小于或等于大约10微米（即10,000纳米），任选地小于或等于大约9微米（即9,000纳米），任选地小于或等于大约8微米（即8,000纳米），任选地小于或等于大约7微米（即7,000纳米），任选地小于或等于大约6微米（即6,000纳米）,和在某些方面中小于或等于大约5微米（即5,000纳米）的空间尺寸，如直径。
因此，在某些方面中，取决于用途、靶位置和个体患者，本教导的微元件可具有小于或等于大约150毫米（15厘米），任选地小于或等于大约100毫米（10厘米），任选地小于或等于大约75毫米（7.5厘米），任选地小于或等于大约50毫米（5厘米），任选地小于或等于大约25毫米（2.5厘米），任选地小于或等于大约10毫米（1厘米），任选地小于或等于大约5毫米，任选地小于或等于大约1毫米，任选地小于或等于大约0.9毫米（900微米），任选地小于或等于大约0.8毫米（800微米），任选地小于或等于大约0.7毫米（700微米），任选地小于或等于大约0.6毫米（600微米）, 小于或等于大约0.5毫米（500微米），任选地小于或等于大约0.1毫米（100微米），任选地小于或等于大约75微米，任选地小于或等于大约50微米，任选地小于或等于大约40微米，任选地小于或等于大约30微米，任选地小于或等于大约25微米，任选地小于或等于大约20微米，任选地小于或等于大约15微米，和在某些方面中，任选地小于或等于大约10微米的主要尺寸，如长度。在某些方面中，该微元件具有至少一个小于或等于大约100毫米的主要尺寸（例如长度）以作为神经探针植入人类患者的脑中。
换言之，在某些方面中，超小植入式器材结合有具有小于或等于大约70平方微米，任选地小于或等于大约65平方微米，任选地小于或等于大约60平方微米，任选地小于或等于大约58平方微米的横截面积的单一微元件。在包含这类微元件的阵列的植入式器材中，超小器材的横截面积可例如小于或等于大约2,500平方微米，任选地小于或等于大约2,000平方微米，任选地小于或等于大约1,900平方微米，任选地小于或等于1,800平方微米。
在各种方面中，本发明的技术提供了包含导电芯材的微元件。根据本教导，该芯材具有高电导率和因此低电阻率，还相对强韧以便植入，并选择为相对挠性以降低与周围组织的界面处的潜在应力。根据本发明的技术的各种方面，导电芯材表面的一个或多个不连续区域被导电涂层涂覆以形成导电表面区域，这有利于电荷从芯材转移至外导体，如外电极或其它外引线。这样的导电区提供了纳米结构化的电极位点以增强微元件中的信号转导。
芯材表面不存在导电涂层的其余区域，根据本教导被非导电（即电绝缘）的生物相容涂层涂覆以使这些表面区域电绝缘和不导电。在某些变体中，这样的非导电生物相容材料涂层包含顺应（conform）要绝缘的芯材表面的聚合材料。在各种方面中，该微元件因此包含具有存在一个或多个不连续的导电区的表面的导电芯材，其中该芯材的剩余暴露表面具有电绝缘涂层。这种微元件可用作用于作为医疗器材植入的微电极。不意于限制本发明的技术，在特别优选的实施方案中，该微元件微电极用作体内植入生物体脑中的神经探针。
在某些方面中，该导电芯材任选地选择为具有纤维形状。“纤维”是指该元件限定出明显的纵轴并因此具有所谓的“轴向几何(形态)”。具有这种明显纵轴的纤维包括细长的轴向尺寸，其比该纤维的其它尺寸（例如直径或宽度）更长。在某些方面中，具有轴向几何形态的这类细长纤维元件具有优选至少大约100和在某些方面中大于大约1,000的长径比（AR），其定义为该元件的最长轴的长度除以其直径。在再一些方面中，这类纤维可具有10,000或更大的长径比。
在各种方面中，该芯材具有足够强度以穿入和穿透组织，例如脑组织，而没有撕裂并具有最低屈曲。在各种方面中，该导电芯材优选包含碳。在某些方面中，这种导电芯可包含石墨烯。在某些实施方案中，该芯材包含碳纳米管（CNT），其为以无缝中空圆筒形状卷绕起来的一维石墨片。单壁碳纳米管（SWNT）由单片石墨形成，而多壁碳纳米管（MWNT）由以同心方式排列的多个圆筒构成。SWNT的典型直径可以为大约0.8纳米至大约2纳米，而MWNT可具有超过100纳米的直径。CNT以它们出色的电导率以及机械性质著称。金属CNT（例如表现出金属性质的CNT）可携带比金属，如Au、Pt或Ir大超过1,000倍的电流密度。此外，CNT具有σ= 200 GPa的出色的拉伸强度和Y ≈ 1.2 TPa的杨氏模量以及挠性和稳健性、大表面积、化学惰性和生物相容性。
碳纳米管（CNT）膜强韧、挠性和导电，具有足以支持制造超薄挠性微线探针的设计空间。纳米材料，如纳米复合CNT膜，的固有性质使得能够对探针的纳米/微米组织进行工程设计以符合物理、化学和生物要求。
将个体纳米级CNT的独特机械和电性质转移至宏观尺度的复合聚合物结构是CNT技术中的挑战性领域。常规上通过聚合和挤出技术制成的CNT复合材料受困于相偏析之类的缺点，尤其是在高CNT浓度下。无法将大量CNT加载到该复合材料中因此限制了将纳米管的性质转移给该基质的能力。
根据本教导，可以使用称作逐层组装（LBL）的沉积技术，其提供了制造具有有利特性的CNT-聚合物复合材料的可靠方法。LBL技术的原理依赖于聚合电解质基底上的交替吸附到。通过将基底相继浸入到带相反电荷的聚合电解质溶液中来叠加层（图9，上部）。通过静电和范德华相互作用相互吸引的各元件的单层相继吸附在该基底上。
由于它们独特的机械和电性质，单壁碳纳米管（SWNT）非常适合微线神经探针。可以在各种固体基底上构造LBL膜，由此为尺寸、几何形态和形状提供了极大的灵活性，并进一步图案化或蚀刻（例如用化学品、等离子体、电子束或高强度激光）。在通过LBL法制造膜后，可以使膜与基底以产生自立的挠性导电样品。SWNT的LBL膜的电导率甚至在非优化条件下也有1.5×103 S/cm，个体SWNT的最终电导率为1×104 S/cm。这比导电聚合物PEDOT的电导率大至少一个量级，并等于或优于溅射多晶IrOx的电导率，其比单晶的电导率小一个数量级。
另外，LBL多层具有提供了有利的电荷转移特性的离子和电子电导率。该膜的管状形态类似于PEDOT管的形态，其表现出电荷存储容量的急剧提高和阻抗的同等地急剧降低。
在某些方面中，SWNT LBL膜的拉伸强度为σ > 430 MPa，其明显大于常规上用作高级植入式电极的背衬的聚酰亚胺膜（PYRALIN, σ=350 MPa）。与CNT从表面生长时的纳米管“丛林”相比，LBL组装件的纳米管的横向取向极大提高了它们的机械性质。仅通过末端附连到基底上的纳米管容易折断。这会由于组织微移动以及在植入程序过程中发生。
根据这些技术形成的CNT膜在所有方向中都极其富有挠性，具有优异的拉伸强度。下面更详细论述的薄聚合物非导电涂层也是挠性的。当该微元件包含CNT膜芯材时，其可形成比目前可得的表现最好的微加工膜聚合物探针（其通常为12-15微米厚）（定性地）明显更加挠性的完整微线。
在某些实施方案中，该芯材包含具有良好挠性、高电导率并可以制成5至10微米直径的碳纤维。如上所述，在各种方面中，该芯材具有足够强度以穿入和穿透组织，例如脑组织，而没有撕裂并具有最低屈曲。在这方面，碳纤维特别有利，因为通常2毫米长的皮层内植入碳纤维具有4,500 N/m的刚度(k) = (横截面积×弹性模量)/长度的标称值和大约0.01 N/m的弹簧常数(kc) = 3π(弹性模量)[(外径)4–(内径)4]/(64×长度3)的标称值。
某些合意的碳纤维具有大于或等于大约200 GPa，例如240 GPa至大约999 GPa的弹性拉伸模量，并且可表现出高达531 GPa的弹性模量、2.2 GPa的剪切模量和高达5.65 GPa的拉伸强度。比较而言，典型碳纤维的弹性模量（例如234 GPa）远大于硅（164 GPa）。这样的物理性质使得碳纤维成为作为用于根据本教导某些方面的微元件电极的芯材的合意选择。在另一些可选变体中，该导电芯可包含金（其具有78.5 GPa的拉伸模量）、铂、钨、钢、铱或通过逐层组装技术形成的导电复合材料。因此，在某些方面中，该导电芯包含选自金、铂、钨、钢、铱或它们的组合的金属。
本公开不限于任何特定理论，但理论上，尺寸低于大约10微米，更合意地低于大约7微米的神经探针通过防止细胞粘附或铺展来降低生物体的异物反应。因此，在某些变体中，该导电芯材包含横截面直径小于或等于大约12微米，任选地小于或等于大约10微米，任选地小于或等于大约9微米，任选地小于或等于大约8微米，在某些优选方面中，任选地小于或等于大约7微米，任选地小于或等于大约6微米，和在某些变体中，任选地小于或等于大约5微米的碳纤维。
该芯材（例如CNT丝(strand)）在结合入如图8和12中所示的器材中时是探针的导电部分，暴露的尖端包含一个或多个导电区或电极位点。共形的绝缘（非导电）聚合物涂层提供了沿芯材长度的电绝缘，以及用于通过附连生物分子来官能化的基底。在某些实施方案中，CNT丝的横截面尺寸为大约5×5微米或1微米×5微米，其在与大约0.5至1微米的绝缘涂层结合时具有所需的亚细胞尺寸大小（最薄的组装丝为大约2微米）。
在各种方面中，该绝缘非导电材料是聚合物涂层或任选地也可以是叠层电阻涂层，其既用作具有高阻抗的介电涂层又用作用于进一步表面改性的反应性基层。反应性派瑞林涂层特别合适，因为它们共形、薄并因此相对挠性。此外，反应性派瑞林涂层兼具常规派瑞林的公认高电阻率和提供用于随后的水凝胶改性或生物分子固定的化学锚定基团的能力。
在各种方面中，该绝缘非导电材料涂层是生物相容的。在各种实施方案中，在导电含碳芯材上，如碳纤维上，使用生物相容的聚合物以制造挠性但耐久、稳固并合意地具有用于控制固有生物学过程的高级生物活性能力的超小神经探针。在某些实施方案中，位于芯材表面上并形成非导电区的绝缘材料涂层具有小于或等于大约1微米，任选地小于或等于大约950纳米，任选地小于或等于大约900纳米，任选地小于或等于大约850纳米，任选地小于或等于大约800纳米的厚度。
该绝缘涂层可任选地官能化。在各种实施方案中，合适的绝缘涂层可以是气相沉积和/或微图案化的功能聚合物涂层。在某些实施方案中，合适的绝缘涂层基于称作官能化聚-对二甲苯的新型气相沉积聚合物（图10和11）。这些聚合物涂层与工业使用的派瑞林涂层的类似之处在于，它们可以在多种多样的不同基底上共形地沉积，但此外，还提供了用于具有多种多样不同表面化学的复杂表面改性的通用锚定基团。因此，这种技术使得能够用一步涂布工序来生成官能化的表面，而在膜沉积后不需要任何种类的后处理。所得聚合物为进一步表面改性提供了化学反应性锚定基团。反应性涂层与软平版印刷工艺相容，使得能够进行DNA、蛋白质、糖和哺乳动物细胞（作为非限制性实例）的图案化。在与通过溶剂基方法沉积的聚合物相比时，除“锚定基团”的广泛可得性外，提供多种多样官能团的简易性、与各种基底的优异粘合以及到具有三维几何形态的表面上的适用性是关键的优点。此外，这种技术已成功用于开发抗蛋白质涂层。
前沿反应性涂层可支持生物配体通过Husigen杂环加成（所谓的“点击化学（click chemistry）”）的区域选择性固定，或者可产生高度无污损的抗蛋白质和抗细胞的表面。后者通过可引发原子转移自由基聚合(ATRP)的功能CVD涂层，后接表面诱发的接枝聚合以产生界限分明的水凝胶膜来实现。CVD基引发剂涂层的使用提供了获得基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的合成聚合物水凝胶的途径，它们在各种生物医学用途，如药物递送和组织工程学中已获得广泛普及性。
因此，在一个实施方案中，该绝缘非导电涂层包含在芯材表面上通过化学气相沉积(CVD)涂布的派瑞林-N绝缘层，例如示例性厚度为大约800纳米。在某些实施方案中，单丝微线探针的基本构造为除其尖端外沿其长度涂覆有官能化聚-对二甲苯（PPX — 与派瑞林密切相关的生物相容涂料）的薄共形绝缘层的薄挠性导电CNT丝（图8A）。该芯材（例如CNT丝）是探针的导电部分，暴露的尖端包含导电区或电极位点。该共形的绝缘聚合物涂层提供了沿长度的电绝缘，以及用于通过附连生物分子来官能化的基底。
作为非限制性实例，一个绝缘涂层包含派瑞林-N并且可通过1克（1g）二聚对二甲苯（paracyclophane）在90–110℃和0.3毫巴下升华并被20 sccm流率的氩气带入热解室中来形成。在670℃下热解后，该聚合物在15℃下沉积在基底上。根据QCM，沉积速率为0.6-1.0Å/s。
在某些方面中，该绝缘非导电材料涂层经过处理或包含一种或多种生物功能剂。作为进一步的背景，神经假体周围的神经元损失和神经胶质包囊是文献中充分描述的现象，不过器材-组织界面中的这些变化之下的机制仍基本未查明。生物体中的炎症反应起到了一定作用；已证实从附着到外植探针上的细胞中释放炎性细胞因子，且抗炎药如地塞米松已减轻与体内探针相关联的星形细胞增生（astrogliosis）。Kim等人报道了与植入豚鼠中三周时间的释放地塞米松的探针相关联的降低的体内阻抗的迹象（Kim和Martin 2006）。
近年来，在中枢神经系统（CNS）损伤模型中已证实了细胞周期再进入（cell-cycle re-entry）对神经胶质活化以及神经元凋亡的贡献。细胞周期是复杂的过程，通过它细胞从静态进展到增生态，并且通过该周期的细胞发展（cellular advancement）受到周期蛋白依赖性激酶（CDK）和相关细胞周期蛋白的控制。在CNS损伤和伴随的这些细胞周期蛋白的上调后，有丝分裂细胞（即小胶质细胞和星形细胞）增殖，而非有丝分裂细胞（分化神经元）发生半胱天冬酶介导的细胞凋亡。夫拉平度是类黄酮药物，其是宽CDK抑制剂并遏止通过细胞周期的进程。Di Giovanni等人表明在大鼠的外伤性脑损伤后，脑室内单一注射夫拉平度降低了细胞周期蛋白周期素(cyclin)D1的表达，减少了神经元细胞死亡，降低了神经胶质活化并改善了运动和认知恢复。夫拉平度在脊髓损伤、帕金森症、运动神经元凋亡和兴奋毒性损伤的体外和体内模型中已产生了改善的功能和组织学成果。
由于脑损伤涉及多重生化途径（即氧化应力、兴奋毒性和炎症）和复杂的信号级联，靶向多重机制的治疗策略似乎是最佳的解决方案。在其它医学病理学，如癌症和AIDS中，多重治疗剂的作用经证实大于单一对应物的总和。有利地，根据本公开制备的用于植入式神经医疗器材的微元件电极具有为周围环境和组织提供多重生物功能剂或治疗剂的能力（例如联合药物疗法），这被认为给外伤性脑损伤的治疗提供了益处。作为非限制性实例，夫拉平度和米诺环素已观察到在大鼠的缺血性脑损伤后在保存海马神经元方面具有协同效应。可选择的给药方案是优化对记录稳定性和品质的作用的另外机会。
在各种方面中，本公开的微元件电极提供了对组织与植入的医疗器材的增强的长期界面而言所期望的一个或多个以下属性：(1) 尽可能减少生物污损 — 非特异性蛋白质吸附到探针表面上 — 包括例如由探针插入过程中血脑屏障的破坏产生的含血蛋白质 — 其可提供炎症信号并降低电特性；(2) 尽可能减少趋向于随时间经过对探针形成包囊的涉及细胞响应（主要是星形细胞和小胶质细胞）的免疫响应；和(3) 尽可能减少涉及直接神经元损伤以及有害的细胞外信号传导、氧化应力等的神经毒性过程。
因此，在某些实施方案中，暴露的微元件表面上的固定生物分子可有效干预特定的反应性组织响应，包括生物污损、炎症和神经毒性。据信，不会被生物污损（即几乎没有非特异性蛋白质吸附）的微元件表面引起随后衰减的反应性组织响应和改善的电特性。因此，在某些实施方案中，该非导电生物相容材料涂层经过处理或包含一种或多种试剂，所述试剂i) 减少微生物或细胞到绝缘涂层表面上的积聚和/或附着，因此起到尽可能减少或降低生物污损或其它不期望的细胞生长的作用和/或ii) 以预定方式与周围环境相互作用。“抗生物膜”或“抗生物污损”是指削弱、抑制、防止或阻碍生物污损生物体或细胞的附着和/或生长的任何涂层或试剂。
在某些方面中，该绝缘非导电涂层可包含一种或多种“生物功能”或“生物活性”物质，它是指当细胞暴露在这种物质中时造成细胞结构、功能、光学功能或组成的可观察到的变化的化学物质，如小分子、活性成分、大分子、金属离子等。在各种方面中，生物功能物质或试剂促进了例如细胞再生、分化、生长、增殖和/或修复。
功能生物涂层和抗-生物污损涂层，如聚(乙二醇)（PEG）因其改善长期神经界面的能力而是有益的。因此，在某些变体中，本公开提供了制造微元件电极的方法，包括用非导电材料涂布导电芯材。该非导电材料可进一步官能化。例如，在一个实施方案中，微元件芯材表面通过化学气相沉积涂覆有800纳米的派瑞林-N层，然后使用以聚(乙二醇)（PEG）聚(乙二醇)-封端的甲基丙烯酸酯（PEGMA）官能化的派瑞林作为生物功能物质来改性。聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯可通过几种不同方法固定到派瑞林表面上，包括但不限于原子转移自由基聚合和接枝到官能化涂层上。
例如，由于其官能团，任选地使用聚[(对二甲苯-4-甲基-2-溴异丁酸酯)-共-(对二甲苯)]作为原子转移自由基聚合（ATRP）的引发剂。在化学气相沉积聚[(对二甲苯-4-甲基-2-溴异丁酸酯)-共-(对二甲苯)]后，以CuBr/CuBr2/bpy作为催化剂，在惰性条件下用低聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯的脱气水溶液培养该微元件电极。该聚合在室温下进行4小时。在反应后充分漂洗微线电极。
在用于通过CVD聚合构造用于ATRP的引发剂涂层的一个示例性方法中，在定制的CVD聚合系统中通过CVD聚合制备图10中的聚(对二甲苯-4-甲基-2-溴异丁酸酯-共-对二甲苯) (2)。原材料[2.2]二聚对二甲苯-4-甲基2-溴异丁酸酯(1)在真空下升华并通过热解转化成相应的醌二甲烷，其在冷凝到保持在15o C的冷却基底表面上时自发聚合。在整个CVD聚合过程中，保持20 sccm的恒定氩气流和0.5毫巴的工作压力。在这些条件下，热解温度设定为550o C，升华温度为115-125oC。在置于旋转的冷却样品支架上的样品上自发发生CVD聚合。在需要图案化基底的情况下，可以在CVD聚合过程中将聚二甲基硅氧烷（PDMS）微模版密封到基底上。接着，在室温下在Schlenk烧瓶中搅拌该甲基丙烯酸酯、2,2’-联吡啶（bpy）和CuBr2的水溶液。可以使用三个冷冻-抽气-解冻周期使该均匀溶液脱气。接着，在氮气吹扫下将溴化铜添加到冷冻溶液中，并可以将CuBr/CuBr2/bpy摩尔比设定为1/0.3/2.5。将该混合物升温至室温并搅拌直至形成均匀的深褐色溶液。然后将该溶液转移到氮气吹扫过的手套箱中，聚合在室温下进行设定的反应时间。样品一式三份进行分析。为了制备用于蛋白质吸附和细胞粘附研究的样品，CuBr浓度为10 mM并使聚合在室温下进行3小时。
CVD-基引发剂涂层的使用提供了获得各种生物功能材料的途径，包括基于具有抗蛋白质性质的聚甲基丙烯酸乙二醇酯（PEGMA）的合成聚合物水凝胶。除PEGMA外，还考虑了具有不同侧基官能团的某些基于甲基丙烯酸酯的单体，其为所涂覆的表面提供了抗蛋白质性质。可以在CVD聚合后通过由ATRP引发剂基团的接枝共聚（图10和11）来沉积这些单体。在某些方面中，单体是甲基丙烯酸-2-羟乙酯（HEMA）、聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯（PEGMA）、甲基丙烯酸3-磺丙酯钾盐（SMPS）、[2(甲基丙烯酰氧基)乙基]二甲基-(3-磺丙基)氢氧化铵（MEDSAH）及它们的组合。
在某些变体中，在ATRP聚合过程中，可以将抗炎分子，如地塞米松添加到聚合溶液中并加载到水凝胶层中。由此，构造储存(depot)层，其可在初始植入期间释放地塞米松，由此减轻炎性反应的早发。可选择地，可以使用白细胞介素(IL-10)作为抗炎组分。IL-10是小蛋白质，因此在结构上和功能上不同于地塞米松。也可以在此过程中将塞米松和IL-10一起引入。可以此方式将各种其它生物功能材料结合入绝缘涂层中。
在将PEG接枝到派瑞林涂层上的另一示例性方法中，选择聚(对二甲苯羧酸五氟酚酯-共-对二甲苯)，因为它是具有容易与伯胺反应的活性酯基团的化合物。在聚(对二甲苯羧酸五氟酚酯-共-对二甲苯)的化学气相沉积后，微元件电极在10 mM mPEG-NH2 (MW 10,000) PBS溶液中培养8小时，接着充分漂洗。
图11A-11F显示了通过ATRP进一步官能化的派瑞林涂层的示例性形成，其施涂到导电芯材上以形成本公开的微元件。这种微元件具有亚细胞横截面尺寸，但是有挠性，更强韧并具有足以用于神经记录的电特性和用于控制固有生物学过程的高级生物活性能力。首先将7微米直径（拉伸模量234 GPa）的碳纤维安装到微电极印刷电路板上。然后通过化学气相沉积（CVD）聚合用800纳米的聚(对二甲苯)涂层涂覆该碳纤维（图11A）。因其极低的损耗因数、高介电强度和不随频率改变的低介电常数而选择聚(对二甲苯)（也以商品名Parylene-NTM为人所知）。
使用银环氧树脂（WPI；Sarasota, Fl）将1、2或3根独立的7微米直径（拉伸模量 = 234 GPa）碳纤维安装到NeuroNexus A16印刷电路板或裸不锈钢丝上，并在140℃下烘烤10分钟。然后经由CVD涂布大约800纳米厚的聚(对二甲苯)绝缘层。1克二聚对二甲苯在90-110℃和0.3毫巴下升华并被20标准立方厘米/分钟（sccm）流率的氩气带入热解室中。在670℃下热解后，该聚合物在15℃下沉积在基底上。根据QCM，沉积速率为0.6-1.0Å/s。
通过CVD聚合在该器材上沉积另外50纳米厚的官能化聚合物涂层聚[(对二甲苯-4-甲基-2-溴异丁酸酯)-共-(对二甲苯)]（图11B）。这种聚合物为随后的原子转移自由基聚合（ATRP）提供了引发剂基团。在ATRP后，形成了大约200纳米厚的聚(甲基丙烯酸乙二醇酯)（PEGMA）顶层（图11C），其使该神经元探针器材抗蛋白质。
聚(甲基丙烯酸乙二醇酯)通过原子转移自由基聚合（ATRP）接枝到聚(对二甲苯)表面上。由于其官能团，使用聚[(对二甲苯-4-甲基-2-溴异丁酸酯)-共-(对二甲苯)]作为ATRP的引发剂。在聚[(对二甲苯-4-甲基-2-溴异丁酸酯)-共-(对二甲苯)]的CVD聚合后，以CuBr/CuBr2/bpy作为催化剂，在惰性条件下用低聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯的脱气水溶液培养MTE。该聚合在室温下进行4小时。在反应后充分漂洗MTE。
在某些方面中，制造微元件电极的方法进一步包括用例如导电材料涂布导电芯材以形成记录位点。在该过程之前，可以切割具有施涂的非导电涂层的导电芯材的一部分，然后将导电材料施涂到暴露的区域上。例如，通过将聚(3,4-乙撑二氧噻吩)聚(苯乙烯磺酸盐(酯))（PEDOT/PSS）电化学沉积到神经元探针的尖端，从其上除去了聚(对二甲苯)和聚甲基丙烯酸乙二醇酯涂层，上来构造记录位点（图11D）。将聚(对二甲苯)涂布和PEGMA接枝的碳纤维切成0.3-0.5厘米的长度。为了沉积PEDOT，使单体3,4-乙撑二氧噻吩（EDOT）（Bayer, Germany）与溶液中的阴离子一起电化学聚合并沉积到电极位点的表面上。具体而言，PEDOT/PSS在恒电流条件下从具有0.01 M的EDOT浓度的0.1 M聚(对苯乙烯磺酸钠)（PSS）（Acros Organics；Morris Plains, NJ）水溶液中电聚合。在恒电流模式中，电流保持在100 pA。图11D 显示了通过切除尖端以暴露出碳位点来除去绝缘，该碳位点随后电沉积PEDOT。
这类先进材料的组合提供了超小有机界面，其具有常规硅神经探针的单迹线的大致尺寸，但有利地具有足以充当自立式独立电极的强度和挠性。
图12A-12D显示了结合有根据本教导的一个方面的微元件电极的神经探针的构造的示例性示意图和截面。图12A显示了在印刷电路板（10-8 mm）上的示例性神经探针的第一侧视图，图12C显示了以与上文在图11A-11F中所述类似的方式制成的在印刷电路板（5-3 mm）上的第二示例性神经探针。在剖视图（图12A中的探针的图12C）中，导电芯包含碳，其被派瑞林涂层涂覆，接着被PPX-PEG涂层涂覆。图12D显示了形成示例性MTE探针的各层的精细的剖视图，其中导电芯包含碳，其被派瑞林涂层涂覆，接着被PPX-PEG涂层涂覆。在末端切割探针并施涂PEDOT。
在某些方面中，CVD技术使活性生物分子生物轭合到微元件电极表面上。尽管可以通过改变结合入CVD聚合物中的偶联基团来容易地改变生物轭合化学，但本文中论述的示例性基团是神经细胞粘附分子（NCAM）。NCAM可表现出神经保护以及神经营养性质。用于沿绝缘涂层表面的固定化的另一示例性偶联基团是独立使用或与NCAM结合使用的生长脑衍生神经营养因子（BDNF）生长因子。显著地，可以选择各种蛋白质、配体、糖类和其它生物活性分子并以各种组合用于将蛋白质固定到CVD膜上。在某些方面中，可以通过各种方法实现生物功能物质（需要使特定活性区域暴露在周围环境中）在绝缘涂层表面上的取向。这样的技术包括利用BDNF与Msc-ONSu的反应，使得在蛋白质中相继地引入保护基，以产生通过离子交换色谱法分离的纯级分。糖胺聚糖，如肝素，也固定到CVD涂层上。考虑了使用生物正交固定策略以受控的比率同时固定两种不同蛋白质，在此为NCAM和BDNF。在CVD涂布的金载片上通过表面等离子体共振波谱法（Biacore X）进行表面结合的生物分子的量化。
在各种方面中，该微元件具有在导电芯材表面上形成的一个或多个导电区，以充当用于增强从外电源向芯材的信号转导的纳米结构化电极位点。这样的导电电极位点任选地具有大约100平方微米至500平方微米的几何表面积（假设所有侧面未涂布，相当于大约5至25微米长的未绝缘尖端），这与用于神经元（unit）记录的常规微电极的尺寸一致。
在再一些方面中，任选地将植入式微元件电极的导电芯材或非导电生物相容涂层的至少一者图案化、成型和/或蚀刻。因此，可以在植入之前处理植入式微元件电极的导电芯材或非导电生物相容涂层。作为非限制性实例，可以通过采用蜡或抗蚀剂、光刻法、电子束、激光和/或等离子体处理的技术来实现这样的图案化、成型和/或蚀刻。
在某些实施方案中，可通过在施涂后除去绝缘非导电涂层，例如通过机械除去（例如切割和/或刮削）或通过烧蚀（例如激光烧蚀）来形成一个或多个导电区。在另一些实施方案中，可通过在施涂非导电绝缘涂层之前沿芯材表面掩蔽所需区域来形成一个或多个这样的区域。例如使用蜡涂布，防止碳纤维尖端在CVD过程中被派瑞林涂布。然后，在于蜡上施涂派瑞林非导电涂层后，可以在热乙醇中融掉蜡。在另一些方面中，可通过除去绝缘涂层和随后将导电材料施涂到这些区域上来形成这样的区域。作为非限制性实例，通过切割绝缘体涂布的（派瑞林涂布的）碳芯材表面的不连续区域以产生待用导电材料涂布的区域来暴露出碳电极位点（大约38.5平方微米）。
一种特别合适的导电材料是生物相容的导电聚合物，具有聚(4-苯乙烯磺酸盐(酯))（PSS）抗衡离子（counter ion）的聚(3,4-乙撑二氧噻吩)（PEDOT）。将这种PEDOT:PSS导电聚合物电化学沉积到暴露的碳芯材上以降低记录位点的阻抗。为了沉积PEDOT，使单体3,4-乙撑二氧噻吩（EDOT）（Bayer）与溶液中的阴离子一起电化学聚合并沉积到电极位点的表面上。具体而言，PEDOT/PSS在恒电流条件下从具有0.01 M的PEDOT浓度的0.1 M聚(对苯乙烯磺酸钠)（PSS）（Acros Organics；Morris Plains, NJ）水溶液中电聚合。在恒电流模式中，电流为50至500 pA不等。用循环伏安法和电化学阻抗谱法证实了PEDOT/PSS的存在。用于涂布芯材表面上的所述一个或多个导电区的其它合适的导电生物相容材料包括聚吡咯、铂、铂黑、氧化铱、碳纳米管、石墨烯及它们的组合。
在各种方面中，包含碳的芯材的阻抗通常为大约2.5 MΩ至大约6 MΩ。因此，在各种实施方案中，选择用于表面上的所述一个或多个导电区的导电材料以降低与外部电引线电联通的界面处的芯材表面的阻抗。例如，包含PEDOT的导电涂层可具有小于或等于大约500 kΩ至大于或等于大约10 kΩ的阻抗。在某些方面中，PEDOT可具有大约10至大约500 kΩ的阻抗；在某些方面中，可以为大于或等于大约100 kΩ至小于或等于大约500 kΩ。其它合适的材料包括铂黑（PtB），其通常具有大于或等于大约800 kΩ至小于或等于大约2.5 MΩ的阻抗。
在某些方面中，本公开将微元件结合入单丝微线探针（在尖端具有导电区/位点）和1维线性电极阵列（沿轴向安置的导电位点阵列）中。在某些实施方案中，复丝探针任选地具有多个导电区位点（例如高达8个位点，位点相隔30至200微米）。这些类型的基础组装件也可以修改成更复杂的二维和三维微线探针阵列。
在某些变体中，本教导考虑了将微元件结合入形成微线阵列的组装件中以提供体内的长期高保真度（例如神经界面）。不以任何特定方式限制本公开，本教导的微电极探针能够：(1) 记录来自皮层和更深层结构的有用峰电位活动，持续多于6个月；(2) 优异的记录质量；(3) 体内记录的提高的稳定性和降低的退化。因此，在某些变体中，本公开的微元件电极提高了神经记录的质量、稳定性和寿命。
在某些实施方案中，通过将独立的7微米直径（拉伸模量234GPa）的碳纤维安装到尖锐的（acute）微电极印刷电路板上来制备包含微元件的微线电极（MTE）（图8）。然后通过化学气相沉积CVD用800纳米派瑞林-N涂层涂覆该器材。通过切割派瑞林涂布的碳来暴露出碳电极位点（大约38.5平方微米）。参见例如图1A-C。使用刀片轻轻刮削触针，并通过用剪刀切割派瑞林涂覆的碳纤维来暴露出碳电极位点。使具有聚(4-苯乙烯磺酸盐(酯))（PSS）抗衡离子的聚(3,4-乙撑二氧噻吩)（PEDOT）电化学沉积到暴露的碳上以在碳芯表面上提供导电区，其充当记录位点并降低记录位点阻抗（图1C-E）。这种神经植入物具有超小尺寸（例如38.5平方微米电极尺寸和58平方微米占据空间），同时也表现出挠性、稳健性和耐久性。
在派瑞林涂布的纤维、具有大约38.5平方微米暴露的碳尖端的派瑞林涂布的纤维和具有暴露的PEDOT/PSS记录位点的派瑞林涂布的纤维上进行循环伏安法（CV）测量（图2A）。CV图指示了PEDOT在记录位点上的存在。阻抗谱（EIS）测量显示了随着PEDOT沉积的增加，阻抗逐渐降低（图2B-2D）。也如预期，PEDOT沉积持续时间越长，电荷存储容量越提高（图2E）。
将微线探针手动插入大鼠大脑皮层中以验证插入技术。使用PEDOT沉积的、派瑞林绝缘的碳纤维的体内皮层记录能够记录大鼠运动皮层中的神经峰电位（图3A-B）。在所有体内试验中，PEDOT涂布的MTE能够以大于1.1至8.0的信号/峰-峰(peak-to-peak)噪声比（SNR）检测至少一个神经元峰电位。相反，对比用的具有切开的碳暴露记录位点的派瑞林绝缘的碳纤维不能以大于1.1的SNR记录任何神经元峰电位。PEDOT沉积的MTEs能够记录局部场电位(LFP)活动。植入皮层中2毫米的缺乏导电PEDOT涂层的对比用未绝缘碳纤维能够记录LFP，但不能区分任何单神经元峰电位-表明必须将纤维绝缘以提供更局部化的记录环境。
因此，对比用的具有切开的碳暴露记录位点（无导电涂层）的派瑞林绝缘的碳纤维不能以大于1.1的SNR记录任何神经元峰电位。有意思地，根据本公开制成的PEDOT MTE具有比碳位点MTE高的峰-峰噪声（图3C-3E）。该提高的噪底可归因于生物噪声。PEDOT MTE能从许多远处的神经元中采集神经元峰电位从而提高了噪底。通过使用例如碳位点MTE参照，可以从背景中区分出更多神经元。
谱图显示了在典型的记录区段期间作为时间的函数的更精细的低频活动（图4A-C）。谱图的设置与功率谱密度相同，只是使用滑动1-秒窗口来观察整个短记录期间的变化。来自PEDOT纤维的记录描绘了在记录期间爆发出现的θ波段中4-Hz附近的振荡活动（图4A）；这通常称作氯胺酮纺锤体爆发性活动（spindle bursting activity）。来自裸碳位点的记录在整个期间以60-Hz仪器噪声为主，这在PEDOT纤维中没有观察到。但是，低频θ波段活动的幅度大到足以从碳电极观察到，即使在记录期间不存在独立的神经峰电位活动。
总之，提供了能记录单神经元峰电位的具有降低的形体尺寸的新型微电极。这是PEDOT已经生长到其上的最小的神经元记录电极位点。它也是成功记录皮层中的单神经元活动的最小的植入探针。由横截面积、弹性模量和长度计算根据本教导制成的示例性MTE的刚度（k），且2毫米长度为4,500 N/m，这比相同长度的市售硅微电极的（151,000-246,000 N/m）小若干个数量级。示例性MTE的弹簧常数(kc)计算为0.01 N/m，而相同长度的市售硅微电极在平面维度中为2.13-3.46 N/m，在侧向维度中为149-615 N/m。
图4A描绘了神经记录的功率谱密度，其显示了作为频率的函数的记录强度。这些使用汉明窗产生以用32768-点FFT滤波。呈现了通常对局部场电位观察到的范围内的低频活动。在0-Hz的峰代表在该记录的信号中的轻微DC偏移。在4-Hz和10-Hz观察到的峰分别代表在θ和α波段中的低频同步活动。在本文使用的氯胺酮麻醉下通常观察到明显的θ波段活动。
在某些可选实施方案中，芯材上的所述一个或多个导电区（例如记录位点）由其它高阻抗材料如金制成（金可以例如使用自组装的单层进一步改性）。将蜡置于硅片上并旋转至一定厚度。可以通过控制硅片上的蜡厚度来控制暴露的碳位点的长度，其中较快旋转产生较薄蜡层。进行派瑞林的CVD。然后，可以在热乙醇中融掉蜡上的派瑞林和蜡。在这样的实施方案中，该微元件可用作用于化学感应如多巴胺的电极。
在某些方面中，本公开提供了监测、感应或刺激生物体中的神经活动的方法。在一个方面中，这种方法包括与植入生物体中的探针电联通。在某些变体中，该方法包括与植入生物体脑中的神经探针电联通。该探针任选地具有小于或等于大约2,000平方微米(µm2)的横截面积并包含至少一个微元件电极。所述至少一个微元件电极包含具有下述表面的导电芯材，在该导电芯材的所述表面上设有一个或多个导电区。设于该导电芯表面上的所述一个或多个导电区包含导电聚合物涂层。此外，在导电芯材表面上与不存在所述一个或多个导电区的位置相对应的区域上安置有非导电的聚合物涂层。在某些优选变体中，该微元件电极具有至少一个小于或等于大约10微米的尺寸。
在本技术的某些变体中，神经探针能够以大于或等于大约1.1的信号/峰-峰噪声比（SNR）或大于或者等于大约2的信号/两个标准差（two-standard deviation）噪声比（SNR）检测至少一个神经元峰电位。此外，所述一个或多个导电区可包含铂、铂黑、碳纳米管、碳或它们的组合。因此，所述一个或多个导电区可用于检测神经化学品、生物化学品和/或其它化学剂。
在再一些方面中，本教导的方法可包括在使用神经探针与生物体中的靶组织电联通的所述方法之前将该神经探针引入生物体中。这种引入可包括至少一种以下的植入方法：牵拉神经探针、将神经探针缝合到生物体的靶组织中、加速或注射神经探针、围绕生物体的靶组织包裹神经探针或以其它方式邻近生物体的靶组织安置和放置神经探针。所述引入可包括将神经探针植入脑中，或在另一些变体中可包括将神经探针植入到生物体的脊柱、周围神经、脉管系统或器官附近。
例如，在植入式探针（微元件电极）上可以使用可拆卸的梭子（shuttle）和/或刚性可溶解涂层（如结晶PEG）以有助于或有利于微线探针或微线探针阵列插入生物体中。例如，梭子可涂有亲水层以有助于在插入后梭子与探针的分离，以帮助除去梭子。可选择地，可以将探针高速插入组织中（例如通过用力注射探针）。此外，在另一方面中，其可以牵拉或缝合到靶组织中（用较大的常规柄或针）或包裹在神经周围。
实施例 1
使用银环氧树脂（WPI；Sarasota, Fl）将1、2或3根独立的7微米直径（拉伸模量234 GPa）的碳纤维安装到NeuroNexus A16印刷电路板上，并在140℃下烘烤10分钟。然后在沉积室中经由CVD涂布大约800纳米厚的派瑞林-N绝缘层。
用于CVD聚合的反应系统包括升华区、热解区和沉积区。该CVD装置应提供(i) 聚合参数的灵活控制，(ii) 原位测量关键聚合参数的监测能力，和(iii) 用于即时工艺控制的在线反馈能力。CVD聚合通常采用大约5×10-5巴的基础压力和0.05至0.4毫巴的工作压力（即聚合过程中的压力）。压力控制单元位于该设备的下游部分，而载气入口和流率控制位于上游。这允许在灵活的气流范围内控制工作压力，还防止由前体升华造成的压力波动。
1克二聚对二甲苯在90-110℃和0.3毫巴下升华并被20 sccm流率的氩气带入热解室中。在670℃下热解后，该聚合物在15℃下沉积在基底上。根据QCM，沉积速率为0.6-1.0Å/s。
然后将派瑞林涂布的碳纤维切成0.3-0.5厘米的长度。为了沉积PEDOT，使单体3,4-乙撑二氧噻吩（EDOT）（Bayer）与溶液中的阴离子一起电化学聚合并沉积到电极位点表面上。具体而言，PEDOT/PSS在恒电流条件下从具有0.01 M的EDOT浓度的0.1 M聚(对苯乙烯磺酸钠)（PSS）（Acros Organics；Morris Plains, NJ）水溶液中电聚合。在恒电流模式中，电流为50至500 pA不等。
通过两种不同方法将聚乙二醇固定到派瑞林表面上。由于其官能团，使用聚[(对二甲苯-4-甲基-2-溴异丁酸酯)-共-(对二甲苯)]作为原子转移自由基聚合（ATRP）的引发剂。在化学气相沉积聚[(对二甲苯-4-甲基-2-溴异丁酸酯)-共-(对二甲苯)]后，以CuBr/CuBr2/bpy作为催化剂，在惰性条件下用低聚(乙二醇)甲醚甲基丙烯酸酯的脱气水溶液培养微线电极。该聚合在室温下进行4小时。在反应后充分漂洗微线电极。
在另一技术中，聚(对二甲苯羧酸五氟酚酯-共-对二甲苯)是具有容易与接枝到官能化涂层上的伯胺反应的活性酯基团的聚合物。在聚(对二甲苯羧酸五氟酚酯-共-对二甲苯)的化学气相沉积后，微线电极在10 mM mPEG-NH2 (MW 10,000) PBS溶液中培养8小时，接着充分漂洗。
在FEI Quanta 200 3D Focussed Ion Beam Workstation上进行SEM成像。样品在成像前用金溅射涂布。
将微线探针手动插入大鼠脑皮层中以验证在典型实验准备中的插入技术。使用之前确立的方法（Ludwig等人, 2006；Vetter等人, 2004）将体重300-350克的成年雄性Sprague-Dawley大鼠（Charles River Laboratories）准备好供皮层植入。该动物用50 mg/mL氯胺酮和5 mg/mL甲苯噻嗪的混合物麻醉，以0.125 mL/100 g体重的初始剂量腹膜内给药并定期更新氯胺酮。通过监测心率和血氧饱和度调节麻醉深度。将动物放入立体定位架中并在运动皮层上实施2毫米×2毫米开颅术。切开和割除硬脑膜。使用无菌盐水使大脑表面在整个手术过程中保持湿润。立体定位架安装显微操作器，引导微线电极插入皮层中2毫米。由于碳纤维的刚度，在使用立体定位仪垂直于皮层表面插入时，2-5毫米长的纤维在插入皮层中时不需要额外辅助。
另一方面，可以使用可拆卸梭子（shuttle）和/或刚性可溶解涂层（如结晶PEG）以有助于将微线探针或微线探针阵列引入（例如插入）生物体中。梭子可涂有亲水层以有助于在插入后梭子与探针的分离，以有助于除去梭子。可选择地，其可高速插入组织中。此外，在另一方面中，其可以牵拉或缝合到组织中（用较大的常规柄或针）或包裹在神经周围。
对于在实验动物中体内的神经记录，使用TDT RX5 Pentusa Recording System (Tucker-Davis Technologies, Alachua, FL)来获取电生理数据。通过探头（head-stage）缓冲放大器获取这些神经元信号以避免数据传输中的信号损失。通过前置放大器中的抗锯齿滤波器连续过滤信号，以大约25-kHz取样速率数字化并从2至5000 Hz数字带通过滤。获取宽带信号以捕获峰电位（spiking）活动和LFP活动。在持续时间为30秒至>10分钟的区段中连续记录信号。
使用如其它地方具体描述84和使用的定制的自动化MatLab (Mathworks Inc., MA)软件离线分析神经记录区段以测定记录的神经元数、噪声级和信号幅度。作为综述，在软件中过滤宽带记录以从LFP数据（1–100 Hz）中分离峰电位数据（300–5000 Hz）。为了识别独立的神经元，使用设定在比数据平均值低3.5标准差的窗口建立高频数据阈值。在各阈值交点从数据流中提取2.4-msec波形。为了将分离的波形归类到单神经元，随后完成主成分分析，并使用模糊C均值聚类将所得成分分离成独立的聚类。绘制具有足够聚类的主成分的神经元，并且信噪比计算为该聚类的平均波形的峰-峰幅度除以除去所有波形后的剩余数据流的标准差的六倍。
使用分别带有相关频率响应分析仪和通用电化学系统软件（Brinkmann, Westbury, NY）的Autolab稳压器（potentiostat）PGSTAT12 (Eco Chemie, Utrecht, the Netherlands)进行阻抗谱法测量（EIS和CV测量）。为了获得EIS和CV测量，将各探针与充当对电极的不锈钢棒和作为参比的标准Ag/AgCl探针一起浸在137 mM氯化钠、2.7 mM氯化钾和11.9 mM磷酸盐缓冲剂的磷酸盐缓冲盐水（PBS）溶液中。在10Hz至31kHz之间在25 mVrms下进行阻抗测量。通过以1 V/s的扫描速率从0.8V至-0.6V循环三次并进行数据平均来获得CV值。由CV曲线下的全面积（通过扫描速率的倒数衡量）计算各位点的电荷存储容量(CSC)。在植入后，使用远处的不锈钢（316-SS等级）骨螺钉作为参比和对电极。
在某些方面中，可以将根据本教导的原理制成的微加工的薄聚合物结构附连到较大的常规柄上使得电极位点位于边缘上（图5A-B和6B）。本公开的微元件可结合入具有支承薄的侧向延伸段（5-微米厚和100-微米宽）的刚性穿透柄（48微米x 68微米）的派瑞林-基底神经探针中。以亚细胞尺寸制成的探针结构在保持薄边缘周围的健康神经元的同时显著减轻包囊形成（图7）。
最显著的结果是相对于柄（S），侧边缘（L）周围的包囊密度显著降低。侧向平台边缘处的包囊密度为器材柄周围的水平的几乎1/3rd（在前25微米分别提高129%和425%，P=.00003，N=7个动物）（图7C）。还观察到神经元损失的显著降低。在从界面起的前25微米中，神经元损失降低了30%至48%。定性地，还发现了许多重要结果。小胶质细胞(Ox42)的分枝形态显示出较低的活化，星形细胞（GFAP）结构显示出仅适度肥大（图7A）。最令人鼓舞的是，小胶质细胞和其它非神经元细胞不顺应该结构的边缘。薄派瑞林结构（5微米厚）引起极大降低的细胞包囊，没有清晰的囊边界。
在本公开的某些变体中使用碳纳米管的逐层组装来形成本发明微元件的芯材。因此该芯材任选地包含采用获自Carbon Nanotechnologies Inc的单壁碳纳米管（SWNT）通过逐层组装法制成的纳米管元件。由于LBL工艺依赖于带相反电荷的组分的相继吸附，通过带负电荷的聚合物聚(4-苯乙烯磺酸钠) （PSS, Sigma-Aldrich）的吸附使SWNT非共价改性。在固体基底如硅片或硅探针模型上通过将该基底相继浸入到SWNT-PSS分散体和聚合物溶液中来制造SWNT薄膜。各成层步骤，SWNT和聚合电解质单层的吸附，之间隔以漂洗和干燥步骤以除去任何过量溶液和防止交叉污染。改变成层工艺的各步骤的浸渍时间以获得最优质膜，但预计不超过20分钟。制造不同厚度的膜（或层）。在这一研究中都使用厚膜（>100层）进行细胞、机械、电和电化学研究。通过各种技术监测膜组装进程，包括UV-VIS、椭圆光度法、原子力显微术（AFM）和扫描电子显微术（SEM）。在LBL组装后，通过用氢氟酸（HF）（常用蚀刻溶液）处理，将SWNT膜从固体基底上剥离，以获得自立膜。将在基底上刚制成的膜轻轻加载到5%HF水溶液浴中直至观察到膜脱离固体基底（几分钟）。脱离的膜在水和缓冲液中漂洗以除去残留HF。这种膜随后任选地用作本发明的微元件的芯材。
实施例 2
在某些方面中，本公开涉及包含铂黑涂层的微元件的变体。作为背景，碳纤维超微电极已知用于通过电流分析法（恒电位或循环伏安法）的体内多巴胺感应（以及抗坏血酸和pH感应），也已经用于电生理学记录和酶生物感应。它们的小尺寸使它们作为记录神经信号的平台特别有吸引力。根据本公开, 碳纤维具有电沉积的铂黑官能化层。在某些方面中，铂黑涂层提供了几个重要优点。首先，铂黑提高了功能表面积，同时几乎至完全不改变几何面积。其次，铂黑涂层可用于调节电极阻抗，这可改进电生理学记录。第三，铂黑可提高刺激用的电极的电荷容量。最后，与裸碳相比，铂黑具有较高的用于过氧化氢氧化的催化活性，过氧化氢是胆碱、谷氨酸盐、葡萄糖和其它神经化学品的酶生物传感器的常用检测分子。（碳纤维的）碳导电区以及碳纳米管或石墨烯沉积的导电区也可用于化学感应。
通过化学气相沉积在7微米直径的碳纤维上沉积800纳米的派瑞林-n绝缘层。选择派瑞林-n替代标准玻璃绝缘以保持纤维电极的挠性。在派瑞林-n沉积后，切割纤维末端以暴露出裸碳尖端（38.5平方微米）。在暴露的尖端上电化学沉积铂黑。通过阻抗、循环伏安法和扫描电子显微术表征和证实该沉积。使用恒电位安培法（700 mV vs. Ag/AgCl），对过氧化氢的稳健灵敏性经证实适用于基于过氧化物的生物传感机制。在大鼠运动皮层中的初始短时体内植入表现出以高保真度记录神经元峰电位的能力。在导电表面区域中具有铂黑层的这类挠性碳纤维电极为神经记录提供了模块化的平台。
对长期神经界面而言，插入的细节，如尖端形状、速度和插入位置是重要的考虑因素。越来越多证据表明，电极插入的细节，如电极形状和插入速度可能影响组织损伤。探针插入的细节还可能影响组织中的化学创伤，因为微电极的植入刺穿和撕裂神经脉管系统。在插入过程中，高度调节的血脑屏障受损，以致血浆蛋白释放到周围薄壁组织中，导致吸附到电极上，提高细胞外血清蛋白、离子和其它溶质的浓度，和血浆到neuropi上的沉积。剧烈地，可作为神经元峰电位活动的不规则性、提高的细胞外神经递质水平和细胞外水含量的净提高观察到这种损伤。这种血管性水肿导致提高的脑组织体积和颅内压，通常伴随有它们对组织损伤和临床结果的影响。这种初始急性损伤导致从破损的血管释放红细胞、凝血因子和炎性因子，这促进活化的小胶质细胞的募集和在插入的探针周围的宽的星形细胞活化区。例如，白蛋白（血浆中最丰富的蛋白质）在某种程度上负责诱发神经胶质细胞活化和增殖。尽管刺伤研究显示了有限的长期组织损伤，但血浆蛋白吸附到电极上可能在长期植入电极中维持组织响应。尽管抗生物污损涂层在植入中枢神经系统（CNS）外时具有稳定性问题，但在某些方面中，理论上，CNS中的植入式器材上的涂层只需稳定和有效一段足以使细胞清除血浆渗出物的时长。
此外，在探针插入过程中破坏主要小动脉会通过到受损区域（其通常是记录位点所在地）下方的组织中的灌注损失，经由局部缺血造成另外的神经元损伤。如本发明技术的各种方面所提供地，显著降低形体尺寸、刚度和施涂自组装的单层抗生物污损涂层有可能减轻这些急性插入创伤效应。
长期体内电生理学显示在图14A-14L中。初始长期神经记录研究表明，根据本教导的某些方面制成的生物传感器在脑中稳定数周。例如，示例性MTE在所有动物中表现出用于随时间经过检测单神经元活动的高收率。（图14A–显示了作为植入后周数(n=7)的函数的能够检测至少1个单神经元的活性长期植入MTE的百分比（虚线）），其与常规硅器材或线微电极阵列的收率相当或更好。通过各MTE检测的最大可识别单神经元的平均SNR表明该长期单神经元记录的稳定性（图14B）。在初始炎症期间，SNR降低，然后在稳定化前大约1周暂时提高至峰值。对刺伤的组织响应到4周时平息，表明组织在手术后的稳定化。因此，电生理记录持续高达5周。到第二周，如降低的波动和标准差所示，单神经元看起来稳定化了。这是与之前报道的研究类似的稳定期。将最大可识别单神经元的平均SNR解构成该神经元的幅度和电极噪底表明，在最初两周的SNR波动主要归因于信号幅度的波动而非噪底波动（图14C）。检查各电极的SNR或信号幅度波动进一步证明了在植入后第一周观察到的大变动性和在第二周后的稳定化（图14D）。图14E-14F显示了从两个不同动物中长期记录5周的两个实例。这些初始长期记录研究表明，本发明的生物传感器在脑中经中等时长仍保持完整，而没有任何信号变差的电生理迹象。与常规的Silicon-on-Anything (SOA)探针相比，它们还具有极高的神经元记录收率。
已为举例说明和描述的目的提供了实施方案的上述说明。其无意为穷举的或限制本发明。具体实施方案的各要素或特征通常不限于该具体实施方案，而是如果适用，可互换并可用于所选实施方案，即使没有明确展示或描述。这些也可以许多方式改变。这样的变体不应视为背离本发明，所有这样的变型都旨在包含在本发明的范围内。

Claims (21)

1.植入式微元件电极，其包含：
导电芯材；
位于该导电芯材表面上的一个或多个导电区，其包含导电的生物相容涂层；
位于该导电芯材表面上不存在所述一个或多个导电区的区域上的非导电的生物相容涂层，其中所述微元件电极具有至少一个小于或等于大约10微米的尺寸。
2.权利要求1的植入式微元件电极，其中所述导电芯材具有大于或等于大约200 GPa的弹性拉伸模量、和大于或等于大约5 GN/µm的刚度标称值，且所述非导电生物相容涂层具有小于1微米的厚度。
3.权利要求1的植入式微元件电极，其中所述导电芯材包含碳。
4.权利要求3的植入式微元件电极，其中所述导电芯材选自碳纤维、包含单壁碳纳米管的复合材料、包含多壁碳纳米管的复合材料、石墨烯及它们的组合。
5.权利要求1的植入式微元件电极，其中所述导电芯材包含选自金、铂、钨、钢、铱或它们的组合的金属。
6.权利要求1的植入式微元件电极，其中所述导电涂层包含选自如下的导电生物相容材料：具有聚(4-苯乙烯磺酸盐)（PSS）抗衡离子的聚(3,4-乙撑二氧噻吩)（PEDOT）、聚吡咯、铂、氧化铱、碳纳米管、石墨烯及它们的组合。
7.权利要求1的植入式微元件电极，其中所述非导电生物相容涂层包含派瑞林聚合物或派瑞林聚合物衍生物。
8.权利要求7的植入式微元件电极，其中所述非导电生物相容涂层进一步包含一种或多种生物功能剂。
9.权利要求1的植入式微元件电极，其中所述导电芯材或非导电生物相容涂层中的至少一者经图案化、成型和/或蚀刻。
10.植入式神经探针医疗器材，其包含一个或多个权利要求1的微元件电极。
11.用于植入式医疗器材的微元件电极，其包含：
包含碳并具有小于或等于大约10微米的直径的导电芯材；
位于该导电芯材表面上的一个或多个导电区，其包含导电的聚合物涂层；和
位于该导电芯材表面上不存在所述一个或多个导电区的区域上的非导电的聚合物涂层，其中所述非导电涂层包含派瑞林聚合物或派瑞林聚合物衍生物。
12.权利要求11的微元件电极，其中所述导电芯材选自碳纤维、包含单壁碳纳米管的复合材料、包含多壁碳纳米管的复合材料、石墨烯及它们的组合。
13.权利要求11的微元件电极，其中所述导电聚合物涂层包含选自如下的导电生物相容材料：具有聚(4-苯乙烯磺酸盐)（PSS）抗衡离子的聚(3,4-乙撑二氧噻吩)（PEDOT）、聚吡咯、碳纳米管、石墨烯及它们的组合。
14.权利要求11的微元件电极，其中所述非导电生物相容涂层进一步包含一种或多种生物功能剂。
15.植入式神经探针医疗器材，其包含一个或多个权利要求11的微元件电极。
16.监测、感应或刺激生物体中的神经活动的方法，所述方法包括：
与植入生物体脑中的神经探针电联通，所述神经探针具有小于或等于大约2,000平方微米的横截面积并包含至少一个微元件电极，所述微元件电极包含具有下述表面的导电芯材，在该导电芯材的所述表面上设有一个或多个包含导电聚合物涂层的导电区，并且在该导电芯材表面上与不存在所述一个或多个导电区的位置相对应的区域上设有非导电聚合物涂层，其中所述微元件电极具有至少一个小于或等于大约10微米的尺寸。
17.权利要求16的方法，其中所述神经探针能够以大于或等于大约1.1的信号/峰-峰噪声比（SNR）或大于或等于大约2的信号/两个标准差噪声比（SNR）检测至少一个神经元峰电位。
18.权利要求16的方法，其中所述一个或多个导电区包含铂、铂黑、碳纳米管、碳或它们的组合，且所述一个或多个导电区用于检测神经化学品、生物化学品和/或其它化学剂。
19.权利要求16的方法，进一步包括在所述电联通之前将所述神经探针引入生物体内。
20.权利要求19的方法，其中所述引入包括以下植入方法中的至少一种：牵拉、缝合、加速、围绕生物体的靶组织包裹或邻近生物体的靶组织安置。
21.权利要求19的方法，其中所述引入包括将所述神经探针植入到生物体的脊柱、周围神经、脉管系统或器官附近。
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WO (1) WO2011159923A2 (zh)

Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103767699A (zh) * 2014-01-23 2014-05-07 南京理工大学 一种基于碳纳米管/导电聚合物的神经元探针及其制备方法
CN104599748A (zh) * 2015-01-08 2015-05-06 江苏昌盛电缆集团有限公司 仿生型石墨烯导线
CN105263570A (zh) * 2013-06-04 2016-01-20 伊诺特纳皮株式会社 生物可植入电极组件
CN105559778A (zh) * 2016-02-02 2016-05-11 上海交通大学 一种用于长期脑电信号采集的脑电极及其制备方法
CN106362290A (zh) * 2016-09-06 2017-02-01 彭博 一种新型的心内膜起搏或除颤装置
CN106573148A (zh) * 2014-08-11 2017-04-19 心脏起搏器股份公司 用于湿润和耐微生物的可植入医疗装置涂层
CN108187147A (zh) * 2018-02-06 2018-06-22 广东泰宝医疗器械技术研究院有限公司 一种神经修复支架及其制备方法
CN109124590A (zh) * 2018-10-19 2019-01-04 南通大学 大鼠脑初级运动皮层神经在脊髓中的传导功能检测系统
US10335513B2 (en) 2016-06-16 2019-07-02 Cardiac Pacemakers, Inc. Hydrophilization and antifouling of enhanced metal surfaces
US10342899B2 (en) 2015-12-19 2019-07-09 Cardiac Pacemakers, Inc. Biologically inert coating for implantable medical devices
CN110289176A (zh) * 2019-02-25 2019-09-27 常州大学 一种可用于电化学储能的聚苯胺接枝还原氧化石墨烯/多壁碳纳米管复合材料的制备方法
CN111093492A (zh) * 2017-09-05 2020-05-01 首尔大学校产学协力团 生物电极及其形成方法
US10743786B2 (en) 2010-06-18 2020-08-18 The Regents Of The University Of Michigan Implantable micro-component electrodes
US10842912B2 (en) 2016-08-09 2020-11-24 Cardiac Pacemakers, Inc. Functionalized PEG for implantable medical devices
CN113348530A (zh) * 2018-11-21 2021-09-03 德克萨斯大学系统董事会 金属化石墨烯纤维的制造方法和生物电子应用
CN113796866A (zh) * 2021-08-10 2021-12-17 中山大学 一种电极及其制备方法和应用
WO2023045126A1 (zh) * 2021-09-23 2023-03-30 中国科学院深圳先进技术研究院 一种喷射原位生成的微创神经接口及其制备方法和应用
CN116963801A (zh) * 2021-03-05 2023-10-27 Qv生物电子有限公司 双相可注射电极

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009060627B4 (de) * 2009-12-24 2014-06-05 Cinogy Gmbh Elektrodenanordnung für eine dielektrisch behinderte Plasmabehandlung
WO2012075120A2 (en) * 2010-11-30 2012-06-07 University Of South Florida Graphene electrodes on a planar cubic silicon carbide (3c-sic) long term implantable neuronal prosthetic device
US9782091B2 (en) 2011-07-25 2017-10-10 Neuronexus Technologies, Inc. Opto-electrical device for artifact reduction
ES2470495B1 (es) 2012-12-19 2015-05-14 Universidad De Castilla La Mancha Materiales, métodos y dispositivos para estimular y dirigir la proliferación y migración de progenitores neurales y el crecimiento axonal y dendrítico
EP2983731A4 (en) * 2013-04-12 2017-01-18 William Marsh Rice University Strong, conductive carbon nanotube electrodes
CA2913074C (en) 2013-05-30 2023-09-12 Graham H. Creasey Topical neurological stimulation
US11229789B2 (en) 2013-05-30 2022-01-25 Neurostim Oab, Inc. Neuro activator with controller
EP3016585A4 (en) * 2013-07-05 2017-07-26 Trustees of Boston University Minimally invasive splaying microfiber electrode array and methods of fabricating and implanting the same
KR20150046878A (ko) * 2013-10-23 2015-05-04 한국전자통신연구원 계면활성제를 이용한 다공성 신경전극 및 이의 제조방법
KR101566342B1 (ko) 2013-11-14 2015-11-05 한국과학기술원 기계적 강도가 향상된 백금흑 미세전극 및 이의 제조방법
WO2015071912A1 (en) * 2013-11-17 2015-05-21 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Electronic scaffold and uses thereof
WO2015084805A1 (en) * 2013-12-03 2015-06-11 President And Fellows Of Harvard College Nanoscale wire probes for the brain and other applications
ES2541552B1 (es) * 2013-12-20 2016-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Micro-sonda neuronal y procedimiento de fabricación de la misma
US11224372B2 (en) * 2014-01-07 2022-01-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Graphene-passivated implantable electrodes
WO2015153958A1 (en) * 2014-04-03 2015-10-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Transparent, flexible, low-noise graphene electrodes for simultaneous electrophysiology and neuro-imaging
US10293153B2 (en) 2014-05-30 2019-05-21 University Of Utah Research Foundation Pseudoporous surface of implantable materials and methods of making the same
US9861288B2 (en) 2014-07-11 2018-01-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Transparent and flexible neural electrode arrays
US20210122627A1 (en) * 2014-09-16 2021-04-29 San Diego State University Research Foundation Hybrid Metal and Carbon or Glassy Carbon MEMS u-ECOG Electrode and Microelectrode Structures
CN104258473B (zh) * 2014-09-29 2016-01-13 上海交通大学 纺丝增强的聚对二甲苯复合薄膜及其制备方法
TWI696448B (zh) * 2014-11-11 2020-06-21 芬蘭商腦部關懷公司 植入式電極裝置及其製造方法
WO2016077412A1 (en) * 2014-11-12 2016-05-19 University Of Pittsburgh -Of The Commonwealth System Of Higher Education Wireless micro/nano- stimulation opto-electrode for excitable tissue
US10195424B2 (en) * 2015-02-20 2019-02-05 The Research Foundation Of The City University Of New York Methods and systems for treatment of spinal disorders using trans-spinal direct current stimulation
US11077301B2 (en) 2015-02-21 2021-08-03 NeurostimOAB, Inc. Topical nerve stimulator and sensor for bladder control
EP3067073A1 (en) 2015-03-09 2016-09-14 Centre National De La Recherche Scientifique Method of forming a medical device comprising graphene
FR3033554B1 (fr) 2015-03-09 2020-01-31 Centre National De La Recherche Scientifique Procede de formation d'un dispositif en graphene
US12059560B2 (en) 2015-03-09 2024-08-13 Centre National De La Recherche Scientifique Method of forming a device comprising graphene
CN104887227B (zh) * 2015-04-16 2017-11-07 中国科学院重庆绿色智能技术研究院 一种石墨烯柔性表面肌电电极及其制备方法
US10172558B2 (en) * 2015-09-10 2019-01-08 University Of Utah Research Foundation Structure and methodology for a shadow mask having hollow high aspect ratio projections
EP4059507B1 (en) 2015-12-16 2024-06-05 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. Particles comprising decellularized omentum
US10549099B2 (en) 2016-04-29 2020-02-04 University Of Utah Research Foundation Electronic peripheral nerve stimulation
WO2017219776A1 (zh) 2016-06-22 2017-12-28 苏州大学 基于三维多孔石墨烯材料的神经电极及三维多孔石墨烯材料在制备骨缺损填充物中的应用
CN106404863B (zh) * 2016-11-04 2018-11-23 北京农业信息技术研究中心 一种活体在线检测植物玉米素的微电极生物传感器及其应用
WO2018089975A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 Verily Life Sciences Llc Implantable electrodes comprising mechanically anchored biocompatible hydrogels
US10729901B2 (en) 2016-11-14 2020-08-04 Verily Life Sciences Llc Implantable electrodes comprising mechanically constrained biocompatible hydrogels with conductive passthrough
EP3548139A4 (en) 2016-12-05 2020-06-10 Neuronano AB MICROELECTRODES NETWORK INCLUDING BINDING MICROFIBERS
US10863912B2 (en) 2017-08-24 2020-12-15 Myneurva Holdings, Inc. System and method for analyzing electroencephalogram signals
US20200261025A1 (en) * 2017-09-08 2020-08-20 Board Of Regents, The University Of Texas System System and method for making and implanting high-density electrode arrays
US10953225B2 (en) 2017-11-07 2021-03-23 Neurostim Oab, Inc. Non-invasive nerve activator with adaptive circuit
US20210045690A1 (en) * 2018-03-01 2021-02-18 Universitat Basel Vizerektorat Forschung Neural probe for electrostimulation or recording and fabrication process for such a probe
JP7490561B2 (ja) 2018-03-22 2024-05-27 リサーチ ファウンデイション オブ ザ シティー ユニヴァーシティ オブ ニューヨーク 痙縮および関連障害のための治療戦略としてのニューロンのｎｋｃｃ１の調節
WO2020097056A1 (en) * 2018-11-05 2020-05-14 Carnegie Mellon University High-density implantable neural probes
US11445946B2 (en) * 2018-11-07 2022-09-20 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education PEDOT/CNT coated neural recording probes for measurement of tonic and phasic dopamine
CN109350847A (zh) * 2018-11-29 2019-02-19 深圳先进技术研究院 一种功能化植入式柔性电极及其应用
US20200194771A1 (en) * 2018-12-12 2020-06-18 NeuroTronik IP Holding (Jersey) Limited Medical electrodes having enhanced charge capacities, and methods of manufacturing
EP3682941B1 (en) * 2019-01-18 2021-11-10 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (EPFL) EPFL-TTO Biomedical device comprising a mechanically adaptive member
CA3231309A1 (en) * 2019-03-11 2020-09-17 Benjamin I. Rapoport Intradural neural electrodes
LU101217B1 (de) * 2019-05-15 2020-11-16 Airbus Operations Gmbh Fasermetallaminate mit elektrisch isolierten kohlenstoffasern
KR20220025834A (ko) 2019-06-26 2022-03-03 뉴로스팀 테크놀로지스 엘엘씨 적응적 회로를 갖는 비침습적 신경 활성화기
KR20220115802A (ko) 2019-12-16 2022-08-18 뉴로스팀 테크놀로지스 엘엘씨 부스트 전하 전달 기능이 있는 비침습적 신경 액티베이터
KR102336107B1 (ko) * 2019-12-30 2021-12-06 연세대학교 산학협력단 비전도성 물질이 코팅된 필러형 전극 구조체가 구비된 바이오 센서
CN111982988B (zh) * 2020-08-31 2023-04-11 中国科学院空天信息创新研究院 用于多巴胺释放的检测的微电极阵列芯片及制备方法
US20220095963A1 (en) * 2020-09-30 2022-03-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable device including a flexible biochemical sensor and method of manufacture thereof
CN114903493B (zh) * 2022-05-23 2024-09-17 华东师范大学 一种侵入式神经电极失效分析方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5215088A (en) * 1989-11-07 1993-06-01 The University Of Utah Three-dimensional electrode device
US5336254A (en) * 1992-09-23 1994-08-09 Medtronic, Inc. Defibrillation lead employing electrodes fabricated from woven carbon fibers
US6654729B1 (en) 1999-09-27 2003-11-25 Science Applications International Corporation Neuroelectric computational devices and networks
US6829498B2 (en) * 2000-03-29 2004-12-07 Arizona Board Of Regents Device for creating a neural interface and method for making same
GB0104982D0 (en) * 2001-02-28 2001-04-18 Gill Steven Electrode
US7844347B2 (en) * 2002-12-06 2010-11-30 Medtronic, Inc. Medical devices incorporating carbon nanotube material and methods of fabricating same
US7596415B2 (en) * 2002-12-06 2009-09-29 Medtronic, Inc. Medical devices incorporating carbon nanotube material and methods of fabricating same
US20050021117A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Jiping He Flexible integrated head-stage for neural interface
WO2005039696A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-06 The Regents Of The University Of Michigan Intracranial neural interface system
US8750957B2 (en) 2004-06-01 2014-06-10 California Institute Of Technology Microfabricated neural probes and methods of making same
DE102005019968A1 (de) * 2005-04-29 2006-11-02 Valerij Ortmann Biostabile Neuroelektrode
US8831739B2 (en) 2005-06-02 2014-09-09 Huntington Medical Research Institutes Microelectrode array for chronic deep-brain microstimulation for recording
EP1888161A4 (en) * 2005-06-06 2009-04-29 Nano Biosensors Ltd MICROELECTRODE, ITS APPLICATIONS AND MANUFACTURING METHOD THEREFOR
US8005526B2 (en) * 2005-08-31 2011-08-23 The Regents Of The University Of Michigan Biologically integrated electrode devices
US7816146B2 (en) * 2005-12-27 2010-10-19 Palo Alto Research Center Incorporated Passive electronic devices
TWI317016B (en) * 2006-11-08 2009-11-11 Nat Univ Tsing Hua Multifunctional nano-probe interface structure for neural prostheses and manufacturing method thereof
US20090043369A1 (en) * 2007-06-01 2009-02-12 Med-El Elektromedizinische Geraete Gmbh Flexible Biodegradable Coating For Implantable Medical Devices
WO2010025322A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 The Florida International University Board Of Trustees Magnetic nanodelivery of therapeutic agents across the blood brain barrier
US20110087126A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 Massachusetts Institute Of Technology Light-Proof Electrodes
US20110288391A1 (en) * 2010-05-19 2011-11-24 Purdue Research Foundation Titanium-Based Multi-Channel Microelectrode Array for Electrophysiological Recording and Stimulation of Neural Tissue
US9907475B2 (en) 2010-06-18 2018-03-06 The Regents Of The University Of Michigan Implantable micro-component electrodes

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10743786B2 (en) 2010-06-18 2020-08-18 The Regents Of The University Of Michigan Implantable micro-component electrodes
US9925368B2 (en) 2013-06-04 2018-03-27 Innotherapy Inc. Bio-implantable electrode assembly
CN105263570A (zh) * 2013-06-04 2016-01-20 伊诺特纳皮株式会社 生物可植入电极组件
CN105263570B (zh) * 2013-06-04 2017-11-17 伊诺特纳皮株式会社 生物可植入电极组件
CN103767699B (zh) * 2014-01-23 2016-01-20 南京理工大学 一种基于碳纳米管/导电聚合物的神经元探针及其制备方法
CN103767699A (zh) * 2014-01-23 2014-05-07 南京理工大学 一种基于碳纳米管/导电聚合物的神经元探针及其制备方法
CN106573148A (zh) * 2014-08-11 2017-04-19 心脏起搏器股份公司 用于湿润和耐微生物的可植入医疗装置涂层
CN104599748A (zh) * 2015-01-08 2015-05-06 江苏昌盛电缆集团有限公司 仿生型石墨烯导线
US10342899B2 (en) 2015-12-19 2019-07-09 Cardiac Pacemakers, Inc. Biologically inert coating for implantable medical devices
CN105559778A (zh) * 2016-02-02 2016-05-11 上海交通大学 一种用于长期脑电信号采集的脑电极及其制备方法
US10335513B2 (en) 2016-06-16 2019-07-02 Cardiac Pacemakers, Inc. Hydrophilization and antifouling of enhanced metal surfaces
US10842912B2 (en) 2016-08-09 2020-11-24 Cardiac Pacemakers, Inc. Functionalized PEG for implantable medical devices
CN106362290A (zh) * 2016-09-06 2017-02-01 彭博 一种新型的心内膜起搏或除颤装置
CN111093492A (zh) * 2017-09-05 2020-05-01 首尔大学校产学协力团 生物电极及其形成方法
US11491327B2 (en) 2017-09-05 2022-11-08 Seoul National University R&Db Foundation Bio electrode and method of forming the same
CN111093492B (zh) * 2017-09-05 2023-01-03 首尔大学校产学协力团 生物电极及其形成方法
CN108187147A (zh) * 2018-02-06 2018-06-22 广东泰宝医疗器械技术研究院有限公司 一种神经修复支架及其制备方法
CN109124590A (zh) * 2018-10-19 2019-01-04 南通大学 大鼠脑初级运动皮层神经在脊髓中的传导功能检测系统
CN113348530A (zh) * 2018-11-21 2021-09-03 德克萨斯大学系统董事会 金属化石墨烯纤维的制造方法和生物电子应用
CN110289176A (zh) * 2019-02-25 2019-09-27 常州大学 一种可用于电化学储能的聚苯胺接枝还原氧化石墨烯/多壁碳纳米管复合材料的制备方法
CN116963801A (zh) * 2021-03-05 2023-10-27 Qv生物电子有限公司 双相可注射电极
CN116963801B (zh) * 2021-03-05 2024-08-02 Qv生物电子有限公司 双相可注射电极
CN113796866A (zh) * 2021-08-10 2021-12-17 中山大学 一种电极及其制备方法和应用
WO2023045126A1 (zh) * 2021-09-23 2023-03-30 中国科学院深圳先进技术研究院 一种喷射原位生成的微创神经接口及其制备方法和应用

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