CN114746395A - 用于制备苯基乙胺衍生物的一步方法 - Google Patents

用于制备苯基乙胺衍生物的一步方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于通过使苯基乙基羟基化合物与氰化氢反应、然后原位水解来制备苯基乙胺衍生物的新颖方法。

Description

用于制备苯基乙胺衍生物的一步方法
本发明涉及用于通过使苯基乙基羟基化合物与氰化氢反应、然后原位水解来制备苯基乙胺衍生物的新颖方法。
由苯基乙基羟基化合物制备苯基乙胺衍生物以前已经有所描述。例如，已知可以通过使具有式(II)的化合物与乙腈或氯乙腈反应并且然后分离出相应的乙酰胺来制备具有式(I)的化合物(参见方案1)。这些乙酰胺中间体然后被进一步水解为具有式(I)的胺。由于乙酰胺中间体的相对稳定性，这样的水解反应可能是困难的并且产率低。还报道了分离出具有式(III)的甲酰基衍生物。例如，F.Rachinskii(Zhurnal Obshchei Khimii[普通化学杂志],1954,24,272)报道，可以通过使具有式(II)的苯基乙基羟基化合物与氰化氢在酸性条件下反应并且然后分离出具有式(III)的甲酰基衍生物来制备苯基乙胺，如方案1所示。该具有式(III)的甲酰基衍生物然后进一步与强酸反应以产生具有式(I)的苯基乙胺。J.Ritter(Organic Syntheses[有机合成],1964,44,44)也报道了类似的反应，其中分离出的具有式(III)的甲酰基衍生物然后用强碱水解以产生具有式(I)的苯基乙胺。
方案1：
Figure BDA0003678510180000011
其中R1独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C5烯氧基、C3-C5炔氧基和C1-C5烷硫基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷硫基是未被取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基和C1-C3烷硫基的取代基取代；n是0、1、2、3、4或5；R2选自C1-C5烷基、C3-C5环烷基和C2-C5烯基，其中C1-C5烷基、C3-C5环烷基和C2-C5烯基是未被取代的或被1至4个独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代。
方案1的步骤(a)也称为里特(Ritter)反应。方案1的步骤(b)是将具有式(III)的化合物转化为具有式(I)的化合物的水解反应。如上所提及，现有技术传授，为了获得具有式(I)的化合物，必须首先分离出具有式(III)的化合物或类似的乙酰胺并且然后在强酸性或碱性条件下在步骤(b)中反应。步骤(b)中的酸和碱充当用于水解具有式(III)的化合物的酰胺基团的催化剂。由于该包括分离具有式(III)的化合物的两步反应，该反应通常导致具有式(I)的化合物的总产率低。例如，F.Rachinskii(Zhurnal Obshchei Khimii[普通化学杂志],1954,24,272)报道，具有式(I)的化合物的总产率仅为约40％，并且J.Ritter(Organic Syntheses[有机合成],1964,44,44)报道具有式(I)的化合物的总产率仅为约55％。此外，除了具有式(I)的化合物的产率低和具有两个单独的反应步骤所涉及的工作量之外，另一个问题是必需对步骤(b)使用苛刻的反应条件，特别是对乙酰胺中间体。例如，F.Rachinskii(Zhurnal Obshchei Khimii[普通化学杂志],1954,24,272)报道具有式(III)的化合物在浓盐酸中剧烈沸腾16小时，并且J.Ritter(Organic Syntheses[有机合成],1964,44,44)报道将具有式(III)的化合物在20％氢氧化钠溶液中在回流下加热至少2.5小时。在进行反应时，特别是以大规模进行反应时，这样的条件会带来安全风险，并使废物处理更加困难。因此，需要通过新颖的改进方法由具有式(II)的化合物提供具有式(I)的化合物。本发明的主题是提供这样的新颖的改进方法以获得具有式(I)的化合物。
因此，提供了用于制备具有式(I)的化合物的方法
Figure BDA0003678510180000031
其中R1独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C5烯氧基、C3-C5炔氧基和C1-C5烷硫基，其中烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷硫基是未被取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基和C1-C3烷硫基的取代基取代；n是0、1、2、3、4或5；R2选自C1-C5烷基、C3-C5环烷基和C2-C5烯基，其中C1-C5烷基、C3-C5环烷基和C2-C5烯基是未被取代的或被1至4个独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
所述方法包括使具有式(II)的化合物
Figure BDA0003678510180000032
其中R1、n和R2是如对于具有式(I)的化合物所定义的，
与氰化氢在酸性条件下反应(a)，然后(b)随后向反应混合物中添加水以获得具有式(I)的化合物。
已经出人意料地发现，在使具有式(II)的化合物与氰化氢在酸性条件下反应后，向反应混合物中添加水导致以高产率形成具有式(I)的化合物。这意味着只使用一个反应步骤代替使用两个反应步骤，并且反应是在比现有技术中报道的温和得多的条件下进行的。因此，已经出人意料地发现，用于获得具有式(I)的化合物的所谓的“一锅”反应与现有技术的传授内容相比具有许多优势。例如，加工条件远没有那么苛刻，这导致了在安全方面的改进。此外，获得具有式(I)的化合物要做的工作更少，这导致商业上更有吸引力的方法且废产物更少。
技术人员了解如何能够调整里特类型反应(即从具有式(II)的化合物到具有式(III)的化合物)的反应条件，以获得从具有式(II)的化合物到具有式(III)的化合物的转化。然而，这种转化典型地是通过将氰化物盐如氰化钾或氰化钠添加到合适的溶剂如乙酸中、并且然后将其与强酸如硫酸混合进行的。然后将具有式(II)的化合物添加到该反应混合物中并将温度升高到合适的温度。在添加具有式(II)的化合物之前，氰化氢反应混合物的反应温度典型地保持在20℃与80℃之间、优选在50℃与70℃之间。
然后将具有式(II)的化合物添加到反应混合物中。强酸如硫酸可以与具有式(II)的化合物同时或者在添加具有式(II)的化合物之前或之后添加到反应混合物中。在添加具有式(II)的化合物之后，将酸性反应混合物的温度调整到50℃至100℃、优选60℃至90℃、甚至更优选70℃至90℃。该温度范围优选保持合适的时间以进行里特类型转化。
在反应混合物中转化为具有式(III)的化合物之后，向反应混合物中添加合适量的水。这导致具有式(III)的化合物转化为具有式(I)的化合物。优选地，向反应混合物中装入相对于具有式(II)的化合物1-50摩尔当量、更优选5-20摩尔当量的水。反应优选在高温下进行，例如在75℃与100℃之间、更优选在90℃与100℃之间。
技术人员知道如何监测反应的进展并相应地调整反应的持续时间。所获得的具有式(I)的化合物以本领域技术人员熟知的典型方式进行处理。例如，具有式(I)的化合物可以用合适的有机溶剂如甲基叔丁基醚(MTBE)萃取。
技术人员了解根据本发明的方法可以制备多种苯基乙胺衍生物。具有式(II)的化合物是可商购的或者可以根据文献方法制备。例如，具有式(II)的化合物可以如方案2所给出制备
方案2
Figure BDA0003678510180000051
其中R1、R2和n是如方案1中所定义的。具有式(II)的化合物可以由具有式(IV)或(VII)的羰基化合物通过在惰性溶剂像二乙醚中在-90℃与60℃之间的温度下分别用具有式(V)或(VI)(其中X是锂盐、铝盐或镁盐)的有机金属物质处理来制备。
在本发明的优选实施例中，提供了用于制备具有式(I)的化合物的方法，其中R1独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、甲氧基、烯丙氧基、炔丙氧基和C1-C2烷硫基，其中烷基、环丙基、烯基、炔基、甲氧基、烯丙氧基、炔丙氧基和烷硫基是未被取代的或被1至3个独立地选自氟、氯、甲基和氰基的取代基取代；n是0、1、2或3。更优选地，R1独立地选自氟、溴、氯、氰基、甲基和甲氧基，其中甲基和甲氧基是未被取代的或被1至3个独立地选自氟、溴和氯的取代基取代；n是0、1或2。甚至更优选地，R1独立地选自氟、溴和氯；n是0或1。最优选地，n是0或1，并且当n是1时，则R1是氟、溴或氯并附接在苯环的邻位(1位)或间位(2位)，优选在邻位。
在本发明的另一个优选实施例中，提供了用于制备具有式(I)的化合物的方法，其中R2选自C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中C1-C5烷基和C3-C5环烷基是未被取代的或被1至4个独立地选自卤素的取代基取代。更优选地，R2是C1-C5烷基，其中C1-C5烷基是未被取代的或被1或3个氟取代基取代。甚至更优选地，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、-CH2CF3、-CH2-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)2F和-CH2-C(CH3)F2。最优选地，R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和异丁基。
本发明包括优选的R1、n和R2的任何组合。
定义：
如本文所用的术语“烷基”(孤立地或作为化学基团的一部分)表示直链或支链的烃，优选具有1至6个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,2-二甲基丙基、1,3-二甲基丁基、1,4-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基丁基和2-乙基丁基。具有1至4个碳原子的烷基是优选的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语“烯基”(孤立地或作为化学基团的一部分)表示直链或支链的烃，优选具有2至6个碳原子和至少一个双键，例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。具有2至4个碳原子的烯基是优选的，例如2-丙烯基、2-丁烯基或1-甲基-2-丙烯基。
术语“炔基”(孤立地或作为化学基团的一部分)表示直链或支链的烃，优选具有2至6个碳原子和至少一个三键，例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基和2,5-己二炔基。具有2至4个碳原子的炔基是优选的，例如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基-2-丙烯基。
术语“环烷基”(孤立地或作为化学基团的一部分)表示饱和的或部分不饱和的单环、二环或三环的烃，优选3至10个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基或金刚烷基。
术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。被卤素取代的化学基团，例如卤代烷基、卤代环烷基、卤代烷氧基、卤代烷基硫烷基、卤代烷基亚磺酰基或卤代烷基磺酰基是被卤素取代一次或直到最大次数的取代基。如果“烷基”、“烯基”或“炔基”被卤素取代，则卤素原子可以是相同或不同的并且可以结合在同一碳原子或者不同的碳原子上。
如本文所用的术语“原位”是指直接在反应混合物中进行反应而不分离中间化合物。这意味着与两步反应相比，“原位”是指所谓的“一锅反应”。
实验
实例
以下实例旨在说明本发明，而不应解释为对其的限制。
化合物的合成与表征
贯穿本部分使用了以下缩写：s＝单峰；bs＝宽单峰；d＝二重峰；dd＝双二重峰；dt＝双三重峰；bd＝宽二重峰；|t＝三重峰；td＝三重双峰；bt＝宽三重峰；tt＝三重三峰；q＝四重峰；m＝多重峰；Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；Bu＝丁基；DME＝1,2-二甲氧基乙烷；THF＝四氢呋喃。
实例1：2-甲基-1-苯基-丙-2-胺：
Figure BDA0003678510180000081
制备氰化钾(0.135g，1.997mmol)在乙酸(0.22mL，3.861mmol)中的悬浮液并将其用冰/水浴冷却到0℃-10℃。同时，制备硫酸(0.255mL，4.527mmol)和乙酸(0.22mL，3.861mmol)的混合物。观察到强烈的放热效应。然后在5min内将酸性溶液滴加到悬浮液中。反应混合物变成乳状悬浮液。在5min内将2-甲基-1-苯基-丙-2-醇(0.2g，1.331mmol)滴加到悬浮液中并将反应混合物加热至80℃。
在此温度下搅拌3h后，一次性添加水(0.240mL，13.314mmol)并将其在80℃下搅拌过夜。
将冷却的反应混合物缓慢倒在冷的饱和Na2CO3溶液中。正如预期的，在添加过程中可以观察到气体形成。将其用叔丁基甲基醚萃取3次。将有机层合并，用盐水洗涤一次并经Na2SO4干燥。将其过滤并蒸发以获得2-甲基-1-苯基-丙-2-胺，纯度为93.0％且化学产率为89.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.15(s,6H)1.49(br s,2H)2.69(s,2H)7.19-7.36(m,5H)
实例2：1-(2-氟苯基)-2-甲基-丙-2-胺：
Figure BDA0003678510180000082
程序如以上实例1。获得了1-(2-氟苯基)-2-甲基-丙-2-胺，纯度为72％且化学产率为61.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.17(d,6H)1.64(br s,2H)2.75(d,2H)7.00-7.18(m,2H)7.19-7.26(m,2H)
实例3：1-(2-氯苯基)-2-甲基-丙-2-胺：
Figure BDA0003678510180000091
程序如以上实例1。获得了1-(2-氯苯基)-2-甲基-丙-2-胺，纯度为86％且化学产率为87.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.20(s,6H)1.61(br s,2H)2.91(s,2H)7.16-7.33(m,3H)7.35-7.45(m,1H)
实例4：1-(3-氟苯基)-2-甲基-丙-2-胺：
Figure BDA0003678510180000092
程序如以上实例1。获得了1-(3-氟苯基)-2-甲基-丙-2-胺，纯度为39％且化学产率为24.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.26(s,6H)2.78-2.87(m,2H)3.71-3.99(br s,2H)6.90-7.05(m,3H)7.23-7.33(m,1H)
实例5：2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-胺：
Figure BDA0003678510180000093
程序如以上实例1。获得了2-甲基-1-(邻甲苯基)丙-2-胺，纯度为64.4％且化学产率为58.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.18(s,6H)1.66(br s,2H)2.39(s,3H)2.77(s,2H)7.13-7.22(m,4H)
实例6：1-(2-溴苯基)-2-甲基-丙-2-胺：
Figure BDA0003678510180000101
程序如以上实例1。获得了1-(2-溴苯基)-2-甲基-丙-2-胺，纯度为72.9％且化学产率为73.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.22(s,6H)1.73(br s,2H)2.95(s,2H)7.08-7.15(m,1H)7.23-7.35(m,2H)7.59(d,1H)
实例7：2-甲基-1-苯基-丁-2-胺：
Figure BDA0003678510180000102
程序如以上实例1。获得了2-甲基-1-苯基-丁-2-胺，纯度为83％且化学产率为78.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.96-1.02(m,3H)1.05(s,3H)1.34-1.51(m,4H)2.68(s,2H)7.17-7.36(m,5H)
实例8：2-甲基-1-苯基-戊-2-胺：
Figure BDA0003678510180000103
程序如以上实例1。获得了2-甲基-1-苯基-戊-2-胺，纯度为86％且化学产率为31.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 0.96(t,3H)1.12(s,3H)1.36-1.53(m,4H)2.71(br s,2H)2.74(s,2H)7.19-7.35(m,5H)
实例9：2,4-二甲基-1-苯基-戊-2-胺：
Figure BDA0003678510180000111
程序如以上实例1。获得了2,4-二甲基-1-苯基-戊-2-胺，纯度为93％且化学产率为85.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.01(dd,6H)1.08(s,3H)1.2(brs,2H)1.37((qd)m,2H)1.83-1.93(m,1H)2.65-2.72(m,2H)7.19-7.35(m,5H)
实例10：1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-戊-2-胺：
Figure BDA0003678510180000112
程序如以上实例1。获得了1-(3-氟苯基)-2,4-二甲基-戊-2-胺，纯度为57％且化学产率为43.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.01(dd,6H)1.09(s,3H)1.281.44(m,4H)1.84-1.90(m,1H)2.68(s,2H)6.92-7.00(m,3H)7.27(m,1H)。

Claims (9)

1.一种用于制备具有式(I)的化合物的方法
Figure FDA0003678510170000011
其中R1独立地选自卤素、硝基、氰基、甲酰基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C6环烷基、C1-C5烷氧基、C3-C5烯氧基、C3-C5炔氧基和C1-C5烷硫基，其中所述烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基和烷硫基是未被取代的或被1至5个独立地选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氰基和C1-C3烷硫基的取代基取代；n是0、1、2、3、4或5；R2选自C1-C5烷基、C3-C5环烷基和C2-C5烯基，其中C1-C5烷基、C3-C5环烷基和C2-C5烯基是未被取代的或被1至4个独立地选自卤素、氰基、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的取代基取代；
所述方法包括使具有式(II)的化合物
Figure FDA0003678510170000012
其中R1、n和R2是如对于具有式(I)的化合物所定义的，
与氰化氢在酸性条件下反应(a)，然后(b)随后向反应混合物中添加水以获得具有式(I)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
R1独立地选自氟、溴、氯、氰基、甲基和甲氧基，其中所述甲基和甲氧基是未被取代的或被1至3个独立地选自氟和氯的取代基取代；n是0、1或2；R2选自C1-C5烷基和C3-C5环烷基，其中所述C1-C5烷基和C3-C5环烷基是未被取代的或被1至4个独立地选自卤素的取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，
R1独立地选自氟、溴和氯；n是0或1；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、-CH2CF3、-CH2-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)2F和-CH2-C(CH3)F2。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，
n是0或1，并且当n是1时，则R1是氟、溴或氯并附接在苯环的邻位(1位)或间位(2位)；R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基和异丁基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，
向所述反应混合物中装入相对于所述具有式(II)的化合物1-50摩尔当量的水。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，
所述具有式(II)的化合物与氰化氢在酸性条件下的所述反应(a)是在50℃与100℃之间的温度下进行的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，
所述反应(a)是通过将氰化物盐添加到合适的溶剂中、并且然后添加强酸和具有式(II)的化合物进行的。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，
所述氰化物盐是氰化钾并且所述强酸是硫酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，
所述反应(b)是在75℃与100℃之间的温度下进行的。
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