CN114728132A - 注射系统及其使用方法 - Google Patents

Abstract

一种注射系统,包括：注射器筒；可运动地配置在注射器筒中的第一密封元件和第二密封元件；它们之间的注射腔室；从第一密封元件延伸以将注射剂从注射室递送到生物空间中的穿刺元件，其中，注射器筒、第一密封元件或第二密封元件中的一个或多个构造成防止第一密封元件向近侧运动经过预选位置，同时允许第二密封元件与第一密封元件接触，该系统构造成使得当沿远侧方向对第二密封元件施加力时，响应于第一反作用力，穿刺元件前进，并且响应于第二反作用力，穿刺元件保持静止并且注射剂被输送通过穿刺元件。

Description

注射系统及其使用方法

相关申请

本申请要求2020年7月16日提交的美国临时申请第63/052,518号和2019年9月20日提交的美国临时申请第62/903,406号的权益和优先权，这些申请的内容全文以参见的方式纳入本文。

技术领域

本公开涉及一种系统和方法，该系统和方法使得能够向空腔或空隙之中进行注射，具体地是通过组织进入人体中的空腔或空隙，诸如眼组织中的脉络膜上腔。

技术领域

后段眼部疾病是影响数百万人的永久性视力障碍的主要原因，如果不及时治疗可能导致失明。它包括多种疾病，如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿(DME)、脉络膜(CHM)、视网膜静脉阻塞(RVO)、葡萄膜炎和眼内炎。尽管在许多情况下可以使用药物来预防疾病进展，但由于血眼屏障，系统性递送无法在后段达到治疗浓度。

通过局部、经巩膜和玻璃体内途径进行局部递送可能是有效的，但在通过玻璃体扩散后，在递送部位处需要更高的浓度以维持对视网膜病变部位的治疗浓度。还有关于用于持续递送的眼内植入物的报告，但它们可能比玻璃体内注射更显著地具侵入性。为了增加视网膜病变部位的浓度，还执行了视网膜下注射。然而，视网膜下注射需要要求苛刻且不一致的技术，该技术必须在手术环境中进行，导致覆盖稀疏、参差不齐，并产生视网膜脱离的风险。此外，视网膜下注射重复给药可能是不可以的或不期望的，因为额外的注射会进一步损害患病和脆弱的视网膜。据报道存在附加的策略以加速药物分子向视网膜的运动，诸如离子电渗疗法和磁场，这给整个药物递送问题增加了另一种复杂程度。

最近，以探索出脉络膜上腔(SCS)作为眼后部的潜在药物递送途径。脉络膜上腔是巩膜和脉络膜之间的潜在空间。在这个空间中递送的药物可以围绕眼球到达眼睛的后段。这种药物递送途径已被证明比玻璃体内注射更有效地治疗后段。然而，玻璃体内注射的简单性胜过之前脉络膜上腔递送所需的外科程序。从历史上看，脉络膜上递送是通过使用手术刀创建小切口，然后使用穿刺元件或插管进行递送来实现的。最近，具有预限定的短长度的只允许穿透到一定深度的微穿刺元件已被用于靶向脉络膜上腔。由于患者群体中的巩膜厚度差异很大，因此在注射空心微穿刺元件时，需要事先绘制眼睛几何图形或反复试验。如果穿刺元件过长，它会很容易穿透薄的脉络膜上腔，而将药物注入玻璃体内；如果它太短，它就递送到巩膜中。巩膜比脉络膜硬10倍，比视网膜硬200倍，这使得在不注射到玻璃体的情况下刺穿巩膜更具挑战性。在某些情况下，需要将少量(大约100微升)的治疗剂注射到脉络膜上腔中，并且需要以足够的力进行注射，以取代将脉络膜压靠巩膜的眼内压的正阻力，从而实现对眼后段的广泛覆盖。

因此，需要一种用于脉络膜上药物递送的改进系统和方法，其精确、一致和安全地靶向脉络膜上腔并提供眼后段的广泛覆盖。

发明内容

在一些方面，本公开提供了一种注射系统，包括：注射器筒，该注射器筒限定出在近端和远端之间的内腔；第一密封元件，该第一密封元件可运动地配置在内腔内；第二密封元件，该第二密封元件可运动地配置在内腔内，在第一密封元件近侧，其中，第一密封元件和第二密封元件对内腔形成密封并在它们之间限定出注射腔室；从第一密封元件的远端延伸的穿刺元件，该穿刺元件与注射腔室流体连通以将注射剂从注射腔室递送到患者组织中的空间中，其中，注射器筒、第一密封元件和第二密封元件中的一个或多个构造成防止第一密封元件向近侧运动经过预选位置，同时允许第二密封元件与第一密封元件接触，以及其中，该系统构造成使得当沿远侧方向在第二密封元件上施加力时，响应于第一反作用力，第一密封元件沿远侧方向运动以使穿刺元件沿远侧方向前进，而不将注射剂输送通过穿刺元件，以及响应于第二反作用力，第一密封元件保持静止并且注射剂从注射腔室被输送通过穿刺元件。在一些实施例中，第一反作用力是由随着穿刺元件前进穿过组织而施加在穿刺元件上的背压而成；以及第二反作用力是由随着穿刺元件通到组织中的空间而施加在穿刺元件上的背压而成。在一些实施例中，施加在第二密封元件上的力足以使第一密封元件前进但不足以响应于第一反作用力将注射剂输送通过穿刺元件；以及施加在第二密封元件上的力不足以使第一密封元件前进但足以响应于第二反作用力将注射剂输送通过穿刺元件。

在一些实施例中，单向止挡部配置在第一密封元件和第二密封元件之间的注射器筒中，单向止挡部构造成防止第一密封元件向近侧运动通过单向止挡部，同时允许第二密封元件经过机械止挡部以接触第一密封元件。单向止挡部可以包括注射器筒的具有减小直径的区段，其中，第一密封元件具有比减小的直径足够大的直径，使得第一密封元件不能穿过该区段，而第二密封元件构造成穿过该区段以接触第一密封元件。在一些实施例中，单向止挡部包括注射器筒的内表面的一部分，该部分具有足以防止第一密封元件向近侧运动的摩擦系数。在一些实施例中，单向止挡部包括机械止挡部。在一些实施例中，单向止挡部包括配置在第一密封元件和第二密封元件之间的可折叠止挡部，可折叠止挡部构造成防止第一密封元件向近侧运动经过可折叠止挡部，并构造成当在可折叠止挡部上沿远侧方向施加力时折叠，以允许第二密封元件穿过可折叠止挡部以接触第一密封元件。在一些实施例中，第一密封元件成形为使得第一密封元件上沿近侧方向的摩擦力或滑动力高于第一密封元件上沿远侧方向的摩擦力或滑动力，并且高于将穿刺元件插入到组织中的力。

在一些实施例中，在松弛状态下，第一密封元件的尺寸比注射器筒的内腔尺寸大1.01至2倍。在一些实施例中，在松弛状态下，第一密封元件的尺寸比注射器筒的内腔尺寸大1.01至1.10倍。在一些实施例中，在松弛状态下，第一密封元件的尺寸比注射器筒的内腔尺寸大1.01至1.4倍。可以修改注射器筒的内表面以增加注射器筒的内表面和第一密封元件之间的摩擦。在一些实施例中，锁定件配置在第一密封元件的远侧并且构造成选择性地将第一密封元件锁定在位。锁定件可以包括在第一密封元件远侧限定在注射器筒的内腔中的密封隔间、隔间内部的不可压缩物质、以及从隔间释放不可压缩物质的阀，使得当阀关闭时，防止第一密封元件向远侧运动，并且当阀打开时，允许第一密封元件向远侧运动。

在一些实施例中，触碰式触发机构配置在第一密封元件和第二密封元件之间，触碰式触发机构构造成在第一密封元件与第二密封元件接触时展开以防止第一密封元件向远侧运动。在一些实施例中，填充端口配置在注射器筒的表面上并且与注射腔室流体连通。在一些实施例中，这种填充端口可以包括：接纳部，该接纳部配置在注射器筒的外表面上并构造成接纳小瓶；流动路径，该流动路径连接接纳部和注射腔室；自密封构件，该自密封构件构造成密封流动路径；以及穿刺元件，该穿刺元件配置在接纳部中，穿刺元件构造成刺穿自密封构件以将接纳在接纳部中的小瓶与注射腔室流体连接。在一些实施例中，穿刺元件可相对于接纳部运动，使得：

当小瓶被接纳在接纳部中时，穿刺元件朝向注射腔室运动以刺穿自密封构件并将小瓶与注射腔室流体连接，

当将药物容器从接纳部移除时，穿刺元件远离注射腔室运动，从而允许自密封构件密封流动路径。

在一些实施例中，支承元件围绕穿刺元件的远侧部分配置，该支承元件可相对于穿刺元件和注射器筒运动。注射腔室可以包括第一腔室和第二腔室，其中第二密封元件的腔室密封部分将第一腔室与第二腔室流体隔离，使得腔室密封部分的运动将第一腔室和第二腔室流体连接。在一些实施例中，注射腔室包括第一腔室和第二腔室，其中，当第二密封元件处于初始位置时，第一腔室和第二腔室彼此流体隔离，并且其中，第二密封元件的运动使第一腔室和第二腔室流体连接。在一些实施例中，第二密封元件构造成接合第一密封元件并将第一密封元件和穿刺元件撤回到注射器筒中。[12]在一些方面中，本公开提供了一种治疗眼病的方法，该方法包括：将注射系统的穿刺元件预插入患者的巩膜中，该注射系统包括：注射器筒，该注射器筒限定出在近端和远端之间的内腔；第一密封元件，该第一密封元件可运动地配置在内腔内；第二密封元件，该第二密封元件可运动地配置在内腔内，在第一密封元件近侧，其中，第一密封元件和第二密封元件对内腔形成密封并在它们之间限定出注射腔室；从第一密封元件的远端延伸的穿刺元件，该穿刺元件与注射腔室流体连通以将注射剂从注射腔室递送到患者组织中的空间中；以及其中，注射器筒、第一密封元件和第二密封元件中的一个或多个构造成防止第一密封元件向近侧运动经过预选位置，同时允许第二密封元件与第一密封元件接触；通过在第二密封元件上施加力来使穿刺元件前进穿过巩膜，该力足以使第一密封元件沿远侧方向运动，以使穿刺元件沿远侧方向运动，而不通过穿刺元件输送注射剂；以及当穿刺元件穿过巩膜并打开到脉络膜上腔(SCS)时，维持作用在第二滑动元件上的力，使得注射剂通过穿刺元件从注射腔室输送到SCS中，而第一密封元件不进一步向远侧运动。在一些实施例中，眼病是年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、青光眼、视网膜静脉阻塞(RVO)、葡萄膜炎、眼内炎、斯塔加特病、莱伯先天性黑蒙(LCA)、色素性视网膜炎、或无脉络膜症。在一些实施例中，注射流体包括一种或多种注射剂制剂，这些注射剂制剂包括病毒递送载体，该病毒递送载体包括目的基因和选择为用于促进目的基因的启动子。感兴趣的基因可以是抗VEGFR2基因，递送载体可以是AAV载体，抗VEGFR2基因的启动子可以是CAG启动子。在一些实施例中，注射流体包括一种或多种注射剂制剂，注射剂制剂包括选自以下组成的组：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、去整合素、抗前列腺素、色氨酸-tRNA合成酶衍生的多肽、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂和抗-PDGF以治疗AMD的抗VEGFR2化合物；以及皮质类固醇，以治疗葡萄膜炎、脉络膜视网膜炎或其它炎症性眼病；用于各种眼部应用的肉毒杆菌毒素；酪氨酸激酶抑制剂。

在一些方面中，本公开提供了一种用于将注射剂注射到组织中的套件，包括：注射系统，该注射系统包括：注射器筒，该注射器筒限定出在近端和远端之间的内腔；第一密封元件，该第一密封元件可运动地配置在内腔内；第二密封元件，该第二密封元件可运动地配置在内腔内，在第一密封元件近侧，其中，第一密封元件和第二密封元件与内腔形成密封并在它们之间限定出注射腔室；从第一密封元件的远端延伸的穿刺元件，该穿刺元件与注射腔室流体连通以将注射剂从注射腔室递送到患者组织中的空间中；以及其中，注射器筒、第一密封元件和第二密封元件中的一个或多个构造成防止第一密封元件向近侧运动经过预选位置，同时允许第二密封元件与第一密封元件接触，以及其中，该系统构造成使得当沿远侧方向在第二密封元件上施加力时，响应于第一反作用力，第一密封元件沿远侧方向运动以使穿刺元件沿远侧方向前进，而不将注射剂输送通过穿刺元件，以及响应于第二反作用力，第一密封元件保持静止并且从注射腔室将注射剂递送通过穿刺元件；以及一定体积的注射流体，该注射流体包括一种或多种注射剂制剂。在一些实施例中，眼病是年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、青光眼、视网膜静脉阻塞(RVO)、葡萄膜炎、眼内炎、斯塔加特病、莱伯先天性黑蒙(LCA)、色素性视网膜炎、或无脉络膜症。在一些实施例中，注射流体包括一种或多种注射剂制剂，这些注射剂制剂包括病毒递送载体，该病毒递送载体包括目的基因和选择为用于促进目的基因的启动子。感兴趣的基因可以是抗VEGFR2基因，递送载体可以是AAV载体，抗VEGFR2基因的启动子可以是CAG启动子。在一些实施例中，注射流体包括一种或多种注射剂制剂，注射剂制剂包括选自以下组成的组：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、去整合素、抗前列腺素、色氨酸-tRNA合成酶衍生的多肽、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂和抗-PDGF以治疗AMD的抗VEGFR2化合物；以及皮质类固醇，以治疗葡萄膜炎、脉络膜视网膜炎或其它炎症性眼病；用于各种眼部应用的肉毒杆菌毒素；酪氨酸激酶抑制剂。

附图说明

本公开在随后的具体实施方式中通过示例性实施例的非限制性示例的方式参考所指出的多个附图进一步描述，其中相同的附图标记在附图的若干视图中表示相似的部分，并且其中：

图1A示出了本公开的注射系统的实施例；

图1B示出了适合与本公开的注射系统结合使用的穿刺元件的各种实施例；

图2示出了本公开的注射系统的实施例的示例性使用方法；

图3示出了本公开的具有单向止挡部的注射系统的实施例；

图4示出了本公开的具有单向止挡部的注射系统的实施例的示例性使用方法；

图5A-5B示出了本公开的注射系统的实施例，其中注射器筒的直径减小。

图6A-6B示出了本公开的喷射系统的实施例，其中密封元件成形为具有不对称的摩擦力；

图7A-7C示出了本公开的具有可折叠单向止挡部的注射系统的实施例；

图7D-7E示出了适合在本公开的注射系统中使用的折叠单向止挡部的各种实施例；

图8A-8D示出了制造具有可折叠单向止挡部的注射系统的示例性工序；

图9A-9B示出了具有针支承件的本公开的注射系统的远端的各种实施例。

图10A-10B示出了具有针支承件的本公开的注射系统的远端的各种实施例；

图11A-11C示出了适合与本公开的注射系统一起使用的安全帽的各种实施例；

图12A-12E示出了预填充有多组分注射剂的本公开的注射系统的实施例；

图13示出了作为本公开的注射系统中的穿刺元件的内径的函数的注射流体粘度的曲线图；

图14示出了本公开的具有超大尺寸的密封元件的注射系统的实施例；

图15A-15E示出了本公开的具有用于密封元件的锁定件的注射系统的实施例；

图16示出了本公开的注射系统的实施例，该注射系统在远端具有进入端口；

图17A-17B示出了本公开的在密封元件之间具有触碰式触发机构的注射系统的实施例；

图18示出了本公开的具有快速填充端口的注射系统的实施例；

图19A-19D示出了通过快速填充端口对本公开的注射系统进行填充的示例性工序；

图20A-20C示出了回填本公开的注射系统的示例性工序；

图21A-21B示出了通过近端中的端口对本公开的注射系统进行填充的示例性工序；

图22A-22C示出了通过用自密封聚合物密封的端口对本公开的注射系统进行填充的示例性工序；

图23A-23D示出了本公开的注射系统的实施例，该注射系统在远端具有端口；以及

图24A-24E示出了本公开的构造成用于安全处置的注射系统的实施例。

尽管上述附图阐述了当前公开的实施例，但如讨论中所指出的，还可以设想其它实施例。本公开通过表示而非限制的方式呈现说明性实施例。本领域技术人员可以设计许多其它修改和实施例，它们落入当前公开的实施例的原理的范围和精神内。

具体实施方式

因此，需要一种改进的系统和方法，用于将药剂注射到现有或潜在的生物空间(例如脉络膜上腔)中，以精确、一致和安全地靶向这种空间并提供对相邻结构或器官的广泛覆盖。例如，本公开的注射系统可以用于将药物递送到脉络膜上腔中以提供对眼睛后段的广泛覆盖。当前公开的注射系统构造成穿刺元件自动停止在目标空间的界面处，因此限制了针刺入空腔的深度。本公开的注射系统因此可以构造成自调节穿刺元件刺入目标空间的深度。当前公开的注射系统可用于穿透组织(例如，巩膜)并将注射剂递送到生物空间(例如，脉络膜上腔)，同时基于系统在递送周期的不同阶段期间遇到的阻力自我调节渗透到生物空间和注射部位中的深度。在一些实施例中，本公开的注射系统的精确性和小型化允许穿刺元件精确地瞄准并停止在诸如脉络膜上腔的薄的潜在空腔处，并且允许精确递送具有广泛覆盖范围的精确体积的注射剂。在一些实施例中，体积可以是亚毫升。在一些实施例中，本公开的注射系统构造成以微升精度将治疗剂递送至目标空间。

本公开的注射系统及其使用方法的以下描述仅提供示例性实施例，并不旨在限制本公开的范围、适用性或构造。相反，示例性实施例的以下描述将为本领域技术人员提供用于实现一个或多个示例性实施例的有效描述。将理解的是，在不脱离当前公开的实施例的精神和范围的情况下，可以对元件的功能和布置进行各种改变

现在将参考附图更全面地描述主题，附图构成本发明的一部分，并且通过说明的方式示出了本公开的具体示例方面和实施例。然而，主题能够以多种不同的形式体现，因此，所涵盖或要求保护的主题旨在被解释为不限于本文阐述的任何示例实施例；提供示例实施例仅仅是为了说明。因此，以下详细说明不旨在被认为是限制性的。

参考图1，本公开的注射系统可包括注射器筒102，该注射器筒具有近端104和远端106并且限定出在近端104和远端106之间的内腔108。注射系统还包括第一密封元件110和第二密封元件112，两者均可滑动地配置在注射器筒102的内腔108内。如图1所示，在初始状态下，第一密封元件110和第二密封元件112彼此间隔开，并且注射器筒中的密封元件之间的空间限定出用于在其中容纳合适体积的注射剂的注射腔室114。如本文所用，术语“注射剂”是指包括可注射到组织中的空间或潜在空间中的单一物质或物质组合的组合物。注射剂能够以流体、液体、气体、悬浮液、溶液、乳液或其它可流动组合物的形式存在。在一些实施例中，注射剂可包括一种或多种治疗物质或制剂，包括但不限于小分子化合物、抗体、核酸分子、多肽以及有助于将上述物质递送给患者的化合物，例如用于递送核酸的病毒或载体。在一些实施例中，可以使用体积在10ul(微升)到50ml之间的标准注射器筒。在一些实施例中，注射腔室可以具有约0.025ml到20ml之间的体积，但是也可以使用更大或更小的注射器筒。在一些实施例中，注射腔室在排出注射剂之前可以具有大约0.025ml、0.05ml、0.1ml、0.5ml、1ml、3ml、5ml或10ml的体积。

密封元件110和112可以紧密地配合到注射器筒102中并且与注射器筒102的壁形成密封以防止注射剂从注射腔室114泄漏。在一些实施例中，第二密封元件可以滑动或旋动以相对于注射器筒运动。因此，在一些实施例中，本文公开的装置不需要操作者的反馈(例如触动、触觉)。在一些实施例中，当密封元件沿着注射器筒的内腔滑动时，密封元件与注射器筒的壁摩擦地相互作用。在一些实施例中，可以改变密封剂的尺寸和形状以改变密封元件和注射器筒之间的摩擦力。在一些实施例中，密封元件可以由天然或合成聚合物制成，诸如例如天然或合成橡胶或弹性体材料。

在一些实施例中，穿刺元件116从第一密封元件的远端延伸，该穿刺元件的内腔与注射腔室流体连通以将注射剂从注射腔室递送到目标注射空间中，在注射系统的储存、运输和处理期间，穿刺元件可由安全帽118保护。在操作中，如下文更详细描述的，可以使用推杆120以沿远侧方向或向前的力来向第二密封元件施加力。该力使第二密封元件向前运动，对注射剂加压并在第一密封元件上施加向前的力。根据穿刺元件在近端方向上的力(背压或反作用力)，第一密封元件沿远侧方向运动以使穿刺元件沿远侧方向前进，而不将注射剂输送通过穿刺元件，或者第一密封元件保持静止并且从注射室将注射剂输送通过穿刺元件。因此，为了便于理解，可将第一密封元件称为浮动密封元件，将第二密封元件称为推动密封元件。

术语“穿刺元件”是指可用于穿透组织并将注射剂递送至组织的空间或潜在空间的装置。在一些实施例中，穿刺元件可以是通常细长的装置，其具有可用于穿刺和穿透组织的锋利端。穿刺构件可以具有任意数量的合适尺寸和/或几何形状。例如，穿刺元件可具有圆形或非圆形横截面。在一些实施例中，穿刺元件可具有用于将注射剂递送至组织的目标空间或潜在空间的一个或多个内腔，其中一个或多个内腔中的每一个在内腔的端部或沿着侧部具有一个或多个开口。

图1B示出了可以结合本公开的注射系统使用的穿刺元件的各种实施例。在一些实施例中，穿刺元件具有可变直径以改善对粘性剂的递送，同时保持穿刺元件的部分插入到小直径(例如30G、27G)的眼睛中。在一些实施例中，穿刺元件末端的斜面几何形状设计成通过修改切削刃倾斜度、斜面数量、前角和插入力来最小化插入力和斜面。穿刺元件末端的几何形状包括但不限于斜面末端、刀尖、后斜面末端和弯曲末端。具有较低插入力的穿刺元件典型地更容易引导并且具有较小的偏转。

在一些实施例中，穿刺元件包括34G和25G之间的标准针。在一些实施例中，穿刺元件可以是标准30G针。在一些实施例中，穿刺元件可以是25和更高的规格、27和更高的规格、或30或更高的规格。在一些实施例中，针具有辅助斜面以降低切割力。然而，可以结合本公开的注射系统来使用各种穿刺元件尺寸和形状。在一些实施例中，特别是对于较高粘度的制剂，可使用具有较大内腔的穿刺元件。应当注意的是，根据所期望的结果和操作参数，例如注射剂的粘度、穿刺元件插入的组织密度、注射剂的所需流速和类似参数，可以使用各种其它尺寸、形状和几何形状。

穿刺元件可以使用多种技术连接于浮动密封元件。在一些实施例中，穿刺元件插入浮动密封元件中并用防水粘合剂固定。在一些实施例中，可以围绕穿刺元件模制浮动密封元件。在一些实施例中，可以将外表面上具有螺纹的穿刺元件拧入浮动密封元件中。

参考图2，本公开的注射系统可以用于推进穿刺元件穿过第一区域211并将注射剂注射到第二区域212中，第二区域212对注射产生的反作用力比第一区域的小。在一些实施例中，将注射剂注射到第二区域中可能需要比第一区域小的力。在一些实施例中，第一区域的密度可高于第二区域的密度，使得注射剂比第一区域更容易注射到第二区域中。在一些实施例中，与第二区域相比，第一区域在穿刺元件上施加更高的背压，从而相对于第二区域，注射剂流到第一区域中的相对力或阻力更大。

参考图2，在步骤201中，注射系统的一个实施例示出为处于初始位置。注射系统包括在注射腔室114中的注射剂，并且穿刺元件被暴露并且略微延伸超出注射器筒的远侧末端106。在步骤202中，将穿刺元件预插入到第一区域(例如，诸如眼睛巩膜的组织)中。在预插入期间，将穿刺元件的末端插入组织的第一区域(例如巩膜)，使得至少穿刺元件的内腔通过接触被嵌入或阻塞。在一些实施例中，该步骤可以通过以穿刺元件的暴露长度穿透巩膜来手动完成。在一些实施例中，能够将穿刺元件预插入到第一区域中的需求可对能够有效地用于靶向SCS的穿刺元件的内腔直径和斜面尺寸的范围设定限制。例如，当选择适当的穿刺元件时，第一区域的密度可能是一种因素。在一些实施例中，穿刺元件可以与巩膜相切地插入，其中穿刺元件末端指向眼睛的后段。一旦穿刺元件预插入到第一区域中，穿刺元件的内腔就被阻塞，使得注射剂可以输送通过穿刺元件。

在一些实施例中，考虑到最小的人类巩膜厚度，如果穿刺元件垂直于巩膜表面插入，则可以通过将预插入深度限制为小于或等于约0.5mm(例如，在约0.05mm至0.5mm之间)来获得最佳结果。如果穿刺元件以不同于垂直的角度预先插入，则可以充分地插入具有较长斜面的穿刺元件而不刺穿巩膜。在一些实施例中，穿刺元件可具有小于2mm、小于1mm或小于0.5mm的斜面长度。斜角可以大于15度，大于30度，甚至大于45度。例如，基于几何相关性，以小于或等于大约20°的角度插入到表面的标准斜面(角度：12度，长度：1.45mm)的30号穿刺元件将达到当从表面正常测量时小于0.5毫米深。类似地，还可以使用具有较长斜面长度的较大穿刺元件。对于给定的穿刺元件尺寸，更短的斜面允许更大范围的预插入角度。概括地说，外径小于大约0.5mm的巩膜厚度的穿刺元件很容易进入SCS，并且穿刺元件插入的角度根据斜面末端长度确定。

在步骤203中，沿远侧方向在推动密封元件上施加力，以使推动密封元件沿远侧方向前进。在一些实施例中，推动密封元件以滑动运动或旋转运动(例如，螺旋)前进。推动密封元件的运动在注射剂上施加力，其对注射剂加压，并且沿远侧方向对浮动密封元件加压。在第一区域中，浮动密封元件和注射器筒之间的摩擦力小于将注射剂注射到第一区域中所需的力。因此，在第一区域中，施加在推动密封元件上的力足以克服浮动密封元件之间的摩擦力，但不足以将注射剂注射到第一区域中。因此，在步骤203中，施加在推动密封元件上的力导致浮动密封元件以及因此穿刺元件沿远侧方向前进到第一区域更深处，而不将注射剂从注射腔室输送。

在步骤204中，穿刺元件到达第一区域和第二区域之间的界面，使得穿刺元件的内腔部分地或完全地通向第二区域以将第二区域与注射腔室流体连接。与注射剂流入第二区域相反的力小于第一区域的力。因此，将注射剂注射到第二区域中所需的力小于浮动密封元件和注射器筒之间的摩擦力。以这种方式，当穿刺元件的内腔到达第二区域时，浮动密封元件自动停止，从而限制了穿刺元件刺入空腔的深度。

在步骤205中，由于将注射剂注射到第二区域中所需的力小于浮动密封元件上的摩擦力，推动密封元件上的力导致注射剂被注射到第二区域中，而浮动密封元件保持静止。穿刺元件不进一步地刺入第二区域，而是基本上将其位置保持在第一区域和第二区域之间的界面处。在一些实施例中，流体流动的向量平行于脉络膜上腔以提供对眼睛后段的广泛覆盖，而不是使用流体力来径向移动脉络膜和视网膜组织。

借助非限制性示例，推动密封元件所受的背压或反作用力是推动密封元件速度和穿刺元件尺寸的函数。在一些实施例中，这种力可以在2至100N的范围内。在一些实施例中，这种力可以在2至50N之间。作为非限制性示例，对于30G的穿刺元件、1ml的注射器，当推动密封元件以0.5mm/s的速度推动时，推动密封元件在巩膜中注射所承受的力约为5-20N.在SCS中的注射更接近于在开放空气中的注射，对于同一组参数，范围在0至2N之间。

在一些实施例中，作用在第一密封元件上的力可以在第一区域中大于2N(取决于注射器筒体ID/穿刺元件ID比)并且在第二区域中小于1N。因此，在不释放注射流体的情况下，可以施加以使穿刺元件向远侧运动的最大的力在第一区域(例如，巩膜)中大于2N，在第二区域(例如，SCS)中小于1N。应当注意的是，在第一区域中，作用在第二密封元件上的力小于将注射流体注射到第一区域中所需的力。在一些实施例中，随着注射剂离开穿刺元件，它在穿刺元件和第一密封元件上施加力，该力随着更高的流率而增加。当流率增加到超过阈值时，穿刺元件被向前推动。为了防止穿刺元件的运动，可以通过增加第一密封元件上的摩擦来增加最大阈值流率。如下所述，本公开还提供了用于在到达第二区域时阻止第一密封元件和穿刺元件向远侧的运动的其它装置。《生物医学工程杂志》(Nat Biomed Eng)2019年8月；3(8)：621-631中公开了可接受的力和流率的其它非限制性示例，其全文以参见的方式纳入本文。

返回参考图2，一旦穿刺元件到达第一区域与第二区域的交界面处，注射剂的反作用力下降，这样，随着操作者继续在推动密封元件上推动，注射腔室中的注射剂递送到第二区域中，而穿刺元件在第一区域和第二区域之间的界面处保持其位置。虽然浮动密封元件可以行进注射器的整个长度(即毫米距离)，但一旦穿刺元件到达区域之间的交界面，它就能够以微米级精度停止。如图2所示，这允许治疗剂主要被靶向和递送，在某些情况下，仅在解剖结构的薄“空腔”区段中，而不是在解剖结构的“组织”区段中。在一些实施例中，本公开的注射系统构造成使得当穿刺元件的内腔通向第二区域时，浮动密封元件和穿刺元件可以在进入第二区域后停止在250微米、200微米、150微米、100微米、50微米、25微米的长度内。

在一些实施例中，穿刺元件能够以恒定速度行进通过第一区域，使得可以假设有准静态平衡，其表明向前和向后的力是平衡的。当针进入第二个区域(空腔/空间)时，向后的力立即减小。因此，停止距离可以直接与穿刺元件的减速度及其原始行进速度相关。典型地，行进速度将会很低(0.1mm/s至10mm/s，取决于穿刺元件的直径)。减速是施加在密封元件和穿刺元件上的向前力(驱动力或推力)和由密封件和筒之间的摩擦力施加的向后力的函数。假设对于给定的设计，摩擦力保持相对恒定，则减速将取决于与穿刺元件的几何形状和流体粘度相关的驱动力。在注射完成时，推动密封元件与浮动密封元件直接接触。这会使穿刺元件向前运动，这是安全问题。本发明提供了各种安全特征，这些安全特征可以确保一旦穿刺元件如上所述停止，即使在推动密封元件与浮动密封元件接触时它也将保持在位。

在一些实施例中，第一区域可对应于患者的组织，并且第二区域可对应于组织中或与组织相邻的空间或潜在空间。换言之，本发明的注射系统100可以用于使穿刺元件116前进穿过患者的组织(例如，眼睛的巩膜)，并将注射剂注射到与组织(例如，脉络膜上腔或前房内腔)相邻的空间或潜在空间中。术语“空间”包括组织中的实际空间或空腔或潜在空间。潜在空间是指在典型生理条件下塌缩的空间(例如，多个组织相互接触)，但在被迫打开时(例如响应于流体注射)有可能扩张。例如，脉络膜上腔(SCS)是巩膜和脉络膜之间的潜在空间，它横穿眼睛后段的周缘。在一些实施例中，本公开的注射系统能够递送受益于定位至SCS的药物和基因疗法，包括治疗脉络膜和视网膜的疾病和病症的那些。本文公开了增强注射系统靶向SCS并将关注的注射剂递送至眼后段组织(例如，视网膜、视网膜色素上皮、布鲁赫膜、脉络膜)的能力的各种实施例。通过穿透巩膜准确且一致地靶向SCS的成功注射可以为脉络膜提供各种类型的治疗。布鲁赫膜在SCS和视网膜色素上皮细胞之间，它作为经由SCS递送到达视网膜的注射剂的扩散屏障。摩尔等人(2001)报告说，从体外捐赠的人眼中分离出的布鲁赫膜的渗透性随着年龄的增长而下降。年轻供体的布鲁赫氏膜对大于200kDa的蛋白质显示出通透性，而年长供体的通透性降低。年长供体的布鲁赫膜继续示出对大于100kDa的蛋白质的渗透性。然而，应当注意，虽然本公开描述了与向SCS空腔递送药物有关的注射系统，但本公开的系统和方法可用于将注射剂递送至人体的其它空隙或空腔，或在人体以外的其它应用中递送。例如，本发明的注射系统可以用于注射到心包膜、胸膜空腔(肺的两个胸膜(内脏-壁)之间的潜在空间)、关节之间的滑膜腔、疤痕组织和植入物之间的空间(例如，用于治疗包膜挛缩、气道通路、血管通路和类似生物空间或潜在空间的围绕乳房植入物的疤痕组织。

在一些实施例中，可期望在穿刺元件初始插入组织期间防止浮动密封元件向近侧运动。具体地，注射系统的注射器筒、推动密封元件和浮动密封元件可以单独地或组合地构造成避免浮动密封元件向后(近侧)运动经过预选位置。在一些实施例中，本公开的注射系统可用于递送昂贵且需要以精确剂量给药的注射剂。在一些实施例中，这样的剂量可以在标记体积的10％以内。因此，在一些实施例中，注射系统可包括一个或多个特征，以确保将全部或基本上全部体积的注射剂施用于患者。在一些实施例中，这两个特征被组合。在一些实施例中，注射系统的注射器筒、推动密封元件和浮动密封元件可以单独地或组合地构造成避免浮动密封元件向后(向近侧)运动经过预选位置，同时允许推动密封元件与浮动密封元件接触，以最小化或消除密封元件之间的死体积。在一些实施例中，这样的设计可确保将所有或基本上所有的治疗有效载荷递送给患者。

参考图3，在一些实施例中，本公开的注射系统可以包括单向止挡部210，单向止挡部构造成例如在将穿刺元件预插入组织中的期间防止浮动密封元件的向后运动。在一些实施例中，单向止挡部210定位和构造成使得实现穿刺元件的预插入，而浮动密封元件不向后行进并导致治疗剂注射体积的10％以上的损失。

在一些实施例中，单向止挡部可以防止推动密封元件运动经过止挡部。在一些实施例中，单向止挡部也可以构造成允许推动密封元件不受阻碍地通过。以这种方式，在注射结束时，推动密封元件和浮动密封元件之间的间隙可以减小或消除，以使全部治疗流体有效载荷能够注射到空腔中，并减少或消除死体积。在一些实施例中，允许推动密封元件的远侧基本上接触或触碰浮动密封元件的近侧，使得在密封元件之间存在最小死体积。在一些实施例中，还可以在推动密封元件的近侧提供另一单向止挡部，以防止推动密封向近侧运动经过期望点。

在一些实施例中，单向止挡部210可直接设置在浮动密封元件近侧(即，在其后面)。以这种方式，在初始设置之后，防止浮动密封元件能够向近侧行进经过单向止挡部。在一些实施例中，在初始设置中，穿刺元件的末端充分暴露以允许在将穿刺元件预插入组织中时阻塞内腔，这取决于斜角。根据穿刺元件的尺寸和斜角，该长度可能变化。在一些实施例中，在初始设置中，穿刺元件末端暴露0.2mm至2mm。在一些实施例中，当浮动密封元件处于初始设置时，暴露穿刺元件的约0.5mm。在一些实施例中，穿刺元件末端可暴露出超过巩膜的长度，因此，穿刺元件能够以一定角度插入到巩膜中，而不是正交于表面。

具有单向止挡部的喷射系统的操作在图4中示出。本公开的具有单向止挡部210的喷射系统的操作与结合图2所描述的基本相同。单向止挡部210可以确保当穿刺元件首次插入组织中时浮动密封元件110不被向后推。另一方面，单向止挡部210设计成使得推动密封元件112可以在注射结束时越过单向止挡部而与浮动密封元件接触。以这种方式，可以将所有或基本上所有的注射剂递送到目标空间中。

参考图5A和5B，在一些实施例中，本公开的注射系统100包括在一个或多个位置处的注射器筒的直径减小部310。在一些实施例中，可以在浮动密封元件110近侧提供减小部310作为单向止挡部。在一些实施例中，可以减小注射器筒的内径以在推动密封元件和浮动密封元件之间的预选位置处产生单向止挡部。在一些实施例中，直径的减小部在将穿刺元件预插入到组织中期间提供了对背压的足够阻力，从而避免浮动密封元件的向后运动。然而，减小的内径足够大和/或推动密封元件构造成使得推动密封元件可以相对容易地行进经过该区域以与浮动密封元件相遇，从而使用户能够完全分配治疗液，以减少死体积和注射体积的可变性。例如，推动密封元件可由比浮动密封元件软的材料制成，以允许推动密封元件由注射器筒的直径减小部挤压。在一些实施例中，附加地或替代地，注射器筒的直径可在推动密封元件近侧减小。

在一些实施例中，注射器筒的直径可以通过例如在靠近浮动密封元件的期望位置处卷曲或挤压注射器筒来减小。在一些实施例中，注射器可以模制为在注射器筒的内腔内包括机械止挡部，从而减小该位置处的直径。在一些实施例中，可以通过修改注射器筒的内表面来减小注射器筒的内径，诸如举例来说通过在注射器筒的内表面上包括一个或多个突起、脊或凸缘。在一些实施例中，注射器筒可沿着其长度具有可变直径，其中在远侧区段具有较大直径以容纳浮动密封元件，并且在浮动密封元件近侧具有较小直径以防止浮动密封元件向后行进过远。

参考图6A和6B，在本公开的注射系统的一些实施例中，可通过将浮动密封元件110修改为具有导致在浮动密封元件运动期间作用在浮动密封元件110上的不对称滑动力的形状来提供单向止挡部。例如，由于这种形状修改，浮动密封元件在向近侧方向运动时会比在向远侧方向运动时经历高得多的摩擦。以这种方式，浮动密封元件可以容易地从其初始位置沿远侧方向行进，但可以防止其在近侧位置行进。另一方面，推动密封元件可以自由地朝向浮动密封元件行进并且向上运动到浮动密封元件，而没有任何阻碍或障碍。在一些实施例中，浮动密封元件的设计是独特的，与传统注射器柱塞的双向运动相比，它仅允许单向运动。在一些实施例中，如图6A所示，浮动密封元件包括一系列专门的脊部，这些脊部具有比面向推动密封元件前部的角度更陡峭的面向浮动密封元件后部的角度。例如，浮动密封元件可以包括一个或多个面向远侧方向的圆锥台或倒钩。这样的设计可以相对于向后运动促进浮动密封元件的向前运动。在一些实施例中，注射器筒的内部包含朝向近侧方向成角度的倒钩。在一些实施例中，注射器筒的内部可以包含沿近侧方向成角度或变平的肋部、脊部、环形或类似形状。在一些实施例中，可以对推动密封元件和/或在推动浮动元件近侧的注射器筒中进行类似的修改。

在一些实施例中，浮动密封元件和注射器筒的内表面之间的摩擦力可以通过材料选择(例如聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯、热塑性弹性体、氟橡胶，所有这些材料都可以被硅化或非硅化)、有角度的定向肋部的数量或肋部的厚度来调整(增加或减少)，以解决配方的粘度问题。在一些实施例中，浮动密封元件上的摩擦力可以通过使用聚四氟乙烯表面来减小。

参考图7A、7B和7C，在一些实施例中，单向止挡部可包括配置在注射器筒102内的可折叠单向止挡部410。与上述单向止挡部类似，将可折叠止挡部置于注射器筒的内部中产生了单向止挡部，其在预插入期间不允许浮动密封元件向后运动，同时允许推动密封元件，以通过在注射剂分配期间向下使可折叠止挡部折叠来前进经过可折叠止挡部。在一些实施例中，可折叠单向止挡部可作为注射器筒的插入件提供。参考图7D和7E，这种可折叠止挡部410可以包括具有一个或多个可折叠门414的主体412，这些可折叠门只能通过沿远侧方向施加力来折叠。在一些实施例中，浮动密封元件可抵靠可折叠止挡部定位。在穿刺元件插入期间，浮动密封元件可以沿近侧方向被向后推，但它将被可折叠止挡部保持在位。在一些实施例中，浮动密封元件刚性地连接于折叠止挡部，使得当浮动密封元件被插入力向后推时具有最小的顺应性。然而，在施用注射剂期间，当推动密封元件到达可折叠止挡部时，推动密封元件沿远侧方向对门施加力，从而使门折离并允许推动密封元件朝向浮动密封元件通过可折叠止挡部。在一些实施例中，可在注射器筒中设置具有可折叠止挡部的插入件。

图8A-8D提供了用于制造包括单向可折叠止挡部的注射器的示例性工序。例如，图8A示出了中空管，其尺寸适合紧密地装配在所选择的注射器内。如图8B所示，进行策略性的非周向切割，以创建可折叠门。然后将这些瓣片形成为如图8C所示的期望形状。然后可以将该结构插入注射器筒中，如图8D所示。如果需要，该结构可以粘合、焊接、机械紧固至注射器筒。

作为单向止挡部和/或浮动密封元件与注射器筒之间的摩擦力变化的补充或替代，在一些实施例中，注射器筒的内容物(例如，注射室中的注射剂)可以在将穿刺元件预插入到组织中之前被加压，以防止在预插入步骤期间浮动密封元件向近侧行进。在一些实施例中，用户可以向推动密封元件施加压力，但优选地该压力没有大到使浮动密封元件运动。在一些实施例中，推杆可以暂时锁定在位(例如，使用线性致动器)以固定推动密封元件的位置，从而在预插入步骤期间不使浮动密封元件运动。在一些实施例中，穿刺元件可设有塞子以在注射器筒被加压时防止其泄漏。这种塞子可以允许穿刺元件在推动密封元件被推动时行进，直到塞子与组织接触。在一些实施例中，塞子可以构造成允许穿刺元件刺穿塞子以预插入组织中，同时塞子以足够的力接触组织以与组织形成流体密封。在一些实施例中，塞子由可被穿刺元件刺穿的材料制成，同时与围绕预插入部位的组织形成密封。

在一些实施例中，本发明的注射系统设计成使得注射器筒与推动密封元件、浮动密封元件或两者之间的摩擦阻力/摩擦力可以大于刺入巩膜所需的插入力。在一些实施例中，可以通过改变注射器筒的内表面或改变密封元件的尺寸或形状，或使用具有更高摩擦力的材料，来增加摩擦阻力，如本申请中例如结合图14中所示的更高粘度注射剂的实施例的其它方面所述。以这种方式，穿刺元件可以预先插入组织(巩膜)中，而浮动密封元件不向后行进。在一些实施例中，浮动密封元件的摩擦阻力可高于针对特定的制剂粘度、注射器筒内径和穿刺元件内径注射空腔所需的力，使得当浮动密封元件在空腔处自动停止时，按压推动密封元件以将注射剂挤出注射器末端不导致穿刺元件进一步前进。换言之，对于特定的制剂粘度、注射器筒内径和穿刺元件内径，浮动密封元件的摩擦阻力也可以高于施加至推动密封元件以注射到空腔中的力。以这种方式，浮动密封元件可以在空腔处自动停止，并且按压推动密封元件以在注射器末端挤出注射剂不导致穿刺元件进一步前进。

在这样的设计中，当浮动密封元件自动停止并且注射剂位于空腔中的穿刺元件末端处时，用户可以获得触觉反馈。在一些实施例中，触觉反馈基于在推动密封元件时失去阻力的感觉。在一些实施例中，触觉反馈可以与对浮动密封元件停止的视觉反馈结合使用，以确定治疗流体的递送何时开始。在一些实施例中，关于视觉反馈，例如，如果推动密封元件继续运动而浮动密封元件不运动并且在组织表面上没有观察到可见泄漏，则这是穿刺元件将注射剂在期望位置处递送的强烈指示。

在一些实施例中，本公开的注射系统被小型化，以递送约100至250微升体积，精度为±10％，其中长而薄规格的穿刺元件穿透坚硬的巩膜组织。在一些实施例中，精度可增加到±5％。注射器的尺寸可以是10微升到50毫升。

图9A和9B示出了注射系统的远端106的实施例。在一些实施例中，穿刺元件支承件500可以设置在注射器筒的远端以支承穿刺元件。这种可滑动支承件可相对于注射器筒是静止的或可滑动的。在一些实施例中，可滑动支承件500可包括支承凸缘510、512，其可配置在注射器筒的远端附近。支承凸缘510、512彼此间隔开以提供使穿刺元件116能够在支承凸缘之间滑动的孔口514。同时，支承凸缘510、512可以为末端附近的穿刺元件提供支承，以减少穿刺元件在穿透巩膜时的弯曲所引起的穿刺元件运动，并改变浮动密封元件上的力。在一些示例中，凸缘510、512可与注射器筒成一体。

在一些实施例中，穿刺元件支承件接触巩膜。在一些实施例中，穿刺元件支承件可以倾斜以允许以与巩膜表面成一定角度的方式进行注射。在一些实施例中，预插入角与垂直平面成45度或更大。在一些实施例中，接触巩膜的穿刺元件支承件的表面可以是锯齿状的，以部分地穿透巩膜。以这种方式，穿刺元件支承件可以牢固地抓住巩膜，以避免任何不希望的巩膜运动。可滑动穿刺元件的孔口的尺寸可以设计成适应所采用的穿刺元件的尺寸和形状。

在注射系统的一些实施例中，穿刺元件仅暴露一小段距离(100微米至5毫米)，使得穿刺元件不完全刺穿巩膜，不过，在激活浮动密封元件的同时执行SCS递送时可进一步延伸.在一些实施例中，穿刺元件支承件可以在穿刺元件之前、与穿刺元件一起以及在穿刺元件之后稍微接触巩膜表面。

参考图10A和10B，穿刺元件支承件能够可滑动地配置在注射器筒中，使得可以在执行SCS递送之前调节穿刺元件的暴露长度。在一些实施例中，穿刺元件支承件的远侧面可以与注射器筒的中心轴线正交或成角度。在一些实施例中，可在预插入之前调节穿刺元件的预暴露长度，这可以独立于浮动密封元件。例如，图10B示出了与如图10A所示将穿刺支承元件设置在注射器筒的更远侧时相比，穿刺支承元件可沿近侧方向移动以增加穿刺元件的暴露长度。然而，由于穿刺元件预先插入患者的眼睛中，穿刺元件穿透的长度仍然可以通过浮动密封元件的运动来控制。如果手动推动推动密封元件，操作者可能会感觉到需要施加在推动密封元件上的力的差异。穿刺元件停止并立即开始递送注射剂的有效载荷，而无需用户/医生改变他们的动作(例如，他们继续推动推动密封元件)。

参考图11A-11C，示出了安全帽118的各种实施例。安全帽可以保护穿刺元件在使用前免受机械损伤。在一些实施例中，安全帽还可以密封穿刺元件以确保注射剂在储存期间不泄漏或从注射室中被注射出来。盖子可使用摩擦力、互锁部或螺纹来固定在注射器上。

参考图12A-12E，在一些实施例中，注射剂可作为多种组分提供，这些组分可以单独储存在注射腔室内，并且可以在使用注射系统将注射剂递送至目标之前立即混合。在一些实施例中，注射剂可以单独储存在注射腔室内，与其稀释剂分开。在施加压力时，稀释剂与治疗剂混合产生溶液或悬浮液，然后可以将其注入SCS。在一些实施例中，治疗剂可以是冻干治疗剂。

在一些实施例中，注射系统可具有多个腔室，使得这些腔室彼此隔离。在一些实施例中，注射剂可包括储存在一个腔室中的干燥组分和储存在另一个腔室中的稀释剂。在使用中，可以将稀释剂从其腔室中压入具有干燥组分的腔室中，这实现了用于注射的制剂的两种组分的原位重构。

如图12A所示，在一些实施例中，两个腔室610、612最初由安装在浮动密封元件上的橡胶(或其它材料)密封件614分开。腔室610可由密封件614和浮动密封元件110限定，而腔室612可由密封件614和推动密封元件112的后密封件616限定。在一些实施例中，当密封件沿一个方向运动时，注射器筒的内壁中可能存在连接两个腔室的凹槽。在一些实施例中，腔室610包含治疗剂的冻干活性物质，而腔室612包含可用于重构活性物质的载体注射剂。单向止挡部618可配置在推动密封元件的后密封件616的近侧，使得后密封件616可向前运动但不能运动返回。随着密封件614运动返回，腔室612内的流体被加压。同时，密封件614的运动将两个腔室连接起来，如图12B所示。来自腔室612的加压流体现在进入腔室610并与腔室610中的内容物混合。密封件614可前后运动以使两种组分能够有效混合。当密封件完全延伸返回时，密封件与推动密封元件的后密封件接合，使得两个密封件现在一起运动，如图12C所示。在一些实施例中，密封件可设有对应的锚定件和锚定端口。现在可以在推动密封元件上施加力以操作喷射系统。如图12D所示，现在可以准备好注射系统，使得它如图12E所示已准备好使用。

使密封件614和后密封件616接合的机构可以是机械的、粘合剂的或磁性的。在一些实施例中，它示出为机械锚定件。在一些实施例中，治疗溶液或悬浮液被储存在预填充系统中以用于注射。在一些实施例中，作为即用型溶液或作为需要重构的冻干粉末的治疗剂储存在一个或多个包括套件的小瓶中。在这些实施例中，即用型或重构的治疗剂被加载到系统中用于递送，然后注射到SCS中。

在一些实施例中，如上所述，本公开的注射系统可用于递送具有大于10厘泊(cP)的高粘度的注射剂。在一些实施例中，递送高粘度治疗剂的能力可以取决于多个参数，诸如例如穿刺元件长度、穿刺元件内腔直径和横截面积、流体密度、注射器尺寸、浮动密封元件和注射器筒之间的摩擦力和滑动力、以及最小流率。例如，参考图13，对于标准塑料1毫升注射器/密封元件组合，最小流率为100微升/分钟，作为穿刺元件规格的函数的最大粘度绘制在图表1中。在一些实施例中，通过增加浮动密封元件和注射器筒之间的摩擦力，可以增加对于给定尺寸的穿刺元件能够注射的最大粘度，如图表2所示。例如，为了生成图表1的数据，浮动密封元件和注射器筒之间的摩擦力加倍。在一些实施例中，可以将粘度调节剂添加到用于治疗溶液或悬浮液的载液中，从而增加对用户的推动密封元件的触觉反馈，以改善对注射的控制。

参考图14，本公开的注射系统包括注射器筒，其内径相对于浮动密封元件的直径尺寸较小，以增加浮动密封元件上的摩擦力。通常，摩擦力是浮动密封元件和注射器筒的内表面的相对尺寸(例如，直径和/或长度)以及浮动密封元件和注射器筒两者的材料特性(弹性和弯曲模量)的函数。作为非限制性示例，1毫升注射器的摩擦力经测量为～1N。最大允许粘度和摩擦力成正比。因此，为了将允许的粘度限制提高10倍，摩擦力将需要提高10倍。即使浮动密封元件和注射器筒的相对尺寸的微小变化也可以改变浮动密封元件上的正交力，这将使得能够施用具有高粘度的注射剂。在一些实施例中，当没有外力作用在浮动密封元件上时，即当处于其松弛状态时，第一密封元件的尺寸可以比注射器筒的内腔尺寸大1.01至2倍之间。在一些实施例中，在松弛状态下，第一密封元件的尺寸比注射器筒的内腔尺寸大1.01至1.10倍。在一些实施例中，在松弛状态下，第一密封元件的尺寸可以比注射器筒的内腔尺寸大1.01至1.4倍。在一些实施例中，可以减小注射器筒的内腔直径以增加浮动密封元件和注射器筒之间的摩擦力。

在一些实施例中，浮动密封元件上的这种摩擦力可能足以防止在穿刺元件预插入阶段期间浮动密封元件向近侧的运动。换言之，浮动密封元件上摩擦力的增加可以具有两个优点：1)它在预插入期间将浮动密封元件保持在位；2)它允许用户递送具有更高粘度的治疗物。在一些实施例中，浮动密封元件和注射器筒之间的摩擦力或滑动力可以增加到高于预插入力，使得浮动密封元件在预插入期间保持在位。预插入力可以取决于穿刺元件的几何形状。在一些实施例中，将粘度调节剂添加到注入剂中以使得能够增加浮动密封元件上的摩擦力或滑动力，而自动停止功能保持不变。在一些实施例中，增加或减少注射器筒的表面粗糙度可以允许增加或减少浮动密封元件和注射器筒之间的摩擦力，以为注射剂的粘度而调节。

在一些实施例中，浮动密封元件与注射器筒的尺寸之间的关系可以通过增加浮动密封元件的直径同时保持注射器筒的内径不变、减小注射器筒的内径同时保持浮动密封元件的直径不变、或这两种选择的组合来进行调节。在这两种情况下，在一些实施例中，推动密封元件构造成穿过注射器筒以接触浮动密封元件，消除密封元件之间的死体积，如上所述。在一些实施例中，推动密封元件可由较软的材料和/或可以减少推动密封元件和注射器筒之间摩擦的材料制成。附加地或替代地，与浮动密封元件相比，推动密封元件的刚性部分的尺寸可以相对于弹性部分尺寸缩小，以允许推动密封元件容易地前进至浮动密封元件。在一些实施例中，附加地或替代地，可以改变穿刺元件的直径或形状，以使得能够使用本公开的注射系统递送高粘度注射剂。

在一些实施例中，本公开的注射系统装配有一种或多种安全特征以限制或控制穿刺元件可以延伸到患者眼睛中的深度。在一些实施例中，这样的特征可以限制浮动密封元件可以沿远侧方向行进的距离，使得穿刺元件不能延伸到SCS之外。在一些实施例中，由于穿刺元件到达空腔界面所需行进的长度会因患者而异，因此此类安全特征需要足够灵活或可调节，使得可以针对每个手术程序设置最大穿刺元件插入距离。

参考图15A，在一些实施例中，这种安全特征可以包括用于选择性地将浮动密封元件110锁定和解锁到位的锁定件。在一些实施例中，锁定件700包括在注射器筒的远侧区域中的在浮动密封元件远侧的密封隔室。隔室700可以配备阀712(例如球阀、蝶阀、夹管阀、控制阀、闸阀、截止阀或穿刺元件阀)，使得不可压缩物质，诸如举例来说无菌流体、液体(例如无菌盐水)或气体可以进入或离开隔室710。因为隔室中的物质是不可压缩的，所以当阀关闭时，浮动密封元件不能沿远侧方向运动。该阀可以是二元阀或可调阀。将阀打开使得从隔室中释放不可压缩物质，从而允许浮动密封元件沿远侧方向运动。为了再次锁定浮动密封元件，阀关闭。

远侧安全锁定件的操作在图15B-15E中示出。在使用注射系统之前，浮动密封元件放置在其期望的初始位置，密封隔室710可以填充有不可压缩物质并且阀712关闭以将浮动密封元件锁定在其初始位置，如图15B所示。在注射器填充和穿刺元件预插入步骤期间，阀如适用的那样保持关闭，以将浮动密封元件保持在位。如图15C所示，一旦穿刺元件预先插入组织中，阀712就可以打开以从密封隔室释放不可压缩物质的一部分，从而使浮动密封元件能够沿远侧方向运动，以使穿刺元件前进至SCS界面。在一些实施例中，可提供收集容器以收集从隔室释放的流体。如图15D所示，当穿刺元件根据期望地定位以将注射剂注射到SCS中时(例如，在巩膜和SCS的界面处)，阀关闭以将浮动密封元件锁定到位，这还确保穿刺元件保持在期望位置。因为隔室中剩余的流体是不可压缩的，所以当阀关闭时，浮动密封元件不能沿远侧方向运动。流体锁定件还可以通过在穿刺元件到达SCS后关闭阀来防止穿刺元件的过冲。例如，如图15E所示，即使在推动密封元件与浮动密封元件接触时，或者如果用户不小心继续推动推动密封元件，流体锁定件的设计也会使浮动密封元件保持静止，推动密封元件与浮动密封元件接触可能会向前撞击浮动密封元件。

在一些实施例中，可以选择用于密封隔室的不可压缩物质的粘度以平衡注射剂的粘度。通过增加隔室中流体的粘度，将粘性流体通过阀排出所需的力的量增加。这对浮动密封元件的近端运动施加了附加的阻力，从而增加了浮动密封元件的滑动力。

参考图16，在一些实施例中，注射器的远侧区域中的开口或阀712还可用于对注射器的在浮动密封元件和注射器的远端之间的区段进行消毒。具体地，在浮动密封元件前面的注射器筒部分中产生诸如阀或孔之类的进入端口，允许消毒气体或蒸气容易地进入注射器的该部分。在一些实施例中，即使不使用锁定件，也可以提供这样的进入端口。

参考图17A和17B，在一些实施例中，锁定浮动密封元件的安全特征包括配置在浮动密封元件110和推动密封元件112之间的触碰式触发锁定件800。类似于上面讨论的锁定件700，触碰式触发锁定件800可以构造成在递送注射剂时，具体地是在递送循环结束时当推动密封元件直接接触浮动密封元件时，防止浮动密封元件的运动，推动密封元件直接接触浮动密封元件可能会向前碰撞浮动密封元件。在一些实施例中，触碰式触发锁定件是弹簧加载装置，当推动密封元件接触浮动密封元件以增加一个或两个密封元件与注射器筒之间的摩擦力时，该弹簧加载装置向外弹入注射器筒的内部中。以这种方式，触碰式触发锁定件可以用作浮动密封元件的、推动密封元件的或两者的锚定件，以防止触碰式触发锁定件被释放后它们的进一步运动。在一些实施例中，触碰式触发锁定件800包括阻力构件810和释放阻力构件810的触发件812。触碰式触发机构可以配置在浮动密封元件上，或者可以配置在推动密封元件上，或者配置在两者上。在操作中，阻力构件最初隐藏在触碰式触发机构中，以使密封元件能够在注射器筒内自由运动。当密封件相互接触时，触发件812被触发，以从触碰式触发机构释放阻力件810，这显著增加了注射器筒与具有触碰式触发机构的密封件之间的摩擦力，从而使该密封元件停止沿远侧方向前进。本质上，阻力构件充当将密封元件锁定在位的制动器。在一些实施例中，阻力机构可以包括圆形弹簧。在初始构造中，弹簧可被压缩在触碰式触发机构内。当触发件激活时，圆形弹簧从触碰式触发机构释放。弹簧扩张，以与注射器筒接触并显著增加一个或两个密封元件与注射器筒之间的摩擦，这将一个或两个密封元件锁定在位。

在一些实施例中，附加地或替代地，可以提供防止穿刺元件前进的(一个或多个)单独机械结构(例如，防止推动密封元件运动超过预定点的另一个机械止挡部)。在操作中，一旦推动密封元件被阻塞无法前进，浮动密封元件就不能被加压，因此不能进一步前进。

在一些实施例中，本公开的注射系统可以在制造期间预填充注射剂，如上所述。在一些实施例中，在即将向患者施用注射剂之前，本公开的注射系统可用注射剂填充。在一些实施例中，注射剂能够以小瓶提供以用于储存，并且可仅在注射剂准备好向患者施用时由用户转移至SCS系统。

参考图18，在一些实施例中，本公开的注射系统设有快速填充端口900以使得能够将注射剂从小瓶902加载到注射腔室中。在一些实施例中，快速填充端口900包括接纳部904，该接纳部904构造成接纳小瓶902以将小瓶流体连接至注射腔室。在一些实施例中，通过注射器筒的在浮动密封元件110近侧的壁产生孔或通道(例如通过模制、机加工等)，并且接纳部904放置在这样的孔或通道上。在一些实施例中，当浮动密封元件被设定在其初始位置并且推动密封元件与浮动密封元件接触时，快速填充端口在密封元件之间的位置处流体连接于注射器筒。连接于通道、部分或全部地配置在通道中的是侧端口填充针906(优选地大于注射穿刺元件，诸如18号穿刺元件)。这种填充针可以带斜面，以刺穿包含治疗剂的小瓶902的弹性体帽903。在一些实施例中，快速填充端口的填充穿刺元件的开口可以在填充穿刺元件的一侧而不是在末端处。该侧端口可以被外壳或自密封穿刺膜908覆盖，当处于关闭位置时，自密封穿刺膜阻塞流体的流动。外壳908可以配置在接纳部内并且可以被弹簧910偏置，以在小瓶不存在于其接纳部中时关闭填充针的端口。在一些实施例中，安全帽118可构造成当附连于注射系统时提供气密密封。

在操作中，如图19A所示，小瓶902卡入快速填充端口900的容器904中，这迫使滑动的填充穿刺元件外壳远离填充穿刺元件的侧端口。快速填充端口的填充穿刺元件然后穿透小瓶的止挡部以通过填充穿刺元件的侧端口将小瓶的内部容积与注射器筒流体连接。参考图19B，随着推动密封元件112被撤回，注射剂从小瓶902流到注射腔室中。在一些实施例中，安全帽设置在注射系统的穿刺元件上以流体密封穿刺元件，使得当推动密封元件被撤回时，没有气泡被吸入注射器筒中。

参考图19C，一旦注射系统加载了期望量的注射剂，小瓶就可以从快速填充端口的接纳部移除，这允许滑动填充穿刺元件外壳上升以密封填充穿刺元件的侧端口，外壳也密封了注射器筒。可以移除安全帽以允许流体流过注射穿刺元件。如图19D所示，现在可以按压推动密封元件，直到注射流体出现在注射穿刺元件的末端处，这表明注射穿刺元件已经清除了空气。在一些实施例中，为了协助将空气从穿刺元件移除，注射系统可以向上成角度。然后注射系统准备好使用。这种快速填充端口设计可以在护理点处用注射剂填充注射系统，同时在无菌设施的外部保持无菌状态。

在一些实施例中，本公开的注射系统可以用注射剂回填。这可以在注射器的初始制造期间进行，也可以在使用前立即在医生办公室进行。

在一些实施例中，如图20A所示，推动密封元件可以被移除，使得注射剂可以通过注射器筒的后部而被添加至注射器筒，如图20B所示。接下来，如图20C所示，然后可以插入推动密封元件并将其推向浮动密封元件以移除注射穿刺元件中的任何空气并准备注射系统以供使用。

在一些实施例中，如图21A所示，填充端口930可设置在注射器筒102的在推动密封元件112远侧的近侧区域中。可以通过该填充端口930将注射剂114添加至注射系统，然后推动密封元件112可以被推过填充端口930，使得推动密封元件将注射流体从填充端口密封，如图21B所示。具体地，可以使用另一个无菌注射器/穿刺元件通过填充端口将注射剂添加至注射系统，同时保持穿刺元件侧朝下(穿刺元件末端被阻塞)。在一些实施例中，注射剂的总体积可以是密封元件之间体积的约80％。然后，推动密封元件可以朝向浮动密封元件前进以通过填充端口移除空气。在推动密封元件经过填充端口后，注射器可以翻转以使穿刺元件侧朝上，推动密封元件通过填充端口阻塞了填充端口。接下来，推动密封元件沿远侧方向进一步前进以将剩余空气释放出注射器筒和注射穿刺元件。

在一些实施例中，如图22A-22C所示，填充端口930(如图21A-21B所示)可使用自密封密封件932(例如硅橡胶或聚四氟乙烯或类似聚合物)来密封。以这种方式，填充端口可以用标准注射器的单独的、更大孔径的加载针934填充，而注射系统的注射器筒可以在整个过程中保持密封。当从填充端口移除加载穿刺元件时，填充端口充分自密封以在使用期间在由推动密封元件施加的压力下不泄漏。

在一些实施例中，如图23A-23D所示，填充端口950可设置在注射器筒102的在浮动密封元件110远侧的远侧区域中。这可以使用户能够使用推动工具952(例如，装配在孔中并且足够长以到达外部的长而薄的刚性物体)接近浮动密封元件，以将浮动密封元件设定在距注射器筒的远侧的期望位置。例如，当使用快速填充端口900时，注射元件可以向外延伸，使得可以将其推过弹性小瓶止挡部，然后可以通过撤回推动密封元件将注射剂吸入注射器中。然后推动密封元件可以沿近侧方向进一步撤回，使得浮动密封元件可以被推回到其在注射器筒内的预插入位置。

在一些实施例中，注射室的体积在20至200微升之间。对于改进的触觉，在一些实施例中，用于递送治疗流体或悬浮液的推动密封元件的行程长度为至少1厘米长。对于一些实施例，注射流率的目标是平均在每秒0.2至20微升之间。在一些实施例中，注射器筒衬有硅橡胶、玻璃、聚四氟乙烯或聚丙烯，以使治疗剂对注射器筒内表面的吸附最小化。

在一些实施例中，参考图24A-24E，本公开的注射系统构造成用于安全丢弃。在一些实施例中，在如图24A和24B所示的注射循环结束时，推动密封元件112可以与浮动密封元件110接触，如图24C所示。在一些实施例中，注射系统构造成使得推动柱塞可随后如图24D所示直接或间接地联接至浮动密封元件。一旦密封元件被联接，推动密封元件可撤回，从而导致浮动密封元件和穿刺元件也撤回到注射器筒中，如图24D所示。在一些实施例中，穿刺元件构造成使得它可以在注射器筒内偏转，因此它不能再延伸到注射器筒之外，如图24E所示。

在一些实施例中，本公开的注射系统用于递送一种或多种病毒基因递送载体，包括但不限于腺相关病毒(AAV)、其变体或血清型，包括但不限于AAV血清型1-11，具体是AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10和AAV11，以及诸如Rec2和Rec3之类的重组血清型，以治疗视网膜或脉络膜疾病的遗传性疾病。如https://www.retinalphysician.com/issues/2020/special-edition-2020/vector-considerations-for-ocular-gene-therapy中所述，AAV1、AAV2、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8和AAV9都可以显示视网膜组织的趋向性，包括视网膜色素上皮和感光细胞，其全文以参见的方式纳入本文。示例性疾病可包括但不限于湿性年龄相关性黄斑变性、干性年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、无脉络膜症和其他遗传性视力疾病和病症。在一些实施例中，注射系统用于递送一种或多种病毒递送载体，包括但不限于AAV或其变体，以转染视网膜和/或脉络膜细胞，诸如包括但不限于光感受器、色素细胞、双极细胞、神经节细胞、水平细胞和无长突细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、非血管平滑肌细胞、黑素细胞、成纤维细胞、常驻免疫活性细胞，具有抗血管内皮生长因子(抗-VEGF)和抗血管内皮生长因子受体(抗-VEGFR)基因，该基因在转录时产生一种或多种抗VEGF蛋白，用于治疗湿性AMD。在一些实施例中，基因治疗组合物还可包括目的基因的启动子。

在一些实施例中，注射系统用于递送基因疗法，包括但不限于小干扰核糖核酸(siRNA)、短发夹核糖核酸(shRNA)、微核糖核酸(microRNA)、末端封闭脱氧核糖核酸(ceDNA)、聚合物-DNA偶联物或成簇的规则间隔短回文重复序列(CRISPR)和CRISPR相关蛋白9(Cas9)系统及其变体，以及转录激活因子样效应核酸酶(TALEN)及其变体，以及锌指核酸酶(ZFN)及其变体以及基于转座子的基因递送，诸如睡美人(Sleeping Beauty)(SB)、piggyBac(PB)、Tol2或其变体。这些基因疗法可以包装在病毒载体、非病毒载体或纳米颗粒中。

在一些实施例中，注射系统用于递送一种或多种病毒基因递送载体、非病毒基因递送系统或其它基因疗法，实现视网膜和/或脉络膜细胞的转染效率小于0.001％、0.01％、0.1％、1％、3％、5％、10％、25％、50％、75％或90％。

在一些实施例中，注射系统用于递送靶向VEGF或VEGFR的小分子或大分子疗法，诸如包括但不限于阿柏西普、帕唑帕尼、贝伐单抗、卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、瑞格非尼普纳替尼、卡博替尼、凡德他尼、雷莫芦单抗、乐伐替尼和贝伐单抗。

在一些实施例中，注射系统用于递送靶向、替代、抑制或促进一种或多种以下基因的基因疗法，以赋予对遗传性眼部疾病或病症的治疗效果，包括但不限于MTP、HGD、SLC16A2、POLG、ALMS1、FGFR2、PRPS1、APTX、ATM、DNMT1、TGFBI、ACTB、FGFR2、BEST1、CYP4V2、NOD2、FOXL2、ABCC9、ERCC6、CYP27A1、CHS1、SH3BP2、HDAC6、CHM、SLC9A6、NSDHL、OPN1MW、OPN1LW、OPN1SW、KERA、IGBP1、OPA3、UGT1A1、FGFR2、FGFR3、ATP6V0A2、CTNS、EFEMP1、SALL4、ADAMTSL4、FBN1、ADAMTSL4、NR2E3、TGFBI、GLA、IKBKAP、LCAT、GALK1、GALT、GBA、GLB1、PORCN、TGFBI、OAT、ENG、CBS、MBTPS2、IKBKG、CNNM4、ATRX、GALC、TGFBI、HADHA、OCRL1、PLP1、B3GALTL、PAH、ARX、LOXL1、TGFBI、PQBP1、RB1、IDUA、IDS、SGSH、NAGLU、HGSNAT、GNS、GALNS、GLB1、ARSB、GUSB、FGFR3、LMX1B、NHS、STAC3、NF1、NF2、NF1、MT-ATP6、NDP、RP1L1、GPR143、PABN1、HEXB、UBIAD1、AGK、RAIL HBB、TIMP3、ATP2B3、ABCA4、ELOVL4、PROM1、GNAQ、SUOX、NAA10、BCOR、SOX2、OTX2、BMP4、HCCS、STRA6、VAX1、RARB、HMGB3、MAB21L2、RBM10、HEXA、TGFBI、SHOX、TAT、PTEN、VHL、VCAN、NF1、ZC4H2、ATP7B、CNGA3、CNGB3、JAG1、NOTCH2、PAX6、ELP4、FOXE3、PITX3、PITX2、FOXC1、CHD7、SEMA3E、ERCC6、ERCC8、CYP1B1、MYOC、MYOC、CYP1B1、FGFR1、FGFR2、FGFR1、FGFR2、NDN、SNRPN、PHYH、PEX7、CREBBP、EP300、OPA1、OPTN、SAG、GRK1、TWIST1、FGFR2，GPC3，OFD1，TSC1，TSC2，PRPH2，BEST1，WFS1，CISD2，COL4A5，COL4A4，COL4A3，UBE3A，CDKLS，MECP2，PTCH1，PTCH2，SUFU，NSD1，H19，KCNQ1OT1，CDKN1C，OPN1LW，OPN1MW，EYA1，SIX1、SIX5、KIF21A、PHOX2A、ARIX、TUBB3、SMC1A、HDAC8、COL5A1、COL5A2、COL3A1、TNXB、OPTN、ASB10、WDR36、MTND1、MTND4、MTNDS、MTND6、PAX6、PITX2、CYP1B1、FOXCl、DMPK、ZNF9、CNBP、NPC1、NPC2、SMPD1、TYR、OCA2、TYRP1或SLC45A2、MC1R、COL1A1、COL1A2、CRTAP、LEPRE1、NPHP1、NPHP4 SDCCAG8、WDR19、CEP290、IQCB1、HESX1、OTX2、SOX2、COL2A1、COL11A1、COL11A2、COL9A1、COL9A2、MYO7A、USH2A、EDN3、EDNRB、MITF、PAX3、SNAI2、SOX10、ADAMTS10、FBN1、LTBP2、XPA、XPC、ERCC2、ERCC3和POLH。

在一些实施例中，本公开的递送系统可用于递送基因疗法以治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)或糖尿病性黄斑水肿(DME)。在一些实施例中，本公开的递送系统用于脉络膜上(SCS)递送包括AAV载体的组合物，该AAV载体包括阻断VEGFR-2的一种或多种基因，可选地具有CAG启动子。在一些实施例中，其它合适的启动子包括但不限于人类bestrophin(hVMD2)、巨细胞病毒(CMV)、SV40、mGluR6、CB7、UbiC、RZ、RedO、Rho和Best1。在一些实施例中，这样的系统可包括具有聚丙烯或玻璃注射器和氟聚合物、硅树脂或橡胶的25-34规格的穿刺元件，用于推动密封元件止挡部和浮动密封元件止挡部。在一些实施例中，可在5-60秒内递送约80-120(例如，100)微升这样的基因治疗组合物。在一些实施例中，穿刺元件可具有小于2mm、小于1mm或小于0.5mm的斜面长度。斜角可以大于15度，大于30度，甚至大于45度。在一些实施例中，穿刺元件可以是25规格和更高、27规格和更高、或30规格或更高。在一些实施例中，针具有辅助斜面以降低切割力。

在一些实施例中，递送系统用于递送小分子或大分子注射剂，例如抗VEGF药物，包括但不限于贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、去整合素、抗前列腺素、色氨酸-tRNA合成酶衍生的多肽、肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂和抗PDGF治疗AMD；和皮质类固醇，用于治疗葡萄膜炎、脉络膜视网膜炎或其他炎症性眼病；用于各种眼部应用的肉毒杆菌毒素；用于治疗翼状胬肉、干眼症或AMD的酪氨酸激酶抑制剂(诸如Vandetanib、Axitinib、Pazopanib、Sunitinib、Sorafenib)；左旋倍他洛尔或其它β肾上腺素受体拮抗剂和5-HT1A激动剂用于治疗视网膜病变。

在一些实施例中，注射系统用于递送小分子Wnt抑制剂以减少血管生成。这些小分子Wnt抑制剂可包括吲唑-3-甲酰胺化合物或其类似物(WO2013040215A1)、γ-二酮或其盐或类似物(WO2014130869A1)、氮杂吲唑化合物或其类似物(例如3-(1h-benzo[d]imidazol-2)-y1)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶)(WO2016040180A1)，N-(5-(3-(7-(3-fluoropheny1)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-y1)-1H-indazol-5-yl)pyridin-3-y1)-3-methylbutanamide，包括其无定形和多晶型形式(WO2017210407A1)、异喹啉-3-y1羧酰胺或盐或类似物，包括无定形和多晶型形式其(WO2017189823A2)，二氮杂萘-3-基甲酰胺或盐或类似物，包括无定形和多晶型物(US20190127370A1)，6-(5-元杂芳基)异喹啉-3-y1-(5-元杂芳基)甲酰胺或盐或类似物并且包括无定形和多晶型形式(WO2019084496A1)、6-(6-元杂芳基和芳基)异喹啉-3-基甲酰胺或盐或类似物，包括无定形和多晶型形式(US20190125740A1)、3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-y1)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine(US20190119303A1)、含有吲唑核心或盐或类似物的Wnt抑制剂，包括无定形和多晶型(WO2013151708A1)，lh-吡唑并[3,4-b]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型(WO2013166396A2)，2-(1h-indazol-3-y1)-3h-咪唑[4,5-b]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型形式(US20190055238A1)、f3-二酮、y-二酮或y-羟基酮或其盐或类似物(WO2012024404A1)、3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂或盐或类似物，包括无定形和多晶型(US10183929B2)、3-(1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-y1)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型(US20180325910A1)、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型(CY-1119844-T1)、3-(1h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-y1)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶或盐或类似物和包括无定形和多晶型(US-2018250269-Al)、N-(5-(3-(7-(3-fluoropheny1)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-y1)-1H-indazol)-5-yl)pyridin-3-y1)-3-methylbutanamide或盐或类似物，包括无定形和多晶型形式，(US20180133199A1)，吲唑-3-羧酰胺或盐或类似物，包括无定形和多晶型形式(US-2018185343-A1)、3-(3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-y1)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型(US-2018201624-Al)、2-(1h-indazol-3-y1)-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型(US-2018215753-A1)、3-(3H-咪唑[4,5-C]吡啶-2-y1)-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型物(US-10052331-B2)，5-取代的吲唑-3-甲酰胺或盐或类似物，包括无定形和多晶型(US-2018127377-A1)、3-(3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-y1)-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型物形式(US-10188634-B2)、3-(1H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-y1)-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型(US-10195185-B2)、3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-y1)-1h-吲唑或盐或类似物，包括无定形和多晶型(WO-2017024021-A1)，3-(1h-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-y1)-1h-吡唑并[3,4-c]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型(WO-2017023975-A1)，3-(1h-indo1-2-y1)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型形式(US-2018214428-A1),3-(1h-pyrrolo[3,2-c]吡啶-2-y1)-1h-吲唑或盐或类似物，包括无定形和多晶型物(US-2018221350-A1)、3-(1h-indo1-2-y1)-1h-吲唑或盐或类似物，包括无定形和多晶型(WO-2017023986-A1)、3-(1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-y1)-1H-吡唑并[4,3-B]吡啶或盐或类似物包括无定形和多晶型(US-10206909-B2)、3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-y1)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型物(WO-2017024003-A1)、3-(1h-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-y1)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型物(US-2018221341-A1)、3-(3h-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-y1)-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型(WO-2017024015-A1)、3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-y1)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型物(US-2018221352-Al)、3-(1H-吡咯并[3,2-C]吡啶-2-YL)-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶或盐或类似物，包括无定形和多晶型(US-10206908-B2)。本文引用的每篇参考文献全文均以参见的方式纳入本文。

在一些实施例中，注射系统用于递送注射剂的悬浮液，包括微胶囊化剂、纳米胶囊化剂、纯蛋白质纳米颗粒和水溶性差或水不溶性试剂。

在一些实施例中，注射剂或封装的注射剂与停留时间延长基质一起递送。基质可由反向热响应水凝胶、自组装水凝胶、生物粘附性聚合物网络、水凝胶、含纤连蛋白水凝胶、酶响应水凝胶、超声敏感水凝胶、pH敏感水凝胶、碳水化合物、两种或多种组分的水凝胶和多组分双网络水凝胶。

在一些实施例中，注射剂通过注射系统与以下渗透促进剂一起递送，诸如包括但不限于二甲亚砜(DMSO)、胶原酶、弹性蛋白酶、蛋白酶、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、肽酶、脂肪酶、醇、多元醇、短链甘油酯、胺、酰胺、环糊精、脂肪酸、吡咯烷酮、环十五内酯、N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠(SNAC)、8-(N-2-hydroxy-5-chloro-benzoy1)-氨基辛酸(5-CNAC)、癸酸钠、辛酸钠、欧米茄3脂肪酸、蛋白酶抑制剂、烷基糖苷、壳聚糖、十二烷基-2-N、N-二甲基氨基丙酸酯(DDAIP)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、氮酮、亚砜、表面活性剂、苄基氯化铵、皂苷、胆汁盐、胆汁酸、细胞穿透肽、聚精氨酸、低分子量鱼精蛋白、聚丝氨酸、癸酸、凝胶、半氟化烷烃、萜烯、磷脂、螯合剂、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸盐、冠醚及其组合。

在一些实施例中，具有一种或多种治疗制剂的注射剂在施用一种或多种血管收缩剂以减少注射剂通过脉络膜血管流出的同时或之后经由注射系统递送，包括但不限于25I-NBOMe、安非他明、AMT、抗组胺药、咖啡因、可卡因、多巴胺、多巴酚丁胺、DOM、LSA、LSD、哌醋甲酯、甲氧麻黄酮、去甲肾上腺素、羟甲唑啉、去氧肾上腺素、丙己碱、伪麻黄碱、兴奋剂、5-羟色胺激动剂、曲坦类和盐酸四氢唑啉。在一些实施例中，可以使用本公开的注射系统将这些药剂施用到SCS中或经由使用标准注射器的玻璃体内注射来施用。可以在施用一种或多种治疗制剂之前、同时或之后递送血管收缩剂。

在一些实施例中，经由注射系统递送的注射剂实现超过20％、40％、60％或80％的SCS覆盖。

在一些实施例中，经由注射系统递送的具有或不具有一种或多种血管收缩剂的注射剂在少于180、120、60、30或15分钟内实现SCS覆盖，以减少注射剂经由脉络膜血管的流出。

在一些实施例中，经由注射系统递送的注射剂在SCS内的保持时间小于180、120、60、30、15、10或5分钟。

在一些实施例中，注射剂经由注射系统以小于500、400、300、200或100微升的量递送。

在一些实施例中，注射剂经由注射系统以小于80％、60％、40％、20％、10％、5％、2.5％或1％的浓度递送。

在一些实施例中，经由注射系统递送至视网膜下空间的注射剂的百分比剂量小于80％、60％、40％、20％、10％、5％、2.5％或1％。

在一些实施例中，经由注射系统递送的注射剂至少每10年一次、每5年一次、每2年一次、每1年一次、每6个月一次、每3个月一次、一月一次或一个星期一次。

在一些实施例中，注射系统用于递送一种或多种注射剂以治疗以下疾病的一种或多种眼部原因或影响，包括但不限于无β脂蛋白血症(Bassen-Kornzweig Syndrome)、碱尿症、艾伦-赫恩登-达德利(Allan-Herndon-Dudley)综合征、阿尔卑斯综合征、Alstrom综合征、Apert综合征、Arts综合征(智力迟钝、X连锁、18号综合征)、共济失调-动眼神经失用综合征、共济失调毛细血管扩张症(路易巴综合征)、常染色体显性遗传性小脑共济失调性耳聋和发作性睡病(ADCADN)、Avellino角膜营养不良(联合颗粒-晶格角膜营养不良)、Baraitser-Winter综合征1、Beare-Stevenson综合征、最佳黄斑营养不良、Bietti结晶性角膜视网膜营养不良、Blau综合征、眼睑下垂、上睑下垂和内眦赘皮(BPES)、Cantu综合征、Cerebrooculofacioskeletal综合征、脑腱黄色瘤病、Chediak-Higashi综合征、Cherubism、Platyspondyly软骨发育不良、独特短指、脑积水和小眼症、脉络膜症、Christianson综合征、CK综合征、绿色盲、红色盲、蓝色盲、角膜扁平、胼胝体、发育不全、智力迟钝、眼缺损和小颌畸形、Costeff综合征、Crigler-Najjar、Crouzon综合征、Crouzon综合征伴黑棘皮病(Crouzonodermoskeletal综合征)、网络Debre型皮肤松弛症、胱氨酸病、Doyne蜂窝营养不良症(Malattia Leventinese)、Duane-Radial Ray综合征、晶状体及瞳孔异位、家族性晶状体异位、孤立的晶状体异位、增强的S锥综合征、上皮基底膜角膜、营养不良(地图点状指纹状营养不良)、法布里病(遗传性、异位脂质沉积)、家族性自主神经异常、鱼眼病、半乳糖激酶缺乏症、半乳糖血症、戈谢病、I型GM1-神经节苷脂沉积症、II型GM1-神经节苷脂沉积症、III型GM1-神经节苷脂沉积症、颗粒状Goltz综合征、角膜营养不良(Gro enouw I型)、回旋状萎缩、遗传性出血性毛细血管扩张症(Osler-Rendu-Weber病)、同型半胱氨酸尿症、IFAP综合征伴或不伴Bresheck综合征、色素失禁(Bloch-Sulzberger综合征)、Jalili综合征、Juberg-Marsidi综合征、Krabbe病、格状角膜营养不良、LCHAD(长链3-羟基酰基辅酶A脱氢酶)缺乏症、Lowe、Pelizaeus-Merzbacher、Peters-Plus综合征(Krause-Kivlin综合征)、苯丙酮尿症、Proud综合征、假性剥脱综合征、Reis-Bucklers角膜营养不良、Renpenning综合征(智力低下、X-连锁、人盆宁型)、视网膜母细胞瘤、视网膜劈裂、青少年X连锁、Russell-Silver综合征、IH型粘多糖贮积症(Hurler综合征)、IH/S型粘多糖贮积症(Hurler-Scheie综合征)、IS型粘多糖贮积症(Scheie综合征)、II型粘多糖病(Hunter综合征)、IIIA型粘多糖病(Sanfilippo综合征A)、IIIB型粘多糖病(Sanfilippo综合征B)、Mucopo粘多糖贮积症IIIC型(Sanfilippo综合征C)、粘多糖贮积症IIID型(Sanfilippo综合征D)、粘多糖贮积症IVA型(Morquio综合征A)、粘多糖贮积症IVB型(Morquio综合征B)、粘多糖贮积症VI型(Maroteaux-Lamy综合征)、粘多糖贮积症VII型(Sly综合征)、Muenke综合征、指甲-髌骨综合征、Nance-Horan综合征美洲原住民肌病、I型神经纤维瘤病、II型神经纤维瘤病、神经纤维瘤病-Noonan综合征、神经病、共济失调和视网膜炎、色素变性(NARP)、Norrie病、隐匿性黄斑营养不良、眼白化病、眼咽肌营养不良、Sandhoff病(GM2-神经节苷脂沉积症II型)、施奈德角膜营养不良、Sengers综合征、Smith-Magenis综合征、(染色体17p11.2缺失综合征)、镰状细胞性贫血、Sorsby眼底营养不良、脊髓小脑共济失调、X-Linked 1、Stargardt病/眼底、黄斑、Sturge-Weber综合征、磺基半胱氨酸尿症(亚硫酸盐氧化酶缺乏症)、综合征性小眼症1(Lenz小眼症综合征)、综合征性小眼症2(眼面心齿综合征)、综合征性小眼症3(小眼症和食管闭锁综合征)、综合征性小眼症5、综合征性小眼症6、综合征性小眼症7、(Midas综合征)、综合征性小眼症9(马修-Wood综合征)、综合征性小眼症11、综合征性小眼症12，综合征性小眼症13、综合征性小眼症14、Tarp综合征，Tay-Sachs病(GM2-神经节苷脂沉积症，I型)、Thiel-Behnke角膜营养不良，特纳综合征，II型酪氨酸血症、与脑积水相关Vacterl、VonHippel-Lindau综合征、Wagner综合征、Watson综合征、Wieacker-Wolff综合征、Wilson病、色盲、Alagille综合征、无虹膜、眼前节间充质发育不全、Axenfeld-Rieger综合征、Charge综合征、Cockayne综合征、青光眼、先天性、青光眼、开角型青少年发病、Jackson-Weiss综合征、Pfeiffer综合征、Prader-Willi综合征、雷夫叙姆病、Rubinstein-Taybi综合征、正常眼压性青光眼、Oguchi病、Saethre-Chotzen综合征、Simpson-Golabi-Behmel综合征、结节性硬化症、成年发作型卵黄样黄斑营养不良、Wolfram综合征、Alport综合征、Angelman综合征、Bardet Biedl综合征、基底细胞痣综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、单色性蓝色视锥、肾盂肾综合征、Charcot-Marie-Tooth病、锥杆营养不良、先天性糖基化障碍、先天性眼外肌纤维化、先天性眼球震颤、先天性静止性夜盲症、Cornelia de Lange综合征、先天性角化不良、Ehlers-Danlos综合征、Fuch内皮角膜营养不良、青光眼、成人开角症、Hermansy-Pudlak综合征、Joubert综合征、Kearns-Sayre综合征、Leber先天性黑蒙、Leber遗传性视神经病变、Leigh综合征、Peters异常色素性视网膜炎、肌肉萎缩症-Dystroglycanopathy、强直性营养不良、Nie mann-Pick病、Noonan综合征、神经元蜡样脂褐质沉着症、眼皮肤白化病、视神经萎缩、口腔-面部-手指综合征、成骨不全症、Senior-Loken综合征、化脓性视神经发育不良(de Morsier综合征)、痉挛性截瘫、Stickler综合征、Treacher Collins综合征、Usher综合征、Waardenburg综合征、Weill-Marchesani综合征和色素性干皮病。

在一些实施例中，可随时间执行多次注射以允许继续治疗。治疗剂的注射可伴随着另一种能够实现多次递送的药剂。例如，AAV的递送受到对AAV的免疫反应的限制，这通常将AAV的使用限制为单次治疗，这是一种通常与玻璃体内注射相关的限制，虽然视网膜下注射具有免疫特权，但受损和患病的视网膜不能承受多次注射而不造成创伤。可以在AAV注射之前、联合或之后注射另一种抑制这种反应的药物(诸如ImmTOR)，以减轻免疫反应并在多个时间点进行AAV治疗。这允许人们根据需要根据患者反应调整剂量。

在一些实施例中，施用途径是通过注射到SCS中。在一些实施例中，遗传疾病或病症通过基因测序来诊断，例如包括但不限于Sanger测序、下一代测序、高通量筛选、外显子组测序、Maxam-Gilbert测序、链终止法、鸟枪法测序、桥式聚合酶链反应、单分子实时测序、离子激流测序、焦磷酸测序、边合成边测序、组合探针锚合成、连接测序和纳米孔测序。在一些实施例中，眼部疾病或病症通过眼科检查、检眼镜、眼部相干断层扫描、视网膜扫描、荧光染色、结膜染色、色觉测试、视盘成像、神经纤维层分析、角膜地形图、电诊断测试、荧光血管造影、眼睛摄影、镜面显微镜检查、视野测试、眼睛超声及其组合来诊断。

在一些实施例中，患者出现眼内压升高并在用检眼镜检查后发生显著视神经损伤之前被诊断为早期青少年原发性开角型青光眼。抽取血液样本进行基因检测，确定患者的肌纤蛋白(MYOC)基因的嗅觉素结构域发生突变，即Y437H突变，这可能与导致该疾病有关，从而导致诊断为肌纤蛋白相关的原发性开角型青光眼。

然后通过注射系统施用来治疗患者，施用与MYOC基因mRNA的前22个碱基互补的微核糖核酸(microRNA)，该MYOC基因在自组装水凝胶的水溶液中配制，其中β环糊精和EDTA作为渗透增强剂。使用前，注射剂以冻干粉形式储存在与稀释剂分开的小瓶中。注射后，水凝胶在递送后在SCS中自组装，从而提供持续递送抑制肌纤蛋白表达的微核糖核酸，从而减少肌纤蛋白在小梁网中的积累，从而降低眼压，从而降低维持视神经的可能性对患者造成伤害。

在另一种具体实施例中，一名男孩患有夜盲症，并且在检查时发现其视野缩小和一些视网膜退化。抽取血样进行基因检测，确定患者的CHM基因发生突变，从而包含编码为RAB护送蛋白1(REP1)的部分或全部CHM基因序列，如https://www.uniprot.org/uniprot/P24386中所述，其全文以参见的方式纳入本文，其支持早期无脉络膜症诊断。

然后通过注射系统对患者进行给药治疗，其中包含连接于人类CHM基因的、来源于在视杆和视锥中表达的荷尔蒙激酶(RK)启动子基因的视网膜特异性启动子的冻干AAV2载体在注射前已用其水基稀释液进行了重新组合。在重构时，注射剂溶液每毫升含有大约1013个AAV载体。注射后，RK启动子和人类CHM基因将被稳定转染到感光细胞中，在那里表达校正形式的REP 1，从而治疗患者的无脉络膜症。

在另一种具体实施例中，老年患者出现中心视力缺陷。在常规视网膜检查中，检测到玻璃疣。荧光素血管造影展示脉络膜脉管系统渗漏，其通过光学相干断层扫描(OCT)观察到的视网膜下液积聚证实。该患者被诊断患有早期新生血管性年龄相关性黄斑变性(AMD)。

然后通过用注射系统给药来治疗患者，其中21-24个核苷酸的短干扰RNA(siRNA)序列与以下一种或多种单独或与血管内皮生长因子(VEGF)及其任何亚型的组合的mRNA的部分互补，包括但不限于VEGF-A、VEGF-A121、VEGF-A165、VEGF-A189、VEGF-A206、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF受体(VEGFR)、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、NOTCH调节锚蛋白重复蛋白(NRARP)和其它血管生成促进蛋白编码基因。siRNA在脂质体载体的悬浮液中递送。递送后，siRNA抑制一种或多种血管生成促进蛋白的表达，从而防止额外的脉络膜毛细血管生长，并导致毛细血管退化，从而减少脉络膜毛细血管视网膜和黄斑的侵袭并改善中心视力。在一种具体实施例中，siRNA靶向抑制VEGFR-2，其具有如https://www.uniprot.org/uniport/P35968中所述的基因序列或其同种型，其全文纳入本文。

在另一种具体实施例中，诊断患有新生血管性AMD或糖尿病性视网膜病的患者通过由注射系统给药来治疗，其中AAV载体或其它转染载体包含在转录时产生与翻译成VEGFR-2的mRNA的至少一部分互补的RNA序列的基因。在将这种基因疗法递送至SCS时，也称为脉络膜毛细管的脉络膜毛细血管接触靶向转染那些表达VEGFR-2的细胞的递送治疗剂。在转染时，被转录的siRNA或shRNA载体敲低或敲除VEGFR-2的产生，从而减少新血管化以治疗AMD或糖尿病视网膜病变。

在一些实施例中，可以向医生提供脉络膜上注射组件或套件，其包括(1)一定体积的注射剂，该注射剂包括一种或多种治疗剂制剂，即活性剂制剂，例如，包含有效量的可用于治疗患者眼睛病症的药剂；(2)如上所述的注射系统；和(3)可选的注射器，以促进将注射剂排出到喷射系统膜中并通过喷射系统膜。

如前所述，药剂制剂可以包括各种形式，诸如各种粘度的溶液和悬浮液。整个套件是无菌的，包括配方、注射系统和促进注射器。

在一些实施例中，待注射到脉络膜上腔中的活性剂制剂的总体积优选地在大约0.01-0.5mL的范围内。在一些实施例中，活性剂能够以冻干形式和伴随的稀释剂提供，以在注射时形成悬浮液。在一些实施例中，活性剂可以是预混合的。在一些实施例中，注射系统可预填充有预混合制剂。在一些实施例中，用户可在将治疗制剂施用至患者之前立即填充注射系统。在一些实施例中，注射系统可包含具有易碎分隔部的多个腔室。在一些实施例中，穿刺元件具有0.01至3mm的初始穿透长度，并且穿刺元件在执行注射时进一步延伸。在一些实施例中，注射系统和注射促进器可以与预填充的制剂预组装并准备好使用而无需任何进一步组装。在一些实施例中，整个套件包装在单个袋/托盘中以保持无菌。在一些实施例中，其中部件被单独包装或组合包装。在一些实施例中，套件通过包括但不限于高压釜、环氧乙烷、伽马辐射等的灭菌方法中的一种一起或单独灭菌。

在一些实施例中，其中部件存在于辅助包装中。在一些实施例中，套件作为一组储存在足够低的温度以延长活性药剂的寿命。在一些实施例中，制剂在低温下单独储存，而套件的其余部分在室温下储存。

鉴于先前的描述，本发明的许多修改和替代实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，本说明书仅是说明性的，其目的在于教示本领域技术人员实施本发明的最佳模式。在不背离本发明的精神的情况下，结构的细节可以有很大的变化，并且保留对落入所附权利要求范围内的所有修改的排他性使用。在本说明书中，以能够写下清楚且精确的说明的方式来描述了实施方式，但其意在、且会被理解为可对这些实施方式进行各种结合或拆分而不脱离本发明。旨在将本发明仅限制在所附权利要求书和适用的法律规则所要求的范围内。

还应理解，以下权利要求书将涵盖本文所述的本发明的所有通用和特定特征，以及本发明范围的所有陈述，就语言而言，这些陈述可以说落在它们之间。

Claims (77)

1.一种注射系统，所述注射系统包括：

注射器筒，所述注射器筒限定出在近端和远端之间的内腔；

第一密封元件，所述第一密封元件可运动地配置在所述内腔内；

第二密封元件，所述第二密封元件在所述第一密封元件近侧可运动地配置在所述内腔内，其中，所述第一密封元件和所述第二密封元件对所述内腔形成密封，并在它们之间限定出注射腔室；

从第一密封元件的远端延伸的穿刺元件，所述穿刺元件与所述注射腔室流体连通，以将注射剂从注射腔室递送到患者组织中的空间中，

其中，所述注射器筒、所述第一密封元件和所述第二密封元件中的一个或多个构造成防止所述第一密封元件向近侧运动经过预选位置，同时允许所述第二密封元件与所述第一密封元件接触，以及

其中，所述系统构造成使得当沿远侧方向在所述第二密封元件上施加力时，

响应于第一反作用力，所述第一密封元件沿远侧方向运动以使所述穿刺元件沿远侧方向前进，而不将注射剂输送通过所述穿刺元件，以及

响应于第二反作用力，所述第一密封元件保持静止并且注射剂从所述注射腔室被输送通过所述穿刺元件。

2.如权利要求1所述的系统，其特征在于：

所述第一反作用力是由随着所述穿刺元件前进穿过组织而施加在所述穿刺元件上的背压所成；以及

所述第二反作用力是由随着所述穿刺元件通到组织中的空间而施加在所述穿刺元件上的背压所成。

3.如权利要求1所述的系统，其特征在于：

施加在所述第二密封元件上的力足以使所述第一密封元件前进但不足以响应于第一反作用力将所述注射剂输送通过所述穿刺元件；以及

施加在所述第二密封元件上的力不足以使所述第一密封元件前进但足以响应于所述第二反作用力将所述注射剂输送通过所述穿刺元件。

4.如权利要求1所述的系统，其特征在于，单向止挡部配置在所述第一密封元件和所述第二密封元件之间的注射器筒中，所述单向止挡部构造成防止所述第一密封元件向近侧运动而通过所述单向止挡部，同时允许所述第二密封元件穿过机械止挡部以接触所述第一密封元件。

5.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述单向止挡部包括所述注射器筒的具有减小直径的区段，其中，所述第一密封元件具有比所述减小的直径足够大的直径，使得所述第一密封元件不能穿过所述区段，而所述第二密封元件构造成穿过所述区段以接触所述第一密封元件。

6.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述单向止挡部包括所述注射器筒的内表面的一部分，所述部分具有足以防止所述第一密封元件向近侧运动的摩擦系数。

7.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述单向止挡部包括机械止挡部。

8.如权利要求4所述的系统，其特征在于，所述单向止挡部包括配置在所述第一密封元件和所述第二密封元件之间的可折叠止挡部，所述可折叠止挡部构造成防止所述第一密封元件向近侧运动经过所述可折叠止挡部，并构造成当在可折叠止挡部上沿远侧方向施加力时折叠，以允许所述第二密封元件穿过所述可折叠止挡部以接触所述第一密封元件。

9.如权利要求1所述的系统，其特征在于，所述第一密封元件成形为使得所述第一密封元件上沿近侧方向的摩擦力或滑动力高于所述第一密封元件上沿远侧方向的摩擦力或滑动力，并且高于将所述穿刺元件插入到组织中的力。

10.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于，在松弛状态下，所述第一密封元件的尺寸比所述注射器筒的内腔尺寸大1.01至2倍。

11.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于，在松弛状态下，所述第一密封元件的尺寸比所述注射器筒的内腔尺寸大1.01至1.10倍。

12.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于，所述注射器筒的内表面被修改成增加所述注射器筒的内表面和所述第一密封元件之间的摩擦。

13.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于，还包括锁定件，所述锁定件配置在所述第一密封元件的远侧并且构造成选择性地将所述第一密封元件锁定在位。

14.如权利要求13所述的系统，其特征在于，所述锁定件包括限定在所述注射器筒的内腔中的在所述第一密封元件远侧的密封隔间、所述隔间内部的不可压缩物质、以及从所述隔间释放所述不可压缩物质的阀，使得当所述阀关闭时，防止所述第一密封元件向远侧运动，并且当所述阀打开时，允许所述第一密封元件向远侧运动。

15.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于，还包括触碰式触发机构，所述触碰式触发机构在所述第一密封元件和所述第二密封元件之间，所述触碰式触发机构构造成在所述第一密封元件与所述第二密封元件接触时展开以防止所述第一密封元件向远侧运动。

16.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于，还包括填充端口，所述填充端口配置在所述注射器筒的表面上并且与所述注射腔室流体连通。

17.根据权利要求16所述的系统，其特征在于，所述填充端口包括：

接纳部，所述接纳部配置在所述注射器筒的外表面上并构造成接纳小瓶；

流动路径，所述流动路径连接所述接纳部和所述注射腔室；

自密封构件，所述自密封构件构造成密封所述流动路径；以及

穿刺元件，所述穿刺元件配置在所述接纳部中，所述穿刺元件构造成刺穿所述自密封构件以将包括注射剂并被接纳在所述接纳部中的小瓶与所述注射腔室流体连接。

18.如权利要求17所述的系统，其特征在于，所述穿刺元件能够相对于所述接纳部运动，使得，

当所述小瓶被接纳在所述接纳部中时，所述穿刺元件朝向所述注射腔室运动以刺穿所述自密封构件并将所述小瓶与所述注射腔室流体连接，

当将药物容器从所述接纳部移除时，所述穿刺元件远离所述注射腔室运动，从而允许所述自密封构件密封所述流动路径。

19.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于，支承元件围绕所述穿刺元件的远侧部分配置，所述支承元件能够相对于所述穿刺元件和所述注射器筒运动。

20.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于，所述注射腔室包括第一腔室和第二腔室，其中，所述第二密封元件的腔室密封部分将所述第一腔室与所述第二腔室流体隔离，使得所述腔室密封部分的运动将所述第一腔室和所述第二腔室流体连接。

21.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于，所述注射腔室包括第一腔室和第二腔室，其中，当所述第二密封元件处于初始位置时，所述第一腔室和所述第二腔室彼此流体隔离，并且其中，所述第二密封元件的运动流体连接所述第一腔室和所述第二腔室。

22.如权利要求1-9中任一项所述的系统，其特征在于，所述第二密封元件构造成接合所述第一密封元件并将所述第一密封元件和所述穿刺元件撤回到所述注射器筒中。

23.一种用于治疗眼病的方法，所述方法包括：

将注射系统的穿刺元件预插入患者的巩膜中，所述注射系统包括：

注射器筒，所述注射器筒限定出在近端和远端之间的内腔；

第一密封元件，所述第一密封元件能够运动地配置在所述内腔内；

第二密封元件，所述第二密封元件在所述第一密封元件近侧可运动地配置在所述内腔内，其中，所述第一密封元件和所述第二密封元件对所述内腔形成密封，并在它们之间限定出注射腔室；

从所述第一密封元件的远端延伸的穿刺元件，所述穿刺元件与注射腔室流体连通，以将注射剂从所述注射腔室递送到患者组织中的空间中；以及

其中，所述注射器筒、所述第一密封元件和所述第二密封元件中的一个或多个构造成防止所述第一密封元件向近侧运动经过预选位置，同时允许所述第二密封元件与所述第一密封元件接触；

通过在所述第二密封元件上施加力来使所述穿刺元件前进穿过所述巩膜，所述力足以使所述第一密封元件沿远侧方向运动，以使所述穿刺元件沿远侧方向运动，而不将注射剂输送通过所述穿刺元件；以及

当所述穿刺元件穿过巩膜并通入到脉络膜上腔(SCS)时，维持作用在所述第二滑动元件上的力，使得注射剂通过所述穿刺元件而从所述注射腔室输送到SCS中，而所述第一密封元件不进一步向远侧运动。

24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，

所述第一反作用力是由随着所述穿刺元件前进穿过组织而施加在所述穿刺元件上的背压所成；以及

所述第二反作用力是由随着所述穿刺元件通到组织中的空间而施加在所述穿刺元件上的背压所成。

25.如权利要求23所述的方法，其特征在于，

施加在所述第二密封元件上的力足以使所述第一密封元件前进但不足以响应于第一反作用力而将所述注射剂输送通过所述穿刺元件；以及

施加在所述第二密封元件上的力不足以使所述第一密封元件前进但足以响应于所述第二反作用力而将所述注射剂输送通过所述穿刺元件。

26.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述注射系统包括单向止挡部，所述单向止挡部在所述注射器筒中配置在所述第一密封元件和所述第二密封元件之间中，所述单向止挡部构造成防止所述第一密封元件向近侧运动通过所述单向止挡部，同时允许所述第二密封元件穿过机械止挡部以接触所述第一密封元件。

27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述单向止挡部包括所述注射器筒的具有减小直径的区段，其中，所述第一密封元件具有比减小的直径要足够大的直径，使得所述第一密封元件不能穿过所述区段，而所述第二密封元件构造成穿过所述区段以接触所述第一密封元件。

28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述单向止挡部包括所述注射器筒的内表面的一部分，所述部分具有足以防止所述第一密封元件向近侧运动的摩擦系数。

29.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述单向止挡部包括机械止挡部。

30.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述单向止挡部包括配置在所述第一密封元件和所述第二密封元件之间的可折叠止挡部，所述可折叠止挡部构造成防止所述第一密封元件向近侧运动经过所述可折叠止挡部，并构造成当在可折叠止挡部上沿远侧方向施加力时折叠，以允许所述第二密封元件穿过所述可折叠止挡部以接触所述第一密封元件。

31.如权利要求23所述的方法，其特征在于，所述第一密封元件成形为使得所述第一密封元件上沿近侧方向的摩擦力或滑动力高于所述第一密封元件上沿远侧方向的摩擦力或滑动力，并且高于将所述穿刺元件插入到组织中的力。

32.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其特征在于，在松弛状态下，所述第一密封元件的尺寸比所述注射器筒的内腔尺寸大1.01至2倍。

33.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其特征在于，在松弛状态下，所述第一密封元件的尺寸比所述注射器筒的内腔尺寸大1.01至1.10倍。

34.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其特征在于，所述注射器筒的内表面被修改成增加所述注射器筒的内表面和所述第一密封元件之间的摩擦。

35.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其特征在于，所述注射系统还包括锁定件，所述锁定件配置在所述第一密封元件的远侧并且构造成选择性地将所述第一密封元件锁定在位。

36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述锁定件包括在所述第一密封元件远侧限定在所述注射器筒的内腔中的密封隔间、所述隔间内部的不可压缩物质、以及从所述隔间释放所述不可压缩物质的阀，使得当所述阀关闭时，防止所述第一密封元件的远侧运动，并且当所述阀打开时，允许所述第一密封元件的远侧运动。

37.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其特征在于，所述注射系统还包括触碰式触发机构，所述触碰式触发机构配置在所述第一密封元件和所述第二密封元件之间，所述触碰式触发机构构造成在所述第一密封元件与所述第二密封元件接触时展开以防止所述第一密封元件向远侧运动。

38.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其特征在于，所述注射系统还包括填充端口，所述填充端口配置在所述注射器筒的表面上并且与所述注射腔室流体连通。

39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述填充端口包括：

接纳部，所述接纳部配置在所述注射器筒的外表面上并构造成接纳小瓶；

流动路径，所述流动路径连接所述接纳部和所述注射腔室；

自密封构件，所述自密封构件构造成密封所述流动路径；以及

穿刺元件，所述穿刺元件配置在所述接纳部中，所述穿刺元件构造成刺穿所述自密封构件，以将被接纳在所述接纳部中的小瓶与所述注射腔室流体连接。

40.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述穿刺元件能够相对于所述接纳部运动，使得，

当所述小瓶被接纳在所述接纳部中时，所述穿刺元件朝向所述注射腔室运动以刺穿所述自密封构件并将所述小瓶与所述注射腔室流体连接，

当将药物容器从所述接纳部移除时，所述穿刺元件远离所述注射腔室运动，从而允许所述自密封构件密封所述流动路径。

41.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其特征在于，支承元件围绕所述穿刺元件的远侧部分配置，所述支承元件能够相对于所述穿刺元件和所述注射器筒运动。

42.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其特征在于，所述注射腔室包括第一腔室和第二腔室，其中，所述第二密封元件的腔室密封部分将所述第一腔室与所述第二腔室流体隔离，使得所述腔室密封部分的运动将所述第一腔室和所述第二腔室流体连接。

43.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其特征在于，所述注射腔室包括第一腔室和第二腔室，其中，当所述第二密封元件处于初始位置时，所述第一腔室和所述第二腔室彼此流体隔离，并且其中，所述第二密封元件的运动流体连接所述第一腔室和所述第二腔室。

44.如权利要求23-31中任一项所述的方法，其特征在于，所述眼病是年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、青光眼、视网膜静脉阻塞(RVO)、葡萄膜炎、眼内炎、斯塔加特病、莱伯先天性黑蒙(LCA)、色素性视网膜炎、或无脉络膜症。

45.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述注射流体包括一种或多种注射剂制剂，所述注射剂制剂包括病毒递送载体，所述递送载体包括目的基因和选择为用于促进目的基因的启动子。

46.如权利要求45所述的方法，其特征在于，所述目的基因是抗VEGFR2基因。

47.如权利要求46所述的方法，其特征在于，所述递送载体是AAV载体。

48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述启动子是抗VEGFR2基因的CAG启动子。

49.如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述注射流体包括一种或多种注射剂制剂，所述注射剂制剂包括选自以下组成的组：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、去整合素、抗前列腺素、色氨酸-tRNA合成酶衍生的多肽、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂和抗-PDGF以治疗AMD的抗VEGFR2化合物；以及皮质类固醇，以治疗葡萄膜炎、脉络膜视网膜炎或其它炎症性眼病；用于各种眼部应用的肉毒杆菌毒素；酪氨酸激酶抑制剂。

50.一种用于将注射剂注射到组织中的套件，包括：

注射系统，所述注射系统包括：

注射器筒，所述注射器筒限定出在近端和远端之间的内腔；

第一密封元件，所述第一密封元件可运动地配置在所述内腔内；

第二密封元件，所述第二密封元件在所述第一密封元件近侧可运动地配置在所述内腔内，其中，所述第一密封元件和所述第二密封元件对所述内腔形成密封，并在它们之间限定出注射腔室；

从所述第一密封元件的远端延伸的穿刺元件，所述穿刺元件与所述注射腔室流体连通，以将注射剂从所述注射腔室递送到患者组织中的空间中；以及

其中，所述注射器筒、所述第一密封元件和所述第二密封元件中的一个或多个构造成防止所述第一密封元件向近侧运动经过预选位置，同时允许所述第二密封元件与所述第一密封元件接触，以及

其中，所述系统构造成使得力沿远侧方向在所述第二密封元件上施加力时，

响应于第一反作用力，所述第一密封元件沿远侧方向运动以使所述穿刺元件沿远侧方向前进，而不将注射剂输送通过所述穿刺元件，以及

响应于第二反作用力，所述第一密封元件保持静止并且所述注射剂从注射腔室输送通过所述穿刺元件；以及

一定体积的注射流体，所述注射流体包括一种或多种注射剂制剂。

51.如权利要求50所述的套件，其特征在于：

所述第一反作用力是由随着所述穿刺元件前进穿过组织而施加在所述穿刺元件上的背压而成；以及

所述第二反作用力是由随着所述穿刺元件通到组织中的空间而施加在所述穿刺元件上的背压而成。

52.如权利要求50所述的套件，其特征在于：

施加在所述第二密封元件上的力足以使所述第一密封元件前进但不足以响应于第一反作用力将所述注射剂输送通过所述穿刺元件；以及

施加在所述第二密封元件上的力不足以使所述第一密封元件前进但足以响应于所述第二反作用力将所述注射剂输送通过所述穿刺元件。

53.如权利要求50所述的套件，其特征在于，所述注射系统还包括单向止挡部，所述单向止挡部配置在所述第一密封元件和所述第二密封元件之间的注射器筒中，所述单向止挡部构造成防止所述第一密封元件向近侧运动通过所述单向止挡部，同时允许所述第二密封元件穿过机械止挡部以接触所述第一密封元件。

54.如权利要求53所述的套件，其特征在于，所述单向止挡部包括所述注射器筒的具有减小直径的区段，其中，所述第一密封元件具有比减小的直径足够大的直径，使得所述第一密封元件不能穿过所述区段，而所述第二密封元件构造成穿过所述区段以接触所述第一密封元件。

55.如权利要求53所述的套件，其特征在于，所述单向止挡部包括所述注射器筒的内表面的一部分，所述部分具有足以防止所述第一密封元件向近侧运动的摩擦系数。

56.如权利要求53所述的套件，其特征在于，所述单向止挡部包括机械止挡部。

57.如权利要求53所述的套件，其特征在于，所述单向止挡部包括配置在所述第一密封元件和所述第二密封元件之间的可折叠止挡部，所述可折叠止挡部构造成防止所述第一密封元件向近侧运动经过所述可折叠止挡部，并构造成当在可折叠止挡部上沿远侧方向施加力时折叠，以允许所述第二密封元件穿过所述可折叠止挡部以接触所述第一密封元件。

58.如权利要求50所述的套件，其特征在于，所述第一密封元件成形为使得所述第一密封元件上沿近侧方向的摩擦力或滑动力高于所述第一密封元件上沿远侧方向的摩擦力或滑动力，并且高于将所述穿刺元件插入到组织中的力。

59.如权利要求50-58中任一项所述的套件，其特征在于，在松弛状态下，所述第一密封元件的尺寸比所述注射器筒的内腔尺寸大1.01至2倍。

60.如权利要求50-58中任一项所述的套件，其特征在于，在松弛状态下，所述第一密封元件的尺寸比所述注射器筒的内腔尺寸大1.01至1.10倍。

61.如权利要求50-58中任一项所述的套件，其特征在于，所述注射器筒的内表面被修改成增加所述注射器筒的内表面和所述第一密封元件之间的摩擦。

62.如权利要求50-58中任一项所述的套件，其特征在于，所述注射系统还包括锁定件，所述锁定件配置在所述第一密封元件的远侧并且构造成选择性地将所述第一密封元件锁定在位。

63.如权利要求62所述的套件，其特征在于，所述锁定件包括限定在所述注射器筒的内腔中的在所述第一密封元件远侧的密封隔间、所述隔间内部的不可压缩物质、以及从所述隔间释放所述不可压缩物质的阀，使得当所述阀关闭时，防止所述第一密封元件向远侧运动，并且当所述阀打开时，允许所述第一密封元件向远侧运动。

64.如权利要求50-58中任一项所述的套件，其特征在于，所述注射系统还包括触碰式触发机构，所述触碰式触发机构配置在所述第一密封元件和所述第二密封元件之间，所述触碰式触发机构构造成在所述第一密封元件与所述第二密封元件接触时展开以防止所述第一密封元件向远侧运动。

65.如权利要求50-58中任一项所述的套件，其特征在于，所述注射系统还包括填充端口，所述填充端口配置在所述注射器筒的表面上并且与所述注射腔室流体连通。

66.根据权利要求65所述的套件，其特征在于，所述填充端口包括：

接纳部，所述接纳部配置在所述注射器筒的外表面上并构造成接纳小瓶；

流动路径，所述流动路径连接所述接纳部和所述注射腔室；

自密封构件，所述自密封构件构造成密封所述流动路径；以及

穿刺元件，所述穿刺元件配置在所述接纳部中，所述穿刺元件构造成刺穿所述自密封构件以将接纳在所述接纳部中的小瓶与所述注射腔室流体连接。

67.如权利要求66所述的套件，其特征在于，所述穿刺元件能够相对于所述接纳部运动，使得，

当所述小瓶被接纳在所述接纳部中时，所述穿刺元件朝向所述注射腔室运动以刺穿所述自密封构件并将所述小瓶与所述注射腔室流体连接，

当将药物容器从所述接纳部移除时，所述穿刺元件远离所述注射腔室运动，从而允许所述自密封构件密封所述流动路径。

68.如权利要求50-58中任一项所述的套件，其特征在于，支承元件围绕所述穿刺元件的远侧部分配置，所述支承元件能够相对于所述穿刺元件和所述注射器筒运动。

69.如权利要求50-58中任一项所述的套件，其特征在于，所述注射腔室包括第一腔室和第二腔室，其中，所述第二密封元件的腔室密封部分将所述第一腔室与所述第二腔室流体隔离，使得所述腔室密封部分的运动将所述第一腔室和所述第二腔室流体连接。

70.如权利要求50-58中任一项所述的套件，其特征在于，所述注射腔室包括第一腔室和第二腔室，其中，当所述第二密封元件处于初始位置时，所述第一腔室和所述第二腔室彼此流体隔离，并且其中，所述第二密封元件的运动流体连接所述第一腔室和所述第二腔室。

71.如权利要求50-58中任一项所述的套件，其特征在于，所述注射剂被选择用于治疗眼病。

72.如权利要求71所述的套件，其特征在于，输送眼病是年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性黄斑水肿(DME)、青光眼、视网膜静脉阻塞(RVO)、葡萄膜炎、眼内炎、斯塔加特病、莱伯先天性黑蒙(LCA)、色素性视网膜炎、或无脉络膜症。

73.如权利要求72所述的套件，其特征在于，所述注射流体包括一种或多种注射剂制剂，所述注射剂制剂包括病毒递送载体，所述病毒递送载体包括目的基因和选择为用于促进目的基因的启动子。

74.如权利要求73所述的套件，其特征在于，所述目的基因是抗VEGFR2基因。

75.如权利要求74所述的套件，其特征在于，所述递送载体是AAV载体。

76.如权利要求75所述的套件，其特征在于，所述启动子是抗VEGFR2基因的CAG启动子。

77.如权利要求72所述的套件，其特征在于，所述注射流体包括一种或多种注射剂制剂，所述注射剂制剂包括选自以下组成的组：贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、雷莫芦单抗、去整合素、抗前列腺素、色氨酸-tRNA合成酶衍生的多肽、肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂和抗-PDGF以治疗AMD的抗VEGFR2化合物；以及皮质类固醇，以治疗葡萄膜炎、脉络膜视网膜炎或其它炎症性眼病；用于各种眼部应用的肉毒杆菌毒素；酪氨酸激酶抑制剂。

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