EA046786B1 - Оснащенная двигателем инъекционная система и способ ее применения - Google Patents
Оснащенная двигателем инъекционная система и способ ее применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA046786B1 EA046786B1 EA202390323 EA046786B1 EA 046786 B1 EA046786 B1 EA 046786B1 EA 202390323 EA202390323 EA 202390323 EA 046786 B1 EA046786 B1 EA 046786B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- injection
- tissue
- space
- needle
- injection system
- Prior art date
Links
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims description 292
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims description 292
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 81
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 79
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 claims description 77
- 208000024304 Choroidal Effusions Diseases 0.000 claims description 75
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 44
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 24
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 7
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 238000011982 device technology Methods 0.000 claims 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 claims 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 122
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 93
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 85
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 32
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 23
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 22
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 22
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 14
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 11
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000005340 mucopolysaccharidosis III Diseases 0.000 description 8
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 8
- 102100029839 Myocilin Human genes 0.000 description 7
- 101710196550 Myocilin Proteins 0.000 description 7
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 7
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 7
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 6
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 6
- 101000894525 Homo sapiens Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Proteins 0.000 description 6
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 description 6
- 102100021398 Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Human genes 0.000 description 6
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 6
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 5
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 208000033810 Choroidal dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023742 Rhodopsin kinase GRK1 Human genes 0.000 description 4
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 4
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 4
- 108700029631 X-Linked Genes Proteins 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 208000003571 choroideremia Diseases 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 208000011045 mucopolysaccharidosis type 3 Diseases 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 4
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010028 Acrocephalosyndactylia Diseases 0.000 description 3
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 description 3
- 206010066946 Craniofacial dysostosis Diseases 0.000 description 3
- 201000006526 Crouzon syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091004242 G-Protein-Coupled Receptor Kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 201000008892 GM1 Gangliosidosis Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 101000903449 Homo sapiens Bestrophin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101001045440 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 3
- 101000598987 Homo sapiens Medium-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 3
- 208000015178 Hurler syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102100037812 Medium-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 3
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 3
- 206010028095 Mucopolysaccharidosis IV Diseases 0.000 description 3
- 208000024834 Neurofibromatosis type 1 Diseases 0.000 description 3
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 108090000799 Rhodopsin kinases Proteins 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 3
- 208000010978 mucopolysaccharidosis type 4 Diseases 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022980 ADAMTS-like protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 241001655883 Adeno-associated virus - 1 Species 0.000 description 2
- 241000580270 Adeno-associated virus - 4 Species 0.000 description 2
- 241001634120 Adeno-associated virus - 5 Species 0.000 description 2
- 241000972680 Adeno-associated virus - 6 Species 0.000 description 2
- 241001164823 Adeno-associated virus - 7 Species 0.000 description 2
- 241001164825 Adeno-associated virus - 8 Species 0.000 description 2
- 206010059199 Anterior chamber cleavage syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022794 Bestrophin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 102100033849 CCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 101150042233 Chm gene Proteins 0.000 description 2
- 102100027591 Copper-transporting ATPase 2 Human genes 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 102100031867 DNA excision repair protein ERCC-6 Human genes 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- 102100031509 Fibrillin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100035137 Forkhead box protein L2 Human genes 0.000 description 2
- 208000001905 GM2 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 2
- 201000008905 GM2 gangliosidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 2
- 102100030634 Homeobox protein OTX2 Human genes 0.000 description 2
- 101000975058 Homo sapiens ADAMTS-like protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000765010 Homo sapiens Beta-galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 101000851684 Homo sapiens Chimeric ERCC6-PGBD3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000920783 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-6 Proteins 0.000 description 2
- 101000846893 Homo sapiens Fibrillin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000584400 Homo sapiens Homeobox protein OTX2 Proteins 0.000 description 2
- 101001137074 Homo sapiens Long-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000577309 Homo sapiens Notch-regulated ankyrin repeat-containing protein Proteins 0.000 description 2
- 101000992283 Homo sapiens Optineurin Proteins 0.000 description 2
- 101001129803 Homo sapiens Paired mesoderm homeobox protein 2A Proteins 0.000 description 2
- 101000595669 Homo sapiens Pituitary homeobox 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000761644 Homo sapiens SH3 domain-binding protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000916523 Homo sapiens Zinc finger C4H2 domain-containing protein Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021342 Isolated sulfite oxidase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000006165 Kuhnt-Junius degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 2
- 102100029107 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 102100035576 Long-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010056893 Mucopolysaccharidosis VII Diseases 0.000 description 2
- 208000025915 Mucopolysaccharidosis type 6 Diseases 0.000 description 2
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 2
- 102100027661 N-sulphoglucosamine sulphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 2
- 102100028809 Notch-regulated ankyrin repeat-containing protein Human genes 0.000 description 2
- 102100031822 Optineurin Human genes 0.000 description 2
- 240000007019 Oxalis corniculata Species 0.000 description 2
- 108010032788 PAX6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100037506 Paired box protein Pax-6 Human genes 0.000 description 2
- 102100031686 Paired mesoderm homeobox protein 2A Human genes 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102100036090 Pituitary homeobox 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036088 Pituitary homeobox 3 Human genes 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 101710088575 Rab escort protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710108890 Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100022881 Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Human genes 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102100024865 SH3 domain-binding protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 201000002883 Scheie syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100036325 Sterol 26-hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 108700036932 Sulfite oxidase deficiency Proteins 0.000 description 2
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 2
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100023931 Transcriptional regulator ATRX Human genes 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 2
- 102100028880 Zinc finger C4H2 domain-containing protein Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 2
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027129 choroid disease Diseases 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- HSMMSDWNEJLVRY-INIZCTEOSA-N dodecyl (2s)-2-(dimethylamino)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)[C@H](C)N(C)C HSMMSDWNEJLVRY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000028431 granular corneal dystrophy 2 Diseases 0.000 description 2
- 201000004183 granular corneal dystrophy type II Diseases 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 208000029621 linear skin defects with multiple congenital anomalies 1 Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000002273 mucopolysaccharidosis II Diseases 0.000 description 2
- 208000000690 mucopolysaccharidosis VI Diseases 0.000 description 2
- 208000022018 mucopolysaccharidosis type 2 Diseases 0.000 description 2
- 208000036725 mucopolysaccharidosis type 3D Diseases 0.000 description 2
- 208000025919 mucopolysaccharidosis type 7 Diseases 0.000 description 2
- 208000027333 mucopolysaccharidosis type IIID Diseases 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 208000002761 neurofibromatosis 2 Diseases 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 2
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000015052 syndromic microphthalmia 2 Diseases 0.000 description 2
- 208000015059 syndromic microphthalmia 3 Diseases 0.000 description 2
- 208000015051 syndromic microphthalmia 9 Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N (S)-betaxolol Chemical compound C1=CC(OC[C@@H](O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NTJQREUGJKIARY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1C NTJQREUGJKIARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFUOLNAKPBFDIJ-UHFFFAOYSA-N 25i-nbome Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNCCC1=CC(OC)=C(I)C=C1OC ZFUOLNAKPBFDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTKFRFMSUBOCIQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-1h-indazole Chemical compound C1=CC=C2C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)=NNC2=C1 JTKFRFMSUBOCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002560 3-methylglutaconic aciduria type 3 Diseases 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036443 AIPL1-related retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 description 1
- 102100021921 ATP synthase subunit a Human genes 0.000 description 1
- 101150020330 ATRX gene Proteins 0.000 description 1
- 101800001241 Acetylglutamate kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100022388 Acylglycerol kinase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000202702 Adeno-associated virus - 3 Species 0.000 description 1
- 241000649045 Adeno-associated virus 10 Species 0.000 description 1
- 241000649046 Adeno-associated virus 11 Species 0.000 description 1
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023434 Alpers-Huttenlocher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100035028 Alpha-L-iduronidase Human genes 0.000 description 1
- 102100034561 Alpha-N-acetylglucosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 102100026277 Alpha-galactosidase A Human genes 0.000 description 1
- 101710085003 Alpha-tubulin N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710085461 Alpha-tubulin N-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010068783 Alstroem syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005932 Alstrom Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100032360 Alstrom syndrome protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100026289 Ankyrin repeat and SOCS box protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 208000025490 Apert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000686547 Arabidopsis thaliana 30S ribosomal protein S1, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101100242481 Arabidopsis thaliana PABN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000640990 Arabidopsis thaliana Tryptophan-tRNA ligase, chloroplastic/mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 201000007848 Arts syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100031491 Arylsulfatase B Human genes 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010059 Axenfeld-Rieger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021247 BCL-6 corepressor Human genes 0.000 description 1
- 208000034076 BOR syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026669 Baraitser-Winter syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000001321 Bardet-Biedl syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062804 Basal cell naevus syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000046 Beckwith-Wiedemann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037663 Best vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100027934 Beta-1,3-glucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 102100022549 Beta-hexosaminidase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 201000007795 Bietti crystalline corneoretinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008319 Bietti crystalline dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010005155 Blepharophimosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033931 Blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 201000004940 Bloch-Sulzberger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- 101710116319 CCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100029348 CDGSH iron-sulfur domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010064063 CHARGE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016560 COFS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101100493820 Caenorhabditis elegans best-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100468275 Caenorhabditis elegans rep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037529 Cantú syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 102100027848 Cartilage-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 1
- 102100035673 Centrosomal protein of 290 kDa Human genes 0.000 description 1
- 101710198317 Centrosomal protein of 290 kDa Proteins 0.000 description 1
- 201000001922 Chandler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001139 Cherubism Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001873 Christianson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100038215 Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 208000031879 Chédiak-Higashi syndrome Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000010200 Cockayne syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100033601 Collagen alpha-1(I) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100029136 Collagen alpha-1(II) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031611 Collagen alpha-1(III) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040512 Collagen alpha-1(IX) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031457 Collagen alpha-1(V) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033825 Collagen alpha-1(XI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036213 Collagen alpha-2(I) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030976 Collagen alpha-2(IX) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031502 Collagen alpha-2(V) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033885 Collagen alpha-2(XI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033780 Collagen alpha-3(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033779 Collagen alpha-4(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033775 Collagen alpha-5(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 201000003101 Coloboma Diseases 0.000 description 1
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 1
- 208000006354 Congenital Nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000037125 Congenital cataract-hypertrophic cardiomyopathy-mitochondrial myopathy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000002200 Congenital disorder of glycosylation Diseases 0.000 description 1
- 206010062759 Congenital dyskeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016758 Congenital fibrosis of extraocular muscles Diseases 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 201000009343 Cornelia de Lange syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027365 Corpus callosum agenesis-abnormal genitalia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001819 Crigler-Najjar Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100029142 Cyclic nucleotide-gated cation channel alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029140 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010017222 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p57 Proteins 0.000 description 1
- 102000004480 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p57 Human genes 0.000 description 1
- FKUPPRZPSYCDRS-UHFFFAOYSA-N Cyclopentadecanolide Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCCCCCO1 FKUPPRZPSYCDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031089 Cystinosin Human genes 0.000 description 1
- 206010011777 Cystinosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022028 Cytochrome P450 4V2 Human genes 0.000 description 1
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031868 DNA excision repair protein ERCC-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100035481 DNA polymerase eta Human genes 0.000 description 1
- 102100036951 DNA polymerase subunit gamma-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022474 DNA repair protein complementing XP-A cells Human genes 0.000 description 1
- 102100022477 DNA repair protein complementing XP-C cells Human genes 0.000 description 1
- 101000923091 Danio rerio Aristaless-related homeobox protein Proteins 0.000 description 1
- 101100285410 Danio rerio eng2b gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003471 De Lange Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 101100226017 Dictyostelium discoideum repD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108700021041 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 101150001833 EDNRB gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031814 EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150105460 ERCC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008288 Ectopia Lentis Diseases 0.000 description 1
- 208000002197 Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100032053 Elongation of very long chain fatty acids protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039246 Elongator complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035090 Elongator complex protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710167759 Elongator complex protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 102100030863 Eyes absent homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010070535 Fibrous dysplasia of jaw Diseases 0.000 description 1
- 208000016169 Fish-eye disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008251 Focal dermal hypoplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010010285 Forkhead Box Protein L2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021084 Forkhead box protein C1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020855 Forkhead box protein E3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039860 G-protein coupled receptor 143 Human genes 0.000 description 1
- 102100028496 Galactocerebrosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100037777 Galactokinase Human genes 0.000 description 1
- 102100036291 Galactose-1-phosphate uridylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031885 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Human genes 0.000 description 1
- 102100035184 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPD Human genes 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000031995 Gorlin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100025334 Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 101100412102 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) rec2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100039991 Heparan-alpha-glucosaminide N-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 102100022130 High mobility group protein B3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 description 1
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038715 Histone deacetylase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100029239 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Human genes 0.000 description 1
- 102100035009 Holocytochrome c-type synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100034633 Homeobox expressed in ES cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031470 Homeobox protein ARX Human genes 0.000 description 1
- 102100029279 Homeobox protein SIX1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025449 Homeobox protein SIX5 Human genes 0.000 description 1
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000753741 Homo sapiens ATP synthase subunit a Proteins 0.000 description 1
- 101000756632 Homo sapiens Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001019502 Homo sapiens Alpha-L-iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 101000718525 Homo sapiens Alpha-galactosidase A Proteins 0.000 description 1
- 101000797795 Homo sapiens Alstrom syndrome protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000785933 Homo sapiens Ankyrin repeat and SOCS box protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000923070 Homo sapiens Arylsulfatase B Proteins 0.000 description 1
- 101100165236 Homo sapiens BCOR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000697896 Homo sapiens Beta-1,3-glucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000933465 Homo sapiens Beta-glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 101001045433 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000710837 Homo sapiens CCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000989662 Homo sapiens CDGSH iron-sulfur domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000896987 Homo sapiens CREB-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000859758 Homo sapiens Cartilage-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000883739 Homo sapiens Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000771163 Homo sapiens Collagen alpha-1(II) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000993285 Homo sapiens Collagen alpha-1(III) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000749901 Homo sapiens Collagen alpha-1(IX) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000941708 Homo sapiens Collagen alpha-1(V) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710623 Homo sapiens Collagen alpha-1(XI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000875067 Homo sapiens Collagen alpha-2(I) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000919645 Homo sapiens Collagen alpha-2(IX) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000941594 Homo sapiens Collagen alpha-2(V) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710619 Homo sapiens Collagen alpha-2(XI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710873 Homo sapiens Collagen alpha-3(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710870 Homo sapiens Collagen alpha-4(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710886 Homo sapiens Collagen alpha-5(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000936280 Homo sapiens Copper-transporting ATPase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000771071 Homo sapiens Cyclic nucleotide-gated cation channel alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000771083 Homo sapiens Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922034 Homo sapiens Cystinosin Proteins 0.000 description 1
- 101000896951 Homo sapiens Cytochrome P450 4V2 Proteins 0.000 description 1
- 101000920778 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001094607 Homo sapiens DNA polymerase eta Proteins 0.000 description 1
- 101000804964 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000865085 Homo sapiens DNA polymerase theta Proteins 0.000 description 1
- 101000618531 Homo sapiens DNA repair protein complementing XP-A cells Proteins 0.000 description 1
- 101000618535 Homo sapiens DNA repair protein complementing XP-C cells Proteins 0.000 description 1
- 101000844721 Homo sapiens Deleted in malignant brain tumors 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000722054 Homo sapiens Dynamin-like 120 kDa protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001065272 Homo sapiens EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000921354 Homo sapiens Elongation of very long chain fatty acids protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000813117 Homo sapiens Elongator complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000881679 Homo sapiens Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 101000938435 Homo sapiens Eyes absent homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000818310 Homo sapiens Forkhead box protein C1 Proteins 0.000 description 1
- 101000931489 Homo sapiens Forkhead box protein E3 Proteins 0.000 description 1
- 101001023356 Homo sapiens Forkhead box protein L2 Proteins 0.000 description 1
- 101000887425 Homo sapiens G-protein coupled receptor 143 Proteins 0.000 description 1
- 101000860395 Homo sapiens Galactocerebrosidase Proteins 0.000 description 1
- 101001024874 Homo sapiens Galactokinase Proteins 0.000 description 1
- 101001021379 Homo sapiens Galactose-1-phosphate uridylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000920748 Homo sapiens General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Proteins 0.000 description 1
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000857888 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 description 1
- 101000899111 Homo sapiens Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001035092 Homo sapiens Heparan-alpha-glucosaminide N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101001045794 Homo sapiens High mobility group protein B3 Proteins 0.000 description 1
- 101000882390 Homo sapiens Histone acetyltransferase p300 Proteins 0.000 description 1
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001032118 Homo sapiens Histone deacetylase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000634050 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Proteins 0.000 description 1
- 101000946589 Homo sapiens Holocytochrome c-type synthase Proteins 0.000 description 1
- 101001067288 Homo sapiens Homeobox expressed in ES cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000923090 Homo sapiens Homeobox protein ARX Proteins 0.000 description 1
- 101000634171 Homo sapiens Homeobox protein SIX1 Proteins 0.000 description 1
- 101000835959 Homo sapiens Homeobox protein SIX5 Proteins 0.000 description 1
- 101000872475 Homo sapiens Homogentisate 1,2-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101001011412 Homo sapiens IQ calmodulin-binding motif-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000840540 Homo sapiens Iduronate 2-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000982538 Homo sapiens Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL Proteins 0.000 description 1
- 101000971769 Homo sapiens Keratocan Proteins 0.000 description 1
- 101001027628 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF21A Proteins 0.000 description 1
- 101000984044 Homo sapiens LIM homeobox transcription factor 1-beta Proteins 0.000 description 1
- 101001054649 Homo sapiens Latent-transforming growth factor beta-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001054646 Homo sapiens Latent-transforming growth factor beta-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000841267 Homo sapiens Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000997662 Homo sapiens Lysosomal acid glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- 101001043321 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000614988 Homo sapiens Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000581514 Homo sapiens Membrane-bound transcription factor site-2 protease Proteins 0.000 description 1
- 101000954986 Homo sapiens Merlin Proteins 0.000 description 1
- 101000993462 Homo sapiens Metal transporter CNNM4 Proteins 0.000 description 1
- 101000982010 Homo sapiens Myelin proteolipid protein Proteins 0.000 description 1
- 101001066305 Homo sapiens N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101000829992 Homo sapiens N-acetylglucosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101000589519 Homo sapiens N-acetyltransferase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000588230 Homo sapiens N-alpha-acetyltransferase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000651201 Homo sapiens N-sulphoglucosamine sulphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000604411 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109052 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000632623 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000973618 Homo sapiens NF-kappa-B essential modulator Proteins 0.000 description 1
- 101001124388 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109579 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000979216 Homo sapiens Necdin Proteins 0.000 description 1
- 101000978743 Homo sapiens Nephrocystin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000978705 Homo sapiens Nephrocystin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101001125026 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000722063 Homo sapiens Optic atrophy 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000721946 Homo sapiens Oral-facial-digital syndrome 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001131829 Homo sapiens P protein Proteins 0.000 description 1
- 101000595929 Homo sapiens POLG alternative reading frame Proteins 0.000 description 1
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000610652 Homo sapiens Peripherin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001130226 Homo sapiens Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000633511 Homo sapiens Photoreceptor-specific nuclear receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000595674 Homo sapiens Pituitary homeobox 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000728115 Homo sapiens Plasma membrane calcium-transporting ATPase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000611427 Homo sapiens Polyglutamine-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133941 Homo sapiens Prolyl 3-hydroxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000994437 Homo sapiens Protein jagged-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000962996 Homo sapiens Protein mab-21-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001123986 Homo sapiens Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine Proteins 0.000 description 1
- 101001111714 Homo sapiens RING-box protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000580092 Homo sapiens RNA-binding protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000620777 Homo sapiens Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831949 Homo sapiens Receptor for retinol uptake STRA6 Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 101000854044 Homo sapiens Retinitis pigmentosa 1-like 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000742859 Homo sapiens Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101001132698 Homo sapiens Retinoic acid receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000829506 Homo sapiens Rhodopsin kinase GRK1 Proteins 0.000 description 1
- 101001125551 Homo sapiens Ribose-phosphate pyrophosphokinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000901226 Homo sapiens S-arrestin Proteins 0.000 description 1
- 101000880302 Homo sapiens SH3 and cysteine-rich domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100477520 Homo sapiens SHOX gene Proteins 0.000 description 1
- 101000740178 Homo sapiens Sal-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000650804 Homo sapiens Semaphorin-3E Proteins 0.000 description 1
- 101000740529 Homo sapiens Serologically defined colon cancer antigen 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001120990 Homo sapiens Short-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000785978 Homo sapiens Sphingomyelin phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 101000875401 Homo sapiens Sterol 26-hydroxylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000634060 Homo sapiens Sterol-4-alpha-carboxylate 3-dehydrogenase, decarboxylating Proteins 0.000 description 1
- 101000633429 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000643865 Homo sapiens Sulfite oxidase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000628885 Homo sapiens Suppressor of fused homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000626163 Homo sapiens Tenascin-X Proteins 0.000 description 1
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 description 1
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000608653 Homo sapiens UbiA prenyltransferase domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000772888 Homo sapiens Ubiquitin-protein ligase E3A Proteins 0.000 description 1
- 101000854879 Homo sapiens V-type proton ATPase 116 kDa subunit a 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000667110 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000750380 Homo sapiens Ventral anterior homeobox 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000860430 Homo sapiens Versican core protein Proteins 0.000 description 1
- 101000667300 Homo sapiens WD repeat-containing protein 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000803332 Homo sapiens Wolframin Proteins 0.000 description 1
- 101000633054 Homo sapiens Zinc finger protein SNAI2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- 102100034782 Homogentisate 1,2-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 208000015204 Hurler-Scheie syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700000201 Hyaloideoretinal degeneration of Wagner Proteins 0.000 description 1
- 208000012793 IFAP syndrome with or without BRESHECK syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100029842 IQ calmodulin-binding motif-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029199 Iduronate 2-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000007031 Incontinentia pigmenti Diseases 0.000 description 1
- 102100026724 Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL Human genes 0.000 description 1
- 208000035898 Intellectual disability-developmental delay-contractures syndrome Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009289 Jackson-Weiss syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002107 Jalili syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008645 Joubert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019556 Juberg-Marsidi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091036429 KCNQ1OT1 Proteins 0.000 description 1
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021497 Keratocan Human genes 0.000 description 1
- 102100037688 Kinesin-like protein KIF21A Human genes 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 102100025457 LIM homeobox transcription factor 1-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100027017 Latent-transforming growth factor beta-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010056715 Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000639 Leber hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003465 Lecithin Cholesterol Acyltransferase Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006136 Leigh Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017507 Leigh syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024202 Lens abnormality, congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000037795 Lethal ataxia with deafness and optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072653 Long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010051910 Long-chain-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 1
- 102100021958 Lysyl oxidase homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150083522 MECP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150104791 MYOC gene Proteins 0.000 description 1
- 101710122864 Major tegument protein Proteins 0.000 description 1
- 208000000916 Mandibulofacial dysostosis Diseases 0.000 description 1
- 101001129124 Mannheimia haemolytica Outer membrane lipoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000002954 Matthew-Wood syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021070 Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100037258 Membrane-associated transporter protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027382 Membrane-bound transcription factor site-2 protease Human genes 0.000 description 1
- 102100037106 Merlin Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100031676 Metal transporter CNNM4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026261 Metalloproteinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039124 Methyl-CpG-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027543 Micrognathia Diseases 0.000 description 1
- 208000002598 Micrognathism Diseases 0.000 description 1
- 208000021985 Microphthalmia with linear skin defects syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010050345 Microphthalmia-Associated Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100030157 Microphthalmia-associated transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000009795 Microphthalmos Diseases 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100027871 Monocarboxylate transporter 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000025797 Mucopolysaccharidosis type 4A Diseases 0.000 description 1
- 208000025923 Mucopolysaccharidosis type 4B Diseases 0.000 description 1
- 208000007326 Muenke Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026784 Myelin proteolipid protein Human genes 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100022437 Myotonin-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[[[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]amino]-oxomethyl]-5-isoxazolyl]phenyl]carbamic acid tert-butyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=NO1 WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023282 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102100031641 N-alpha-acetyltransferase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100038625 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021506 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100028386 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022219 NF-kappa-B essential modulator Human genes 0.000 description 1
- 102100029565 NPC intracellular cholesterol transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022737 NPC intracellular cholesterol transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000000175 Nail-Patella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008621 Nance-Horan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100023210 Necdin Human genes 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102100023187 Nephrocystin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023192 Nephrocystin-4 Human genes 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007382 Neurofibromatosis-Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100025246 Neurogenic locus notch homolog protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025464 Norrie disease Diseases 0.000 description 1
- 108010029751 Notch2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 201000007908 Ocular Albinism Diseases 0.000 description 1
- 208000019412 Oculofaciocardiodental syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009110 Oculopharyngeal muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 101000761187 Odontomachus monticola U-poneritoxin(01)-Om1a Proteins 0.000 description 1
- 208000013661 Oguchi disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025325 Optic atrophy 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025410 Oral-facial-digital syndrome 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710148753 Ornithine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100027177 Ornithine aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034574 P protein Human genes 0.000 description 1
- 101150096217 PHYH gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 101710148592 PTS system fructose-like EIIA component Proteins 0.000 description 1
- 101710169713 PTS system fructose-specific EIIA component Proteins 0.000 description 1
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 108010065129 Patched-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010071083 Patched-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040375 Peripherin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010077056 Peroxisomal Targeting Signal 2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100032924 Peroxisomal targeting signal 2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000000016 Peters anomaly Diseases 0.000 description 1
- 201000005945 Peters plus syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004014 Pfeiffer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100038223 Phenylalanine-4-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 101710125939 Phenylalanine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 102100031538 Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100029533 Photoreceptor-specific nuclear receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039421 Phytanoyl-CoA dioxygenase, peroxisomal Human genes 0.000 description 1
- 102100029744 Plasma membrane calcium-transporting ATPase 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010068629 Platyspondylia Diseases 0.000 description 1
- 102100040748 Polyglutamine-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100034144 Prolyl 3-hydroxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102100032702 Protein jagged-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039636 Protein mab-21-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028680 Protein patched homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036894 Protein patched homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028119 Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine Human genes 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 102100027514 RNA-binding protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 101001000628 Rattus norvegicus Peripheral myelin protein 22 Proteins 0.000 description 1
- 102100024235 Receptor for retinol uptake STRA6 Human genes 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004223 Reis-Bucklers corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000008206 Renpenning syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 102100035670 Retinitis pigmentosa 1-like 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100038042 Retinoblastoma-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 102100033909 Retinoic acid receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102100029508 Ribose-phosphate pyrophosphokinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010039281 Rubinstein-Taybi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100022135 S-arrestin Human genes 0.000 description 1
- 102100037647 SH3 and cysteine-rich domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091006599 SLC16A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091007563 SLC45A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006657 SLC9A6 Proteins 0.000 description 1
- 201000003608 Saethre-Chotzen syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100037192 Sal-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025816 Sanfilippo syndrome type A Diseases 0.000 description 1
- 208000025820 Sanfilippo syndrome type B Diseases 0.000 description 1
- 208000025802 Sanfilippo syndrome type C Diseases 0.000 description 1
- 208000025804 Sanfilippo syndrome type D Diseases 0.000 description 1
- 201000004224 Schnyder corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100027752 Semaphorin-3E Human genes 0.000 description 1
- 201000011655 Sengers syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006760 Senior-Loken syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033995 Septo-optic dysplasia spectrum Diseases 0.000 description 1
- 102100037221 Serologically defined colon cancer antigen 8 Human genes 0.000 description 1
- 108700025071 Short Stature Homeobox Proteins 0.000 description 1
- 102100029992 Short stature homeobox protein Human genes 0.000 description 1
- 102100026557 Short-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010062282 Silver-Russell syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003874 Simpson-Golabi-Behmel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001828 Sly syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100034803 Small nuclear ribonucleoprotein-associated protein N Human genes 0.000 description 1
- 201000001388 Smith-Magenis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100029972 Sodium/hydrogen exchanger 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000022758 Sorsby fundus dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032930 Spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 102100026263 Sphingomyelin phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 102100029238 Sterol-4-alpha-carboxylate 3-dehydrogenase, decarboxylating Human genes 0.000 description 1
- 208000027077 Stickler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100029538 Structural maintenance of chromosomes protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 206010042265 Sturge-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100020951 Sulfite oxidase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100026939 Suppressor of fused homolog Human genes 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000001637 TARP syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710199973 Tail tube protein Proteins 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024549 Tenascin-X Human genes 0.000 description 1
- 201000004225 Thiel-Behnke corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010031429 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Proteins 0.000 description 1
- 201000003199 Treacher Collins syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700036262 Trifunctional Protein Deficiency With Myopathy And Neuropathy Proteins 0.000 description 1
- 208000031861 Tritanopia Diseases 0.000 description 1
- 102000002501 Tryptophan-tRNA Ligase Human genes 0.000 description 1
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010083162 Twist-Related Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030398 Twist-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021869 Tyrosine aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 101710175714 Tyrosine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000035169 Tyrosinemia type 2 Diseases 0.000 description 1
- 102100029152 UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710205316 UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039547 UbiA prenyltransferase domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030434 Ubiquitin-protein ligase E3A Human genes 0.000 description 1
- 208000014769 Usher Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 102100020745 V-type proton ATPase 116 kDa subunit a 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000006645 VACTERL association Diseases 0.000 description 1
- 208000029942 VACTERL/VATER association Diseases 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021166 Ventral anterior homeobox 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028437 Versican core protein Human genes 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 102100039744 WD repeat-containing protein 19 Human genes 0.000 description 1
- 208000026724 Waardenburg syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022482 Wagner disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026453 Watson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005928 Weill-Marchesani syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033357 Wieacker-Wolff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010802 Wolfram syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100036022 Wolframin Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032460 X-linked 1 intellectual disability-hypotonic facies syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700042462 X-linked Nuclear Proteins 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 108700031763 Xeroderma Pigmentosum Group D Proteins 0.000 description 1
- 102100029570 Zinc finger protein SNAI2 Human genes 0.000 description 1
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 201000000761 achromatopsia Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 206010001689 alkaptonuria Diseases 0.000 description 1
- 108010029483 alpha 1 Chain Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 108010009380 alpha-N-acetyl-D-glucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 210000000411 amacrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000008303 aniridia Diseases 0.000 description 1
- 208000026753 anterior segment dysgenesis Diseases 0.000 description 1
- 230000003431 anti-prostaglandin Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003588 autosomal dominant cerebellar ataxia, deafness and narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000010018 blue color blindness Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 201000006715 brachydactyly Diseases 0.000 description 1
- 206010071135 branchio-oto-renal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000001088 cerebrotendinous xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Chemical class 0.000 description 1
- 208000017568 chondrodysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 201000007254 color blindness Diseases 0.000 description 1
- 230000004456 color vision Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000006754 cone-rod dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000011635 congenital fibrosis of the extraocular muscles Diseases 0.000 description 1
- 201000003046 cornea plana Diseases 0.000 description 1
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004889 corneal granular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940116896 dodecyl-2-n,n-dimethylaminopropionate Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 201000004949 exfoliation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007672 fourth generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 201000007412 galactokinase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 208000014706 granular corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 210000002287 horizontal cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000049740 human BEST1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004802 hypertrichotic osteochondrodysplasia Cantu type Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000003775 lattice corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004771 levobetaxolol Drugs 0.000 description 1
- 208000032518 linear skin defects with multiple congenital anomalies Diseases 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 208000026695 long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- YELGFTGWJGBAQU-UHFFFAOYSA-N mephedrone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YELGFTGWJGBAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 201000010478 microphthalmia Diseases 0.000 description 1
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000012253 mucopolysaccharidosis IVA Diseases 0.000 description 1
- 208000036707 mucopolysaccharidosis type 3C Diseases 0.000 description 1
- 208000012226 mucopolysaccharidosis type IIIA Diseases 0.000 description 1
- 208000012227 mucopolysaccharidosis type IIIB Diseases 0.000 description 1
- 208000012224 mucopolysaccharidosis type IIIC Diseases 0.000 description 1
- 208000012091 mucopolysaccharidosis type IVB Diseases 0.000 description 1
- 201000006709 muscular dystrophy-dystroglycanopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 208000022032 neurofibromatosis type 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000005734 nevoid basal cell carcinoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013536 ocular coherence tomography Methods 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007909 oculocutaneous albinism Diseases 0.000 description 1
- 230000003565 oculomotor Effects 0.000 description 1
- 108010048477 olfactomedin Proteins 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108010000222 polyserine Proteins 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000004286 retinal pathology Effects 0.000 description 1
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 201000007714 retinoschisis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 208000002477 septooptic dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000007841 sequencing by ligation Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 108010039827 snRNP Core Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 101150077014 sox10 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002301 subretinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000006023 syndromic 1 microphthalmia Diseases 0.000 description 1
- 208000005992 syndromic 2 microphthalmia Diseases 0.000 description 1
- 208000028827 syndromic microphthalmia 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000015019 syndromic microphthalmia 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000015057 syndromic microphthalmia 12 Diseases 0.000 description 1
- 208000015040 syndromic microphthalmia 13 Diseases 0.000 description 1
- 208000015053 syndromic microphthalmia 14 Diseases 0.000 description 1
- 208000015047 syndromic microphthalmia 5 Diseases 0.000 description 1
- 208000015045 syndromic microphthalmia 6 Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 229940021790 tetrahydrozoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000011296 tyrosinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007962 tyrosinemia type II Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000020938 vitelliform macular dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000007482 whole exome sequencing Methods 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
Description
Связанные заявки
В настоящем изобретении испрашивается преимущество и приоритет по предварительной заявке США с серийным номером 63/064,975, поданной 13 августа 2020 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.
Область техники
Настоящее изобретение относится к системе и способу, которые позволяют осуществлять инъекцию в полость или пустоту и, в частности, через ткань в полость или пустоту в теле человека, например, в супрахориоидальное пространство в ткани глаза.
Уровень техники
Настоящее изобретение относится к устройству и способу, которые позволяют осуществлять доставку множества терапевтических средств в полость или пустоту тела человека и, в частности, в ткань глаза в заднем сегменте глаза через супрахориоидальное пространство. Заболевания заднего сегмента глаза являются основной причиной необратимых нарушений зрения, от которых страдают миллионы людей и которые могут привести к слепоте, если их не лечить. Они включают множество заболеваний, таких как возрастная макулярная дегенерация (age-related macular degeneration, AMD), диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек (diabetic macular edema, DME), хориоидеремия (choroidermeia, CHM), окклюзия вены сетчатки (retinal vein occlusion, RVO), увеит и эндофтальмит. Хотя во многих случаях могут быть доступны фармацевтические агенты для предотвращения развития заболевания, системная доставка не позволяет обеспечить терапевтические концентрации в заднем сегменте глаза из-за барьера для крови в глазу.
В последнее время проводились исследования в отношении супрахориоидального пространства (suprachoroidal space, SCS) как потенциального пути доставки лекарственного средства к задней части глаза. Супрахориоидальное пространство представляет собой потенциальное пространство между склерой и сосудистой оболочкой. Лекарство, доставленное в это пространство, может пройти вокруг глазного яблока к заднему сегменту глаза. Было показано, что этот путь доставки лекарственного средства более эффективен для лечения заднего сегмента глаза, чем интравитреальные инъекции. Однако из-за своей простоты интравитреальная инъекция предпочтительнее хирургической процедуры, ранее применявшейся для супрахориоидальной доставки. Традиционно супрахориоидальную доставку осуществляли путем создания небольшого разреза с помощью скальпеля с последующей доставкой с использованием иглы или канюли. В последнее время для нацеливания в супрахориоидальное пространство стали использовать микроиглу с заданной небольшой длиной, которая позволяет выполнять проникновение только на определенную глубину. Поскольку толщина склеры значительно варьируется в группе пациентов, при выполнении инъекции с помощью полых микроигл требуется либо предварительное картирование геометрических характеристик глаза, либо применение способа проб и ошибок. Если игла слишком длинная, она может легко проникнуть через тонкое супрахориоидальное пространство для введения лекарственного средства в стекловидное тело; а если она слишком короткая, она обеспечивает доставку в склеру. Склера в 10 раз жестче сосудистой оболочки и в 200 раз жестче сетчатки, что еще больше затрудняет прокалывание склеры без выполнения инъекции в стекловидное тело. В некоторых случаях необходимо ввести небольшой объем (порядка 100 мкл) терапевтического средства в супрахориоидальное пространство, причем его необходимо вводить с достаточным усилием с целью преодоления положительного сопротивления внутриглазного давления, прижимающего сосудистую оболочку к склере, чтобы добиться широкого охвата заднего сегмента глаза. Этого может быть трудно достичь с помощью обычного ручного шприца.
Соответственно, существует потребность в разработке усовершенствованной системы и способа супрахориоидальной доставки лекарственного средства, которые позволяют выполнить точное, последовательное и безопасное нацеливание в супрахориоидальное пространство, и обеспечивают широкий охват заднего сегмента глаза.
Сущность изобретения
В соответствии с некоторыми аспектами настоящего изобретения предложена инъекционная система, содержащая инъекционный узел, содержащий цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, и второй уплотняющий элемент, размещенный с возможностью перемещения внутри указанного просвета для выдачи инъекционного агента из инъекционной камеры, образованной в цилиндре шприца, и прокалывающий элемент, выполненный с возможностью доставки инъекционного агента в пространство в ткани пациента. Ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство. Инъекционная система также включает в себя опорную платформу, выполненную с возможностью поддержки инъекционного узла и закрепления инъекционного узла относительно места инъекции, приводной узел, выполненный с возможностью управления работой инъекционного узла, один или более датчиков, выполненных с возможностью контроля одного или более усилий на инъекционном узле, и контроллер, сообщающийся с одним или более датчиками для приема информации об одном или более усилиях в инъекционной системе. Контроллер выполнен с возможностью управления, на основании указанной информации, работой приводного узла для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству таким образом, чтобы инъекционный агент оставался
- 1 046786 в инъекционной камере до тех пор, пока прокалывающий элемент не соединит инъекционную камеру с пространством по текучей среде.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный узел дополнительно включает в себя первый уплотняющий элемент, размещенный с возможностью перемещения внутри указанного просвета дистально по отношению ко второму уплотняющему элементу, при этом первый уплотняющий элемент и второй уплотняющий элемент образуют уплотнение по отношению к просвету и задают между ними инъекционную камеру. Прокалывающий элемент выполнен с возможностью сообщения по текучей среде с инъекционной камерой для доставки инъекционного агента из инъекционной камеры в пространство в ткани пациента. При приложении усилия ко второму уплотняющему элементу в дистальном направлении, в ответ на первое противодействующее усилие, когда прокалывающий элемент продвигается через ткань, первый уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, продвигая прокалывающий элемент в дистальном направлении, без переноса инъекционного агента через прокалывающий элемент, и в ответ на второе противодействующее усилие, когда инъекционная камера соединена по текучей среде с пространством, первый уплотняющий элемент остается неподвижным и инъекционный агент переносится из инъекционной камеры через прокалывающий элемент.
В некоторых вариантах осуществления приводной узел соединен со вторым уплотняющим элементом для приложения усилия ко второму уплотняющему элементу для поступательного перемещения второго элемента в дистальном направлении. В некоторых вариантах осуществления приводной узел содержит линейный исполнительный механизм, соединенный со вторым уплотняющим элементом для приложения усилия ко второму уплотняющему элементу для поступательного перемещения второго элемента в дистальном направлении. В некоторых вариантах осуществления приводной узел содержит первый привод, выполненный с возможностью поступательного перемещения цилиндра шприца относительно опорной платформы, и второй привод, соединенный со вторым уплотняющим элементом, для поступательного перемещения второго уплотняющего элемента относительно цилиндра шприца. Один или более датчиков могут содержать первый датчик нагрузки, выполненный с возможностью измерения усилия на цилиндре шприца, и один или более датчиков могут содержать второй датчик нагрузки, выполненный с возможностью измерения усилия на втором уплотняющем элементе. В некоторых вариантах осуществления один или более датчиков содержат один или более из датчика давления, датчика усилия, датчика деформации, датчика положения или датчика расхода.
В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля первого противодействующего усилия и второго противодействующего усилия. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля предварительного введения прокалывающего элемента в ткань, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью контроля увеличения усилия на прокалывающем элементе, обнаружения снижения усилия на прокалывающем элементе и, на основании указанного снижения, обеспечения продвижения прокалывающего элемента на заданное расстояние для введения прокалывающего элемента в ткань. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля продвижения прокалывающего элемента через ткань, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью измерения нагрузки на втором уплотняющем элементе и обнаружения снижения нагрузки, когда прокалывающий элемент достигнет пространства в ткани. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля введения инъекционного агента в пространство, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью управления скоростью или расстоянием продвижения второго уплотняющего элемента. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован вызывать отведение прокалывающего элемента на заданное расстояние, когда один или более датчиков обнаруживают снижение нагрузки на втором уплотняющем элементе. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью управления расстоянием до остановки прокалывающего элемента, когда прокалывающий элемент входит в пространство.
В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой конъюнктиву, а пространство представляет собой подконъюктивальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру, а пространство представляет собой супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру и сосудистую оболочку, а пространство представляет собой интравитреальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой роговицу, а пространство представляет собой переднюю камеру глаза.
В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к инъекционной системе, которая содержит инъекционный узел, содержащий цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, первый уплотняющий элемент и второй уплотняющий элемент, размещенные с возможностью перемещения внутри указанного просвета. Второй уплотняющий элемент размещен дистально по отношению к первому уплотняющему элементу с образованием инъекционной камеры. Прокалывающий элемент соединен по текучей среде с инъекционной камерой и выполнен с воз
- 2 046786 можностью доставки инъекционного агента из инъекционной камеры в пространство в ткани пациента. Ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство. Инъекционная система также включает в себя опорную платформу, выполненную с возможностью поддержки инъекционного узла и закрепления инъекционного узла относительно места инъекции, приводной узел, выполненный с возможностью поступательного перемещения одного или обоих из цилиндра шприца или второго уплотняющего элемента относительно опорной платформы, один или более датчиков, выполненных с возможностью контроля одного или более усилий на инъекционном узле, и контроллер, сообщающийся с одним или более датчиками для приема информации об одном или более усилиях в инъекционной системе. Контроллер, сообщающийся с одним или более датчиками, принимает информацию об одном или более усилиях в инъекционной системе и выполнен с возможностью, на основании указанной информации, управлять приводным узлом для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству, когда приводной узел поступательно перемещает второй уплотняющий элемент в дистальном направлении. В ответ на первое противодействующее усилие, когда прокалывающий элемент продвигается через ткань, первый уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, продвигая прокалывающий элемент в дистальном направлении, без переноса инъекционного агента через прокалывающий элемент, и в ответ на второе противодействующее усилие, когда инъекционная камера соединена по текучей среде с пространством, первый уплотняющий элемент остается неподвижным и инъекционный агент переносится из инъекционной камеры через прокалывающий элемент.
В некоторых вариантах осуществления приводной узел выполнен с возможностью независимого друг от друга поступательного перемещения цилиндра шприца и второго уплотняющего элемента относительно опорной платформы. В некоторых вариантах осуществления приводной узел соединен со вторым уплотняющим элементом для приложения усилия ко второму уплотняющему элементу для поступательного перемещения второго элемента в дистальном направлении. В некоторых вариантах осуществления приводной узел содержит линейный исполнительный механизм, соединенный со вторым уплотняющим элементом для приложения усилия ко второму уплотняющему элементу для поступательного перемещения второго элемента в дистальном направлении. В некоторых вариантах осуществления приводной узел содержит первый привод, выполненный с возможностью поступательного перемещения цилиндра шприца относительно опорной платформы, и второй привод, соединенный со вторым уплотняющим элементом, для перемещения второго уплотняющего элемента относительно цилиндра шприца.
В некоторых вариантах осуществления один или более датчиков содержат первый датчик нагрузки, выполненный с возможностью измерения усилия на цилиндре шприца. В некоторых вариантах осуществления один или более датчиков содержат второй датчик нагрузки, выполненный с возможностью измерения усилия на втором уплотняющем элементе. В некоторых вариантах осуществления один или более датчиков содержат один или более из датчика давления, датчика усилия, датчика деформации, датчика положения или датчика расхода.
В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля первого противодействующего усилия и второго противодействующего усилия. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля предварительного введения прокалывающего элемента в ткань. Один или более контуров обратной связи могут быть выполнены с возможностью контроля увеличения усилия на прокалывающем элементе, обнаружения снижения усилия на прокалывающем элементе и, на основании указанного снижения, обеспечения продвижения прокалывающего элемента на заданное расстояние для введения прокалывающего элемента в ткань. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля продвижения прокалывающего элемента через ткань, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью измерения нагрузки на втором уплотняющем элементе и обнаружения снижения нагрузки, когда прокалывающий элемент достигнет пространства в ткани. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля введения инъекционного агента в пространство, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью управления скоростью или расстоянием продвижения второго уплотняющего элемента. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован вызывать отведение прокалывающего элемента на заданное расстояние, когда один или более датчиков обнаруживают снижение нагрузки на втором уплотняющем элементе. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью управления расстоянием до остановки прокалывающего элемента, когда прокалывающий элемент входит в пространство.
В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой конъюнктиву, а пространство представляет собой подконъюктивальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру, а пространство представляет собой супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру и сосудистую оболочку, а пространство представляет собой интравитреальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой роговицу, а пространство представляет собой переднюю камеру глаза.
- 3 046786
Предложен способ доставки инъекционного агента, который включает введение прокалывающего элемента в ткань. Прокалывающий элемент может быть выполнен с возможностью доставки инъекционного агента из инъекционной камеры в пространство в ткани, причем ткань имеет большую плотность, чем пространство, так что ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство. Способ также включает продвижение, с использованием приводного узла, прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству, контроль одного или более усилий на прокалывающем элементе с использованием одного или более датчиков и управление, с использованием контроллера, сообщающегося с одним или более датчиками, приводным узлом для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству таким образом, чтобы инъекционный агент оставался в инъекционной камере до тех пор, пока прокалывающий элемент не соединит инъекционную камеру с пространством по текучей среде.
В некоторых вариантах осуществления прокалывающий элемент расположен на дистальном конце инъекционного узла, содержащего цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, а также первый и второй уплотняющие элементы, размещенные с возможностью перемещения внутри указанного просвета для выдачи инъекционного агента из инъекционной камеры. В некоторых вариантах осуществления, в ответ на первое противодействующее усилие из одного или более усилий на прокалывающем элементе, когда он продвигается через ткань, первый уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, продвигая прокалывающий элемент в дистальном направлении, без переноса инъекционного агента через прокалывающий элемент. В некоторых вариантах осуществления в ответ на второе противодействующее усилие из одного или более усилий на прокалывающем элементе, когда инъекционная камера соединена по текучей среде с пространством, первый уплотняющий элемент остается неподвижным, а второй уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, так что инъекционный агент переносится из инъекционной камеры через прокалывающий элемент в пространство.
В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой конъюнктиву, а пространство представляет собой подконъюктивальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру, а пространство представляет собой супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру и сосудистую оболочку, а пространство представляет собой интравитреальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой роговицу, а пространство представляет собой переднюю камеру глаза.
Предложен способ доставки инъекционного агента, который включает размещение инъекционного узла рядом с тканью. Инъекционный узел содержит цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, и второй уплотняющий элемент, размещенный с возможностью перемещения внутри указанного просвета с возможностью выдачи инъекционного агента из инъекционной камеры, образованной в цилиндре шприца, и прокалывающий элемент, проходящий с возможностью доставки инъекционного агента в пространство в ткани. Ткань имеет большую плотность, чем пространство, так что ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство. Способ также включает контроль одного или более усилий на инъекционном узле с использованием одного или более датчиков и управление инъекционным узлом с использованием усилий в инъекционной системе с использованием контроллера, сообщающегося с одним или более датчиками, для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству таким образом, чтобы инъекционный агент оставался в инъекционной камере до тех пор, пока прокалывающий элемент не соединит инъекционную камеру с пространством по текучей среде.
В некоторых вариантах осуществления, в ответ на первое противодействующее усилие из одного или более усилий на прокалывающем элементе, когда он продвигается через ткань, первый уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, продвигая прокалывающий элемент в дистальном направлении, без переноса инъекционного агента через прокалывающий элемент. В некоторых вариантах осуществления в ответ на второе противодействующее усилие из одного или более усилий на прокалывающем элементе, когда инъекционная камера соединена по текучей среде с пространством, первый уплотняющий элемент остается неподвижным, а второй уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, так что инъекционный агент переносится из инъекционной камеры через прокалывающий элемент в пространство. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает закрепление инъекционного узла относительно места инъекции в ткани.
В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой конъюнктиву, а пространство представляет собой подконъюктивальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру, а пространство представляет собой супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру и сосудистую оболочку, а пространство представляет собой интравитреальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой роговицу, а пространство представляет собой переднюю камеру глаза.
Перечень чертежей
Настоящее изобретение далее представлено в нижеследующем подробном описании со ссылкой на указанное множество чертежей с использованием не предполагающих ограничения и приведенных для
- 4 046786 примера вариантов осуществления, на которых одинаковые ссылочные позиции представляют аналогичные части на нескольких видах на чертежах и на которых:
на фиг. 1А изображен приведенный для примера график зависимости времени (или вытеснения) от усилия, показывающий усилия, воздействию которых подвергается оснащенная двигателем инъекционная система при введении терапевтического агента в ткань;
на фиг. 1В изображен приведенный для примера график зависимости положения поршня от приложенного усилия, показывающий усилия, воздействию которых подвергается оснащенная двигателем инъекционная система при введении терапевтического агента в ткань;
на фиг. 2 изображен приведенный для примера вариант осуществления оснащенной двигателем инъекционной системы;
на фиг. 3А и 3В изображен приведенный для примера вариант осуществления приводного узла для цилиндра шприца и плунжера шприца;
на фиг. 4 изображен приведенный для примера вариант осуществления средства для прикрепления и стабилизации оснащенной двигателем инъекционной системы в месте инъекции;
на фиг. 5А изображен приведенный для примера вариант осуществления инъекционной системы;
на фиг. 5В изображен приведенный для примера способ применения варианта осуществления инъекционной системы по фиг. 5А;
на фиг. 6А, 6В, 6С и 6D изображен вариант осуществления применения оснащенной двигателем инъекционной системы с функцией автоматической остановки шприца;
на фиг. 7А и 7В изображена блок-схема, иллюстрирующая применение системы, показанной на фиг. 6A-6D;
на фиг. 8А, 8В, 8С, 8D и 8Е изображен вариант осуществления применения оснащенной двигателем инъекционной системы с функцией автоматической остановки шприца;
на фиг. 9А и 9В изображена блок-схема, иллюстрирующая применение системы, показанной на фиг. 8А-8Е;
на фиг. 10А, 10В, 10С, 10D и 10Е изображен вариант осуществления применения оснащенной двигателем инъекционной системы с функцией автоматической остановки шприца;
на фиг. 11А и 11В изображена блок-схема, иллюстрирующая применение системы, показанной на фиг. 10А-10Е;
на фиг. 12 изображен вариант осуществления инъекционной системы согласно настоящему изобретению, имеющей порт для быстрого заполнения;
на фиг. 13А, В и 14А, В изображен пример процесса заполнения инъекционной системы согласно настоящему изобретению через порт для быстрого заполнения;
на фиг. 15А, В изображен пример процесса заполнения инъекционной системы согласно настоящему изобретению;
на фиг. 16А, В изображен пример процесса заполнения инъекционной системы согласно настоящему изобретению через порт на проксимальном конце;
на фиг. 17А-17С изображен пример процесса заполнения инъекционной системы согласно настоящему изобретению через порт, герметизируемый с помощью самогерметизирующегося полимера;
на фиг. 18A-18D изображены варианты осуществления инъекционной системы согласно настоящему изобретению, имеющей порт на дистальном конце; и на фиг. 19 изображен приведенный для примера вариант осуществления вычислительной системы для использования с различными вариантами осуществления настоящего изобретения.
Хотя на указанных выше чертежах представлены раскрытые варианты осуществления, также возможны и другие варианты осуществления, как отмечено в обсуждении. В настоящем изобретении варианты осуществления приведены для примера, а не ограничения. Специалистами в данной области техники могут быть предложены многочисленные другие модификации и варианты осуществления без отступления от объема и сущности раскрытых в настоящем документе вариантов осуществления.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
В настоящем изобретении предложена оснащенная двигателем инъекционная система для доставки терапевтического агента в потенциальное пространство или полость в ткани. В некоторых вариантах осуществления такие системы могут быть использованы для доставки лекарственного средства в супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления такие системы автоматизированы и состоят из датчиков и контуров обратной связи. Таким образом, системы согласно настоящему изобретению могут быть выполнены с возможностью точного, последовательного и безопасного нацеливания на супрахориоидальное пространство и обеспечения широкого охвата заднего сегмента глаза.
В некоторых вариантах осуществления инъекционная система содержит цилиндр шприца для удержания одного или более инъекционных агентов, проникающий элемент (также называемый иглой, но могут использоваться аналогичные устройства), прикрепленный к цилиндру шприца с обеспечением сообщения по текучей среде с цилиндром шприца, и уплотняющий элемент (также называемый толкающим плунжером) для вытеснения инъекционного агента из цилиндра шприца через иглу. Как более подробно описано ниже, инъекционная система может включать в себя обычный шприц или шприц с функ
- 5 046786 цией автоматической остановки с множеством уплотняющих элементов, как описано более подробно ниже.
На фиг. 1А и 1В изображены усилия, воздействию которых подвергается оснащенная двигателем инъекционная система при введении терапевтического агента в полость ткани через прокалывающую деталь или прокалывающий элемент (взаимозаменяемо называемые иглой, но также может использоваться аналогичное устройство). На стадии I иглу предварительно вводят в ткань (например, склеру глаза). Со ссылкой на фиг. 1А, во время предварительного введения иглы в ткань (перемещение инъекционной системы по направлению к ткани) датчик нагрузки, прикрепленный к инъекционной системе, регистрирует усилие, увеличивающееся до тех пор, пока игла не проткнет ткань. Когда ткань будет проколота, нагрузка может быть снижена. Со ссылкой на фиг. 1В, на которой показана приложенная нагрузка после завершения стадии I, после завершения введения к содержимому инъекционной системы может быть приложено повышенное давление путем продвижения толкающего плунжера. На этой стадии нагрузка на плунжер может оставаться постоянной по мере продвижения плунжера до тех пор, пока давление в цилиндре шприца не начнет повышаться. Затем, на стадии II иглу продвигают через ткань по направлению к полости (например, супрахориоидальному пространству глаза). На этом этапе из-за низкой водопроницаемости ткани содержимое инъекционной системы остается под давлением. Нагрузка на инъекционную систему увеличивается и может соответствовать горизонтальному участку графика. На стадии III-а кончик иглы входит в полость (например, супрахориоидальное пространство глаза). Поскольку плотность полости меньше, чем плотность ткани, полость оказывает меньшее противодавление на иглу по сравнению с тканью. Соответственно, как только просвет иглы откроется в полость, нагрузка на плунжер падает из-за снижения противодавления. Это падение противодавления указывает на то, что просвет иглы находится в полости, и дальнейшее продвижение иглы глубже в полость может быть предотвращено (либо с помощью настоящей системы, либо с помощью конструкции для автоматической регулировки, как рассмотрено ниже). В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может находиться под давлением, недостаточным для вытеснения терапевтического агента в ткань, но достаточным для вытеснения терапевтического агента в полость. Соответственно, давление находящегося под давлением терапевтического агента уменьшается, как только просвет иглы открывается в полость, и игла перестает перемещаться вперед в результате приложения усилия к толкающему плунжеру. На стадии III-b терапевтическое средство вводят в полость с выбранной скоростью, когда к плунжеру иглы прикладывают усилие. Усилие, необходимое для введения терапевтического средства, может зависеть от плотности и вязкости терапевтического средства, усилия трения или скольжения между плунжером и камерой для лекарственного средства, внутреннего диаметра камеры для лекарственного средства, длины иглы и внутреннего диаметра иглы. В некоторых вариантах осуществления, когда игла достигает полости, система может продолжать продвижение толкающего плунжера для непрерывного введения терапевтического агента в полость. В некоторых вариантах осуществления толкающий плунжер может остановиться, как только просвет иглы достигнет полости, а затем снова продвигается для введения терапевтического агента в полость.
Со ссылкой на фиг. 2, оснащенная двигателем инъекционная система 10 согласно настоящему изобретению включает в себя корпус или опорную платформу 12, которая поддерживает инъекционную систему 14, приводной узел или приводной механизм 16 и один или более датчиков для измерения нагрузки на инъекционной системе или ее компонентах. Опорная платформа 12 выполнена с возможностью закрепления системы автоматической инъекции в фиксированном положении относительно места инъекции. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система 10 может дополнительно включать в себя контроллер, сообщающийся с приводным узлом или одним или более датчиками для управления процессом инъекции. В некоторых вариантах осуществления контроллер может быть выполнен с возможностью контроля скорости и усилия осуществления инъекции. В некоторых вариантах осуществления контроллер может быть выполнен с возможностью обеспечения механизма обратной связи для пользователя. В некоторых вариантах осуществления контроллер может быть выполнен с возможностью инициирования перемещения шприца, толкающего плунжера, либо их обоих в ответ на обратную связь от датчика нагрузки или датчиков нагрузки отдельно или в сочетании с регистрацией расстояний, проходимых толкающим плунжером, шприцем, или дифференциального перемещения одного относительно другого.
В некоторых вариантах осуществления инъекционная система может включать в себя шприц, содержащий цилиндр шприца, образующий камеру для лекарственного средства для хранения терапевтического агента, иглу 15, находящуюся в сообщении по текучей среде с камерой для лекарственного средства для введения терапевтического агента из камеры для лекарственного средства, и плунжер 11, расположенный с возможностью скольжения внутри цилиндра шприца и выполненный с возможностью вытеснения терапевтического агента из камеры для лекарственного средства через иглу 15.
В некоторых вариантах осуществления может использоваться стандартный шприц, так что камера для лекарственного средства может иметь объем приблизительно от 0,1 до 20 мл, но также могут использоваться шприцы большего или меньшего размера. В некоторых вариантах осуществления камера для лекарственного средства может иметь объем приблизительно 0,1, 0,5, 1, 3, 5 или 10 мл до вытеснения
- 6 046786 текучей среды.
В некоторых вариантах осуществления игла может представлять собой стандартную иглу от 34G до 25G. В некоторых вариантах осуществления игла может представлять собой стандартную иглу 30G. Для доставки терапевтического средства в супрахориоидальное пространство могут быть использованы иглы разных размеров, как рассмотрено выше. В некоторых вариантах осуществления, в частности, для композиций с более высокой вязкостью, например, более 10 сантипуаз, могут использоваться иглы с просветами большего размера. Необходимость этапа предварительного введения, требуемого для блокирования потока текучей среды, может обусловить ограничение диапазона диаметра просвета иглы и размера скоса, которые можно эффективно использовать для нацеливания в супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления с учетом минимальной толщины склеры человека оптимальные результаты могут быть получены за счет ограничения глубины предварительного введения до величины приблизительно 0,5 миллиметра (например, от приблизительно 0,05 мм до 0,5 мм) или менее, если иглу вводят перпендикулярно поверхности склеры. При введении под углом, отличным от прямого, может быть достаточным ввести иглу с более длинным скосом, не прокалывая склеру. Например, исходя из геометрической корреляции, игла 30-го калибра со стандартным скосом (угол: 12 градусов, длина: 1,45 мм), вставленная под углом приблизительно 20° к поверхности или менее, будет достигать глубины менее 0,5 миллиметра при измерении под прямым углом к поверхности. Аналогичным образом можно использовать иглы большего размера с большими значениями длины скоса. Более короткие скосы обеспечивают больший диапазон углов предварительного введения для заданного размера иглы. Вообще говоря, иглы с наружным диаметром, который меньше, чем толщина склеры (приблизительно 0,5 мм), удобно использовать для доступа в супрахориоидальное пространство, а угол введения иглы определяют на основании длины скошенного кончика. В некоторых вариантах осуществления объем камеры для лекарственного средства составляет от 20 до 200 микролитров. Для усиления тактильных ощущений и отношения сигнал/шум для элементов для регистрации расстояния в некоторых вариантах осуществления длина хода толкающего плунжера для доставки терапевтической текучей среды или суспензии составляет по меньшей мере 1 сантиметр в длину. Для некоторых вариантов осуществления расход при осуществлении инъекции должен составлять в среднем от 0,2 до 20 микролитров в секунду. В некоторых вариантах осуществления цилиндр шприца покрывают силиконовым маслом, силиконовым каучуком, каучуком, стеклом, политетрафторэтиленом или полипропиленом для минимизации адсорбции терапевтического средства на внутренней поверхности цилиндра шприца.
В некоторых вариантах осуществления изменение трения между цилиндром шприца и плунжером может позволить оптимизировать работу системы. Например, система может быть выполнена с такими размерами, чтобы коэффициенты статического и кинетического трения были приблизительно равными, чтобы исключить возможность непреднамеренного ускорения иглы. С другой стороны, коэффициент статического трения может быть выше, чем коэффициент кинетического трения, так что после того, как игла остановится в полости, она должна преодолеть барьер с высоким усилием. Высокое статическое трение плунжера иглы также обеспечивает высокий расход текучей среды во время инъекции при сохранении положения кончика иглы. В некоторых вариантах осуществления кинетическое трение плунжера иглы является достаточно высоким для того, чтобы остановить перемещение иглы, как только просвет откроется в полость. Однако кинетический коэффициент все же может быть ограничен таким образом, что внутреннее давление внутри цилиндра шприца не будет настолько высоким, чтобы привести к разрушению или повреждению ткани.
Со ссылкой на фиг. 3А и 3В, в некоторых вариантах осуществления приводной узел выполнен с возможностью независимого управления цилиндром шприца (например, для предварительного введения иглы в ткань) и плунжером шприца. Приводной узел выполнен с возможностью поступательного перемещения цилиндра шприца относительно опорной платформы 12 по направлению к пациенту для предварительного введения иглы в ткань, а затем в сторону от пациента для извлечения иглы из ткани. Приводной узел также прикладывает усилие к плунжеру для поступательного перемещения плунжера внутри цилиндра шприца с целью продвижения иглы через ткань по направлению к полости и для выдачи терапевтического агента из камеры для лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления приводной узел может содержать отдельные приводы для цилиндра шприца и плунжера. В некоторых вариантах осуществления каждый такой привод может включать в себя линейный исполнительный механизм, соединенный с цилиндром шприца или плунжером, и датчик нагрузки для измерения нагрузки на цилиндре шприца или плунжере. Как показано на фиг. 3А, В, приводной механизм 20, 22 может включать в себя двигатель 24, 26, соответственно, выполненный с возможностью обеспечения перемещения приводных механизмов 20, 22, например, посредством ходового винта 25, 27 и исполнительного механизма 32, 34. Каждый из приводных механизмов 20, 22 также может включать в себя по меньшей мере один датчик 28, 30 нагрузки, выполненный с возможностью измерения нагрузки на, соответственно, цилиндре шприца или плунжере шприца. В некоторых вариантах осуществления благодаря такой конструкции система может продвигать цилиндр шприца, не продвигая плунжер и одновременно измеряя усилие. Например, при перемещении цилиндра шприца толкающий плунжер может перемещаться вместе с ним. При предварительном введении иглы на цилиндре шприца измеряют усилие. После пред
- 7 046786 варительного введения измеряют усилие на толкающем плунжере. Во время предварительного введения при определении усилия, указывающего на контакт иглы с тканью, игла перемещается вперед на установленное расстояние, при этом просвет иглы входит в ткань.
В некоторых вариантах осуществления линейный исполнительный механизм может представлять собой механический исполнительный механизм, содержащий, например, ходовой винт и гайку или зубчатое колесо, приводимые в движение электродвигателем, но могут быть использованы и другие конструкции. В некоторых вариантах осуществления также могут использоваться пневматические, гидравлические, электромеханические, магнитные или другие типы линейных исполнительных механизмов. В некоторых вариантах осуществления один исполнительный механизм может использоваться для приведения в движение как цилиндра шприца, так и плунжера. Различное перемещение цилиндра шприца и плунжера может быть достигнуто путем введения в зацепление/выведения из зацепления зубчатого механизма. В некоторых вариантах осуществления линейное перемещение толкающего плунжера может быть обеспечено с помощью гидравлического давления.
Со ссылкой на фиг. 4, оснащенная двигателем инъекционная система согласно настоящему изобретению также может включать в себя средства для прикрепления и стабилизации системы относительно места инъекции. Таким образом, руки пользователя могут быть свободными с поддержанием при этом фиксированного местоположения с координатами х-у для инъекции в случаях, когда цилиндр шприца удерживается на месте с помощью системы прикрепления и стабилизации. В других случаях цилиндр шприца фиксируется только в плоскости х-у и шприц может быть перемещен пользователем в плоскости z по направлению к глазу или от него для выполнения инъекции. В некоторых вариантах осуществления для инъекции в супрахориоидальное пространство оснащенная двигателем инъекционная система может включать в себя регулируемое оголовье 200, которое может быть пригнано по размеру с помощью храпового механизма или другого механизма, такого как регулятор 202 размера с храповым механизмом, показанный на фиг. 4. В некоторых вариантах осуществления система может быть установлена на другие части лица пациента, такие как глазницы, виски, челюсти, уши, нос и т.д. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система может быть прикреплена к неподвижной скобе, которая может быть прижата к лицу пациента (аналогично проведению офтальмологического обследования). Дополнительно или альтернативно, оснащенная двигателем инъекционная система согласно настоящему изобретению может включать в себя направляющую опору 204, такую как треножная, двуножная или моноподная опора, которая либо прикреплена к оголовью, оснащенной двигателем инъекционной системе 10, либо и к оголовью и к оснащенной двигателем инъекционной системе 10 для обеспечения устойчивости инъекционной системы относительно глаза. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя контактную площадку, которая может быть прижата к ткани, в которую вводят терапевтический агент, для стабилизации места введения или настройки угла введения. В некоторых вариантах осуществления упомянутая выше стабилизирующая тренога может использоваться для удержания глаза на месте. Например, для глазных инъекций такая площадка может быть выполнена с размерами и формой, предотвращающими круговые движения глазных яблок при нажатии пользователем на склеру (контролируемый относительный угол инъекции). В некоторых вариантах осуществления компонент, используемый для предотвращения значительного вращения глаза, может представлять собой независимое устройство, которое не прикреплено к оснащенной двигателем инъекционной системе.
Датчики и контуры обратной связи.
В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем система согласно настоящему изобретению включает в себя множество датчиков, выполненных с возможностью измерения одного или более параметров на протяжении всего процесса инъекции. Указанный один или более датчиков могут сообщаться с контроллером для реализации одного или более контуров обратной связи для управления различными этапами процесса инъекции. Для управления этапами инъекции могут быть использованы датчики или другие механизмы различных типов, включая, среди прочих, тензодатчики или датчики нагрузки, такие как датчики давления, датчики деформаций и/или датчики усилия, как будет рассмотрено более подробно ниже.
В некоторых вариантах осуществления нагрузка, которую приводной узел прикладывает к цилиндру шприца и к толкающему плунжеру, может быть измерена и сообщена контроллеру. В некоторых вариантах осуществления нагрузка может быть измерена с помощью одного или более датчиков нагрузки. Такие датчики нагрузки могут быть встроены в иглу, плунжер иглы, толкающий плунжер или в то и в другое, либо выполнены с возможностью приема сигнала от них иным образом. В некоторых вариантах осуществления такая нагрузка может быть измерена по крутящему моменту на двигателе, на основании его корреляции с током, потребляемым двигателем. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система может дополнительно включать в себя один или более датчиков для контроля положения или перемещения инъекционной системы в целом, либо цилиндра шприца или плунжера в отдельности. Такая информация может быть использована, например, для определения расстояния, пройденного инъекционной системой, цилиндром шприца или плунжером, плунжером иглы, в их комбинации или по отдельности. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем сис
- 8 046786 тема может включать в себя один или более датчиков для контроля положения или скорости, с которой перемещаются цилиндр шприца или плунжер, в их комбинации или по отдельности. Например, такая информация может быть использована для управления расходом терапевтического агента или для предотвращения превышения требуемого объема инъекции толкающим плунжером. В некоторых вариантах осуществления расход можно контролировать с помощью высокоточного датчика расхода, включающего в себя микрожидкостные датчики массового расхода.
В некоторых вариантах осуществления система согласно настоящему изобретению также выполнена с возможностью измерения давления в шприце. В некоторых вариантах осуществления давление может быть измерено косвенно путем контроля нагрузки на плунжере. В некоторых вариантах осуществления система может быть выполнена таким образом, чтобы коэффициенты кинетического и статического трения между плунжером и цилиндром шприца были близки к 1 для более точного определения давления текучей среды. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система может дополнительно включать в себя один или более датчиков давления, датчиков усилия или датчиков деформаций для непосредственного измерения давления терапевтического агента в камере для лекарственного средства.
В некоторых вариантах осуществления контролируют относительное положение толкающего плунжера относительно плунжера иглы в случае применения шприца с функцией автоматической остановки, либо относительно наконечника иглы в случае применения стандартного шприца для определения объема терапевтического средства, втягиваемого в шприц или вводимого в полость. В некоторых вариантах осуществления расстояние перемещения, измеренное после предварительного введения, может иметь пределы, установленные таким образом, чтобы минимизировать вероятность перемещения дальше заданного положения.
В некоторых вариантах осуществления один или более контуров обратной связи могут быть реализованы на основе распределения нагрузки на стадиях I-Ш-а (как рассмотрено выше в отношении фиг. 1А, В). В некоторых вариантах осуществления контур обратной связи выполнен с возможностью контроля осевой нагрузки на систему во время предварительного введения иглы в ткань на стадии I. В некоторых вариантах осуществления датчик нагрузки может быть выполнен с возможностью измерения, непосредственно или опосредованно, осевой нагрузки, воздействующей на иглу. Во время предварительного введения осевая нагрузка на иглу увеличивается по мере введения иглы в ткань и уменьшается, как только игла прокалывает ткань. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления контур обратной связи выполнен с возможностью контроля нагрузки на игле для контроля предварительного введения и определения момента, когда игла входит в ткань. В некоторых вариантах осуществления контур обратной связи может быть выполнен с возможностью регулирования давления терапевтического агента в камере для лекарственного средства после введения иглы в ткань. В некоторых вариантах осуществления нагрузку на плунжер и/или расстояние, пройденное плунжером, можно контролировать для определения того, когда давление терапевтического агента достигнет требуемой величины. В некоторых вариантах осуществления контур обратной связи выполнен с возможностью контроля перемещения иглы через ткань по направлению к полости во время стадии II и на стадии Ш-а. В некоторых вариантах осуществления давление терапевтического агента в цилиндре шприца можно контролировать, например, путем измерения нагрузки на толкающем плунжере. В некоторых вариантах осуществления приложенная нагрузка может быть синусоидальной на высокой частоте и кривая отклика может быть измерена с помощью датчика для измерения внутреннего давления. Игла может продвигаться через ткань до тех пор, пока нагрузка на плунжер или давление терапевтического агента не уменьшится, что будет указывать на то, что игла достигла полости, при этом просвет иглы находится в сообщении по текучей среде с полостью и терапевтический агент может быть доставлен в полость. В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечен контур обратной связи для контроля введения терапевтического агента в полость на стадии III-b. В некоторых вариантах осуществления такой контур обратной связи выполнен с возможностью контроля расхода терапевтического агента, например, контроля скорости перемещения плунжера или давления терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления контур обратной связи выполнен с возможностью контроля расстояния, пройденного плунжером (соотнесенного с требуемым объемом инъекции). В некоторых вариантах осуществления нагрузку на плунжере можно контролировать по мере продвижения плунжера через цилиндр шприца. Когда плунжер достигает конца цилиндра или какого-либо другого упора, который предотвращает любое дальнейшее дистальное перемещение плунжера, нагрузка на плунжере начинает увеличиваться по мере того, как приводной механизм продолжает прикладывать усилие к плунжеру в дистальном направлении. Такое увеличение нагрузки на плунжере в конце стадии III-b указывает на то, что введение было завершено и игла может быть извлечена из пациента.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения могут включать в себя один или более контуров обратной связи, рассмотренных выше, в зависимости от конструкции системы или уровня управления, необходимого пользователю, среди других факторов.
Конструкция шприца.
В некоторых вариантах осуществления в оснащенной двигателем инъекционной системе согласно
- 9 046786 настоящему изобретению может быть использован обычный шприц. Такой шприц может включать в себя цилиндр шприца для удержания одного или более инъекционных агентов, иглу, прикрепленную к цилиндру шприца и имеющую сообщение по текучей среде с цилиндром, и плунжер для вытеснения инъекционного агента из цилиндра шприца через иглу.
В некоторых вариантах осуществления может использоваться регулируемая инъекционная система (также называемая инъекционной системой с функцией автоматической остановки), в которой происходит автоматическая регулировка глубины проникновения иглы в ткань/полость. Со ссылкой на фиг. 5А, шприц 300 с функцией автоматической остановки может включать в себя цилиндр 302 шприца, имеющий проксимальный конец 302р и дистальный конец 302d, толкающий плунжер 304, расположенный в цилиндре 302 шприца с возможностью перемещения и образующий уплотнение с цилиндром шприца, плунжер 306 иглы, расположенный в цилиндре шприца с возможностью перемещения дистально относительно толкающего плунжера таким образом, что в цилиндре шприца между толкающим плунжером и плунжером иглы образована камера для лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечено седло 310 плунжера иглы для управления перемещением плунжера иглы в проксимальном направлении и в некоторых вариантах осуществления толкающий плунжер может быть выполнен с возможностью продвижения за седло плунжера иглы.
Подвижная игла 308 поддерживается плунжером иглы таким образом, что при перемещении плунжера иглы также может перемещаться игла, причем игла сообщается по текучей среде с камерой для лекарственного средства с целью доставки терапевтического агента из камеры для лекарственного средства пациенту. Игла может быть соединена с плунжером иглы с использованием множества способов. В некоторых вариантах осуществления иглу вставляют в каучуковый плунжер и закрепляют с помощью водостойкого адгезива. В некоторых вариантах осуществления плунжер может быть сформован вокруг иглы. В некоторых вариантах осуществления игла с резьбами на наружной поверхности может быть ввинчена в плунжер.
Фиг. 5В дополнительно иллюстрирует работу шприца с функцией автоматической остановки (приводной механизм/опорный узел не показаны). На стадии I иглу предварительно вводят в ткань (например, склеру глаза). В некоторых вариантах осуществления игла может быть вставлена по касательной к склере таким образом, чтобы кончик иглы был направлен к заднему сегменту глаза. Затем, на стадии II, к толкающему плунжеру прикладывают усилие, которое толкает плунжер иглы вперед, чтобы продвинуть иглу глубже через ткань по направлению к полости (например, супрахориоидальному пространству глаза). На стадии III-а кончик иглы входит в полость и как только просвет иглы откроется в полость, плунжер иглы автоматически останавливается и, таким образом, ограничивается глубина проникновения иглы в полость. Точность и миниатюризация шприца с функцией автоматической остановки позволяют достичь точного нацеливания плунжера иглы и его остановки в тонкой потенциальной полости, такой как супрахориоидальное пространство. На стадии III-В, когда оператор продолжает нажимать на толкающий плунжер, терапевтический агент в камере с лекарственным средством доставляется в полость, а игла удерживается в ее положении на границе между тканью и полостью. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают, чтобы вектор потока текучей среды был параллелен супрахориоидальному пространству, для обеспечения широкого охвата заднего сегмента глаза вместо использования усилия текучей среды для смещения тканей сосудистой оболочки и сетчатки в радиальном направлении.
Типовой шприц с функцией автоматической остановки, выполненный с возможностью доставки терапевтических агентов в супрахориоидальное пространство, раскрыт в заявке США 16/469,567, поданной 13 июня 2019 года, и заявке PCT/US2020/051702, поданной 20 сентября 2020 года, все из которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления такие конструктивные переменные, как геометрические параметры шприца, геометрические параметры иглы, расход, вязкость и усилия трения, являются взаимосвязанными и могут быть спроектированы, как рассмотрено в Chitnis, G.D., Verma, M.K.S., Lamazouade, J. et al. A resistance-sensing mechanical injector for the precise delivery of liquids to target tissue (Чувствительный к сопротивлению механический инъектор для точной доставки жидкостей в целевую ткань). Nat Biomed Eng 3, 621-631 (2019), который полностью включен в настоящий документ. В некоторых вариантах осуществления усилие введения может учитываться при выборе различных конструктивных переменных. В результате система способна доставлять лекарственные средства и генные терапевтические средства, которые предпочтительно локализовать в супрахориоидальном пространстве, включая средства, предназначенные для лечения заболеваний и расстройств сосудистой оболочки и сетчатки. Следует отметить, что хотя в настоящем изобретении система для непосредственного введения описана в связи с доставкой лекарственного средства в полость супрахориоидального пространства, раскрытые в настоящем документе системы и способы могут быть использованы для доставки терапевтических агентов в другие полости или пустоты тела человека.
В некоторых вариантах осуществления шприц с функцией автоматической остановки предварительно заполняют терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство содержится в одном или более флаконах, которые соединены через порт для быстрого заполнения с цилиндром шприца (например, как описано в одновременно находящейся на рассмотрении заявке PCT/US2020/051702, поданной 20 сентября 2020 года, полностью включенной в настоящий документ
- 10 046786 посредством ссылки), в которых любые клапаны, которыми ранее при наполнении во время работы управляли вручную предыдущем, в этом случае при наполнении могут приводиться в действие с помощью двигателя или электромагнитного клапана.
Эксплуатация оснащенной двигателем инъекционной системы.
В зависимости от того, автоматизирован ли процесс заполнения, оснащенная двигателем инъекционная система может быть присоединена к голове и/или глазу пациента до заполнения терапевтическим средством или после заполнения терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления регулируемое оголовье может быть закреплено вокруг головы пациента. В некоторых вариантах осуществления дистальный конец оснащенной двигателем инъекционной системы может быть прикреплен в областях внешних ориентиров вокруг глазной орбиты.
Положение оснащенной двигателем инъекционной системы может быть отрегулировано для достижения желаемого угла введения иглы, который будет зависеть от скоса, для введения просвета в ткань. Когда оснащенная двигателем инъекционная система будет установлена, кончик иглы может быть размещен вблизи поверхности склеры, например, на расстоянии до приблизительно 2 сантиметров, до приблизительно 1 сантиметра или до приблизительно 0,5 сантиметра от поверхности склеры. В некоторых вариантах осуществления такое расстояние может составлять от приблизительно 0,1 см до приблизительно 2 см, от приблизительно 0,1 см до приблизительно 1 см или от приблизительно 0,1 см до приблизительно 0,5 см. В некоторых вариантах осуществления для способствования первоначальному позиционированию кончика иглы может использоваться акустический или лазерный дальномер. Затем пользователь подает сигнал с помощью кнопки или сенсорного экрана, чтобы начать процесс инъекции.
Оснащенные двигателем приводы шприцев для шприцев с функцией автоматической остановки
В качестве не предполагающего ограничения примера использование оснащенной двигателем инъекционной системы со шприцом с функцией автоматической остановки описано со ссылкой на фиг. 6A6D и фиг. 7А, В.
Со ссылкой на фиг. 6А, после инициирования пользователем процесса инъекции шприц с функцией автоматической остановки продвигается по направлению к поверхности глаза. В некоторых вариантах осуществления для достижения этого цилиндр 102 шприца и толкающий плунжер 112 перемещаются синхронно с одинаковой скоростью по направлению к глазу до тех пор, пока датчик нагрузки не обнаружит, что игла 116 введена в склеру. Во время продвижения шприца с функцией автоматической остановки нагрузка на цилиндр шприца, направляющую иглы или иглу определяют, например, с помощью датчика нагрузки или датчика усилия. В некоторых вариантах осуществления это продвижение может быть выполнено вручную. Как только кончик иглы достигнет склеры, нагрузка будет увеличиваться с контактным усилием. В некоторых вариантах осуществления нагрузка, измеренная на этой стадии, представляет собой осевую нагрузку, испытываемую иглой. Нагрузка продолжает увеличиваться до тех пор, пока игла не проколет склеру, после чего нагрузка снижается. Как только нагрузка уменьшится, что будет указывать на прокалывание склеры, шприц с функцией автоматической остановки и плавающая игла будут продвигаться вперед до тех пор, пока просвет иглы не будет полностью введен в склеру. В некоторых вариантах осуществления для определения момента полного введения просвета иглы после обнаружения прорыва склеры система может осуществлять фиксированное продвижение иглы. В некоторых вариантах осуществления полная вставка может быть обнаружена путем незначительного продвижения толкающего плунжера с определением того, происходит ли возрастание давления или утечка.
После того, как игла будет введена в склеру, перемещение цилиндра шприца прекращается и толкающий плунжер продвигается в цилиндр шприца, чтобы создать давление в содержимом цилиндра шприца. В некоторых вариантах осуществления толкающий плунжер продвигается на заданное или заданное пользователем расстояние, либо до тех пор, пока не будет достигнута заданная или заданная пользователем нагрузка на датчик нагрузки, прикрепленный к толкающему плунжеру или его креплению, указывающая на то, что просвет иглы полностью введен в склеру. В некоторых вариантах осуществления этот этап пропускается.
В некоторых вариантах осуществления для предотвращения круговых движений глазных яблок может быть использована необязательная эластомерная контактная площадка 320, прижимаемая к склере оператором устройства, таким как врач. Это позволяет управлять относительным углом введения.
Со ссылкой на фиг. 6В, когда игла предварительно вставлена в склеру, цилиндр 102 шприца фиксируют на месте, а толкающий плунжер 112 продвигают вперед, чтобы продвинуть кончик иглы через склеру. Внутри цилиндра шприца поддерживается давление, в то время как игла продвигается через склеру из-за низкой водопроницаемости склеры, что приводит к захвату текучей среды внутри шприца с функцией автоматической остановки. Терапевтический агент не может быть введен в склеру из-за противодавления, создаваемого плотной тканью склеры. Вместо этого продвижение толкающего плунжера также приводит к продвижению плунжера иглы и иглы по направлению к супрахориоидальному пространству. Держатель цилиндра шприца останавливается и плунжер продолжает перемещаться, в результате чего второй плунжер (т.е. плунжер иглы) перемещается по направлению к супрахориоидальному пространству.
Со ссылкой на фиг. 6С, когда игла 116 достигает супрахориоидального пространства, давление те
- 11 046786 кучей среды внутри цилиндра шприца снижается, что можно определить с помощью датчика нагрузки или датчика давления толкающего плунжера. В некоторых вариантах осуществления обнаружение относительного перемещения толкающего плунжера, приближающегося к плунжеру иглы, также или альтернативно может быть использовано для определения того, когда будет достигнута полость. За счет снижения противодавления, создаваемого супрахориоидальным пространством, по сравнению с противодавлением, создаваемым склерой, игла перестает продвигаться и терапевтический агент выталкивается через иглу в супрахориоидальное пространство. Толкающий плунжер 112 продолжает продвигаться с заданной или заданной пользователем скоростью и/или на заданное расстояние или заданное пользователем расстояние для введения терапевтического средства в виде жидкости фиксированного объема в супрахориоидальное пространство.
Со ссылкой на фиг. 6D, когда толкающий плунжер 112 переместится на заданное или заданное пользователем расстояние, соответствующее требуемому объему инъекции, или толкающий плунжер определит увеличение нагрузки, соответствующее достижению плунжера иглы, крепление толкающего плунжера перестанет продвигаться вперед. В некоторых вариантах осуществления величина такой повышенной нагрузки может быть установлена в зависимости от статического трения плунжера иглы таким образом, чтобы толкающий плунжер не мог продвигать плунжер иглы.
Когда терапевтический агент будет доставлен в супрахориоидальное пространство, пользователь может извлечь иглу шприца из глаза. В некоторых вариантах осуществления шприц может быть извлечен вручную. В некоторых вариантах осуществления весь шприц с функцией автоматической остановки отводят от глаза до тех пор, пока игла не перестанет контактировать со склерой. Это может быть достигнуто путем возврата шприца с функцией автоматической остановки в исходное положение или путем его возврата по меньшей мере в точку, в которой с помощью кончика иглы было первоначально определено увеличение нагрузки, соответствующее контакту с поверхностью склеры.
В некоторых вариантах осуществления один или более контуров обратной связи могут быть использованы для контроля работы шприца с функцией автоматической остановки. В некоторых вариантах осуществления первый контур обратной связи может контролировать предварительное введение иглы в склеру. Например, во время введения иглы в склеру (перемещения полного шприца по направлению к глазу) датчик нагрузки, прикрепленный к игле или цилиндру шприца, может регистрировать увеличение усилия до тех пор, пока игла не проколет склеру. При прокалывании происходит снижение нагрузки, а затем игла продвигается дальше на заданное расстояние, пока просвет иглы не будет введен в склеру, а затем, пока не прекратится продвижение полного шприца.
В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечен второй контур обратной связи для контроля продвижения иглы через склеру. Например, после завершения предварительного введения иглы цилиндр шприца фиксируется на месте, а толкающий плунжер продвигается, при этом осуществляется измерение нагрузки на толкающем плунжере. Нагрузка на толкающем плунжере увеличивается и может соответствовать горизонтальному участку графика, когда игла продвигается через склеру. Нагрузка снижается, как только просвет иглы достигнет супрахориоидального пространства.
В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечен третий контур обратной связи для контроля введения терапевтического агента в супрахориоидальное пространство. Например, толкающий плунжер может продвигаться с заданной скоростью до тех пор, пока не будет пройдено определенное расстояние (соответствующее требуемому объему инъекции) или пока толкающий плунжер не достигнет плунжера иглы, чтобы избежать перемещения иглы дальше заданного положения.
Как более подробно описано по фиг. 7А, В, способ доставки терапевтического средства в глаз может начинаться с установки фиксирующего устройства на этапе 400. На этапе 402 шприц, содержащий терапевтическое средство, может быть загружен в оснащенный двигателем инъектор. На этапе 404 оснащенный двигателем инъектор, содержащий шприц, может быть загружен в фиксирующий механизм, соединенный с пациентом (игла не контактирует со склерой). На этапе 406 пользователь может нажать на кнопку или задействовать другой механизм, чтобы инициировать инъекцию. На этапе 408 весь шприц может перемещаться вперед для взаимодействия иглы со склерой. На этапе 410, если датчик нагрузки шприца показывает увеличение нагрузки, шприц перемещают вперед на заданное расстояние, чтобы предварительно ввести иглу и заблокировать просвет иглы с помощью склеры (этап 412). Если датчик нагрузки шприца не показывает увеличение нагрузки, то шприц продолжает перемещаться вперед (этап 408), пока нагрузка не увеличится.
Когда датчик нагрузки цилиндра шприца показывает увеличение нагрузки, положение цилиндра шприца фиксируется и толкающий плунжер перемещается вперед относительно шприца на этапе 414. На этапе 416, если датчик нагрузки толкающего плунжера указывает нагрузку, превышающую усилие, необходимое для введения в супрахориоидальное пространство, то толкающий плунжер перемещается вперед относительно шприца (этап 414). Если датчик нагрузки толкающего плунжера не указывает нагрузку, превышающую усилие для введения в супрахориоидальное пространство, то на этапе 418 толкающий плунжер можно продолжать толкать вперед. Если нагрузка аналогична усилию, необходимому для введения в супрахориоидальное пространство, или если обнаружено снижение внутреннего давления, необходимо отслеживать положение толкающего плунжера, чтобы контролировать расстояние, на
- 12 046786 которое перемещается толкающий плунжер, которое можно использовать, например, для предотвращения столкновения толкающего плунжера с плунжером иглы или для контроля количества инъекционного агента, подаваемого в супрахориоидальное пространство.
На этапе 420, если при перемещении толкающего плунжера вперед поддерживается усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, то на основании положения толкающего плунжера определяется, было ли доставлено заданное количество терапевтического средства (этап 422). Если нет, то система продолжает толкать толкающий плунжер вперед (этап 418). Если да, то система перестает толкать толкающий плунжер вперед (этап 426). Если усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, не поддерживается при перемещении толкающего плунжера вперед (этап 420), то на этапе 424, если нагрузка значительно увеличивается, это указывает на то, что все терапевтическое средство доставлено и толкающий плунжер находится в конце инъекционной камеры. Затем система прекращает перемещение толкающего плунжера вперед (этап 426).
Оснащенные двигателем приводы шприцев для стандартных шприцев.
В качестве не предполагающего ограничения примера применение оснащенной двигателем инъекционной системы со шприцом с функцией автоматической остановки описано со ссылкой на фиг. 8А-8Е и фиг. 9А, В.
Со ссылкой на фиг. 8А, после того, как пользователь инициирует процесс инъекции, весь шприц продвигают по направлению к поверхности глаза, перемещая цилиндр 502 шприца и толкающий плунжер 504 с приблизительно одинаковой скоростью до тех пор, пока датчик нагрузки не обнаружит введение иглы в склеру. Во время продвижения шприца датчик нагрузки, который контактирует с цилиндром шприца или иглой 508, воспринимает нагрузку. Как только кончик иглы достигнет склеры, нагрузка будет увеличиваться с контактным усилием. Нагрузка будет увеличиваться до тех пор, пока игла не проколет склеру, после чего нагрузка уменьшится. Как только нагрузка уменьшится, что будет указывать на прокалывание склеры, шприц и игла будут продвигаться вперед до тех пор, пока просвет иглы не будет полностью введен в склеру.
Со ссылкой на фиг. 8В, когда игла будет введена в склеру, цилиндр 502 шприца удерживается на месте и остается неподвижным, в то время как плунжер шприца продвигается на заданное или заданное пользователем расстояние или до тех пор, пока не будет достигнута заданная или заданная пользователем нагрузка на датчик нагрузки, прикрепленный к толкающему плунжеру или его креплению. Такое перемещение плунжера приводит к повышению давления терапевтического агента, которое регистрируется как нагрузка на плунжере шприца.
Со ссылкой на фиг. 8С, затем полный шприц продвигают в склеру с помощью оснащенного двигателем привода шприца, обеспечивающего продвижение кончика иглы 508 через склеру. Давление в цилиндре шприца сохраняется, пока игла блокирует выход текучей среды, и шприц продвигается через склеру из-за низкой водопроницаемости склеры, в результате чего текучая среда остается внутри шприца, пока просвет иглы не достигнет супрахориоидального пространства.
Со ссылкой на фиг. 8D, когда просвет иглы 508 достигает супрахориоидального пространства, давление текучей среды (т.е. нагрузка) на толкающем плунжере снижается, поскольку просвет больше не блокируется и текучая среда может вытекать, что регистрируется нагрузкой, по которой контролируют плунжер шприца. При обнаружении падения нагрузки на плунжере шприца цилиндр шприца останавливается на месте. Затем толкающий плунжер продвигают с заданной или заданной пользователем скоростью для введения терапевтического средства в супрахориоидальное пространство.
Со ссылкой на фиг. 8Е, когда толкающий плунжер 504 переместится на заданное или заданное пользователем расстояние, соответствующее требуемому объему инъекции или всей полезной нагрузке, либо толкающий плунжер обнаруживает увеличенную нагрузку, соответствующую достижению конца цилиндра шприца, крепление толкающего плунжера перестает продвигаться вперед. Доставка всей полезной нагрузки может быть обнаружена с использованием датчика нагрузки на основании увеличения усилия, когда плунжер взаимодействует с дистальным концом шприца, когда шприц опорожнен.
Когда терапевтический агент будет доставлен в супрахориоидальное пространство, пользователь может извлечь иглу шприца из глаза. В некоторых вариантах осуществления шприц может быть извлечен вручную. В некоторых вариантах осуществления весь шприц отводят от глаза до тех пор, пока игла не перестанет контактировать со склерой. Это может быть достигнуто путем возврата шприца в исходное положение или путем его возврата по меньшей мере в точку, в которой с помощью кончика иглы было первоначально определено увеличение нагрузки, соответствующее контакту с поверхностью склеры.
В некоторых вариантах осуществления один или более контуров обратной связи могут быть использованы для контроля работы шприца с функцией автоматической остановки. В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечен первый контур обратной связи для контроля введения иглы в склеру. Например, когда игла предварительно вставлена в склеру (перемещение всего шприца к глазу), датчик нагрузки, прикрепленный к игле или цилиндру шприца, регистрирует возрастание усилия, пока игла не проколет склеру, но затем происходит снижение нагрузки. После обнаружения капли игла может быть продвинута на заданное расстояние, пока просвет иглы не будет введен в склеру, после чего цилиндр шприца не будет остановлен. В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечен вто
- 13 046786 рой контур обратной связи для создания давления в содержимом цилиндра шприца. Например, когда предварительное введение будет завершено, цилиндр шприца фиксируется на месте, а толкающий плунжер продвигается вперед, при этом нагрузку на плунжер или давление терапевтического агента измеряют до тех пор, пока не будет достигнута заданная нагрузка, расстояние или давление для создания давления терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают третий контур обратной связи для контроля нагрузки на иглу при ее продвижении через склеру. В некоторых вариантах осуществления нагрузку на иглу можно контролировать косвенно. Например, когда содержимое шприца находится под давлением, весь шприц продвигается до тех пор, пока не снизится нагрузка на толкающий плунжер, что будет указывать на достижение просветом шприца супрахориоидального пространства. В некоторых вариантах осуществления, когда игла зафиксирована на наконечнике шприца, можно контролировать нагрузку на шприц, поскольку такая нагрузка указывает нагрузку на иглу. В некоторых вариантах осуществления, как только будет достигнута полость, четвертый контур обратной связи может быть использован для доставки терапевтического агента в супрахориоидальное пространство. Например, когда игла входит в супрахориоидальное пространство, плунжер продвигается с заданной скоростью до тех пор, пока не будет пройдено определенное расстояние (соответствующее требуемому объему инъекции) или пока толкающий плунжер не достигнет плунжера иглы, чтобы избежать перемещения иглы дальше заданного положения.
Как более подробно описано по фиг. 9А, В, осуществление способа доставки терапевтического средства в глаз может начинаться с установки фиксирующего устройства на этапе 600. На этапе 602 шприц, содержащий терапевтическое средство, может быть загружен в оснащенный двигателем инъектор. На этапе 604 оснащенный двигателем инъектор, содержащий шприц, может быть загружен в фиксирующий механизм, соединенный с пациентом (игла не контактирует со склерой). На этапе 606 пользователь может нажать на кнопку или задействовать другой механизм, чтобы инициировать инъекцию. На этапе 608 весь шприц может перемещаться вперед для взаимодействия иглы со склерой. На этапе 610, если датчик нагрузки шприца показывает увеличение нагрузки, шприц перемещают вперед на заданное расстояние, чтобы предварительно ввести иглу и заблокировать просвет иглы с помощью склеры (этап 612). Если датчик нагрузки шприца не показывает увеличение нагрузки, то шприц продолжает перемещаться вперед (этап 608), пока нагрузка не увеличится.
На этапе 614 толкающий плунжер толкают для создания давления во внутренней текучей среде на известную величину, а на этапе 616 как шприц, так и толкающий плунжер перемещают для перемещения всего шприца. На этапе 618 определяется, указывает ли датчик нагрузки толкающего плунжера снижение внутреннего давления. Если это так и если нагрузка аналогична усилию, необходимому для введения в супрахориоидальное пространство, или если обнаружено снижение внутреннего давления, необходимо отслеживать положение толкающего плунжера и продолжать толкать вперед толкающий плунжер (этап 620). Если это не так, необходимо переместить шприц и толкающий плунжер, чтобы переместить весь шприц (этап 616).
На этапе 622, если при перемещении толкающего плунжера вперед поддерживается усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, то на основании положения толкающего плунжера определяется, было ли доставлено заданное количество терапевтического средства (этап 624). Если нет, то система продолжает толкать толкающий плунжер вперед (этап 626). Если да, то система перестает толкать толкающий плунжер вперед (этап 628). Если усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, не сохраняется при перемещении толкающего плунжера вперед (этап 622), то на этапе 626, если нагрузка значительно увеличивается, это указывает на то, что все терапевтическое средство доставлено и толкающий плунжер теперь находится в непосредственном контакте с плунжером иглы. Затем система прекращает перемещение плунжера вперед (этап 628).
В частности, в некоторых вариантах осуществления на этапе 614 плунжер толкают для создания давления во внутренней текучей среде на известную величину, а на этапе 616 как цилиндр, так и плунжер перемещают для перемещения всего шприца. На этапе 618 непрерывно проверяют внутреннее давление текучей среды. Если датчик нагрузки указывает падение давления, необходимо отслеживать положение, удерживать цилиндр на месте и продолжать толкать вперед плунжер для доставки терапевтического средства в супрахориоидальное пространство. На этапе 618, если датчик нагрузки плунжера еще не зарегистрировал падение нагрузки, следует продвигать весь шприц. Когда датчик нагрузки плунжера регистрирует снижение нагрузки, цилиндр шприца перестает продвигаться вперед и на этапе 620 продвигается только толкающий плунжер. На этапе 622 продолжается контроль датчика нагрузки толкающего плунжера. В то время как осуществляется контроль нагрузки на толкающий плунжер, толкающий плунжер продвигается вперед, доставляя терапевтическое средство до тех пор, пока не будет доставлен требуемый объем терапевтического средства (этап 624), после чего продвижение толкающего плунжера останавливается (этап 628). Альтернативно датчик нагрузки толкающего плунжера регистрирует увеличение нагрузки, указывающей на то, что толкающий плунжер достиг дистальной части шприца (этап 626), после чего продвижение толкающего плунжера останавливается (этап 628).
В некоторых вариантах осуществления, со ссылкой на фиг. 10А-10Е и фиг. 11А, В, после того, как просвет иглы будет введен в склеру, вместо продвижения полного шприца может свободно перемещать
- 14 046786 ся крепление, прикрепленное к цилиндру шприца, и продвигается только крепление толкающего плунжера. Как показано на фиг. 10А, цилиндр 702 шприца и плунжер 704 могут перемещать синхронно по направлению к глазу до тех пор, пока датчик нагрузки не обнаружит, что игла 708 введена в склеру. На фиг. 10В, когда кончик иглы введен, цилиндр 702 шприца удерживается на месте, а толкающий плунжер продвигается для создания давления текучей среды, которое регистрируется как нагрузка на толкающий плунжер. На фиг. 10С, когда на толкающем плунжере 704 достигается нажимная нагрузка, упор на цилиндре шприца высвобождается таким образом, что он может свободно перемещаться, и затем происходит продвижение толкающего плунжера. На фиг. 10D, когда просвет иглы 708 достигает супрахориоидального пространства, нагрузка на толкающий плунжер 704 снижается, поскольку просвет больше не блокируется, и текучая среда может вытекать; затем толкающий плунжер продвигают для доставки терапевтического средства в супрахориоидальное пространство. На фиг. 10Е, толкающий плунжер 704 может продвигаться на заданное расстояние для доставки известного объема или его могут толкать для доставки всей полезной нагрузки. Доставка всей полезной нагрузки может быть обнаружена с помощью датчика нагрузки на основании увеличения усилия, когда плунжер взаимодействует с дистальным концом шприца, когда шприц опорожнен.
Таким образом, когда просвет иглы достигает супрахориоидального пространства, что будет видно по снижению нагрузки на датчик нагрузки толкающего плунжера, затем цилиндр шприца может быть зафиксирован на месте, а плунжер шприца могут продвигать для непосредственного введения терапевтического средства в супрахориоидальное пространство, таким образом, по существу обеспечивают автоматическую остановку иглы стандартного шприца при его использовании в сочетании с приводом шприца. В таких вариантах осуществления может быть обеспечен контур обратной связи для контроля перемещения иглы через склеру. В некоторых вариантах осуществления цилиндр шприца не фиксируется на месте при достижении супрахориоидального пространства и игла остается в полости по мере продвижения толкающего плунжера из-за снижения сопротивления текучей среды в просвете иглы. Например, когда содержимое цилиндра шприца будет находиться под давлением, высвободится механический упор на цилиндре шприца. После этого плунжер продвигается, продвигая кончик иглы через склеру до тех пор, пока он не достигнет супрахориоидального пространства. Достигнув супрахориоидального пространства, игла автоматически остановится, поскольку давление внутри цилиндра шприца уменьшится за счет вытекания текучей среды из кончика иглы в супрахориоидальное пространство.
Как более подробно описано по фиг. 11А, В, осуществление способа доставки терапевтического средства в глаз может начинаться с установки фиксирующего устройства на этапе 800. На этапе 802 шприц, содержащий терапевтическое средство, может быть загружен в оснащенный двигателем инъектор. На этапе 804 оснащенный двигателем инъектор, содержащий шприц, может быть загружен в фиксирующий механизм, соединенный с пациентом (игла не контактирует со склерой). На этапе 806 пользователь может нажать на кнопку или задействовать другой механизм, чтобы инициировать инъекцию. На этапе 808 весь шприц может перемещаться вперед для взаимодействия иглы со склерой. На этапе 810, если датчик нагрузки шприца показывает увеличение нагрузки, шприц перемещают вперед на заданное расстояние, чтобы предварительно ввести иглу и заблокировать просвет иглы с помощью склеры (этап 812). Если это не так, то шприц продолжает перемещаться вперед (этап 808) до тех пор, пока нагрузка не увеличится.
Когда датчик нагрузки шприца будет указывать увеличение нагрузки, на этапе 814 нажимают на толкающий плунжер, при этом какие-либо ограничения осевого перемещения в шприце отсутствуют, и как шприц, так и толкающий плунжер перемещаются вперед. На этапе 816, если нагрузка на толкающий плунжер аналогична усилию, необходимому для введения в супрахориоидальное пространство, или если обнаружено снижение внутреннего давления, необходимо отслеживать положение толкающего плунжера и продолжать толкать вперед толкающий плунжер. При необходимости система может продолжать толкать толкающий плунжер вперед, в то время как шприц может быть зафиксирован (этап 818). Если датчик нагрузки толкающего плунжера не указывает снижение внутреннего давления, то толкающий плунжер толкают, как указано на этапе 814.
На этапе 820, если при перемещении толкающего плунжера вперед поддерживается усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, то на основании положения толкающего плунжера определяется, было ли доставлено предварительно заданное количество терапевтического средства (этап 822). Если это не так, то система продолжает толкать толкающий плунжер вперед, в то время как положение шприца зафиксировано (этап 818). Если это так, то система перестает толкать толкающий плунжер вперед (этап 826). Если усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, не поддерживается при перемещении толкающего плунжера вперед (этап 820), то на этапе 824, если нагрузка значительно увеличивается, это указывает на то, что все терапевтическое средство доставлено и толкающий плунжер теперь находится в непосредственном контакте с дистальным концом шприца. Затем система прекращает перемещение толкающего плунжера вперед (этап 826).
Графический интерфейс пользователя.
Графический интерфейс пользователя включен в некоторые варианты осуществления. Например, такой интерфейс пользователя может позволить пользователю начать инъекцию, контролировать инъек
- 15 046786 цию на стадиях I-III-b и при необходимости прервать инъекцию. В некоторых вариантах осуществления также применяется средство обеспечения слуховой обратной связи для пользователя. В некоторых вариантах осуществления лампы, графический дисплей и/или звуки используют в качестве индикатора, указывающего одно или более из следующих событий: установка угла введения, заполнение шприца терапевтическим средством, заправка шприца с удалением всего захваченного воздуха, включение устройства, продвижение иглы по направлению к склере при прокалывании склеры, при достижении супрахориоидального пространства, при доставке терапевтического средства, при извлечении иглы из глаза.
В некоторых вариантах осуществления графический интерфейс пользователя позволяет пользователю вводить определенные параметры пациента, включая внутриглазное давление, толщину склеры, размер глаза и т. д. В некоторых других вариантах осуществления графический интерфейс пользователя запрашивает информацию о пациенте и генерирует отчет после завершения инъекции, а в других вариантах осуществления информацию о пациенте получают с помощью одно- или двухмерного сканера штрих-кода или сканера ближнего поля (NFC, Near Field Communication). В некоторых вариантах осуществления инъектор может подключаться к внешнему серверу для выгрузки этой информации и/или загрузки необходимой информации для такого случая, как заболевание, подлежащее лечению, данных о предписанном терапевтическом средстве и информации о дозировке.
В некоторых вариантах осуществления дисплей на оснащенном двигателем приводе шприца используют для отображения инструкций пользователю и запроса входных данных от пользователя относительно того, когда следует перейти к следующему этапу процесса инъекции, начиная с заполнения шприца и заканчивая завершением инъекции в супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления графический интерфейс пользователя также позволяет пользователю вводить такие параметры процесса инъекции, как, например, расстояние, проходимое системой или ее компонентом, пороговые значения давления или нагрузки на систему или ее компоненты, объем загружаемого терапевтического средства, объем доставляемого терапевтического средства, расход инъекции, продолжительность инъекции, угол инъекции или максимальное расстояние перемещения иглы после прокалывания склеры. В некоторых вариантах осуществления пользователь может выбрать требуемый объем и/или расход инъекции. В некоторых вариантах осуществления отображается положение толкающего плунжера, кончика иглы и/или плавающего плунжера и/или нагрузка, определяемая датчиком нагрузки кончика иглы и/или датчиком нагрузки толкающего плунжера.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают камеру, сфокусированную на поверхности ткани, которая представляет пользователю увеличенное видеоизображение в реальном времени на дисплее таким образом, чтобы он мог наблюдать прокалывание склеры и окончательное извлечение иглы. В некоторых вариантах осуществления камера может облегчать предварительное введение, когда пользователь вручную предварительно вводит кончик иглы, а затем активирует автоматизированную систему для завершения доставки терапевтического агента в полость. В некоторых вариантах осуществления инъектор может включать в себя сканер одномерных или двухмерных штрих-кодов для регистрации одноразового шприца и терапевтического средства, используемого для инъекции.
Расстояние до остановки иглы и его превышение.
Как рассмотрено выше, в некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система согласно настоящему изобретению может быть оснащена одним или более предохранительными элементами для ограничения или контроля перемещения иглы дальше заданного положения. В некоторых вариантах осуществления, дополнительно или альтернативно, перемещение иглы дальше заданного положения можно контролировать, управляя расстоянием до остановки плунжера иглы. Расстояние до остановки представляет собой расстояние, проходимое плунжером иглы после того, как просвет иглы достигнет полости и начнется доставка терапевтического средства. Расстояние до остановки определяется тем, насколько быстро давление в цилиндре шприца опустится ниже сопротивления трения плунжера иглы. Такое расстояние можно охарактеризовать как взаимозависимость (аналогичным образом, протекание через полую иглу характеризуется уравнением Гагена-Пуазейля) между сопротивлением трения плунжера иглы, внутренним диаметром иглы, длиной иглы, скосом иглы, внутренним диаметром цилиндра шприца, вязкостью композиции, усилием, прилагаемым к толкающему плунжеру, механическими свойствами компонентов устройства. В некоторых вариантах осуществления расстояние до остановки может быть спрогнозировано в зависимости от времени, необходимого для снижения давления и скорости, при которых перемещалась игла. Расстояние до остановки может зависеть от объемной упругости узла шприца и сжимаемости текучей среды. В некоторых вариантах осуществления перемещением дальше заданного положения, обусловленным расстоянием до остановки, можно управлять с помощью одного или более предохранительных элементов, описанных выше. В некоторых вариантах осуществления расстояние до остановки может зависеть от времени, необходимого для задействования и приведения в действие оснащенного двигателем контура обратной связи. Пока какая-либо часть отверстия иглы открыта в супрахориоидальное пространство, полезная нагрузка будет доставляться в супрахориоидальное пространство. Следовательно, допустимое расстояние до остановки непосредственно зависит от размера и скоса просвета. Например, игла 30G с диаметром просвета 0,160 мм со стандартным углом скоса 12° может проходить дальше заданного положения на ~0,8 мм при сохранении контакта просвета с суп
- 16 046786 рахориоидальным пространством. Для обеспечения оптимального потока текучей среды и максимального открытия просвета в супрахориоидальное пространство игла должна быть расположена таким образом, чтобы супрахориоидальное пространство располагалось по центру относительно геометрической формы просвета, т.е. для иглы 30G с углом скоса 12° расстояние до остановки ~0,4 мм будет находиться в центре супрахориоидального пространства по отношению к просвету. Также допускается расстояние до остановки менее 0,4 мм.
В некоторых вариантах осуществления перемещение дальше заданного расстояния до остановки корректируют с помощью оснащенного двигателем привода шприца, который отводит цилиндр шприца, чтобы обеспечить центральное расположение супрахориоидального пространства по отношению к геометрической форме просвета. Например, для иглы 30G с углом скоса 12°, если расстояние до остановки превышает 0,4 мм, игла может быть втянута/отведена назад для ее размещения по центру. В некоторых вариантах осуществления цилиндр шприца отводится на фиксированное расстояние для противодействия объемной упругости узла шприца и сжимаемости текучей среды. В других вариантах осуществления расстояние отведения включает положение цилиндра шприца, в котором снижение нагрузки на толкающий плунжер обнаруживается впервые после прохождения склеры. В некоторых вариантах осуществления в расстоянии отведения учитывается измеренная деформация склеры вет на ее контакт с иглой перед прокалыванием. В некоторых вариантах осуществления при определении расстояния отведения учитывается известное или измеренное время, необходимое для обнаружения и задействования оснащенного двигателем контура обратной связи для остановки шприца.
Автоматическое заполнение шприца.
В некоторых вариантах осуществления шприц с функцией автоматической остановки согласно настоящему изобретению может быть предварительно заполнен терапевтическим агентом во время изготовления, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления шприц с функцией автоматической остановки согласно настоящему изобретению может быть заполнен терапевтическим агентом в кабинете врача, аптеке или хирургическом кабинете перед введением терапевтического агента пациенту. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может поставляться во флаконе для хранения и может быть перенесен пользователем в систему супрахориоидального пространства только после обеспечения готовности терапевтического агента для его введения пациенту.
В некоторых вариантах осуществления, как показано на фиг. 12, инъекционная система согласно настоящему изобретению имеет порт 900 для быстрого заполнения, позволяющий загружать инъекционный агент в инъекционную камеру из флакона 902. В некоторых вариантах осуществления порт 900 для быстрого заполнения включает в себя приемник 904, выполненный с возможностью приема флакона 902 с обеспечением соединения по текучей среде флакона с инъекционной камерой. В некоторых вариантах осуществления в стенке цилиндра шприца проксимально по отношению к плунжеру 110 иглы образуют отверстие или проход (например, путем формования, механической обработки и т.д.) и размещают приемник 904 над этим отверстием или проходом.
В некоторых вариантах осуществления, когда плунжер иглы установлен в его начальное положение, а толкающий плунжер приведен в контакт с плунжером иглы, в месте между уплотняющими элементами обеспечивается соединение по текучей среде порта для быстрого заполнения с цилиндром шприца. К проходу, частично или полностью расположенному в нем, присоединена игла 906 для заполнения бокового порта (предпочтительно большего размера по сравнению с инъекционным прокалывающим элементом, таким как прокалывающий элемент 18 калибра). Такая игла для заполнения может иметь скос для прокалывания эластомерного колпачка 903 флакона 902, содержащего терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления прокалывающий элемент для заполнения порта для быстрого заполнения может иметь проем со стороны прокалывающего элемента для заполнения, а не на кончике. Этот боковой порт может быть закрыт кожухом или самогерметизирующейся прокалываемой мембраной 908, которые блокируют поток текучей среды в закрытом положении. Кожух 908 может быть расположен внутри приемника и может быть поджат пружиной 910 для закрытия порта иглы для заполнения, когда в приемнике отсутствует флакон. В некоторых вариантах осуществления защитный колпачок 118 может быть выполнен с возможностью обеспечения воздухонепроницаемого уплотнения, когда он присоединен к инъекционной системе.
Во время работы, как показано на фиг. 13А, В и фиг. 14А, В, шприц с функцией автоматической остановки соединен с опорной платформой и приводным узлом оснащенной двигателем инъекционной системы. Затем флакон 902 защелкивают в приемнике 904 порта 900 для быстрого заполнения, что приводит к отталкиванию скользящего кожуха прокалывающего элемента для заполнения от бокового порта прокалывающего элемента для заполнения. Затем прокалывающий элемент для заполнения порта для быстрого заполнения проникает через пробку флакона для обеспечения соединения по текучей среде внутреннего объема флакона с цилиндром шприца через боковой порт прокалывающего элемента для заполнения. Затем игла для заполнения порта для быстрого заполнения проникает через пробку флакона для обеспечения соединения по текучей среде внутреннего объема флакона 902 с цилиндром шприца через боковой порт иглы для заполнения. В результате терапевтический агент вытекает из флакона 902 в
- 17 046786 цилиндр шприца, когда толкающий плунжер отводится приводным узлом. В некоторых вариантах осуществления на прокалывающем элементе инъекционной системы имеется защитный колпачок для герметизации прокалывающего элемента от текучей среды таким образом, чтобы при отводе толкающего уплотняющего элемента пузырьки не втягивались в цилиндр шприца.
Когда шприц с функцией автоматической остановки будет заполнен требуемым количеством терапевтического агента, флакон может быть снят с приемника порта для быстрого заполнения, в результате чего скользящий кожух иглы для заполнения поднимается вверх, герметизируя боковой порт иглы для заполнения, что также приведет к герметизации цилиндра шприца. Защитный колпачок может быть снят, чтобы текучая среда могла течь через инъекционную иглу. Приводной узел можно активировать для продвижения толкающего плунжера до тех пор, пока на кончике инъекционной иглы не появится текучая среда, указывающая на то, что из инъекционной иглы удален воздух. Теперь шприц с функцией автоматической остановки готов к использованию. Такая конструкция порта для быстрого заполнения позволяет заполнять шприц с функцией автоматической остановки терапевтическим агентом в кабинете врача, обеспечив при этом стерильность за пределами стерильного помещения.
В некоторых вариантах осуществления шприц с функцией автоматической остановки согласно настоящему изобретению может быть заполнен терапевтическим агентом. Это может быть выполнено во время первоначального изготовления шприца или в кабинете врача непосредственно перед использованием.
В некоторых вариантах осуществления, как показано на фиг. 15А, В, толкающий плунжер 112 может быть извлечен таким образом, чтобы терапевтический агент 114 можно было добавить в цилиндр шприца 102 через заднюю часть цилиндра шприца. Затем можно вставить толкающий поршень и толкать его по направлению к плунжеру 110 иглы для удаления воздуха из инъекционной иглы.
В некоторых вариантах осуществления, как показано на фиг. 16А, В, порт 930 для заполнения может быть обеспечен в проксимальной области цилиндра 102 шприца дальше в дистальном направлении относительно толкающего плунжера 112. Терапевтический агент 114 может быть добавлен в шприц с функцией автоматической остановки через этот порт 930 для заполнения, а затем толкающий плунжер 112 может быть продвинут мимо порта 930 для заполнения таким образом, чтобы толкающий плунжер 112 изолировал терапевтическую текучую среду относительно порта для заполнения. В частности, терапевтический агент может быть добавлен в шприц с функцией автоматической остановки через порт для заполнения с использованием еще одного стерильного шприца/еще одной стерильной иглы, при этом иглу удерживают боковой стороной вниз (кончик иглы заблокирован). В некоторых вариантах осуществления общий объем терапевтического агента может составлять приблизительно 80 % от объема между плунжерами. Затем толкающий плунжер может быть продвинут по направлению к плунжеру иглы для удаления воздуха через порт для заполнения. После прохождения мимо порта для заполнения толкающего плунжера, который блокирует порт для заполнения, шприц можно перевернуть, чтобы поднять иглу боковой стороной вверх. Затем толкающий плунжер продвигают дальше в дистальном направлении, чтобы выпустить оставшийся воздух из цилиндра шприца и инъекционной иглы.
В некоторых вариантах осуществления, как показано на фиг. 17А-17С, порт 930 для заполнения может быть герметизирован с помощью самогерметизирующегося уплотнения или полимера 932 (например, из силиконового каучука или политетрафторэтилена). Таким образом, в порт для заполнения для выполнения заполнения может быть вставлена отдельная загрузочная игла 934 большего диаметра стандартного шприца, в то время как цилиндр шприца с функцией автоматической остановки может оставаться герметичным на протяжении всего процесса. Когда загрузочную иглу извлекают из порта для заполнения, порт для заполнения самогерметизируется в достаточной степени для предотвращения утечки под давлением, оказываемым толкающим плунжером во время использования.
В некоторых вариантах осуществления, как показано на фиг. 18A-18D, порт 950 для заполнения может быть обеспечен в дистальной части цилиндра 102 шприца перед плунжером 110 иглы. Благодаря этому пользователь имеет доступ к плунжеру иглы с помощью толкающего инструмента 952 (например, длинного, тонкого, жесткого предмета, который может быть вставлен в это отверстие и имеет достаточную длину для достижения соответствующего места). Таким образом, инъекционная игла может быть выдвинута наружу таким образом, чтобы ее можно было протолкнуть через эластомерную пробку флакона, после чего терапевтический агент может быть втянут в шприц путем отвода толкающего плунжера. Затем толкающий плунжер может быть отведен дальше в проксимальном направлении, чтобы плунжер иглы можно было отвести обратно в положение предварительного введения внутри цилиндра шприца.
Использования инъекционной системы.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему согласно настоящему изобретению используют для доставки вектора или векторов доставки вирусного гена, включая, среди прочих, аденоассоциированный вирус (adeno-associated virus, AAV), его вариант или серотип, включая, среди прочих, серотипы AAV 1-11, в частности, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10 и AAV11, и рекомбинантные серотипы, такие как Rec2 и Rec3, для лечения наследственного заболевания сетчатки или сосудистой оболочки. AAV1, AAV2, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 и AAV9 могут проявлять тропизм в отношении ткани сетчатки, включая пигментный эпителий сетчатки и
- 18 046786 фоторецепторы, как описано в документе https://www.retinalphysician.com/issues/2020/special-edition2020/vector-considerations-for-ocular-gene-therapy, полностью включенном в настоящий документ посредством ссылки. В качестве примера заболевания могут включать, помимо прочих, влажную возрастную макулярную дегенерацию, сухую возрастную макулярную дегенерацию (dry age-related macular degeneration, AMD), глаукому, хороидеремию и другие наследственные заболевания и расстройства зрения. В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки вектора или векторов доставки вируса, включая, среди прочих, аденоассоциированный вирус или его вариант, для трансфицирования клеток сетчатки и/или хориоидальных клеток, включая, среди прочих, фоторецепторы, пигментированные клетки, биполярные клетки, ганглионарные клетки, горизонтальные клетки и амакринные клетки, сосудистых эндотелиалыных клеток, сосудистых гладкомышечных клеток, несосудистых гладкомышечных клеток, меланоцитов, фибробластов, резидентных иммунокомпетентных клеток с ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF) и геном рецептора ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (anti-vascular endothelial growth factor receptor, anti-VEGFR), который при считывании продуцирует белок или белки anti-VEGF для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации (AMD). В некоторых вариантах осуществления композиции для генной терапии также могут включать промотор для целевого гена.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки генных терапевтических средств, включая, среди прочих, малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты (small interfering ribonucleic acid, siRNA), короткошпилечные рибонуклеиновые кислоты (short hairpin ribonucleic acid, shRNA), микрорибонуклеиновые кислоты (micro-ribonudeic acid, microRNA), дезоксирибонуклеиновые кислоты с закрытыми концами (closed end-deoxyribonucleic acid, ceDNA), конъюгаты полимер-ДНК или кластеризованные регулярные промежуточные короткие палиндромные повторы (clustered regularly interspaced short palindromic repeat, CRISPR) и системы CRISPR-ассоциированного белка 9 (CRISPR-associated protein 9, Cas9) и их варианты, нуклеазы на основе эффектора, подобного активатору транскрипции (transcription activator-like effector nuclease, TALEN) и их варианты, цинк-пальцевые нуклеазы (zinc finger nuclease, ZFN) и их варианты, а также доставки генов на основе транспозонов, таких как Спящая красавица (Sleeping Beauty, SB), piggyBac (PB), Tol2 или их вариантов. Эти генные терапевтические средства могут быть упакованы в вирусные векторы, невирусные векторы или наночастицы.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки вектора или векторов доставки вирусного гена, систем доставки невирусного гена или других генных терапевтических средств, обеспечивающих эффективность трансфекции клеток сетчатки и/или хориоидальных клеток менее 0,001, 0,01, 0,1, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 75 или 90%.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки низкомолекулярных или макромолекулярных терапевтических средств, направленных против VEGF или VEGFR, таких как, среди прочих, зив-афлиберцепт, пазопаниб, бевацизумаб, кабозантиниб, сунитиниб, сорафениб, акситиниб, регорафениб, понатиниб, кабозантиниб, вандетаниб, рамуцирумаб, ленватиниб и бевацизумаб.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки генных терапевтических средств, которые нацелены на один или более из нижеследующих генов, а также заменяют, ингибируют или активируют их для обеспечения терапевтического эффекта при наследственном глазном заболевании или расстройстве, включая, среди прочих, МТР, HGD, SLC16A2, POLG, ALMS1, FGFR2, PRPS1, АРТХ, ATM, DNMT1, TGFBI, ACTB, FGFR2, BEST1, CYP4V2, NOD2, FOXL2, АВСС9, ERCC6, CYP27A1, CHS1, SH3BP2, HDAC6, СНМ, SLC9A6, NSDHL, OPN1MW, OPN1LW, OPN1SW, KERA, IGBP1, ОРА3, UGT1A1, FGFR2, FGFR3, ATP6V0A2, CTNS, EFEMP1, SALL4, ADAMTSL4, FBN1, ADAMTSL4, NR2E3, TGFBI, GLA, IKBKAP, LCAT, GALK1, GALT, GBA, GLB1, PORCN, TGFBI, OAT, ENG, CBS, MBTPS2, IKBKG, CNNM4, ATRX, GALC, TGFBI, HADHA, OCRL1, PLP1, B3GALTL, PAH, ARX, LOXL1, TGFBI, PQBP1, RB1, IDUA, IDS, SGSH, NAGLU, HGSNAT, GNS, GALNS, GLB1, ARSB, GUSB, FGFR3, LMX1B, NHS, STAC3, NF1, NF2, NF1, MT-ATP6, NDP, RP1L1, GPR143, PABN1, HEXB, UBIAD1, AGK, RAIL HBB, TIMP3, ATP2B3, ABCA4, ELOVL4, PROM1, GNAQ, SUOX, NAA10, BCOR, SOX2, OTX2, BMP4, HCCS, STRA6, VAX1, RARB, HMGB3, MAB21L2, RBM10, HEXA, TGFBI, SHOX, TAT, PTEN, VHL, VCAN, NF1, ZC4H2, ATP7B, CNGA3, CNGB3, JAG1, NOTCH2, PAX6, ELP4, FOXE3, PITX3, PITX2, FOXC1, CHD7, SEMA3E, ERCC6, ERCC8, CYP1B1, MYOC, MYOC, CYP1B1, FGFR1, FGFR2, FGFR1, FGFR2, NDN, SNRPN, PHYH, PEX7, CREBBP, EP300, OPA1, OPTN, SAG, GRK1, TWIST1, FGFR2, GPC3, OFD1, TSC1, TSC2, PRPH2, BEST1, WFS1, CISD2, COL4A5, COL4A4, COL4A3, UBE3A, CDKLS, MECP2, PTCH1, PTCH2, SUFU, NSD1, H19, KCNQ1OT1, CDKN1C, OPN1LW, OPN1MW, EYA1, SIX1, SIX5, KIF21A, PHOX2A, ARIX, TUBB3, SMC1A, HDAC8, COL5A1, COL5A2, COL3A1, TNXB, OPTN, ASB10, WDR36, MTND1, MTND4, MTNDS, MTND6, PAX6, PITX2, CYP1B1, FOXCl, DMPK, ZNF9, CNBP, NPC1, NPC2, SMPD1, TYR, OCA2, TYRP1 или SLC45A2, MC1R, COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, NPHP1, NPHP4 SDCCAG8, WDR19, CEP290, IQCB1, HESX1, OTX2, SOX2, COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2, MYO7A, USH2A, EDN3, EDNRB, MITF, PAX3, SNAI2, SOX10, ADAMTS10, FBN1, LTBP2, XPA, XPC, ERCC2, ERCC3 и POLH.
В некоторых вариантах осуществления система доставки согласно настоящему изобретению может
- 19 046786 быть использована для доставки генных терапевтических средств для лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD) или диабетического макулярного отека (diabetic macular edema, DME). В некоторых вариантах осуществления систему доставки согласно настоящему изобретению используют для супрахориоидальной (suprachoroidal, SCS) доставки композиции, содержащей вектор аденоассоциированного вируса, включающий один или более генов, блокирующих VEGFR-2, при необходимости с промотором CAG. В некоторых вариантах осуществления другие подходящие промоторы включают, среди прочих, бестрофин человека (hVMD2), цитомегаловирус (cytomegalovirus, CMV), SV40, mGluR6, CB7, UbiC, RZ, RedO, Rho и Best1. В некоторых вариантах осуществления такая система может включать в себя прокалывающий элемент калибра 25-34 с полипропиленовым или стеклянным шприцем и фторполимерным, силиконовым или каучуковым стопором толкающего уплотняющего элемента и стопором самоустанавливающегося уплотняющего элемента. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 80-120 (например, 100) микролитров такой композиции для генной терапии может быть доставлено в течение 560 секунд. В некоторых вариантах осуществления прокалывающий элемент может иметь длину скоса менее 2 мм, менее 1 мм или менее 0,5 мм. Угол скоса может составлять более 15 градусов, более 30 градусов или даже более 45 градусов. В некоторых вариантах осуществления прокалывающий элемент может иметь калибр 25 и выше, калибр 27 и выше, либо калибр 30 или выше. В некоторых вариантах осуществления игла имеет дополнительный скос для снижения усилия резания.
В некоторых вариантах осуществления систему доставки используют для доставки низкомолекулярных или макромолекулярных инъекционных агентов, таких как лекарственные средства anti-VEGF, включая, помимо прочих, бевацизумаб, ранибизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб, дезинтегрины, антипростагландины, полипептиды, полученные из триптофанил-тРНК-синтетазы, ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы (Inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH) и anti-PDGF для лечения возрастной макулярной дегенерации; и кортикостероиды для лечения увеита, хориоретинита или других воспалительных заболеваний глаз; ботулинический токсин для различных вариантов применения при лечении глаз; ингибиторы тирозинкиназы (такие как вандетаниб, акситиниб, пазопаниб, сунитиниб, сорафениб) для лечения птеригиума, синдрома сухого глаза или возрастной макулярной дегенерации; левобетаксолола или других антагонистов бета-адренорецепторов и агонистов 5-НТ1А для лечения патологий сетчатки.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки низкомолекулярных ингибиторов Wnt для уменьшения ангиогенеза. Эти низкомолекулярные ингибиторы Wnt могут включать соединение индазол-3-карбоксамида или его аналоги (WO 2013040215 A1), у-дикетоны или их соли или аналоги (WO 2014130869 A1), соединение азиндазола или его аналоги (например, 3-(1hбензоЩимидазол-2-у1)-1^пиразоло[3,4-с]пиридин) (WO 2016040180 A1), №(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-у1)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-у1)-3-метилбутанамид, включая его аморфные и полиморфные формы (WO 2017210407 A1), карбоксамиды, или соли изохинолина-3-у1 или аналоги, включая их аморфные и полиморфные формы (WO 2017189823 A2), карбоксамиды, или соли диазанафталин-3-ила или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 20190127370 A1), карбоксамиды, или соли 6-(5-членного гетероарила)изохинолин-3-у1-(5-членного гетероарила) или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO 2019084496 A1), карбоксамиды, или соли 6-(6-членный гетероарил и арил)изохинолин-3-ила или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 20190125740 A1), 3-(3h-имидазо[4,5-b]пиридин-2-у1)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин (US 20190119303 A1), ингибиторы Wnt, содержащие ядро или соль индазола, или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO 2013151708 A1), 1^пиразоло[3,4-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO 2013166396 A2), 2-(1h-индазол-3-у1)-3h-имидазо[4,5-b]пиридин, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 20190055238 A1), β-дикетон, у-дикетон или угидроксикетон, или их соли или аналоги (WO 2012024404 A1), ингибиторы 3-(бензоимидазол-2-ил)индазола, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 10183929 B2), 3-(1hимидазо[4,5-с]пиридин-2-у1)-1^пиразоло[3,4-Ь]пиридин, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 20180325910 A1), 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (CY-1119844-T1), 3-(111-имидазо[4.5-с|пиридин-2-у1)-111пиразоло[3,4-с]пиридин, или его соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US2018250269-A1), №(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-у1)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3у1)-3-метилбутанамид, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 20180133199A1), индазол-3-карбоксамиды, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018185343-A1), 3-(3^имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-у1)-1^пиразоло[3,4-с]пиридин, или соль, или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018201624-A1), 2-(111-индазол-3-у1)-111имидазо[4,5-с|пиридин, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US2018215753-A1), 3-(3Н-имидазо[4,5-С]пиридин-2-у1)-1Н-пиразоло[3,4-С]пиридин, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-10052331-B2), 5-замещенные индазол-3-карбоксамиды, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018127377-A1), 3-(3Нимидазо[4,5-С|пиридин-2-у1)-1Н-пиразоло[4,3-В|пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-10188634-B2), 3-(1Н-имидазо[4,5-С]пиридин-2-у1)-1Н-пиразоло[4,3- 20 046786
В]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-10195185-B2), 3-(1hпирро.то[2,3-Ь|пиридин-2-у1)-11гиндазолы, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO-2017024021-A1), 3-(11-пирроло[2,3-с]пиридин-2-у1)-11-пиразоло[3,4-с]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO-2017023975-A1), 3-(111-индол-2-у1)-111пиразоло[3,4-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US2018214428-А1), 3-(11-пирроло[3,2-с]пиридин-2-у1)-11-индазолы, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018221350-A1), 3-(11-индол-2-у1)-11-индазолы, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO-2017023986-A1), 3-(1Н-пирроло[2,3В]пиридин-2-у1)-1Н-пиразоло[4,3-В]пиридины, или соли или аналоги и включая аморфные и полиморфные формы (US-10206909-B2), 3-(11-пирроло[3,2-с]пиридин-2-у1)-11-пиразоло[4,3-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO-2017024003-A1), 3-(11-пирроло[3,2с]пиридин-2-у1)-11-пиразоло[3,4-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018221341-A1), 3-(31-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-у1)-11-пиразоло[4,3-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO-2017024015-A1), 3-(11-пирроло[2,3с]пиридин-2-у1)-11-пиразоло[3,4-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018221352-A1), 3-(1Н-пирроло[3,2-С]пиридин-2-ИЛ)-1Н-пиразоло[3,4-С]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-10206908-B2). Каждый из документов, упомянутых в настоящем документе, полностью включен посредством ссылки.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки суспензий инъекционных агентов, включая микроинкапсулированные агенты, наноинкапсулированные агенты, наночастицы чистого белка и плохо растворимые или нерастворимые в воде агенты.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент или инкапсулированный инъекционный агент доставляют с матрицей, увеличивающей время пребывания. Эта матрица может состоять из обратно термочувствительных гидрогелей, самособирающихся гидрогелей, биоадгезивных полимерных сеток, гидрогелей, содержащих фибронектин гидрогелей, чувствительных к ферментам гидрогелей, чувствительных к ультразвуку гидрогелей, чувствительных к рН гидрогелей, углеводов, двух или более компонентных гидрогелей и многокомпонентных гидрогелей с двойной сеткой.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент доставляют с помощью инъекционной системы с последующим применением усилителя проницаемости, такого как, среди прочих, диметилсульфоксид (dimethylsulfoxide, DMSO), коллагеназы, эластазы, протеазы, папаин, бромелаин, пептидазы, липазы, спирты, полиолы, глицериды с короткой цепью, амины, амиды, циклодекстрины, жирные кислоты, пирролидоны, циклопентадекалактон, №[8-(2-гидроксилбензоил)амино]каприлат (Sodium N-[8-(2hydroxylbenzoyl)amino]caprylate, SNAC) натрия, 8-(№2-гидрокси-5-хлор-бензоил)-аминокаприловая (8(N-2-hydroxy-5-chloro-benzoy1)-amino-caprylic, 5-CNAC) кислота, капринат натрия, каприлат натрия, омега-3 жирные кислоты, ингибиторы протеазы, алкилгликозиды, хитозан, додецил-2-Ν,Νдиметиламинопропионат (Dodecyl-2-N,N-dimethylamino propionate, DDAIP), №метил-2-пирролидон (Nmethyl-2-pyrrolidone, NMP), азоны, сульфоксиды, поверхностно-активные вещества, хлорид бензилалкония, сапонин, соли желчных кислот, желчные кислоты, пептиды, проникающие в клетку, полиаргинин, низкомолекулярный протамин, полисерин, каприновая кислота, гелуциры, полуфторированные алканы, терпены, фосфолипиды, хелаторы, этилендиаминтетрауксусная кислота (Ethylenediamine Tetraacetic acid, EDTA), цитрат, краун-эфиры и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент, включающий в себя одну или более терапевтических композиций, доставляют с помощью инъекционной системы одновременно с введением или после введения одного или более сосудосуживающих агентов для уменьшения оттока инъекционного агента через хориоидальные кровеносные сосуды, включая, среди прочих, 25I-NBOMe, амфетамины, АМТ, антигистаминные препараты, кофеин, кокаин, дофамин, добутамин, DOM, LSA, LSD, метилфенидат, мефедрон, норэпинефрин, оксиметазолин, фенилэфрин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин, стимуляторы, агонисты 5-гидрокситриптамина серотонина, триптаны и гидрохлорид тетрагидрозолина. В некоторых вариантах осуществления эти агенты можно вводить с помощью инъекционной системы согласно настоящему изобретению в супрахориоидальное пространство или путем выполнения интравитреальной инъекции с использованием стандартного шприца. Сосудосуживающие агенты могут быть доставлены до введения одной или нескольких терапевтических композиций, одновременно с ним или после него.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент, доставляемый с помощью инъекционной системы, обеспечивает покрытие супрахориоидального пространства более чем на 20, 40, 60 или 80%.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент, доставляемый с помощью инъекционной системы, с одним или более сосудосуживающими агентами или без них для уменьшения оттока инъекционного агента через хориоидальные кровеносные сосуды, обеспечивает покрытие супрахориоидального пространства менее чем за 180, 120, 60, 30 или 15 мин.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент, доставляемый с помощью инъекционной системы, имеет время удерживания в супрахориоидальном пространстве менее 180, 120, 60, 30, 15, 10 или 5 мин.
- 21 046786
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент доставляется с помощью инъекционной системы в объеме менее 500, 400, 300, 200 или 100 микролитров.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент доставляется с помощью инъекционной системы в концентрациях менее 80, 60, 40, 20, 10, 5, 2,5 или 1%.
В некоторых вариантах осуществления процентная доза инъекционного агента, доставляемого с помощью инъекционной системы в субретинальное пространство, составляет менее 80, 60, 40, 20, 10, 5, 2,5 или 1%.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент, доставляемый с помощью инъекционной системы, вводят по меньшей мере один раз в 10 лет, один раз в 5 лет, один раз в 2 года, 1 раз в год, один раз в 6 месяцев, один раз в 3 месяца, один раз в месяц или один раз в неделю.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки одного или множества инъекционных агентов для лечения одного или более из причин или последствий нижеследующих глазных заболеваний, включая, среди прочих, абеталипопротеинемию (синдром БассенаКорнцвейга (Bassen-Kornzweig)), алкаптонурию, синдром Аллана-Херндона-Дадли (Allan-HerndonDudley), синдром Альперса (Alpers), синдром Альстрема (Alstrom), синдром Аперта (Apert), синдром Артса (Arts) (умственная отсталость, Х-сцепленный ген, синдром 18), синдром атаксии - глазодвигательные нарушения, атаксия-телеангиэктазию (синдром Луи-Бара (Louis-Bar)), аутосомно-доминантную мозжечковую атаксию, глухоту и нарколепсию (Autosomal Dominant Cerebellar Ataxia Deafness and Narcolepsy, ADCADN), дистрофию роговицы Авеллино (Avellino) (комбинированную зернисто-решетчатую дистрофию роговицы), синдром 1 Барайтсера-Винтера (Baraitser-Winter), синдром Бере-Стивенсона (Beare-Stevenson), макулярную дистрофию Беста (Best), кристаллическую корнеоретинальную дистрофию Биетти (Bietti), синдром Блау (Blau), блефарофимоз, птоз и инверсию эпикантуса (Epicanthus Inversus, BPES), синдром Канту (Cantu), цереброокулофациоскелетный синдром, церебросухожильный ксантоматоз, синдром Чедиака-Хигаси (Chediak-Higashi), херувизм, хондродисплазию с платиспондилией, различимую брахидактилию, гидроцефалию и микрофтальмию, хороидеремию, синдром Кристиансона (Christianson), синдром СК, дальтонизм, дейтан, протан, тританопию, плоскую роговицу, мозолистое тело, агенезию с умственной отсталостью, глазную колобому и микрогнатию, синдром Костефа (Costeff), синдром Криглера-Найяра (Crigler-Najjar), синдром Крузона (Crouzon), синдром Крузона с папиллярнопигментной дистрофией кожи (Синдром Крузона с черным акантозом), синдром вялой кожи, синдром вялой кожи типа Дебре (Debre)), цистиноз, сотовидную дистрофию Дойна (Doyne) (Левентинскую болезнь (Malattia Leventiese)), синдром Дуэйн-лучевого луча, эктопию хрусталика и зрачков, эктопию хрусталика, семейную эктопию хрусталика, изолированный, усиленный синдром колбочки S-типа, дистрофию эпителия базальной мембраны роговицы, (дистрофию в виде карты с точечными отпечатками пальцев), болезнь Фабри (Fabry) (наследственную, нарушение липидного обмена), наследственную вегетативную дистонию, болезнь рыбьих глаз, дефицит галактокиназы, галактоземию, болезнь Гоше (Gaucher), GM1-ганглиозидоз типа I, GM1-ганглиозидоз типа II, GM1-ганглиозидоз типа III, синдром Гольца (Goltz), зернистую дистрофию роговицы (типа I Греноу (Groenouw)), спиралевидную атрофию, наследственную геморрагическую телеангиетазию (болезнь Ослера-Рендю-Вебера (Osler-Rendu-Weber)), гомоцистинурию, синдром IFAP с синдромом Брешека (Bresheck) или без него, недержание пигмента (синдром Блоха-Сульцбергера (Bloch-Sulzberger)), синдром Джалили (Jalili), синдром Юберга-Марсиди (Juberg-Marsidi), болезнь Краббе (Krabbe), решетчатую дистрофию роговицы, дефицит LCHAD (длинноцепочечной 3-гидроксиацил-коа дегидрогеназы), синдром Лоу, Пелизеуса-Мерцбахера, Петерса-Плюса (Lowe, Pelizaeus-Merzbacher, Peters-Plus), (синдром Краузе-Кивлина (Krause-Kivlin)), фенилкетонурию, синдром Прауда (Proud), псевдоэксфолиативный синдром, дистрофию роговицы Рейса-Баклерса (ReisBucklers), синдром Ренпеннинга (Renpenning) (умственная отсталость, Х-сцепленный ген, типа Ренпеннинга), ретинобластому, ретиношизис, ювенильный Х-сцепленный ген, синдром Рассела-Сильвера (Russell-Silver), мукополисахаридоз типа IH (синдром Гурлера (Hurler)), мукополисахаридоз типа IH/S (синдром Гурлера-Шейе (Hurler-Scheie)), мукополисахаридоз типа IS (синдром Шейе (Scheie)), мукополисахаридоз типа II (синдром Хантера (Hunter)), мукополисахаридоз типа IIIA (синдром А Санфилиппо (Sanfilippo)), мукополисахаридоз типа IIIB (синдром В Санфилиппо (Sanfilippo)), мукополисахаридоз типа IIIC (синдром С Санфилиппо (Sanfilippo)), мукополисахаридоз типа IIID (синдром D Санфилиппо (Sanfilippo)), мукополисахаридоз типа IVA (синдром А Моркио (Morquio)), мукополисахаридоз типа IVB (синдром В Моркио (Morquio)), мукополисахаридоз типа VI (синдром Марото-Лами (Maroteaux-Lamy)), мукополисахаридоз типа VII (синдром Слая (Sly)), синдром Мюнке (Muenke), синдром Нэйл-Пателлы (Nail-Patella), миопатию коренных американцев - синдром Нанса-Хорана (Nance-Horan), нейрофиброматоз типа I, нейрофиброматоз типа II, нейрофиброматоз - синдром Нунана (Noonan), нейропатию, атаксию и ретинит, пигментоз (NARP), болезнь Норри (Norrie), скрытую макулярную дистонию, глазной альбинизм, окулофарингеальную мышечную дистрофию, болезнь Сандхоффа (Sandhoff) (GM2-ганглиозидоз, тип II), дистрофию роговицы Шнайдера (Schnyder), синдром Сенгерса (Sengers), синдром СмитаМагениса (Smith-Magenis) (синдром делеции хромосомы 17р11.2), серповидноклеточную анемию, дистрофию глазного дна Сорсби (Sorsby), спиноцеребеллярную атаксию, Х-сцепленный ген 1, болезнь Штаргардта (Stargardt)/глазного дна, флавимакулатус (Flavimaculatus), синдром Стерджа-Вебера (Sturge
- 22 046786
Weber), сульфоцистеинурию (дефицит сульфитоксидазы), синдромальную микрофтальмию 1 (синдром микрофтальмии Ленца (Lenz)), синдромальную микрофтальмию 2 (окулофациокардиодентальный синдром), синдромальную микрофтальмию 3 (микрофтальмию и синдром атрезии пищевода), синдромальную микрофтальмию 5, синдромальную микрофтальмию 6, синдромальную микрофтальмию 7 (синдром Мидаса (Midas)), синдромальную микрофтальмию 9 (синдром Мэтью-Вуда (Matthew-Wood)), синдромальную микрофтальмию 11, синдромальную микрофтальмию 12, синдромальную микрофтальмию 13, синдромальную микрофтальмию 14, синдром Тарпа (Tarp), болезнь Тея-Сакса (Тау-Sachs) (GM2ганглиозидоз типа I), дистрофию роговицы Тиля-Бенке (Thiel-Behnke), синдром Тернера (Turner), тирозинемию типа II, ассоциацию Вактерля (Vacterl) с гидроцефалией, синдром фон Хиппеля-Линдау (Von Hippel-Lindau), синдром Вагнера (Wagner), синдром Ватсона (Watson), синдром Викера-Вольфа (Wieacker-Wolff), болезнь Вильсона (Wilson), ахроматопсию, синдром Алажиля (Alagille), аниридию, мезенхимальнаю дисгенезию переднего сегмента, синдром Аксенфельда-Ригера (Axenfeld-Rieger), синдром Charge, синдром Коккейна (Cockayne), глаукому, врожденную глаукому, открытоугольную болезнь с началом в несовершеннолетнем периоде, синдром Джексона-Вейсса (Jackson-Weiss), синдром Пфайффера (Pfeiffer), синдром Прадера-Вилли (Prader-Willi), болезнь Рефсума (RefSum), синдром РубинштейнаТайби (Rubinstein-Taybi), глаукому с нормальным давлением, болезнь Огучи (Oguchi), синдром СетреЧотцена (Saethre-Chotzen), синдром Симпсона-Голаби-Бемеля (Simpson-Golabi-Behmel), туберозный склероз, приобретенную желточноформную макулярную дистрофию, синдром Вольфрама (Wolfram), синдром Альпорта (Alport), синдром Ангельмана (Angelman), синдром Барде-Бидля (Bardet Biedl), синдром базально-клеточного невуса, синдром Беквита-Видеманна (Beckwith-Wiedemann), монохромазию синих колбочек, бранхиооторенальный синдром, болезнь Шарко-Мари-Тута (Charcot-Marie-Tooth), колбочково-палочковую дистрофию, врожденное нарушение гликозилирования, врожденный фиброз экстраокулярных мышц, врожденный нистагм, врожденную постоянную ночную слепоту, синдром Корнелии де Ланге (Cornelia de Lange), врожденный дискератоз, синдром Элерса-Данлоса (Ehlers-Danlos), эндотелиальную дистрофию роговицы Фука (Fuch), открытоугольную приобретенную глаукому, синдром Херманси-Пудлака (Hermansy-Pudlak), синдром Жубера (Joubert), синдром Кернса-Сейра (Kearns-Sayre), врожденный амавроз Лебера (Leber), наследственную оптическую нейропатию Лебера (Leber), синдром Лейга (Leigh), аномалию Петерса (Peters), пигментный ретинит, мышечную дистрофию - дистрогликанопатию, миотоническую дистрофию, болезнь Ниманна-Пика (Niemann-Pick), синдром Нунана (Noonan), нейрональный цероидный липофусциноз, глазокожный альбинизм, атрофию зрительного нерва, ротопальцелицевой синдром, несовершенное костеобразование, синдром Сениора-Локена (Senior-Loken), септико-оптическую дисплазию (синдром де Морсье (de Morsier)), спастическую параплегию, синдром Стиклера (Stickler), синдром Тричера Коллинза (Treacher Collins), синдром Ашера (Usher), синдром Ваарденбурга (Waardenburg), синдром Вейля-Марчесани (Weill-Marchesani) и пигментную ксеродерму.
В некоторых вариантах осуществления для продолжения терапии можно многократно проводить инъекции. Введение терапевтического средства может сопровождаться введением другого агента, обеспечивающего многократную доставку. Например, доставка аденоассоциированного вируса ограничена иммунным ответом на него, который обычно ограничивает использование аденоассоциированного вируса однократным введением, причем ограничение обычно связано с интравитреальным введением, и хотя субретинальное введение является предпочтительным с точки зрения иммунитета, поврежденная и больная сетчатка не переносит многократные инъекции без травм. Другой агент (такой как ImmTOR), который подавляет этот ответ, можно вводить до, после введения аденоассоциированного вируса или одновременно с ним, чтобы смягчить иммунный ответ и обеспечить терапию аденоассоциированного вируса в течение нескольких моментов времени. Это позволяет при необходимости титровать дозу в зависимости от реакции пациента.
В некоторых вариантах осуществления способ введения представляет собой выполнение инъекции в супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления генетическое заболевание или нарушение диагностируют с помощью генетического секвенирования, включая, среди прочего, секвенирование по Сэнгеру (Sanger), секвенирование нового поколения, высокопроизводительный скрининг, секвенирование экзома, секвенирование Максама-Гилберта (Maxam-Gilbert), способы обрыва цепи, секвенирование способом выстрела из дробового ружья, полимеразную цепную реакцию Бриджа (Bridge), секвенирование отдельных молекул в режиме реального времени, секвенирование ионного потока, пиросеквенирование, секвенирование путем синтеза, секвенирование путем синтеза с помощью комбинаторного зонда-якоря, секвенирование путем лигирования и нанопоровое секвенирование. В некоторых вариантах осуществления глазное заболевание или расстройство диагностируют путем осмотра глаз, офтальмоскопии, когерентной томографии глаза, сканирования сетчатой оболочки глаза, окрашивания флуоресцеином, окрашивания конъюнктивы, тестирования цветового зрения, визуализации диска зрительного нерва, анализа слоя нервных волокон, топографии роговицы, электро-диагностического тестирования, флуоресцентной ангиографии, фотографирования глаза, подсчета клеток эндотелия роговицы, определения поля зрения, УЗИ глаза и применения комбинации указанных способов.
В некоторых вариантах осуществления у пациента наблюдается повышенное внутриглазное давление и у него диагностируют раннюю стадию ювенильной первичной открытоугольной глаукомы до зна
- 23 046786 чительного повреждения зрительного нерва после осмотра с помощью офтальмоскопа. Образец крови обирают и отправляют на генетическое тестирование, в ходе которого определяют, что у пациента есть мутация в домене ольфактомедина его гена миоцилина (myocilin, MYOC), а именно мутация Y437H, которая, вероятно, обусловила возникновение заболевания, что привело к диагнозу связанной с миоцилином первичной открытоугольной глаукомы.
Затем с помощью инъекционной системы пациенту вводят дозу микроРНК, комплементарную первым 22 основаниям мРНК для гена MYOC, приготовленную в водном растворе самособирающегося гидрогеля с бета-циклодекстрином и этилендиаминтетрауксусной кислотой в качестве усилителей проницаемости. Перед применением раствор для инъекции хранят в виде лиофилизированного порошка во флаконах отдельно от разбавителя. После выполнения инъекции гидрогель самособирается в супрахориоидальном пространстве после доставки, обеспечивая устойчивую доставку микроРНК, которая подавляет экспрессию миоцилина, что приводит к уменьшению накопления миоцилина в трабекулярной сетке, в результате чего снижается внутриглазное давление и, таким образом, снижается вероятность повреждения зрительного нерва у пациента.
Еще в одном конкретном варианте осуществления у ребенка мужского пола наблюдается ночная слепота и при осмотре обнаруживается суженное поле зрения и некоторая дегенерация сетчатки. У него отбирают образец крови и отправляют на генетическое тестирование, в ходе которого определяют, что у пациента есть мутация в его гене СНМ, содержащая часть или всю последовательность гена СНМ, как описано, например, в документе https://www.uniprot.org/uniprot/P24386, полностью включенном в настоящий документ посредством ссылки, которая кодирует сопровождающий белок 1 RAB (RAB escort protein 1, REP1), что подтверждает диагноз о ранней стадии хороидеремии.
Затем с помощью инъекционной системы пациенту вводят дозу, в которой лиофилизированный вектор AAV2, содержащий специфический для сетчатки промотор, полученный из гена промотора родопсинкиназы (rhodopsin kinase, RK), экспрессированного в палочках и колбочках, связанного с геном СНМ человека, восстановлен с помощью его водного разбавителя перед введением. При восстановлении раствор инъекционного агента содержит приблизительно 1013 векторов аденоассоциированного вируса на миллилитр. После выполнения инъекции промотор RK и человеческий ген СНМ будут стабильно трансфицированы в фоторецепторных клетках, в которых будет происходить экспрессирование скорректированной формы REP 1, благодаря чему будет происходить лечение хороидеремии пациента.
Еще в одном конкретном варианте осуществления пожилой пациент имеет дефекты центрального зрения. При плановом осмотре сетчатки обнаруживаются друзы. С помощью флуоресцентной ангиографии обнаруживают негерметичность хориоидальной сосудистой системы, что подтверждается наличием скопления субретинальной текучей среды, наблюдаемого с помощью томографии целостности сетчатки (optical coherence tomography, ОСТ). У пациента диагностируют раннюю стадию неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (age-related macular degeneration, AMD).
Затем с помощью инъекционной системы пациенту вводят дозу, в которой короткие последовательности интерферирующей РНК (siRNA) из 21-24 нуклеотидов комплементарны участкам мРНК, для одного или более из следующих факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), по отдельности или в комбинации любого из его подтипов, включая, среди прочих, VEGF-A, VEGF-A121, VEGF-A165, VEGF-A189, VEGF-A206, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, рецепторы VEGF (VEGF receptor, VEGFR), VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, регулируемый белок с анкириновым повтором NOTCH (NOTCH regulated ankyrin repeat protein, NRARP) и другие белки, способствующие ангиогенезу, кодирующие гены, siRNA доставляют в суспензии липосомальных носителей. После доставки siRNA подавляет экспрессию белка или белков, способствующих ангиогенезу, тем самым предотвращая дополнительный рост хориоидальных капилляров и вызывая регрессию капилляров, что приводит к уменьшению ретинальной и макулярной инвазии хориоидальных капилляров и улучшению центрального зрения. В конкретном варианте осуществления siRNA нацелена на подавление VEGFR-2, который имеет последовательность гена или его изоформы, которые описаны в документе httos://www.uniDrot.org/uniDort/P35968, полностью включенном в настоящий документ.
Еще в одном конкретном варианте осуществления пациенту с диагнозом неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация или диабетическая ретинопатия с помощью инъекционной системы вводят дозу, в которой вектор аденоассоциированного вируса или другой вектор трансфекции содержит ген, который при считывании продуцирует последовательность РНК, комплементарную по меньшей мере участку мРНК, который транслируется в VEGFR-2. При доставке этого генного терапевтического средства в супрахориоидальное пространство хориоидальные капилляры, также называемые хориокапиллярами, контактируют с доставляемым терапевтическим средством, предназначенным для трансфекции клеток, которые экспрессируют VEGFR-2. При трансфекции считываемые векторы siRNA или shRNA подавляют или прекращают продуцирование VEGFR-2, тем самым уменьшая неоваскуляризацию, для лечения возрастной макулярной дегенерации или диабетической ретинопатии.
В некоторых вариантах осуществления врачу может быть предоставлен супрахориоидальный инъекционный комплект или набор, который включает в себя (1) объем инъекционного агента, содержащий одну или более композиций терапевтического агента, т. е. композиций активного агента, например, со
- 24 046786 держащих эффективное количество агента, подходящего для лечения заболевания глаза пациента; (2) инъекционную систему, описанную выше, и (3), при необходимости, инъектор для способствования выдаче инъекционного агента на мембрану инъекционной системы и через нее.
Как было описано выше, композиция агента может включать в себя различные формы, такие как растворы и суспензии различной вязкости. Весь указанный набор должен быть стерилен, включая композицию, инъекционную систему и вспомогательный инъектор.
В некоторых вариантах осуществления общий объем композиции активного агента, подлежащей введению в супрахориоидальное пространство, предпочтительно находится в диапазоне приблизительно 0,01-0,5 мл. В некоторых вариантах осуществления активный агент может быть обеспечен в лиофилизированной форме и в сопутствующем разбавителе для создания суспензии во время выполнения инъекции. В некоторых вариантах осуществления активный агент может быть предварительно смешан. В некоторых вариантах осуществления инъекционная система может быть предварительно заполнена предварительно смешанной композицией. В некоторых вариантах осуществления пользователь может заполнить инъекционную систему непосредственно перед введением терапевтической композиции пациенту. В некоторых вариантах осуществления инъекционная система может включать в себя множество камер с непрочными разделителями. В некоторых вариантах осуществления прокалывающий элемент имеет начальную длину проникновения от 0,01 до 3 мм и прокалывающий элемент выдвигается дальше при выполнении инъекции. В некоторых вариантах осуществления инъекционная система и вспомогательное средство для выполнения инъекций могут быть предварительно собраны с предварительным заполнением препаратом и готовы к использованию без необходимости в какой-либо дополнительной сборке. В некоторых вариантах осуществления весь набор упакован в один пакет/лоток для сохранения стерильности. В некоторых вариантах осуществления компоненты упакованы по отдельности или в виде комбинации друг с другом. В некоторых вариантах осуществления набор стерилизуют целиком или по отдельности с применением одного из способов стерилизации, включая, среди прочих, автоклавирование, обработку этиленоксидом, гамма-излучением и т.д.
В некоторых вариантах компоненты находятся во вторичной упаковке. В некоторых вариантах осуществления набор хранится как совокупность компонентов при достаточно низкой температуре для продления срока действия активного фармацевтического агента. В некоторых вариантах осуществления композицию хранят при низкой температуре отдельно, в то время как остальную часть набора хранят при комнатной температуре.
Компьютерные системы для использования с инъекционными системами.
Системы согласно настоящему изобретению могут включать в себя контроллер для управления работой инъекционных систем согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления такой контроллер может представлять собой компьютерную систему для сбора и анализа информации от датчика, используемой системой для управления инъекционным узлом. Любые подходящие вычислительные системы могут быть использованы для реализации вычислительных устройств и способов/функциональных возможностей, описанных в настоящем документе, и могут быть преобразованы в конкретную систему для выполнения операций и функций, описанных в настоящем документе, путем модификации аппаратного обеспечения, программного обеспечения и встроенного программного обеспечения способом, значительно превышающим по сложности простое выполнение программного обеспечения на типовом вычислительном устройстве, что очевидно для специалистов в данной области техники. Один иллюстративный пример такого вычислительного устройства 1900 изображен на фиг. 19. Вычислительное устройство 1900 является лишь иллюстративным примером подходящей вычислительной среды и никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Вычислительное устройство, представленное на фиг. 19, может включать в себя рабочую станцию, сервер, ноутбук, настольный компьютер, портативное устройство, мобильное устройство, планшетный компьютер или другие вычислительные устройства, что очевидно для специалистов в данной области техники. С учетом того, что вычислительное устройство 1900 изображено для иллюстративных целей, в вариантах осуществления настоящего изобретения для реализации одного варианта осуществления настоящего изобретения может быть использовано любое количество вычислительных устройств 1900 с применением любого количества различных способов. Соответственно, варианты осуществления настоящего изобретения не ограничены одним вычислительным устройством 1900, что очевидно для специалиста в данной области техники, и не ограничены одним типом осуществления или конфигурации приведенного для примера вычислительного устройства 1900.
Вычислительное устройство 1900 может включать в себя шину 1910, которая может быть непосредственно или опосредованно соединена с одним или более из следующих иллюстративных компонентов: с запоминающим устройством 1912, с одним или более процессорами 1914, с одним или более компонентами 1916 представления, с портами 1918 ввода/вывода, с компонентами 1920 ввода/вывода и с источником 1924 питания. Для специалиста в данной области техники очевидно, что шина 1910 может включать в себя одну или более шин, таких как адресная шина, шина данных или любую их комбинацию. Для специалиста в данной области техники также очевидно, что в зависимости от предполагаемых вариантов применения и областей использования конкретного варианта осуществления, множество из этих компо
-
Claims (23)
- нентов могут быть реализованы в виде одного устройства. Аналогичным образом, в некоторых случаях один компонент может быть реализован в виде множества устройств. Таким образом, фиг. 19 просто иллюстрирует приведенное для примера вычислительное устройство, которое может быть использовано для реализации одного или более вариантов осуществления настоящего изобретения, и никоим образом не ограничивает настоящее изобретение.Вычислительное устройство 1900 может включать в себя множество компьютерочитаемых носителей или может взаимодействовать с ними. Например, компьютерочитаемый носитель может включать оперативное запоминающее устройство (Random Access Memory, RAM); постоянное запоминающее устройство (Read Only Memory, ROM); электронно стираемое программируемое постоянное запоминающее устройство (Electronically Erasable Programmable Read Only Memory, EEPROM); флэш-ПЗУ или другие технологии запоминающего устройства; CD-ROM, цифровые универсальные диски (digital versatile disk, DVD), либо другие оптические или голографические носители; магнитные кассеты, магнитную ленту, запоминающее устройство на магнитных дисках или другие магнитные запоминающие устройства, которые могут быть использованы для кодирования информации и могут быть доступны для вычислительного устройства 1900.Запоминающее устройство 1912 может включать в себя компьютерные запоминающие носители в форме кратковременного и/или долговременного запоминающего устройства. Запоминающее устройство 1912 может быть съемным, несъемным или может представлять любой комбинацию съемных и несъемных устройств. Примерами аппаратных устройств являются такие устройства, как накопители на жестких дискетах, полупроводниковое запоминающее устройство, дисководы на оптических дисках и т. п. Вычислительное устройство 1900 может включать в себя один или более процессоров, которые считывают данные из таких компонентов, как запоминающее устройство 1912, различные компоненты 1920 ввода/вывода и т.д. Компонент (компоненты) 1916 представления представляют индикации данных пользователю или другому устройству. Иллюстративные компоненты для представления включают устройство отображения, динамик, печатающий компонент, вибрирующий компонент и т.д.Порты 1918 ввода/вывода выполнены с возможностью обеспечения возможности логического соединения вычислительного устройства 1900 с другими устройствами, такими как компоненты 1920 ввода/вывода. Некоторые из компонентов 1920 ввода/вывода могут быть встроены в вычислительное устройство 1900. Примеры таких компонентов 1920 ввода/вывода включают микрофон, джойстик, записывающее устройство, геймпад, спутниковую антенну, сканер, принтер, беспроводное устройство, сетевое устройство и т.п.Различные изменения и альтернативные варианты осуществления настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области техники после ознакомления с приведенным выше описанием. Соответственно, данное описание следует рассматривать исключительно как иллюстративное и предназначенное для представления специалистам в данной области техники наилучшего способа осуществления настоящего изобретения. Детали конструкции могут существенно различаться без отступления от сущности настоящего изобретения и исключительное использование всех изменений, входящих в объем прилагаемой формулы изобретения, зарезервировано. В настоящем документе варианты осуществления были описаны таким образом, чтобы обеспечить четкое и сжатое описание, но предполагается и очевидно, что варианты осуществления могут быть различным образом объединены или разделены без отступления от настоящего изобретения. Предполагается, что настоящее изобретение ограничено только в той степени, в которой это требуется прилагаемой формулой изобретения и применимыми правовыми нормами.Кроме того, следует понимать, что нижеследующая формула изобретения должна охватывать все общие и специфические признаки настоящего изобретения, описанные в данном документе, и все утверждения, содержащиеся в объеме настоящего изобретения, которые, с точки зрения языка, можно сказать, включены между ними.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Инъекционная система, содержащая:инъекционный узел, содержащий цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, и второй уплотняющий элемент, размещенный с возможностью перемещения внутри указанного просвета с возможностью выдачи инъекционного агента из инъекционной камеры, образованной в цилиндре шприца, и прокалывающий элемент, выполненный с возможностью доставки инъекционного агента в пространство в ткани пациента, причем указанная ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство;опорную платформу, выполненную с возможностью поддержки инъекционного узла и закрепления инъекционного узла относительно места инъекции;приводной узел, выполненный с возможностью управления работой инъекционного узла;один или более датчиков, выполненных с возможностью контроля одного или более усилий на инъекционном узле; и- 26 046786 контроллер, сообщающийся с одним или более датчиками для приема информации об одном или более усилиях в инъекционной системе и выполненный с возможностью управления, на основании указанной информации, работой приводного узла для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству таким образом, чтобы инъекционный агент оставался в инъекционной камере до тех пор, пока прокалывающий элемент не соединит инъекционную камеру с пространством по текучей среде.
- 2. Инъекционная система по п.1, в которой инъекционный узел дополнительно содержит:первый уплотняющий элемент, размещенный с возможностью перемещения внутри указанного просвета дистально по отношению ко второму уплотняющему элементу, при этом первый уплотняющий элемент и второй уплотняющий элемент образуют уплотнение по отношению к просвету и задают между ними инъекционную камеру, причем прокалывающий элемент сообщается по текучей среде с инъекционной камерой для доставки инъекционного агента из инъекционной камеры в пространство в ткани пациента, причем когда приложено усилие ко второму уплотняющему элементу в дистальном направлении, в ответ на первое противодействующее усилие, когда прокалывающий элемент продвигается через ткань, первый уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, продвигая прокалывающий элемент в дистальном направлении, без переноса инъекционного агента через прокалывающий элемент, и в ответ на второе противодействующее усилие, когда инъекционная камера соединена по текучей среде с пространством, первый уплотняющий элемент остается неподвижным и инъекционный агент переносится из инъекционной камеры через прокалывающий элемент.
- 3. Инъекционная система, содержащая:инъекционный узел, содержащий цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, первый уплотняющий элемент и второй уплотняющий элемент, размещенные с возможностью перемещения внутри указанного просвета, причем второй уплотняющий элемент размещен дистально по отношению к первому уплотняющему элементу с образованием инъекционной камеры, и прокалывающий элемент, соединенный по текучей среде с инъекционной камерой и выполненный с возможностью доставки инъекционного агента из инъекционной камеры в пространство в ткани пациента, причем ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство;опорную платформу, выполненную с возможностью поддержки инъекционного узла и закрепления инъекционного узла относительно места инъекции;приводной узел, выполненный с возможностью поступательного перемещения одного или обоих из цилиндра шприца или второго уплотняющего элемента относительно опорной платформы;один или более датчиков, выполненных с возможностью контроля одного или более усилий на инъекционном узле; и контроллер, сообщающийся с одним или более датчиками для приема информации об одном или более усилиях в инъекционной системе и выполненный с возможностью управления, на основании указанной информации, приводным узлом для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству, когда приводной узел поступательно перемещает второй уплотняющий элемент в дистальном направлении, в ответ на первое противодействующее усилие, когда прокалывающий элемент продвигается через ткань, первый уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, продвигая прокалывающий элемент в дистальном направлении, без переноса инъекционного агента через прокалывающий элемент, и в ответ на второе противодействующее усилие, когда инъекционная камера соединена по текучей среде с пространством, первый уплотняющий элемент остается неподвижным и инъекционный агент переносится из инъекционной камеры через прокалывающий элемент.
- 4. Инъекционная система по любому из пп.1-3, в которой приводной узел выполнен с возможностью независимого поступательного перемещения цилиндра шприца и второго уплотняющего элемента относительно опорной платформы.
- 5. Инъекционная система по любому из пп.1-3, в которой приводной узел соединен со вторым уплотняющим элементом для приложения усилия ко второму уплотняющему элементу для поступательного перемещения второго элемента в дистальном направлении.
- 6. Инъекционная система по любому из пп.1-3, в которой приводной узел содержит линейный исполнительный механизм, соединенный со вторым уплотняющим элементом для приложения усилия ко второму уплотняющему элементу для поступательного перемещения второго элемента в дистальном направлении.
- 7. Инъекционная система по любому из пп.1-3, в которой приводной узел содержит первый привод, выполненный с возможностью поступательного перемещения цилиндра шприца относительно опорной платформы, и второй привод, соединенный со вторым уплотняющим элементом, для поступательного перемещения второго уплотняющего элемента относительно цилиндра шприца.
- 8. Инъекционная система по п.7, в которой один или более датчиков содержат первый датчик на- 27 046786 грузки, выполненный с возможностью измерения усилия на цилиндре шприца.
- 9. Инъекционная система по п.7, в которой один или более датчиков содержат второй датчик нагрузки, выполненный с возможностью измерения усилия на втором уплотняющем элементе.
- 10. Инъекционная система по любому из пп.1-3, в которой один или более датчиков содержат один или более из датчика давления, датчика усилия, датчика деформации, датчика положения или датчика расхода.
- 11. Инъекционная система по п.2 или 3, в которой контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля первого противодействующего усилия и второго противодействующего усилия.
- 12. Инъекционная система по любому из пп.1-10, в которой контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля предварительного введения прокалывающего элемента в ткань, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью контроля увеличения усилия на прокалывающем элементе, обнаружения снижения усилия на прокалывающем элементе и, на основании указанного снижения, обеспечения продвижения прокалывающего элемента на заданное расстояние для введения прокалывающего элемента в ткань.
- 13. Инъекционная система по любому из пп.1-10, в которой контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля продвижения прокалывающего элемента через ткань, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью измерения нагрузки на втором уплотняющем элементе и обнаружения снижения нагрузки, когда прокалывающий элемент достигнет пространства в ткани.
- 14. Инъекционная система по любому из пп.1-10, в которой контроллер запрограммирован на реализацию одного или более контуров обратной связи для контроля введения инъекционного агента в пространство, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью управления скоростью или расстоянием продвижения второго уплотняющего элемента.
- 15. Инъекционная система по любому из пп.1-10, в которой контроллер запрограммирован вызывать отведение прокалывающего элемента на заданное расстояние, когда один или более датчиков обнаруживают снижение нагрузки на втором уплотняющем элементе.
- 16. Инъекционная система по любому из пп.1-10, в которой контроллер запрограммирован с возможностью управления расстоянием до остановки прокалывающего элемента, когда прокалывающий элемент входит в пространство.
- 17. Инъекционная система по любому из пп.1-10, в которой ткань представляет собой конъюнктиву, а пространство представляет собой подконъюктивальное пространство.
- 18. Инъекционная система по любому из пп.1-10, в которой ткань представляет собой склеру, а пространство представляет собой супрахориоидальное пространство.
- 19. Инъекционная система по любому из пп.1-10, в которой ткань представляет собой склеру и сосудистую оболочку, а пространство представляет собой интравитреальное пространство.
- 20. Инъекционная система по любому из пп.1-10, в которой ткань представляет собой роговицу, а пространство представляет собой переднюю камеру глаза.
- 21. Способ доставки инъекционного агента, включающий:предоставление инъекционной системы по любому из пп. 1-20;введение прокалывающего элемента в ткань, причем прокалывающий элемент выполнен с возможностью доставки инъекционного агента из инъекционной камеры в пространство в ткани, причем ткань имеет большую плотность, чем пространство, так что ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство;продвижение, с использованием приводного узла, прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству;контроль одного или более усилий на прокалывающем элементе с использованием одного или более датчиков и управление, с использованием контроллера, сообщающегося с одним или более датчиками, приводным узлом для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству таким образом, чтобы инъекционный агент оставался в инъекционной камере до тех пор, пока прокалывающий элемент не соединит инъекционную камеру с пространством по текучей среде.
- 22. Способ по п.21, согласно которому прокалывающий элемент располагают на дистальном конце инъекционного узла, содержащего цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, а также первый и второй уплотняющие элементы, размещенные с возможностью перемещения внутри указанного просвета для выдачи инъекционного агента из инъекционной камеры.
- 23. Способ доставки инъекционного агента, включающий:предоставление инъекционной системы по любому из пп.1-20;размещение инъекционного узла рядом с тканью, причем ткань имеет большую плотность, чем пространство, так что ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство;контроль одного или более усилий на инъекционном узле с использованием одного или более дат-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63/064,975 | 2020-08-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA046786B1 true EA046786B1 (ru) | 2024-04-23 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102511477B1 (ko) | 안구 후부 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스 | |
KR102381775B1 (ko) | 안과용 전달 장치 및 안과용 약물 조성물 | |
Fischer et al. | Evaluation of an optimized injection system for retinal gene therapy in human patients | |
JP2019501200A (ja) | 後眼部障害をアフリベルセプトおよびその他の生物製剤で処置するための方法およびデバイス | |
US20220379044A1 (en) | Injection Systems and Methods of Their Use | |
JP2017536221A (ja) | 眼科治療用器具 | |
US11564834B2 (en) | Sterile lyophilized drug compositions and methods for treating ocular diseases or conditions | |
WO2017120600A1 (en) | Compositions and methods of treating wet age-related macular degeneration | |
US20220249517A1 (en) | Compositions and methods for treating noninfectious uveitis | |
JP2014524302A (ja) | 眼疾患の処置のための装置 | |
US20230363941A1 (en) | Apparatus and methods of retinal injection | |
US20240197523A1 (en) | Motorized injection system and methods of use | |
EA046786B1 (ru) | Оснащенная двигателем инъекционная система и способ ее применения | |
EA046430B1 (ru) | Инъекционная система и способ ее использования |