EA046786B1 - MOTOR-EQUIPPED INJECTION SYSTEM AND METHOD OF ITS APPLICATION - Google Patents
MOTOR-EQUIPPED INJECTION SYSTEM AND METHOD OF ITS APPLICATION Download PDFInfo
- Publication number
- EA046786B1 EA046786B1 EA202390323 EA046786B1 EA 046786 B1 EA046786 B1 EA 046786B1 EA 202390323 EA202390323 EA 202390323 EA 046786 B1 EA046786 B1 EA 046786B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- injection
- tissue
- space
- needle
- injection system
- Prior art date
Links
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims description 292
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims description 292
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 81
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 79
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 claims description 77
- 208000024304 Choroidal Effusions Diseases 0.000 claims description 75
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 44
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 24
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 7
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- 238000011982 device technology Methods 0.000 claims 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 claims 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 122
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 93
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 85
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 32
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- -1 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 23
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 22
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 22
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 14
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 11
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 11
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000005340 mucopolysaccharidosis III Diseases 0.000 description 8
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 8
- 102100029839 Myocilin Human genes 0.000 description 7
- 101710196550 Myocilin Proteins 0.000 description 7
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 7
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 7
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 6
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 6
- 101000894525 Homo sapiens Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Proteins 0.000 description 6
- 206010056886 Mucopolysaccharidosis I Diseases 0.000 description 6
- 102100021398 Transforming growth factor-beta-induced protein ig-h3 Human genes 0.000 description 6
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 6
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 5
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 208000033810 Choroidal dystrophy Diseases 0.000 description 4
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023742 Rhodopsin kinase GRK1 Human genes 0.000 description 4
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 4
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 4
- 108700029631 X-Linked Genes Proteins 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 208000003571 choroideremia Diseases 0.000 description 4
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 208000011045 mucopolysaccharidosis type 3 Diseases 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 4
- BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-2h-pyrazolo[3,4-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(I)=NNC2=C1 BFJMHTOBRRZELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010028 Acrocephalosyndactylia Diseases 0.000 description 3
- 241000702423 Adeno-associated virus - 2 Species 0.000 description 3
- 206010066946 Craniofacial dysostosis Diseases 0.000 description 3
- 201000006526 Crouzon syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091004242 G-Protein-Coupled Receptor Kinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 201000008892 GM1 Gangliosidosis Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 101000903449 Homo sapiens Bestrophin-1 Proteins 0.000 description 3
- 101001045440 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 3
- 101000598987 Homo sapiens Medium-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 3
- 208000015178 Hurler syndrome Diseases 0.000 description 3
- 102100037812 Medium-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 3
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 3
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 3
- 206010028095 Mucopolysaccharidosis IV Diseases 0.000 description 3
- 208000024834 Neurofibromatosis type 1 Diseases 0.000 description 3
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 108090000799 Rhodopsin kinases Proteins 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 206010011005 corneal dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 3
- 208000010978 mucopolysaccharidosis type 4 Diseases 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 3
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 3
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022980 ADAMTS-like protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 241001655883 Adeno-associated virus - 1 Species 0.000 description 2
- 241000580270 Adeno-associated virus - 4 Species 0.000 description 2
- 241001634120 Adeno-associated virus - 5 Species 0.000 description 2
- 241000972680 Adeno-associated virus - 6 Species 0.000 description 2
- 241001164823 Adeno-associated virus - 7 Species 0.000 description 2
- 241001164825 Adeno-associated virus - 8 Species 0.000 description 2
- 206010059199 Anterior chamber cleavage syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022794 Bestrophin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 102100033849 CCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 2
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 101150042233 Chm gene Proteins 0.000 description 2
- 102100027591 Copper-transporting ATPase 2 Human genes 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 102100031867 DNA excision repair protein ERCC-6 Human genes 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- 102100031509 Fibrillin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100035137 Forkhead box protein L2 Human genes 0.000 description 2
- 208000001905 GM2 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 2
- 201000008905 GM2 gangliosidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027472 Galactosemias Diseases 0.000 description 2
- 102100030634 Homeobox protein OTX2 Human genes 0.000 description 2
- 101000975058 Homo sapiens ADAMTS-like protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000765010 Homo sapiens Beta-galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 101000851684 Homo sapiens Chimeric ERCC6-PGBD3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000920783 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-6 Proteins 0.000 description 2
- 101000846893 Homo sapiens Fibrillin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000584400 Homo sapiens Homeobox protein OTX2 Proteins 0.000 description 2
- 101001137074 Homo sapiens Long-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000577309 Homo sapiens Notch-regulated ankyrin repeat-containing protein Proteins 0.000 description 2
- 101000992283 Homo sapiens Optineurin Proteins 0.000 description 2
- 101001129803 Homo sapiens Paired mesoderm homeobox protein 2A Proteins 0.000 description 2
- 101000595669 Homo sapiens Pituitary homeobox 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000761644 Homo sapiens SH3 domain-binding protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000916523 Homo sapiens Zinc finger C4H2 domain-containing protein Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021342 Isolated sulfite oxidase deficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000006165 Kuhnt-Junius degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 2
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 2
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 description 2
- 102100029107 Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 102100035576 Long-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010056893 Mucopolysaccharidosis VII Diseases 0.000 description 2
- 208000025915 Mucopolysaccharidosis type 6 Diseases 0.000 description 2
- 102100031688 N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 2
- 102100027661 N-sulphoglucosamine sulphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 2
- 102100028809 Notch-regulated ankyrin repeat-containing protein Human genes 0.000 description 2
- 102100031822 Optineurin Human genes 0.000 description 2
- 240000007019 Oxalis corniculata Species 0.000 description 2
- 108010032788 PAX6 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100037506 Paired box protein Pax-6 Human genes 0.000 description 2
- 102100031686 Paired mesoderm homeobox protein 2A Human genes 0.000 description 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 102100036090 Pituitary homeobox 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100036088 Pituitary homeobox 3 Human genes 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 101710088575 Rab escort protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710108890 Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100022881 Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Human genes 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 102100024865 SH3 domain-binding protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 201000002883 Scheie syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100036325 Sterol 26-hydroxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 108700036932 Sulfite oxidase deficiency Proteins 0.000 description 2
- 238000010459 TALEN Methods 0.000 description 2
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100023931 Transcriptional regulator ATRX Human genes 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 108010017070 Zinc Finger Nucleases Proteins 0.000 description 2
- 102100028880 Zinc finger C4H2 domain-containing protein Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 2
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 description 2
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027129 choroid disease Diseases 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- HSMMSDWNEJLVRY-INIZCTEOSA-N dodecyl (2s)-2-(dimethylamino)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)[C@H](C)N(C)C HSMMSDWNEJLVRY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 2
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 2
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000028431 granular corneal dystrophy 2 Diseases 0.000 description 2
- 201000004183 granular corneal dystrophy type II Diseases 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 208000029621 linear skin defects with multiple congenital anomalies 1 Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 201000002273 mucopolysaccharidosis II Diseases 0.000 description 2
- 208000000690 mucopolysaccharidosis VI Diseases 0.000 description 2
- 208000022018 mucopolysaccharidosis type 2 Diseases 0.000 description 2
- 208000036725 mucopolysaccharidosis type 3D Diseases 0.000 description 2
- 208000025919 mucopolysaccharidosis type 7 Diseases 0.000 description 2
- 208000027333 mucopolysaccharidosis type IIID Diseases 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 208000002761 neurofibromatosis 2 Diseases 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 2
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 2
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002633 ramucirumab Drugs 0.000 description 2
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 2
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000015052 syndromic microphthalmia 2 Diseases 0.000 description 2
- 208000015059 syndromic microphthalmia 3 Diseases 0.000 description 2
- 208000015051 syndromic microphthalmia 9 Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 2
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N (S)-betaxolol Chemical compound C1=CC(OC[C@@H](O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NTJQREUGJKIARY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1C NTJQREUGJKIARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2C=NNC2=N1 GVLRTOYGRNLSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFUOLNAKPBFDIJ-UHFFFAOYSA-N 25i-nbome Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNCCC1=CC(OC)=C(I)C=C1OC ZFUOLNAKPBFDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTKFRFMSUBOCIQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-1h-indazole Chemical compound C1=CC=C2C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)=NNC2=C1 JTKFRFMSUBOCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002560 3-methylglutaconic aciduria type 3 Diseases 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036443 AIPL1-related retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 description 1
- 102100021921 ATP synthase subunit a Human genes 0.000 description 1
- 101150020330 ATRX gene Proteins 0.000 description 1
- 101800001241 Acetylglutamate kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100022388 Acylglycerol kinase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000202702 Adeno-associated virus - 3 Species 0.000 description 1
- 241000649045 Adeno-associated virus 10 Species 0.000 description 1
- 241000649046 Adeno-associated virus 11 Species 0.000 description 1
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000023434 Alpers-Huttenlocher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100035028 Alpha-L-iduronidase Human genes 0.000 description 1
- 102100034561 Alpha-N-acetylglucosaminidase Human genes 0.000 description 1
- 102100026277 Alpha-galactosidase A Human genes 0.000 description 1
- 101710085003 Alpha-tubulin N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710085461 Alpha-tubulin N-acetyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010068783 Alstroem syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005932 Alstrom Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100032360 Alstrom syndrome protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100026289 Ankyrin repeat and SOCS box protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 208000025490 Apert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000686547 Arabidopsis thaliana 30S ribosomal protein S1, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101100242481 Arabidopsis thaliana PABN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000640990 Arabidopsis thaliana Tryptophan-tRNA ligase, chloroplastic/mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 201000007848 Arts syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100031491 Arylsulfatase B Human genes 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000010059 Axenfeld-Rieger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021247 BCL-6 corepressor Human genes 0.000 description 1
- 208000034076 BOR syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000026669 Baraitser-Winter syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000001321 Bardet-Biedl syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062804 Basal cell naevus syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000046 Beckwith-Wiedemann syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037663 Best vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100027934 Beta-1,3-glucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100026031 Beta-glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 102100022549 Beta-hexosaminidase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 201000007795 Bietti crystalline corneoretinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008319 Bietti crystalline dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010005155 Blepharophimosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033931 Blepharophimosis-ptosis-epicanthus inversus syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 201000004940 Bloch-Sulzberger syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 description 1
- 101710116319 CCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100029348 CDGSH iron-sulfur domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010064063 CHARGE syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016560 COFS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021975 CREB-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 101100493820 Caenorhabditis elegans best-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100468275 Caenorhabditis elegans rep-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000037529 Cantú syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 102100027848 Cartilage-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 description 1
- 102100035673 Centrosomal protein of 290 kDa Human genes 0.000 description 1
- 101710198317 Centrosomal protein of 290 kDa Proteins 0.000 description 1
- 201000001922 Chandler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001139 Cherubism Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001873 Christianson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100038215 Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 208000031879 Chédiak-Higashi syndrome Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000010200 Cockayne syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100033601 Collagen alpha-1(I) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100029136 Collagen alpha-1(II) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031611 Collagen alpha-1(III) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100040512 Collagen alpha-1(IX) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031457 Collagen alpha-1(V) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033825 Collagen alpha-1(XI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100036213 Collagen alpha-2(I) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100030976 Collagen alpha-2(IX) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031502 Collagen alpha-2(V) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033885 Collagen alpha-2(XI) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033780 Collagen alpha-3(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033779 Collagen alpha-4(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102100033775 Collagen alpha-5(IV) chain Human genes 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 201000003101 Coloboma Diseases 0.000 description 1
- 208000006992 Color Vision Defects Diseases 0.000 description 1
- 208000006354 Congenital Nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000037125 Congenital cataract-hypertrophic cardiomyopathy-mitochondrial myopathy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000002200 Congenital disorder of glycosylation Diseases 0.000 description 1
- 206010062759 Congenital dyskeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016758 Congenital fibrosis of extraocular muscles Diseases 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 201000009343 Cornelia de Lange syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027365 Corpus callosum agenesis-abnormal genitalia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001819 Crigler-Najjar Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100029142 Cyclic nucleotide-gated cation channel alpha-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029140 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010017222 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p57 Proteins 0.000 description 1
- 102000004480 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p57 Human genes 0.000 description 1
- FKUPPRZPSYCDRS-UHFFFAOYSA-N Cyclopentadecanolide Chemical compound O=C1CCCCCCCCCCCCCCO1 FKUPPRZPSYCDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031089 Cystinosin Human genes 0.000 description 1
- 206010011777 Cystinosis Diseases 0.000 description 1
- 102100022028 Cytochrome P450 4V2 Human genes 0.000 description 1
- 108010009540 DNA (Cytosine-5-)-Methyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036279 DNA (cytosine-5)-methyltransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031868 DNA excision repair protein ERCC-8 Human genes 0.000 description 1
- 102100035481 DNA polymerase eta Human genes 0.000 description 1
- 102100036951 DNA polymerase subunit gamma-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022474 DNA repair protein complementing XP-A cells Human genes 0.000 description 1
- 102100022477 DNA repair protein complementing XP-C cells Human genes 0.000 description 1
- 101000923091 Danio rerio Aristaless-related homeobox protein Proteins 0.000 description 1
- 101100285410 Danio rerio eng2b gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003471 De Lange Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 101100226017 Dictyostelium discoideum repD gene Proteins 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 108700021041 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 101150001833 EDNRB gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031814 EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150105460 ERCC2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008288 Ectopia Lentis Diseases 0.000 description 1
- 208000002197 Ehlers-Danlos syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100032053 Elongation of very long chain fatty acids protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100039246 Elongator complex protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100035090 Elongator complex protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710167759 Elongator complex protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 102100030863 Eyes absent homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 206010070535 Fibrous dysplasia of jaw Diseases 0.000 description 1
- 208000016169 Fish-eye disease Diseases 0.000 description 1
- 201000008251 Focal dermal hypoplasia Diseases 0.000 description 1
- 108010010285 Forkhead Box Protein L2 Proteins 0.000 description 1
- 102100021084 Forkhead box protein C1 Human genes 0.000 description 1
- 102100020855 Forkhead box protein E3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039860 G-protein coupled receptor 143 Human genes 0.000 description 1
- 102100028496 Galactocerebrosidase Human genes 0.000 description 1
- 102100037777 Galactokinase Human genes 0.000 description 1
- 102100036291 Galactose-1-phosphate uridylyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 1
- 102100031885 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Human genes 0.000 description 1
- 102100035184 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPD Human genes 0.000 description 1
- 208000010055 Globoid Cell Leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100032530 Glypican-3 Human genes 0.000 description 1
- 208000031995 Gorlin syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100025334 Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 101100412102 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) rec2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 102100039991 Heparan-alpha-glucosaminide N-acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000032087 Hereditary Leber Optic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 102100022130 High mobility group protein B3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038885 Histone acetyltransferase p300 Human genes 0.000 description 1
- 102100022537 Histone deacetylase 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038715 Histone deacetylase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100029239 Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Human genes 0.000 description 1
- 102100035009 Holocytochrome c-type synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100034633 Homeobox expressed in ES cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031470 Homeobox protein ARX Human genes 0.000 description 1
- 102100029279 Homeobox protein SIX1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025449 Homeobox protein SIX5 Human genes 0.000 description 1
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000753741 Homo sapiens ATP synthase subunit a Proteins 0.000 description 1
- 101000756632 Homo sapiens Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001019502 Homo sapiens Alpha-L-iduronidase Proteins 0.000 description 1
- 101000718525 Homo sapiens Alpha-galactosidase A Proteins 0.000 description 1
- 101000797795 Homo sapiens Alstrom syndrome protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000785933 Homo sapiens Ankyrin repeat and SOCS box protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000923070 Homo sapiens Arylsulfatase B Proteins 0.000 description 1
- 101100165236 Homo sapiens BCOR gene Proteins 0.000 description 1
- 101000697896 Homo sapiens Beta-1,3-glucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000933465 Homo sapiens Beta-glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 101001045433 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000710837 Homo sapiens CCHC-type zinc finger nucleic acid binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000989662 Homo sapiens CDGSH iron-sulfur domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000896987 Homo sapiens CREB-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000859758 Homo sapiens Cartilage-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000883739 Homo sapiens Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000771163 Homo sapiens Collagen alpha-1(II) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000993285 Homo sapiens Collagen alpha-1(III) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000749901 Homo sapiens Collagen alpha-1(IX) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000941708 Homo sapiens Collagen alpha-1(V) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710623 Homo sapiens Collagen alpha-1(XI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000875067 Homo sapiens Collagen alpha-2(I) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000919645 Homo sapiens Collagen alpha-2(IX) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000941594 Homo sapiens Collagen alpha-2(V) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710619 Homo sapiens Collagen alpha-2(XI) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710873 Homo sapiens Collagen alpha-3(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710870 Homo sapiens Collagen alpha-4(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000710886 Homo sapiens Collagen alpha-5(IV) chain Proteins 0.000 description 1
- 101000936280 Homo sapiens Copper-transporting ATPase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000771071 Homo sapiens Cyclic nucleotide-gated cation channel alpha-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000771083 Homo sapiens Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922034 Homo sapiens Cystinosin Proteins 0.000 description 1
- 101000896951 Homo sapiens Cytochrome P450 4V2 Proteins 0.000 description 1
- 101000920778 Homo sapiens DNA excision repair protein ERCC-8 Proteins 0.000 description 1
- 101001094607 Homo sapiens DNA polymerase eta Proteins 0.000 description 1
- 101000804964 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000865085 Homo sapiens DNA polymerase theta Proteins 0.000 description 1
- 101000618531 Homo sapiens DNA repair protein complementing XP-A cells Proteins 0.000 description 1
- 101000618535 Homo sapiens DNA repair protein complementing XP-C cells Proteins 0.000 description 1
- 101000844721 Homo sapiens Deleted in malignant brain tumors 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000722054 Homo sapiens Dynamin-like 120 kDa protein, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001065272 Homo sapiens EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000921354 Homo sapiens Elongation of very long chain fatty acids protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000813117 Homo sapiens Elongator complex protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000881679 Homo sapiens Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 101000938435 Homo sapiens Eyes absent homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000818310 Homo sapiens Forkhead box protein C1 Proteins 0.000 description 1
- 101000931489 Homo sapiens Forkhead box protein E3 Proteins 0.000 description 1
- 101001023356 Homo sapiens Forkhead box protein L2 Proteins 0.000 description 1
- 101000887425 Homo sapiens G-protein coupled receptor 143 Proteins 0.000 description 1
- 101000860395 Homo sapiens Galactocerebrosidase Proteins 0.000 description 1
- 101001024874 Homo sapiens Galactokinase Proteins 0.000 description 1
- 101001021379 Homo sapiens Galactose-1-phosphate uridylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000920748 Homo sapiens General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPB Proteins 0.000 description 1
- 101001014668 Homo sapiens Glypican-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000857888 Homo sapiens Guanine nucleotide-binding protein G(q) subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 description 1
- 101000899111 Homo sapiens Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101001035092 Homo sapiens Heparan-alpha-glucosaminide N-acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101001045794 Homo sapiens High mobility group protein B3 Proteins 0.000 description 1
- 101000882390 Homo sapiens Histone acetyltransferase p300 Proteins 0.000 description 1
- 101000899330 Homo sapiens Histone deacetylase 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001032118 Homo sapiens Histone deacetylase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000634050 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase, H3 lysine-36 specific Proteins 0.000 description 1
- 101000946589 Homo sapiens Holocytochrome c-type synthase Proteins 0.000 description 1
- 101001067288 Homo sapiens Homeobox expressed in ES cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000923090 Homo sapiens Homeobox protein ARX Proteins 0.000 description 1
- 101000634171 Homo sapiens Homeobox protein SIX1 Proteins 0.000 description 1
- 101000835959 Homo sapiens Homeobox protein SIX5 Proteins 0.000 description 1
- 101000872475 Homo sapiens Homogentisate 1,2-dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101001011412 Homo sapiens IQ calmodulin-binding motif-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000840540 Homo sapiens Iduronate 2-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000982538 Homo sapiens Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL Proteins 0.000 description 1
- 101000971769 Homo sapiens Keratocan Proteins 0.000 description 1
- 101001027628 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF21A Proteins 0.000 description 1
- 101000984044 Homo sapiens LIM homeobox transcription factor 1-beta Proteins 0.000 description 1
- 101001054649 Homo sapiens Latent-transforming growth factor beta-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001054646 Homo sapiens Latent-transforming growth factor beta-binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000841267 Homo sapiens Long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101000997662 Homo sapiens Lysosomal acid glucosylceramidase Proteins 0.000 description 1
- 101001018064 Homo sapiens Lysosomal-trafficking regulator Proteins 0.000 description 1
- 101001043321 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000614988 Homo sapiens Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 12 Proteins 0.000 description 1
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000581514 Homo sapiens Membrane-bound transcription factor site-2 protease Proteins 0.000 description 1
- 101000954986 Homo sapiens Merlin Proteins 0.000 description 1
- 101000993462 Homo sapiens Metal transporter CNNM4 Proteins 0.000 description 1
- 101000982010 Homo sapiens Myelin proteolipid protein Proteins 0.000 description 1
- 101001066305 Homo sapiens N-acetylgalactosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101000829992 Homo sapiens N-acetylglucosamine-6-sulfatase Proteins 0.000 description 1
- 101000589519 Homo sapiens N-acetyltransferase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000588230 Homo sapiens N-alpha-acetyltransferase 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000651201 Homo sapiens N-sulphoglucosamine sulphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000604411 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109052 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000632623 Homo sapiens NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000973618 Homo sapiens NF-kappa-B essential modulator Proteins 0.000 description 1
- 101001124388 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109579 Homo sapiens NPC intracellular cholesterol transporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000979216 Homo sapiens Necdin Proteins 0.000 description 1
- 101000978743 Homo sapiens Nephrocystin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000978705 Homo sapiens Nephrocystin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101001125026 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000722063 Homo sapiens Optic atrophy 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000721946 Homo sapiens Oral-facial-digital syndrome 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001131829 Homo sapiens P protein Proteins 0.000 description 1
- 101000595929 Homo sapiens POLG alternative reading frame Proteins 0.000 description 1
- 101000613490 Homo sapiens Paired box protein Pax-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000610652 Homo sapiens Peripherin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101001130226 Homo sapiens Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000633511 Homo sapiens Photoreceptor-specific nuclear receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000595674 Homo sapiens Pituitary homeobox 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000728115 Homo sapiens Plasma membrane calcium-transporting ATPase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000611427 Homo sapiens Polyglutamine-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001133941 Homo sapiens Prolyl 3-hydroxylase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000610551 Homo sapiens Prominin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000994437 Homo sapiens Protein jagged-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000962996 Homo sapiens Protein mab-21-like 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001123986 Homo sapiens Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine Proteins 0.000 description 1
- 101001111714 Homo sapiens RING-box protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000580092 Homo sapiens RNA-binding protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000620777 Homo sapiens Rab proteins geranylgeranyltransferase component A 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831949 Homo sapiens Receptor for retinol uptake STRA6 Proteins 0.000 description 1
- 101000801643 Homo sapiens Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Proteins 0.000 description 1
- 101000854044 Homo sapiens Retinitis pigmentosa 1-like 1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000742859 Homo sapiens Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101001132698 Homo sapiens Retinoic acid receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000829506 Homo sapiens Rhodopsin kinase GRK1 Proteins 0.000 description 1
- 101001125551 Homo sapiens Ribose-phosphate pyrophosphokinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000901226 Homo sapiens S-arrestin Proteins 0.000 description 1
- 101000880302 Homo sapiens SH3 and cysteine-rich domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101100477520 Homo sapiens SHOX gene Proteins 0.000 description 1
- 101000740178 Homo sapiens Sal-like protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000650804 Homo sapiens Semaphorin-3E Proteins 0.000 description 1
- 101000740529 Homo sapiens Serologically defined colon cancer antigen 8 Proteins 0.000 description 1
- 101001120990 Homo sapiens Short-wave-sensitive opsin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000785978 Homo sapiens Sphingomyelin phosphodiesterase Proteins 0.000 description 1
- 101000875401 Homo sapiens Sterol 26-hydroxylase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000634060 Homo sapiens Sterol-4-alpha-carboxylate 3-dehydrogenase, decarboxylating Proteins 0.000 description 1
- 101000633429 Homo sapiens Structural maintenance of chromosomes protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000643865 Homo sapiens Sulfite oxidase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000628885 Homo sapiens Suppressor of fused homolog Proteins 0.000 description 1
- 101000626163 Homo sapiens Tenascin-X Proteins 0.000 description 1
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 description 1
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000608653 Homo sapiens UbiA prenyltransferase domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000772888 Homo sapiens Ubiquitin-protein ligase E3A Proteins 0.000 description 1
- 101000854879 Homo sapiens V-type proton ATPase 116 kDa subunit a 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000667110 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000750380 Homo sapiens Ventral anterior homeobox 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000860430 Homo sapiens Versican core protein Proteins 0.000 description 1
- 101000667300 Homo sapiens WD repeat-containing protein 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000803332 Homo sapiens Wolframin Proteins 0.000 description 1
- 101000633054 Homo sapiens Zinc finger protein SNAI2 Proteins 0.000 description 1
- 206010020365 Homocystinuria Diseases 0.000 description 1
- 102100034782 Homogentisate 1,2-dioxygenase Human genes 0.000 description 1
- 208000015204 Hurler-Scheie syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700000201 Hyaloideoretinal degeneration of Wagner Proteins 0.000 description 1
- 208000012793 IFAP syndrome with or without BRESHECK syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N IMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 GRSZFWQUAKGDAV-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102100029842 IQ calmodulin-binding motif-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029199 Iduronate 2-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000007031 Incontinentia pigmenti Diseases 0.000 description 1
- 102100026724 Inositol polyphosphate 5-phosphatase OCRL Human genes 0.000 description 1
- 208000035898 Intellectual disability-developmental delay-contractures syndrome Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009289 Jackson-Weiss syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002107 Jalili syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000008645 Joubert syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019556 Juberg-Marsidi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108091036429 KCNQ1OT1 Proteins 0.000 description 1
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021497 Keratocan Human genes 0.000 description 1
- 102100037688 Kinesin-like protein KIF21A Human genes 0.000 description 1
- 208000028226 Krabbe disease Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 102100025457 LIM homeobox transcription factor 1-beta Human genes 0.000 description 1
- 102100027017 Latent-transforming growth factor beta-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010056715 Laurence-Moon-Bardet-Biedl syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000003533 Leber congenital amaurosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000639 Leber hereditary optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000003465 Lecithin Cholesterol Acyltransferase Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000006136 Leigh Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017507 Leigh syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024202 Lens abnormality, congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000037795 Lethal ataxia with deafness and optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072653 Long-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010051910 Long-chain-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N Lysergic acid diethylamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 VAYOSLLFUXYJDT-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 102100033472 Lysosomal-trafficking regulator Human genes 0.000 description 1
- 102100021958 Lysyl oxidase homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150083522 MECP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150104791 MYOC gene Proteins 0.000 description 1
- 101710122864 Major tegument protein Proteins 0.000 description 1
- 208000000916 Mandibulofacial dysostosis Diseases 0.000 description 1
- 101001129124 Mannheimia haemolytica Outer membrane lipoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000002954 Matthew-Wood syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100021070 Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100037258 Membrane-associated transporter protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027382 Membrane-bound transcription factor site-2 protease Human genes 0.000 description 1
- 102100037106 Merlin Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100031676 Metal transporter CNNM4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026261 Metalloproteinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039124 Methyl-CpG-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027543 Micrognathia Diseases 0.000 description 1
- 208000002598 Micrognathism Diseases 0.000 description 1
- 208000021985 Microphthalmia with linear skin defects syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010050345 Microphthalmia-Associated Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100030157 Microphthalmia-associated transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 208000009795 Microphthalmos Diseases 0.000 description 1
- 102100031545 Microsomal triglyceride transfer protein large subunit Human genes 0.000 description 1
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100027871 Monocarboxylate transporter 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000025797 Mucopolysaccharidosis type 4A Diseases 0.000 description 1
- 208000025923 Mucopolysaccharidosis type 4B Diseases 0.000 description 1
- 208000007326 Muenke Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026784 Myelin proteolipid protein Human genes 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100022437 Myotonin-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-[3-[[[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]amino]-oxomethyl]-5-isoxazolyl]phenyl]carbamic acid tert-butyl ester Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=NO1 WWGBHDIHIVGYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023282 N-acetylglucosamine-6-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 102100031641 N-alpha-acetyltransferase 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100038625 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021506 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100028386 NADH-ubiquinone oxidoreductase chain 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022219 NF-kappa-B essential modulator Human genes 0.000 description 1
- 102100029565 NPC intracellular cholesterol transporter 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100022737 NPC intracellular cholesterol transporter 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000000175 Nail-Patella Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008621 Nance-Horan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100023210 Necdin Human genes 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102100023187 Nephrocystin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023192 Nephrocystin-4 Human genes 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000007382 Neurofibromatosis-Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100025246 Neurogenic locus notch homolog protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025464 Norrie disease Diseases 0.000 description 1
- 108010029751 Notch2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 201000007908 Ocular Albinism Diseases 0.000 description 1
- 208000019412 Oculofaciocardiodental syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000009110 Oculopharyngeal muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 101000761187 Odontomachus monticola U-poneritoxin(01)-Om1a Proteins 0.000 description 1
- 208000013661 Oguchi disease Diseases 0.000 description 1
- 102100025325 Optic atrophy 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100025410 Oral-facial-digital syndrome 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 101710148753 Ornithine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100027177 Ornithine aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100034574 P protein Human genes 0.000 description 1
- 101150096217 PHYH gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 101710148592 PTS system fructose-like EIIA component Proteins 0.000 description 1
- 101710169713 PTS system fructose-specific EIIA component Proteins 0.000 description 1
- 102100040891 Paired box protein Pax-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 108010065129 Patched-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010071083 Patched-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040375 Peripherin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010077056 Peroxisomal Targeting Signal 2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100032924 Peroxisomal targeting signal 2 receptor Human genes 0.000 description 1
- 201000000016 Peters anomaly Diseases 0.000 description 1
- 201000005945 Peters plus syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004014 Pfeiffer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100038223 Phenylalanine-4-hydroxylase Human genes 0.000 description 1
- 101710125939 Phenylalanine-4-hydroxylase Proteins 0.000 description 1
- 201000011252 Phenylketonuria Diseases 0.000 description 1
- 102100031538 Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100029533 Photoreceptor-specific nuclear receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039421 Phytanoyl-CoA dioxygenase, peroxisomal Human genes 0.000 description 1
- 102100029744 Plasma membrane calcium-transporting ATPase 3 Human genes 0.000 description 1
- 206010068629 Platyspondylia Diseases 0.000 description 1
- 102100040748 Polyglutamine-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100034144 Prolyl 3-hydroxylase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040120 Prominin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102100032702 Protein jagged-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039636 Protein mab-21-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028680 Protein patched homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036894 Protein patched homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028119 Protein-serine O-palmitoleoyltransferase porcupine Human genes 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 102100027514 RNA-binding protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 101001000628 Rattus norvegicus Peripheral myelin protein 22 Proteins 0.000 description 1
- 102100024235 Receptor for retinol uptake STRA6 Human genes 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004223 Reis-Bucklers corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000008206 Renpenning syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102100033617 Retinal-specific phospholipid-transporting ATPase ABCA4 Human genes 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 102100035670 Retinitis pigmentosa 1-like 1 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100038042 Retinoblastoma-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 102100033909 Retinoic acid receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102100029508 Ribose-phosphate pyrophosphokinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010039281 Rubinstein-Taybi syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100022135 S-arrestin Human genes 0.000 description 1
- 102100037647 SH3 and cysteine-rich domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108091006599 SLC16A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091007563 SLC45A2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006657 SLC9A6 Proteins 0.000 description 1
- 201000003608 Saethre-Chotzen syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100037192 Sal-like protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025816 Sanfilippo syndrome type A Diseases 0.000 description 1
- 208000025820 Sanfilippo syndrome type B Diseases 0.000 description 1
- 208000025802 Sanfilippo syndrome type C Diseases 0.000 description 1
- 208000025804 Sanfilippo syndrome type D Diseases 0.000 description 1
- 201000004224 Schnyder corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100027752 Semaphorin-3E Human genes 0.000 description 1
- 201000011655 Sengers syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006760 Senior-Loken syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033995 Septo-optic dysplasia spectrum Diseases 0.000 description 1
- 102100037221 Serologically defined colon cancer antigen 8 Human genes 0.000 description 1
- 108700025071 Short Stature Homeobox Proteins 0.000 description 1
- 102100029992 Short stature homeobox protein Human genes 0.000 description 1
- 102100026557 Short-wave-sensitive opsin 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010062282 Silver-Russell syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003874 Simpson-Golabi-Behmel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000001828 Sly syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100034803 Small nuclear ribonucleoprotein-associated protein N Human genes 0.000 description 1
- 201000001388 Smith-Magenis syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100029972 Sodium/hydrogen exchanger 6 Human genes 0.000 description 1
- 208000022758 Sorsby fundus dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000032930 Spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 102100026263 Sphingomyelin phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 102100029238 Sterol-4-alpha-carboxylate 3-dehydrogenase, decarboxylating Human genes 0.000 description 1
- 208000027077 Stickler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100029538 Structural maintenance of chromosomes protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 206010042265 Sturge-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100020951 Sulfite oxidase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100026939 Suppressor of fused homolog Human genes 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000001637 TARP syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710199973 Tail tube protein Proteins 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024549 Tenascin-X Human genes 0.000 description 1
- 201000004225 Thiel-Behnke corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010031429 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Proteins 0.000 description 1
- 201000003199 Treacher Collins syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700036262 Trifunctional Protein Deficiency With Myopathy And Neuropathy Proteins 0.000 description 1
- 208000031861 Tritanopia Diseases 0.000 description 1
- 102000002501 Tryptophan-tRNA Ligase Human genes 0.000 description 1
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 description 1
- 208000026911 Tuberous sclerosis complex Diseases 0.000 description 1
- 102100036790 Tubulin beta-3 chain Human genes 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010083162 Twist-Related Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100030398 Twist-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021869 Tyrosine aminotransferase Human genes 0.000 description 1
- 101710175714 Tyrosine aminotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000035169 Tyrosinemia type 2 Diseases 0.000 description 1
- 102100029152 UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Human genes 0.000 description 1
- 101710205316 UDP-glucuronosyltransferase 1A1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039547 UbiA prenyltransferase domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030434 Ubiquitin-protein ligase E3A Human genes 0.000 description 1
- 208000014769 Usher Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 102100020745 V-type proton ATPase 116 kDa subunit a 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000006645 VACTERL association Diseases 0.000 description 1
- 208000029942 VACTERL/VATER association Diseases 0.000 description 1
- 108010073925 Vascular Endothelial Growth Factor B Proteins 0.000 description 1
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 1
- 108010073919 Vascular Endothelial Growth Factor D Proteins 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100038217 Vascular endothelial growth factor B Human genes 0.000 description 1
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 1
- 102100038234 Vascular endothelial growth factor D Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021166 Ventral anterior homeobox 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028437 Versican core protein Human genes 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 102100039744 WD repeat-containing protein 19 Human genes 0.000 description 1
- 208000026724 Waardenburg syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022482 Wagner disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026453 Watson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005928 Weill-Marchesani syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033357 Wieacker-Wolff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010802 Wolfram syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100036022 Wolframin Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032460 X-linked 1 intellectual disability-hypotonic facies syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700042462 X-linked Nuclear Proteins 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 108700031763 Xeroderma Pigmentosum Group D Proteins 0.000 description 1
- 102100029570 Zinc finger protein SNAI2 Human genes 0.000 description 1
- 208000004622 abetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000010272 acanthosis nigricans Diseases 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 201000000761 achromatopsia Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 206010001689 alkaptonuria Diseases 0.000 description 1
- 108010029483 alpha 1 Chain Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 108010009380 alpha-N-acetyl-D-glucosaminidase Proteins 0.000 description 1
- 210000000411 amacrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000008303 aniridia Diseases 0.000 description 1
- 208000026753 anterior segment dysgenesis Diseases 0.000 description 1
- 230000003431 anti-prostaglandin Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003588 autosomal dominant cerebellar ataxia, deafness and narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000010018 blue color blindness Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 201000006715 brachydactyly Diseases 0.000 description 1
- 206010071135 branchio-oto-renal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000001088 cerebrotendinous xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Chemical class 0.000 description 1
- 208000017568 chondrodysplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 201000007254 color blindness Diseases 0.000 description 1
- 230000004456 color vision Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000006754 cone-rod dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000011635 congenital fibrosis of the extraocular muscles Diseases 0.000 description 1
- 201000003046 cornea plana Diseases 0.000 description 1
- 210000000399 corneal endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000004889 corneal granular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229940116896 dodecyl-2-n,n-dimethylaminopropionate Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 201000004949 exfoliation syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004811 fluoropolymer Substances 0.000 description 1
- 229920002313 fluoropolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007672 fourth generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 201000007412 galactokinase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 208000014706 granular corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 210000002287 horizontal cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000049740 human BEST1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004802 hypertrichotic osteochondrodysplasia Cantu type Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 235000013902 inosinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000003775 lattice corneal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004771 levobetaxolol Drugs 0.000 description 1
- 208000032518 linear skin defects with multiple congenital anomalies Diseases 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 208000026695 long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- YELGFTGWJGBAQU-UHFFFAOYSA-N mephedrone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YELGFTGWJGBAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 1
- 201000010478 microphthalmia Diseases 0.000 description 1
- 201000011540 mitochondrial DNA depletion syndrome 4a Diseases 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 208000012253 mucopolysaccharidosis IVA Diseases 0.000 description 1
- 208000036707 mucopolysaccharidosis type 3C Diseases 0.000 description 1
- 208000012226 mucopolysaccharidosis type IIIA Diseases 0.000 description 1
- 208000012227 mucopolysaccharidosis type IIIB Diseases 0.000 description 1
- 208000012224 mucopolysaccharidosis type IIIC Diseases 0.000 description 1
- 208000012091 mucopolysaccharidosis type IVB Diseases 0.000 description 1
- 201000006709 muscular dystrophy-dystroglycanopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 208000022032 neurofibromatosis type 2 Diseases 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000005734 nevoid basal cell carcinoma syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000013536 ocular coherence tomography Methods 0.000 description 1
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007909 oculocutaneous albinism Diseases 0.000 description 1
- 230000003565 oculomotor Effects 0.000 description 1
- 108010048477 olfactomedin Proteins 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000608 photoreceptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 108010000222 polyserine Proteins 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000012175 pyrosequencing Methods 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000004286 retinal pathology Effects 0.000 description 1
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 201000007714 retinoschisis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007480 sanger sequencing Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 208000002477 septooptic dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000007841 sequencing by ligation Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 108010039827 snRNP Core Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 101150077014 sox10 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002301 subretinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000006023 syndromic 1 microphthalmia Diseases 0.000 description 1
- 208000005992 syndromic 2 microphthalmia Diseases 0.000 description 1
- 208000028827 syndromic microphthalmia 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000015019 syndromic microphthalmia 11 Diseases 0.000 description 1
- 208000015057 syndromic microphthalmia 12 Diseases 0.000 description 1
- 208000015040 syndromic microphthalmia 13 Diseases 0.000 description 1
- 208000015053 syndromic microphthalmia 14 Diseases 0.000 description 1
- 208000015047 syndromic microphthalmia 5 Diseases 0.000 description 1
- 208000015045 syndromic microphthalmia 6 Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 229940021790 tetrahydrozoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 description 1
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 208000009999 tuberous sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000011296 tyrosinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007962 tyrosinemia type II Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000020938 vitelliform macular dystrophy 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000007482 whole exome sequencing Methods 0.000 description 1
- 229960002760 ziv-aflibercept Drugs 0.000 description 1
Description
Связанные заявкиRelated applications
В настоящем изобретении испрашивается преимущество и приоритет по предварительной заявке США с серийным номером 63/064,975, поданной 13 августа 2020 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.The present invention claims benefit and priority to U.S. Provisional Application Serial No. 63/064,975, filed August 13, 2020, the contents of which are incorporated herein by reference in their entirety.
Область техникиTechnical field
Настоящее изобретение относится к системе и способу, которые позволяют осуществлять инъекцию в полость или пустоту и, в частности, через ткань в полость или пустоту в теле человека, например, в супрахориоидальное пространство в ткани глаза.The present invention relates to a system and method that allows injection into a cavity or void and, in particular, through tissue into a cavity or void in the human body, for example, into the suprachoroidal space in the tissue of the eye.
Уровень техникиState of the art
Настоящее изобретение относится к устройству и способу, которые позволяют осуществлять доставку множества терапевтических средств в полость или пустоту тела человека и, в частности, в ткань глаза в заднем сегменте глаза через супрахориоидальное пространство. Заболевания заднего сегмента глаза являются основной причиной необратимых нарушений зрения, от которых страдают миллионы людей и которые могут привести к слепоте, если их не лечить. Они включают множество заболеваний, таких как возрастная макулярная дегенерация (age-related macular degeneration, AMD), диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек (diabetic macular edema, DME), хориоидеремия (choroidermeia, CHM), окклюзия вены сетчатки (retinal vein occlusion, RVO), увеит и эндофтальмит. Хотя во многих случаях могут быть доступны фармацевтические агенты для предотвращения развития заболевания, системная доставка не позволяет обеспечить терапевтические концентрации в заднем сегменте глаза из-за барьера для крови в глазу.The present invention relates to a device and method that allows for the delivery of a variety of therapeutic agents into a cavity or emptiness of the human body and, in particular, into ocular tissue in the posterior segment of the eye through the suprachoroidal space. Diseases of the posterior segment of the eye are a leading cause of irreversible visual impairment that affects millions of people and can lead to blindness if left untreated. They include a variety of diseases such as age-related macular degeneration (AMD), diabetic retinopathy, diabetic macular edema (DME), choroidermeia (CHM), retinal vein occlusion (RVO). ), uveitis and endophthalmitis. Although pharmaceutical agents may be available to prevent disease progression in many cases, systemic delivery does not provide therapeutic concentrations in the posterior segment of the eye due to the blood barrier in the eye.
В последнее время проводились исследования в отношении супрахориоидального пространства (suprachoroidal space, SCS) как потенциального пути доставки лекарственного средства к задней части глаза. Супрахориоидальное пространство представляет собой потенциальное пространство между склерой и сосудистой оболочкой. Лекарство, доставленное в это пространство, может пройти вокруг глазного яблока к заднему сегменту глаза. Было показано, что этот путь доставки лекарственного средства более эффективен для лечения заднего сегмента глаза, чем интравитреальные инъекции. Однако из-за своей простоты интравитреальная инъекция предпочтительнее хирургической процедуры, ранее применявшейся для супрахориоидальной доставки. Традиционно супрахориоидальную доставку осуществляли путем создания небольшого разреза с помощью скальпеля с последующей доставкой с использованием иглы или канюли. В последнее время для нацеливания в супрахориоидальное пространство стали использовать микроиглу с заданной небольшой длиной, которая позволяет выполнять проникновение только на определенную глубину. Поскольку толщина склеры значительно варьируется в группе пациентов, при выполнении инъекции с помощью полых микроигл требуется либо предварительное картирование геометрических характеристик глаза, либо применение способа проб и ошибок. Если игла слишком длинная, она может легко проникнуть через тонкое супрахориоидальное пространство для введения лекарственного средства в стекловидное тело; а если она слишком короткая, она обеспечивает доставку в склеру. Склера в 10 раз жестче сосудистой оболочки и в 200 раз жестче сетчатки, что еще больше затрудняет прокалывание склеры без выполнения инъекции в стекловидное тело. В некоторых случаях необходимо ввести небольшой объем (порядка 100 мкл) терапевтического средства в супрахориоидальное пространство, причем его необходимо вводить с достаточным усилием с целью преодоления положительного сопротивления внутриглазного давления, прижимающего сосудистую оболочку к склере, чтобы добиться широкого охвата заднего сегмента глаза. Этого может быть трудно достичь с помощью обычного ручного шприца.Recently, research has been conducted into the suprachoroidal space (SCS) as a potential route for drug delivery to the back of the eye. The suprachoroidal space is the potential space between the sclera and the choroid. Medicine delivered into this space can travel around the eyeball to the posterior segment of the eye. This route of drug delivery has been shown to be more effective for treating the posterior segment of the eye than intravitreal injections. However, due to its simplicity, intravitreal injection is preferred over the surgical procedure previously used for suprachoroidal delivery. Traditionally, suprachoroidal delivery has been accomplished by creating a small incision using a scalpel, followed by delivery using a needle or cannula. Recently, a microneedle with a predetermined short length has been used to target the suprachoroidal space, which allows penetration only to a certain depth. Because scleral thickness varies significantly across patient populations, hollow microneedle injection requires either prior mapping of ocular geometric characteristics or trial and error. If the needle is too long, it can easily penetrate the thin suprachoroidal space to inject the drug into the vitreous; and if it is too short, it ensures delivery to the sclera. The sclera is 10 times stiffer than the choroid and 200 times stiffer than the retina, making it even more difficult to puncture the sclera without performing an intravitreal injection. In some cases, it is necessary to inject a small volume (on the order of 100 μl) of the therapeutic agent into the suprachoroidal space, and it must be injected with sufficient force to overcome the positive resistance of intraocular pressure pressing the choroid against the sclera in order to achieve wide coverage of the posterior segment of the eye. This may be difficult to achieve with a conventional manual syringe.
Соответственно, существует потребность в разработке усовершенствованной системы и способа супрахориоидальной доставки лекарственного средства, которые позволяют выполнить точное, последовательное и безопасное нацеливание в супрахориоидальное пространство, и обеспечивают широкий охват заднего сегмента глаза.Accordingly, there is a need to develop an improved suprachoroidal drug delivery system and method that allows for precise, consistent, and safe targeting of the suprachoroidal space and provides broad coverage of the posterior segment of the eye.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
В соответствии с некоторыми аспектами настоящего изобретения предложена инъекционная система, содержащая инъекционный узел, содержащий цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, и второй уплотняющий элемент, размещенный с возможностью перемещения внутри указанного просвета для выдачи инъекционного агента из инъекционной камеры, образованной в цилиндре шприца, и прокалывающий элемент, выполненный с возможностью доставки инъекционного агента в пространство в ткани пациента. Ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство. Инъекционная система также включает в себя опорную платформу, выполненную с возможностью поддержки инъекционного узла и закрепления инъекционного узла относительно места инъекции, приводной узел, выполненный с возможностью управления работой инъекционного узла, один или более датчиков, выполненных с возможностью контроля одного или более усилий на инъекционном узле, и контроллер, сообщающийся с одним или более датчиками для приема информации об одном или более усилиях в инъекционной системе. Контроллер выполнен с возможностью управления, на основании указанной информации, работой приводного узла для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству таким образом, чтобы инъекционный агент оставалсяIn accordance with some aspects of the present invention, there is provided an injection system comprising an injection assembly comprising a syringe barrel defining a lumen between a proximal end and a distal end, and a second sealing element movably positioned within said lumen to dispense an injectable agent from an injection chamber formed in a syringe barrel, and a piercing element configured to deliver the injection agent to a space in the patient's tissue. Tissue is less permeable to the injecting agent than space. The injection system also includes a support platform configured to support the injection unit and secure the injection unit relative to the injection site, a drive unit configured to control the operation of the injection unit, one or more sensors configured to control one or more forces on the injection unit and a controller in communication with one or more sensors to receive information about one or more forces in the injection system. The controller is configured to control, based on said information, the operation of the drive unit to move the piercing element through the tissue towards the space so that the injection agent remains
- 1 046786 в инъекционной камере до тех пор, пока прокалывающий элемент не соединит инъекционную камеру с пространством по текучей среде.- 1 046786 in the injection chamber until the piercing element connects the injection chamber to the fluid space.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный узел дополнительно включает в себя первый уплотняющий элемент, размещенный с возможностью перемещения внутри указанного просвета дистально по отношению ко второму уплотняющему элементу, при этом первый уплотняющий элемент и второй уплотняющий элемент образуют уплотнение по отношению к просвету и задают между ними инъекционную камеру. Прокалывающий элемент выполнен с возможностью сообщения по текучей среде с инъекционной камерой для доставки инъекционного агента из инъекционной камеры в пространство в ткани пациента. При приложении усилия ко второму уплотняющему элементу в дистальном направлении, в ответ на первое противодействующее усилие, когда прокалывающий элемент продвигается через ткань, первый уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, продвигая прокалывающий элемент в дистальном направлении, без переноса инъекционного агента через прокалывающий элемент, и в ответ на второе противодействующее усилие, когда инъекционная камера соединена по текучей среде с пространством, первый уплотняющий элемент остается неподвижным и инъекционный агент переносится из инъекционной камеры через прокалывающий элемент.In some embodiments, the injection assembly further includes a first sealing element movably positioned within said lumen distal to the second sealing element, wherein the first sealing element and the second sealing element form a seal with respect to the lumen and define an injection chamber therebetween . The piercing element is configured to be in fluid communication with the injection chamber to deliver the injection agent from the injection chamber to a space in the patient's tissue. When a force is applied to the second sealing element in the distal direction, in response to the first counter force, as the piercing element is advanced through the tissue, the first sealing element moves in the distal direction, advancing the piercing element in the distal direction, without transferring the injection agent through the piercing element, and in in response to the second counter force, when the injection chamber is fluidly coupled to the space, the first sealing element remains stationary and the injection agent is transferred from the injection chamber through the piercing element.
В некоторых вариантах осуществления приводной узел соединен со вторым уплотняющим элементом для приложения усилия ко второму уплотняющему элементу для поступательного перемещения второго элемента в дистальном направлении. В некоторых вариантах осуществления приводной узел содержит линейный исполнительный механизм, соединенный со вторым уплотняющим элементом для приложения усилия ко второму уплотняющему элементу для поступательного перемещения второго элемента в дистальном направлении. В некоторых вариантах осуществления приводной узел содержит первый привод, выполненный с возможностью поступательного перемещения цилиндра шприца относительно опорной платформы, и второй привод, соединенный со вторым уплотняющим элементом, для поступательного перемещения второго уплотняющего элемента относительно цилиндра шприца. Один или более датчиков могут содержать первый датчик нагрузки, выполненный с возможностью измерения усилия на цилиндре шприца, и один или более датчиков могут содержать второй датчик нагрузки, выполненный с возможностью измерения усилия на втором уплотняющем элементе. В некоторых вариантах осуществления один или более датчиков содержат один или более из датчика давления, датчика усилия, датчика деформации, датчика положения или датчика расхода.In some embodiments, the drive assembly is coupled to the second sealing element to apply a force to the second sealing element to progressively move the second element in a distal direction. In some embodiments, the drive assembly includes a linear actuator coupled to the second sealing element for applying a force to the second sealing element to progressively move the second element in a distal direction. In some embodiments, the drive assembly includes a first drive configured to translate the syringe barrel relative to the support platform, and a second drive coupled to the second sealing element to translate the second sealing element relative to the syringe barrel. The one or more sensors may include a first load cell configured to sense a force on the syringe barrel, and the one or more sensors may include a second load cell configured to sense a force on a second sealing member. In some embodiments, the one or more sensors comprise one or more of a pressure sensor, a force sensor, a strain sensor, a position sensor, or a flow sensor.
В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля первого противодействующего усилия и второго противодействующего усилия. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля предварительного введения прокалывающего элемента в ткань, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью контроля увеличения усилия на прокалывающем элементе, обнаружения снижения усилия на прокалывающем элементе и, на основании указанного снижения, обеспечения продвижения прокалывающего элемента на заданное расстояние для введения прокалывающего элемента в ткань. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля продвижения прокалывающего элемента через ткань, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью измерения нагрузки на втором уплотняющем элементе и обнаружения снижения нагрузки, когда прокалывающий элемент достигнет пространства в ткани. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля введения инъекционного агента в пространство, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью управления скоростью или расстоянием продвижения второго уплотняющего элемента. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован вызывать отведение прокалывающего элемента на заданное расстояние, когда один или более датчиков обнаруживают снижение нагрузки на втором уплотняющем элементе. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью управления расстоянием до остановки прокалывающего элемента, когда прокалывающий элемент входит в пространство.In some embodiments, the controller is programmed to implement one or more feedback loops to control the first reaction force and the second reaction force. In some embodiments, the controller is programmed to implement one or more feedback loops to monitor the pre-insertion of a piercing element into tissue, wherein the one or more feedback loops are configured to monitor an increase in force on the piercing element, detect a decrease in force on the piercing element, and, based on the specified reduction, ensuring the advancement of the piercing element at a predetermined distance for introducing the piercing element into the tissue. In some embodiments, the controller is programmed to implement one or more feedback loops to monitor the progress of the piercing element through the tissue, wherein the one or more feedback loops are configured to sense a load on the second sealing element and detect a reduction in load when the piercing element reaches a space in fabrics. In some embodiments, the controller is programmed to implement one or more feedback loops to control the introduction of an injection agent into the space, wherein the one or more feedback loops are configured to control the speed or distance of advancement of the second sealing element. In some embodiments, the controller is programmed to cause the piercing element to be retracted a predetermined distance when one or more sensors detect a decrease in load on the second sealing element. In some embodiments, the controller is programmed to control the distance to stop the piercing element when the piercing element enters the space.
В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой конъюнктиву, а пространство представляет собой подконъюктивальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру, а пространство представляет собой супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру и сосудистую оболочку, а пространство представляет собой интравитреальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой роговицу, а пространство представляет собой переднюю камеру глаза.In some embodiments, the tissue is the conjunctiva and the space is the subconjunctival space. In some embodiments, the tissue is sclera and the space is suprachoroidal space. In some embodiments, the tissue is sclera and choroid and the space is intravitreal space. In some embodiments, the tissue is the cornea and the space is the anterior chamber of the eye.
В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к инъекционной системе, которая содержит инъекционный узел, содержащий цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, первый уплотняющий элемент и второй уплотняющий элемент, размещенные с возможностью перемещения внутри указанного просвета. Второй уплотняющий элемент размещен дистально по отношению к первому уплотняющему элементу с образованием инъекционной камеры. Прокалывающий элемент соединен по текучей среде с инъекционной камерой и выполнен с возIn some aspects, the present invention relates to an injection system that includes an injection unit comprising a syringe barrel defining a lumen between a proximal end and a distal end, a first sealing element, and a second sealing element movably positioned within said lumen. The second sealing element is placed distal to the first sealing element to form an injection chamber. The piercing element is connected via a fluid medium to the injection chamber and is made with
- 2 046786 можностью доставки инъекционного агента из инъекционной камеры в пространство в ткани пациента. Ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство. Инъекционная система также включает в себя опорную платформу, выполненную с возможностью поддержки инъекционного узла и закрепления инъекционного узла относительно места инъекции, приводной узел, выполненный с возможностью поступательного перемещения одного или обоих из цилиндра шприца или второго уплотняющего элемента относительно опорной платформы, один или более датчиков, выполненных с возможностью контроля одного или более усилий на инъекционном узле, и контроллер, сообщающийся с одним или более датчиками для приема информации об одном или более усилиях в инъекционной системе. Контроллер, сообщающийся с одним или более датчиками, принимает информацию об одном или более усилиях в инъекционной системе и выполнен с возможностью, на основании указанной информации, управлять приводным узлом для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству, когда приводной узел поступательно перемещает второй уплотняющий элемент в дистальном направлении. В ответ на первое противодействующее усилие, когда прокалывающий элемент продвигается через ткань, первый уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, продвигая прокалывающий элемент в дистальном направлении, без переноса инъекционного агента через прокалывающий элемент, и в ответ на второе противодействующее усилие, когда инъекционная камера соединена по текучей среде с пространством, первый уплотняющий элемент остается неподвижным и инъекционный агент переносится из инъекционной камеры через прокалывающий элемент.- 2 046786 the ability to deliver the injectable agent from the injection chamber into a space in the patient's tissue. Tissue is less permeable to the injecting agent than space. The injection system also includes a support platform configured to support the injection unit and secure the injection unit relative to the injection site, a drive unit configured to translate one or both of the syringe barrel or the second sealing element relative to the support platform, one or more sensors, configured to monitor one or more forces on the injection unit, and a controller in communication with one or more sensors to receive information about the one or more forces on the injection system. A controller in communication with one or more sensors receives information about one or more forces in the injection system and is configured, based on said information, to control a drive assembly to advance the piercing element through the tissue toward the space as the drive assembly progressively moves the second sealing element. element in the distal direction. In response to the first counter force when the piercing element is advanced through the tissue, the first sealing element moves in the distal direction, advancing the piercing element in the distal direction without transferring the injection agent through the piercing element, and in response to the second reaction force when the injection chamber is connected at fluid with space, the first sealing element remains stationary and the injection agent is transferred from the injection chamber through the piercing element.
В некоторых вариантах осуществления приводной узел выполнен с возможностью независимого друг от друга поступательного перемещения цилиндра шприца и второго уплотняющего элемента относительно опорной платформы. В некоторых вариантах осуществления приводной узел соединен со вторым уплотняющим элементом для приложения усилия ко второму уплотняющему элементу для поступательного перемещения второго элемента в дистальном направлении. В некоторых вариантах осуществления приводной узел содержит линейный исполнительный механизм, соединенный со вторым уплотняющим элементом для приложения усилия ко второму уплотняющему элементу для поступательного перемещения второго элемента в дистальном направлении. В некоторых вариантах осуществления приводной узел содержит первый привод, выполненный с возможностью поступательного перемещения цилиндра шприца относительно опорной платформы, и второй привод, соединенный со вторым уплотняющим элементом, для перемещения второго уплотняющего элемента относительно цилиндра шприца.In some embodiments, the drive assembly is configured to move the syringe barrel and the second sealing element independently of each other relative to the support platform. In some embodiments, the drive assembly is coupled to the second sealing element to apply a force to the second sealing element to progressively move the second element in a distal direction. In some embodiments, the drive assembly includes a linear actuator coupled to the second sealing element for applying a force to the second sealing element to progressively move the second element in a distal direction. In some embodiments, the drive assembly includes a first drive configured to translate the syringe barrel relative to the support platform, and a second drive coupled to the second sealing element to move the second sealing element relative to the syringe barrel.
В некоторых вариантах осуществления один или более датчиков содержат первый датчик нагрузки, выполненный с возможностью измерения усилия на цилиндре шприца. В некоторых вариантах осуществления один или более датчиков содержат второй датчик нагрузки, выполненный с возможностью измерения усилия на втором уплотняющем элементе. В некоторых вариантах осуществления один или более датчиков содержат один или более из датчика давления, датчика усилия, датчика деформации, датчика положения или датчика расхода.In some embodiments, the one or more sensors include a first load cell configured to measure force on the syringe barrel. In some embodiments, the one or more sensors include a second load cell configured to measure force on the second sealing element. In some embodiments, the one or more sensors comprise one or more of a pressure sensor, a force sensor, a strain sensor, a position sensor, or a flow sensor.
В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля первого противодействующего усилия и второго противодействующего усилия. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля предварительного введения прокалывающего элемента в ткань. Один или более контуров обратной связи могут быть выполнены с возможностью контроля увеличения усилия на прокалывающем элементе, обнаружения снижения усилия на прокалывающем элементе и, на основании указанного снижения, обеспечения продвижения прокалывающего элемента на заданное расстояние для введения прокалывающего элемента в ткань. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля продвижения прокалывающего элемента через ткань, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью измерения нагрузки на втором уплотняющем элементе и обнаружения снижения нагрузки, когда прокалывающий элемент достигнет пространства в ткани. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью реализации одного или более контуров обратной связи для контроля введения инъекционного агента в пространство, причем один или более контуров обратной связи выполнены с возможностью управления скоростью или расстоянием продвижения второго уплотняющего элемента. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован вызывать отведение прокалывающего элемента на заданное расстояние, когда один или более датчиков обнаруживают снижение нагрузки на втором уплотняющем элементе. В некоторых вариантах осуществления контроллер запрограммирован с возможностью управления расстоянием до остановки прокалывающего элемента, когда прокалывающий элемент входит в пространство.In some embodiments, the controller is programmed to implement one or more feedback loops to control the first reaction force and the second reaction force. In some embodiments, the controller is programmed to implement one or more feedback loops to control the pre-insertion of the piercing element into the tissue. One or more feedback loops may be configured to monitor an increase in force on the piercing element, detect a decrease in force on the piercing element, and, based on the decrease, cause the piercing element to advance a predetermined distance to introduce the piercing element into tissue. In some embodiments, the controller is programmed to implement one or more feedback loops to monitor the progress of the piercing element through the tissue, wherein the one or more feedback loops are configured to sense a load on the second sealing element and detect a reduction in load when the piercing element reaches a space in fabrics. In some embodiments, the controller is programmed to implement one or more feedback loops to control the introduction of an injection agent into the space, wherein the one or more feedback loops are configured to control the speed or distance of advancement of the second sealing element. In some embodiments, the controller is programmed to cause the piercing element to be retracted a predetermined distance when one or more sensors detect a decrease in load on the second sealing element. In some embodiments, the controller is programmed to control the distance to stop the piercing element when the piercing element enters the space.
В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой конъюнктиву, а пространство представляет собой подконъюктивальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру, а пространство представляет собой супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру и сосудистую оболочку, а пространство представляет собой интравитреальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой роговицу, а пространство представляет собой переднюю камеру глаза.In some embodiments, the tissue is the conjunctiva and the space is the subconjunctival space. In some embodiments, the tissue is sclera and the space is suprachoroidal space. In some embodiments, the tissue is sclera and choroid and the space is intravitreal space. In some embodiments, the tissue is the cornea and the space is the anterior chamber of the eye.
- 3 046786- 3 046786
Предложен способ доставки инъекционного агента, который включает введение прокалывающего элемента в ткань. Прокалывающий элемент может быть выполнен с возможностью доставки инъекционного агента из инъекционной камеры в пространство в ткани, причем ткань имеет большую плотность, чем пространство, так что ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство. Способ также включает продвижение, с использованием приводного узла, прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству, контроль одного или более усилий на прокалывающем элементе с использованием одного или более датчиков и управление, с использованием контроллера, сообщающегося с одним или более датчиками, приводным узлом для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству таким образом, чтобы инъекционный агент оставался в инъекционной камере до тех пор, пока прокалывающий элемент не соединит инъекционную камеру с пространством по текучей среде.A method for delivering an injectable agent is proposed, which includes introducing a piercing element into the tissue. The piercing element may be configured to deliver the injectable agent from the injection chamber to a space in the tissue, the tissue having a greater density than the space such that the tissue is less permeable to the injectable agent than the space. The method also includes advancing, using a drive assembly, a piercing element through tissue toward a space, monitoring one or more forces on the piercing element using one or more sensors, and controlling, using a controller in communication with one or more sensors, the drive assembly to advancing the piercing element through the tissue toward the space such that the injection agent remains in the injection chamber until the piercing element fluidly connects the injection chamber to the space.
В некоторых вариантах осуществления прокалывающий элемент расположен на дистальном конце инъекционного узла, содержащего цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, а также первый и второй уплотняющие элементы, размещенные с возможностью перемещения внутри указанного просвета для выдачи инъекционного агента из инъекционной камеры. В некоторых вариантах осуществления, в ответ на первое противодействующее усилие из одного или более усилий на прокалывающем элементе, когда он продвигается через ткань, первый уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, продвигая прокалывающий элемент в дистальном направлении, без переноса инъекционного агента через прокалывающий элемент. В некоторых вариантах осуществления в ответ на второе противодействующее усилие из одного или более усилий на прокалывающем элементе, когда инъекционная камера соединена по текучей среде с пространством, первый уплотняющий элемент остается неподвижным, а второй уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, так что инъекционный агент переносится из инъекционной камеры через прокалывающий элемент в пространство.In some embodiments, the piercing element is located at the distal end of the injection assembly comprising a syringe barrel defining a lumen between the proximal end and the distal end, and first and second sealing elements movably positioned within said lumen to dispense the injectable agent from the injection chamber. In some embodiments, in response to a first counter force of one or more forces on the piercing element as it advances through tissue, the first sealing element moves in a distal direction, advancing the piercing element in the distal direction, without transferring the injectable agent through the piercing element. In some embodiments, in response to a second counter force of one or more forces on the piercing element, when the injection chamber is fluidly coupled to the space, the first sealing element remains stationary and the second sealing element moves in a distal direction such that the injectable agent is transferred from injection chamber through the piercing element into the space.
В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой конъюнктиву, а пространство представляет собой подконъюктивальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру, а пространство представляет собой супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру и сосудистую оболочку, а пространство представляет собой интравитреальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой роговицу, а пространство представляет собой переднюю камеру глаза.In some embodiments, the tissue is the conjunctiva and the space is the subconjunctival space. In some embodiments, the tissue is sclera and the space is suprachoroidal space. In some embodiments, the tissue is sclera and choroid and the space is intravitreal space. In some embodiments, the tissue is the cornea and the space is the anterior chamber of the eye.
Предложен способ доставки инъекционного агента, который включает размещение инъекционного узла рядом с тканью. Инъекционный узел содержит цилиндр шприца, образующий просвет между проксимальным концом и дистальным концом, и второй уплотняющий элемент, размещенный с возможностью перемещения внутри указанного просвета с возможностью выдачи инъекционного агента из инъекционной камеры, образованной в цилиндре шприца, и прокалывающий элемент, проходящий с возможностью доставки инъекционного агента в пространство в ткани. Ткань имеет большую плотность, чем пространство, так что ткань менее проницаема для инъекционного агента, чем пространство. Способ также включает контроль одного или более усилий на инъекционном узле с использованием одного или более датчиков и управление инъекционным узлом с использованием усилий в инъекционной системе с использованием контроллера, сообщающегося с одним или более датчиками, для продвижения прокалывающего элемента через ткань по направлению к пространству таким образом, чтобы инъекционный агент оставался в инъекционной камере до тех пор, пока прокалывающий элемент не соединит инъекционную камеру с пространством по текучей среде.A method of delivering an injectable agent is proposed, which involves placing an injection unit next to the tissue. The injection unit contains a syringe cylinder forming a lumen between the proximal end and the distal end, and a second sealing element placed with the ability to move inside the specified lumen with the possibility of dispensing an injection agent from the injection chamber formed in the syringe cylinder, and a piercing element passing with the possibility of delivering the injection agent. agent into the space in the tissue. The tissue has a greater density than the space, so that the tissue is less permeable to the injectable agent than the space. The method also includes monitoring one or more forces on the injection unit using one or more sensors and controlling the injection unit using forces in the injection system using a controller in communication with the one or more sensors to advance the piercing element through the tissue toward the space in such a way so that the injection agent remains in the injection chamber until the piercing element connects the injection chamber to the fluid space.
В некоторых вариантах осуществления, в ответ на первое противодействующее усилие из одного или более усилий на прокалывающем элементе, когда он продвигается через ткань, первый уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, продвигая прокалывающий элемент в дистальном направлении, без переноса инъекционного агента через прокалывающий элемент. В некоторых вариантах осуществления в ответ на второе противодействующее усилие из одного или более усилий на прокалывающем элементе, когда инъекционная камера соединена по текучей среде с пространством, первый уплотняющий элемент остается неподвижным, а второй уплотняющий элемент перемещается в дистальном направлении, так что инъекционный агент переносится из инъекционной камеры через прокалывающий элемент в пространство. В некоторых вариантах осуществления способ дополнительно включает закрепление инъекционного узла относительно места инъекции в ткани.In some embodiments, in response to a first counter force of one or more forces on the piercing element as it advances through tissue, the first sealing element moves in a distal direction, advancing the piercing element in the distal direction, without transferring the injectable agent through the piercing element. In some embodiments, in response to a second counter force of one or more forces on the piercing element, when the injection chamber is fluidly coupled to the space, the first sealing element remains stationary and the second sealing element moves in a distal direction such that the injectable agent is transferred from injection chamber through the piercing element into the space. In some embodiments, the method further includes securing the injection unit relative to the injection site in the tissue.
В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой конъюнктиву, а пространство представляет собой подконъюктивальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру, а пространство представляет собой супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой склеру и сосудистую оболочку, а пространство представляет собой интравитреальное пространство. В некоторых вариантах осуществления ткань представляет собой роговицу, а пространство представляет собой переднюю камеру глаза.In some embodiments, the tissue is the conjunctiva and the space is the subconjunctival space. In some embodiments, the tissue is sclera and the space is suprachoroidal space. In some embodiments, the tissue is sclera and choroid and the space is intravitreal space. In some embodiments, the tissue is the cornea and the space is the anterior chamber of the eye.
Перечень чертежейList of drawings
Настоящее изобретение далее представлено в нижеследующем подробном описании со ссылкой на указанное множество чертежей с использованием не предполагающих ограничения и приведенных дляThe present invention is further described in the following detailed description with reference to the specified number of drawings using non-limiting and non-limiting
- 4 046786 примера вариантов осуществления, на которых одинаковые ссылочные позиции представляют аналогичные части на нескольких видах на чертежах и на которых:- 4 046786 example embodiments in which like reference numerals represent like parts in several views in the drawings and in which:
на фиг. 1А изображен приведенный для примера график зависимости времени (или вытеснения) от усилия, показывающий усилия, воздействию которых подвергается оснащенная двигателем инъекционная система при введении терапевтического агента в ткань;in fig. 1A is an exemplary time (or displacement) versus force graph showing the forces experienced by a motorized injection system when injecting a therapeutic agent into tissue;
на фиг. 1В изображен приведенный для примера график зависимости положения поршня от приложенного усилия, показывающий усилия, воздействию которых подвергается оснащенная двигателем инъекционная система при введении терапевтического агента в ткань;in fig. 1B is an exemplary piston position versus force graph showing the forces experienced by a motorized injection system when injecting a therapeutic agent into tissue;
на фиг. 2 изображен приведенный для примера вариант осуществления оснащенной двигателем инъекционной системы;in fig. 2 shows an exemplary embodiment of a motorized injection system;
на фиг. 3А и 3В изображен приведенный для примера вариант осуществления приводного узла для цилиндра шприца и плунжера шприца;in fig. 3A and 3B show an exemplary embodiment of a drive assembly for a syringe barrel and a syringe plunger;
на фиг. 4 изображен приведенный для примера вариант осуществления средства для прикрепления и стабилизации оснащенной двигателем инъекционной системы в месте инъекции;in fig. 4 shows an exemplary embodiment of means for attaching and stabilizing a motorized injection system at an injection site;
на фиг. 5А изображен приведенный для примера вариант осуществления инъекционной системы;in fig. 5A shows an exemplary embodiment of the injection system;
на фиг. 5В изображен приведенный для примера способ применения варианта осуществления инъекционной системы по фиг. 5А;in fig. 5B depicts an exemplary method of using the embodiment of the injection system of FIG. 5A;
на фиг. 6А, 6В, 6С и 6D изображен вариант осуществления применения оснащенной двигателем инъекционной системы с функцией автоматической остановки шприца;in fig. 6A, 6B, 6C and 6D depict an embodiment of a motorized injection system with an automatic syringe stop function;
на фиг. 7А и 7В изображена блок-схема, иллюстрирующая применение системы, показанной на фиг. 6A-6D;in fig. 7A and 7B are block diagrams illustrating the application of the system shown in FIG. 6A-6D;
на фиг. 8А, 8В, 8С, 8D и 8Е изображен вариант осуществления применения оснащенной двигателем инъекционной системы с функцией автоматической остановки шприца;in fig. 8A, 8B, 8C, 8D and 8E illustrate an embodiment of a motorized injection system with an automatic syringe stop function;
на фиг. 9А и 9В изображена блок-схема, иллюстрирующая применение системы, показанной на фиг. 8А-8Е;in fig. 9A and 9B are block diagrams illustrating the application of the system shown in FIG. 8A-8E;
на фиг. 10А, 10В, 10С, 10D и 10Е изображен вариант осуществления применения оснащенной двигателем инъекционной системы с функцией автоматической остановки шприца;in fig. 10A, 10B, 10C, 10D and 10E illustrate an embodiment of a motorized injection system with an automatic syringe stop function;
на фиг. 11А и 11В изображена блок-схема, иллюстрирующая применение системы, показанной на фиг. 10А-10Е;in fig. 11A and 11B are block diagrams illustrating the application of the system shown in FIG. 10A-10E;
на фиг. 12 изображен вариант осуществления инъекционной системы согласно настоящему изобретению, имеющей порт для быстрого заполнения;in fig. 12 illustrates an embodiment of an injection system according to the present invention having a quick fill port;
на фиг. 13А, В и 14А, В изображен пример процесса заполнения инъекционной системы согласно настоящему изобретению через порт для быстрого заполнения;in fig. 13A,B and 14A,B illustrate an example of a process for filling an injection system according to the present invention through a quick fill port;
на фиг. 15А, В изображен пример процесса заполнения инъекционной системы согласно настоящему изобретению;in fig. 15A, B show an example of the filling process of the injection system according to the present invention;
на фиг. 16А, В изображен пример процесса заполнения инъекционной системы согласно настоящему изобретению через порт на проксимальном конце;in fig. 16A, B illustrates an example of a process for filling an injection system according to the present invention through a port at the proximal end;
на фиг. 17А-17С изображен пример процесса заполнения инъекционной системы согласно настоящему изобретению через порт, герметизируемый с помощью самогерметизирующегося полимера;in fig. 17A-17C illustrate an example of a process for filling an injection system according to the present invention through a port sealed with a self-sealing polymer;
на фиг. 18A-18D изображены варианты осуществления инъекционной системы согласно настоящему изобретению, имеющей порт на дистальном конце; и на фиг. 19 изображен приведенный для примера вариант осуществления вычислительной системы для использования с различными вариантами осуществления настоящего изобретения.in fig. 18A-18D depict embodiments of an injection system according to the present invention having a port at the distal end; and in fig. 19 depicts an exemplary embodiment of a computing system for use with various embodiments of the present invention.
Хотя на указанных выше чертежах представлены раскрытые варианты осуществления, также возможны и другие варианты осуществления, как отмечено в обсуждении. В настоящем изобретении варианты осуществления приведены для примера, а не ограничения. Специалистами в данной области техники могут быть предложены многочисленные другие модификации и варианты осуществления без отступления от объема и сущности раскрытых в настоящем документе вариантов осуществления.Although the above drawings show the disclosed embodiments, other embodiments are also possible, as noted in the discussion. In the present invention, embodiments are given by way of example and not limitation. Numerous other modifications and embodiments may be proposed by those skilled in the art without departing from the scope and spirit of the embodiments disclosed herein.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретенияInformation confirming the possibility of implementing the invention
В настоящем изобретении предложена оснащенная двигателем инъекционная система для доставки терапевтического агента в потенциальное пространство или полость в ткани. В некоторых вариантах осуществления такие системы могут быть использованы для доставки лекарственного средства в супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления такие системы автоматизированы и состоят из датчиков и контуров обратной связи. Таким образом, системы согласно настоящему изобретению могут быть выполнены с возможностью точного, последовательного и безопасного нацеливания на супрахориоидальное пространство и обеспечения широкого охвата заднего сегмента глаза.The present invention provides a motorized injection system for delivering a therapeutic agent to a potential space or cavity in tissue. In some embodiments, such systems can be used to deliver a drug into the suprachoroidal space. In some embodiments, such systems are automated and consist of sensors and feedback loops. Thus, the systems of the present invention can be designed to accurately, consistently and safely target the suprachoroidal space and provide broad coverage of the posterior segment of the eye.
В некоторых вариантах осуществления инъекционная система содержит цилиндр шприца для удержания одного или более инъекционных агентов, проникающий элемент (также называемый иглой, но могут использоваться аналогичные устройства), прикрепленный к цилиндру шприца с обеспечением сообщения по текучей среде с цилиндром шприца, и уплотняющий элемент (также называемый толкающим плунжером) для вытеснения инъекционного агента из цилиндра шприца через иглу. Как более подробно описано ниже, инъекционная система может включать в себя обычный шприц или шприц с функIn some embodiments, the injection system includes a syringe barrel for holding one or more injectable agents, a penetrating element (also called a needle, but similar devices can be used) attached to the syringe barrel for fluid communication with the syringe barrel, and a sealing element (also called a pusher plunger) to force the injecting agent from the syringe barrel through the needle. As described in more detail below, the injection system may include a conventional syringe or a syringe with
- 5 046786 цией автоматической остановки с множеством уплотняющих элементов, как описано более подробно ниже.- 5 046786 automatic stop function with multiple sealing elements, as described in more detail below.
На фиг. 1А и 1В изображены усилия, воздействию которых подвергается оснащенная двигателем инъекционная система при введении терапевтического агента в полость ткани через прокалывающую деталь или прокалывающий элемент (взаимозаменяемо называемые иглой, но также может использоваться аналогичное устройство). На стадии I иглу предварительно вводят в ткань (например, склеру глаза). Со ссылкой на фиг. 1А, во время предварительного введения иглы в ткань (перемещение инъекционной системы по направлению к ткани) датчик нагрузки, прикрепленный к инъекционной системе, регистрирует усилие, увеличивающееся до тех пор, пока игла не проткнет ткань. Когда ткань будет проколота, нагрузка может быть снижена. Со ссылкой на фиг. 1В, на которой показана приложенная нагрузка после завершения стадии I, после завершения введения к содержимому инъекционной системы может быть приложено повышенное давление путем продвижения толкающего плунжера. На этой стадии нагрузка на плунжер может оставаться постоянной по мере продвижения плунжера до тех пор, пока давление в цилиндре шприца не начнет повышаться. Затем, на стадии II иглу продвигают через ткань по направлению к полости (например, супрахориоидальному пространству глаза). На этом этапе из-за низкой водопроницаемости ткани содержимое инъекционной системы остается под давлением. Нагрузка на инъекционную систему увеличивается и может соответствовать горизонтальному участку графика. На стадии III-а кончик иглы входит в полость (например, супрахориоидальное пространство глаза). Поскольку плотность полости меньше, чем плотность ткани, полость оказывает меньшее противодавление на иглу по сравнению с тканью. Соответственно, как только просвет иглы откроется в полость, нагрузка на плунжер падает из-за снижения противодавления. Это падение противодавления указывает на то, что просвет иглы находится в полости, и дальнейшее продвижение иглы глубже в полость может быть предотвращено (либо с помощью настоящей системы, либо с помощью конструкции для автоматической регулировки, как рассмотрено ниже). В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может находиться под давлением, недостаточным для вытеснения терапевтического агента в ткань, но достаточным для вытеснения терапевтического агента в полость. Соответственно, давление находящегося под давлением терапевтического агента уменьшается, как только просвет иглы открывается в полость, и игла перестает перемещаться вперед в результате приложения усилия к толкающему плунжеру. На стадии III-b терапевтическое средство вводят в полость с выбранной скоростью, когда к плунжеру иглы прикладывают усилие. Усилие, необходимое для введения терапевтического средства, может зависеть от плотности и вязкости терапевтического средства, усилия трения или скольжения между плунжером и камерой для лекарственного средства, внутреннего диаметра камеры для лекарственного средства, длины иглы и внутреннего диаметра иглы. В некоторых вариантах осуществления, когда игла достигает полости, система может продолжать продвижение толкающего плунжера для непрерывного введения терапевтического агента в полость. В некоторых вариантах осуществления толкающий плунжер может остановиться, как только просвет иглы достигнет полости, а затем снова продвигается для введения терапевтического агента в полость.In fig. 1A and 1B depict the forces experienced by a motorized injection system when introducing a therapeutic agent into a tissue cavity through a piercing member or piercing element (interchangeably referred to as a needle, but a similar device may also be used). In stage I, the needle is first inserted into the tissue (for example, the sclera of the eye). With reference to FIG. 1A, during pre-injection of the needle into the tissue (moving the injection system towards the tissue), a load sensor attached to the injection system detects a force increasing until the needle pierces the tissue. When the tissue is pierced, the load can be reduced. With reference to FIG. 1B, which shows the applied load after completion of stage I, after completion of administration, increased pressure may be applied to the contents of the injection system by advancing the push plunger. At this stage, the load on the plunger may remain constant as the plunger advances until the pressure in the syringe barrel begins to increase. Then, in stage II, the needle is advanced through the tissue towards a cavity (eg, the suprachoroidal space of the eye). At this stage, due to the low water permeability of the fabric, the contents of the injection system remain under pressure. The load on the injection system increases and may correspond to the horizontal section of the graph. At stage III-a, the tip of the needle enters a cavity (for example, the suprachoroidal space of the eye). Because the density of the cavity is less than the density of the tissue, the cavity exerts less back pressure on the needle compared to the tissue. Accordingly, as soon as the needle lumen opens into the cavity, the load on the plunger drops due to a decrease in back pressure. This drop in backpressure indicates that the needle lumen is in the cavity, and further advancement of the needle deeper into the cavity can be prevented (either by the present system or by an automatic adjustment design, as discussed below). In some embodiments, the therapeutic agent may be under pressure that is not sufficient to force the therapeutic agent into the tissue, but sufficient to force the therapeutic agent into the lumen. Accordingly, the pressure of the pressurized therapeutic agent decreases as soon as the lumen of the needle opens into the cavity and the needle ceases to move forward as a result of the application of force to the pushing plunger. In stage III-b, the therapeutic agent is introduced into the cavity at a selected rate while force is applied to the needle plunger. The force required to administer the therapeutic agent may depend on the density and viscosity of the therapeutic agent, the frictional or sliding force between the plunger and the drug chamber, the internal diameter of the drug chamber, the length of the needle, and the internal diameter of the needle. In some embodiments, when the needle reaches the cavity, the system may continue to advance the push plunger to continuously introduce the therapeutic agent into the cavity. In some embodiments, the pushing plunger may stop once the needle lumen reaches the cavity and then advance again to introduce the therapeutic agent into the cavity.
Со ссылкой на фиг. 2, оснащенная двигателем инъекционная система 10 согласно настоящему изобретению включает в себя корпус или опорную платформу 12, которая поддерживает инъекционную систему 14, приводной узел или приводной механизм 16 и один или более датчиков для измерения нагрузки на инъекционной системе или ее компонентах. Опорная платформа 12 выполнена с возможностью закрепления системы автоматической инъекции в фиксированном положении относительно места инъекции. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система 10 может дополнительно включать в себя контроллер, сообщающийся с приводным узлом или одним или более датчиками для управления процессом инъекции. В некоторых вариантах осуществления контроллер может быть выполнен с возможностью контроля скорости и усилия осуществления инъекции. В некоторых вариантах осуществления контроллер может быть выполнен с возможностью обеспечения механизма обратной связи для пользователя. В некоторых вариантах осуществления контроллер может быть выполнен с возможностью инициирования перемещения шприца, толкающего плунжера, либо их обоих в ответ на обратную связь от датчика нагрузки или датчиков нагрузки отдельно или в сочетании с регистрацией расстояний, проходимых толкающим плунжером, шприцем, или дифференциального перемещения одного относительно другого.With reference to FIG. 2, a motorized injection system 10 according to the present invention includes a housing or support platform 12 that supports the injection system 14, a drive assembly or drive mechanism 16, and one or more sensors for measuring load on the injection system or components thereof. The support platform 12 is configured to secure the automatic injection system in a fixed position relative to the injection site. In some embodiments, the motorized injection system 10 may further include a controller in communication with the drive assembly or one or more sensors to control the injection process. In some embodiments, the controller may be configured to control the speed and force of the injection. In some embodiments, the controller may be configured to provide a feedback mechanism to the user. In some embodiments, the controller may be configured to initiate movement of the syringe, the push plunger, or both in response to feedback from the load cell or load sensors, alone or in combination with recording the distances traveled by the push plunger, the syringe, or the differential movement of one relative to another.
В некоторых вариантах осуществления инъекционная система может включать в себя шприц, содержащий цилиндр шприца, образующий камеру для лекарственного средства для хранения терапевтического агента, иглу 15, находящуюся в сообщении по текучей среде с камерой для лекарственного средства для введения терапевтического агента из камеры для лекарственного средства, и плунжер 11, расположенный с возможностью скольжения внутри цилиндра шприца и выполненный с возможностью вытеснения терапевтического агента из камеры для лекарственного средства через иглу 15.In some embodiments, the injection system may include a syringe comprising a syringe barrel defining a drug chamber for storing a therapeutic agent, a needle 15 in fluid communication with the drug chamber for administering the therapeutic agent from the drug chamber, and a plunger 11 slidably located within the barrel of the syringe and configured to expel the therapeutic agent from the drug chamber through the needle 15.
В некоторых вариантах осуществления может использоваться стандартный шприц, так что камера для лекарственного средства может иметь объем приблизительно от 0,1 до 20 мл, но также могут использоваться шприцы большего или меньшего размера. В некоторых вариантах осуществления камера для лекарственного средства может иметь объем приблизительно 0,1, 0,5, 1, 3, 5 или 10 мл до вытесненияIn some embodiments, a standard syringe may be used such that the drug chamber may have a volume of from about 0.1 to 20 mL, but larger or smaller syringes may also be used. In some embodiments, the drug chamber may have a volume of approximately 0.1, 0.5, 1, 3, 5, or 10 mL before expulsion
- 6 046786 текучей среды.- 6 046786 fluid.
В некоторых вариантах осуществления игла может представлять собой стандартную иглу от 34G до 25G. В некоторых вариантах осуществления игла может представлять собой стандартную иглу 30G. Для доставки терапевтического средства в супрахориоидальное пространство могут быть использованы иглы разных размеров, как рассмотрено выше. В некоторых вариантах осуществления, в частности, для композиций с более высокой вязкостью, например, более 10 сантипуаз, могут использоваться иглы с просветами большего размера. Необходимость этапа предварительного введения, требуемого для блокирования потока текучей среды, может обусловить ограничение диапазона диаметра просвета иглы и размера скоса, которые можно эффективно использовать для нацеливания в супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления с учетом минимальной толщины склеры человека оптимальные результаты могут быть получены за счет ограничения глубины предварительного введения до величины приблизительно 0,5 миллиметра (например, от приблизительно 0,05 мм до 0,5 мм) или менее, если иглу вводят перпендикулярно поверхности склеры. При введении под углом, отличным от прямого, может быть достаточным ввести иглу с более длинным скосом, не прокалывая склеру. Например, исходя из геометрической корреляции, игла 30-го калибра со стандартным скосом (угол: 12 градусов, длина: 1,45 мм), вставленная под углом приблизительно 20° к поверхности или менее, будет достигать глубины менее 0,5 миллиметра при измерении под прямым углом к поверхности. Аналогичным образом можно использовать иглы большего размера с большими значениями длины скоса. Более короткие скосы обеспечивают больший диапазон углов предварительного введения для заданного размера иглы. Вообще говоря, иглы с наружным диаметром, который меньше, чем толщина склеры (приблизительно 0,5 мм), удобно использовать для доступа в супрахориоидальное пространство, а угол введения иглы определяют на основании длины скошенного кончика. В некоторых вариантах осуществления объем камеры для лекарственного средства составляет от 20 до 200 микролитров. Для усиления тактильных ощущений и отношения сигнал/шум для элементов для регистрации расстояния в некоторых вариантах осуществления длина хода толкающего плунжера для доставки терапевтической текучей среды или суспензии составляет по меньшей мере 1 сантиметр в длину. Для некоторых вариантов осуществления расход при осуществлении инъекции должен составлять в среднем от 0,2 до 20 микролитров в секунду. В некоторых вариантах осуществления цилиндр шприца покрывают силиконовым маслом, силиконовым каучуком, каучуком, стеклом, политетрафторэтиленом или полипропиленом для минимизации адсорбции терапевтического средства на внутренней поверхности цилиндра шприца.In some embodiments, the needle may be a standard 34G to 25G needle. In some embodiments, the needle may be a standard 30G needle. Needles of various sizes can be used to deliver the therapeutic agent into the suprachoroidal space, as discussed above. In some embodiments, particularly for compositions with higher viscosities, such as greater than 10 centipoise, needles with larger lumens may be used. The need for a pre-injection step required to block fluid flow may limit the range of needle bore diameters and bevel sizes that can be effectively used to target the suprachoroidal space. In some embodiments, based on the minimum thickness of the human sclera, optimal results may be obtained by limiting the pre-insertion depth to about 0.5 millimeters (e.g., about 0.05 mm to 0.5 mm) or less if the needle is inserted perpendicularly surface of the sclera. When inserting at an angle other than straight, it may be sufficient to insert a needle with a longer bevel without piercing the sclera. For example, based on geometric correlation, a 30-gauge needle with a standard bevel (angle: 12 degrees, length: 1.45 mm) inserted at an angle of approximately 20° to the surface or less will achieve a depth of less than 0.5 millimeter when measured at right angles to the surface. Likewise, larger needles with longer bevel lengths can be used. Shorter bevels provide a greater range of pre-injection angles for a given needle size. Generally speaking, needles with an outer diameter that is smaller than the thickness of the sclera (approximately 0.5 mm) are convenient to use to access the suprachoroidal space, and the angle of needle insertion is determined based on the length of the beveled tip. In some embodiments, the drug chamber volume is between 20 and 200 microliters. To enhance tactile sensation and signal-to-noise ratio for the distance sensing elements, in some embodiments, the stroke length of the push plunger for delivering the therapeutic fluid or suspension is at least 1 centimeter in length. For some embodiments, the injection flow rate will average between 0.2 and 20 microliters per second. In some embodiments, the syringe barrel is coated with silicone oil, silicone rubber, rubber, glass, polytetrafluoroethylene, or polypropylene to minimize adsorption of the therapeutic agent to the interior surface of the syringe barrel.
В некоторых вариантах осуществления изменение трения между цилиндром шприца и плунжером может позволить оптимизировать работу системы. Например, система может быть выполнена с такими размерами, чтобы коэффициенты статического и кинетического трения были приблизительно равными, чтобы исключить возможность непреднамеренного ускорения иглы. С другой стороны, коэффициент статического трения может быть выше, чем коэффициент кинетического трения, так что после того, как игла остановится в полости, она должна преодолеть барьер с высоким усилием. Высокое статическое трение плунжера иглы также обеспечивает высокий расход текучей среды во время инъекции при сохранении положения кончика иглы. В некоторых вариантах осуществления кинетическое трение плунжера иглы является достаточно высоким для того, чтобы остановить перемещение иглы, как только просвет откроется в полость. Однако кинетический коэффициент все же может быть ограничен таким образом, что внутреннее давление внутри цилиндра шприца не будет настолько высоким, чтобы привести к разрушению или повреждению ткани.In some embodiments, varying the friction between the syringe barrel and the plunger may allow system performance to be optimized. For example, the system may be sized such that the coefficients of static and kinetic friction are approximately equal to eliminate the possibility of unintentional acceleration of the needle. On the other hand, the coefficient of static friction may be higher than the coefficient of kinetic friction, so that after the needle stops in the cavity, it must overcome a high force barrier. The high static friction of the needle plunger also allows for high fluid flow during injection while maintaining needle tip position. In some embodiments, the kinetic friction of the needle plunger is high enough to stop the needle from moving once the lumen opens into the cavity. However, the kinetic coefficient can still be limited so that the internal pressure within the syringe barrel is not so high as to cause tissue destruction or damage.
Со ссылкой на фиг. 3А и 3В, в некоторых вариантах осуществления приводной узел выполнен с возможностью независимого управления цилиндром шприца (например, для предварительного введения иглы в ткань) и плунжером шприца. Приводной узел выполнен с возможностью поступательного перемещения цилиндра шприца относительно опорной платформы 12 по направлению к пациенту для предварительного введения иглы в ткань, а затем в сторону от пациента для извлечения иглы из ткани. Приводной узел также прикладывает усилие к плунжеру для поступательного перемещения плунжера внутри цилиндра шприца с целью продвижения иглы через ткань по направлению к полости и для выдачи терапевтического агента из камеры для лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления приводной узел может содержать отдельные приводы для цилиндра шприца и плунжера. В некоторых вариантах осуществления каждый такой привод может включать в себя линейный исполнительный механизм, соединенный с цилиндром шприца или плунжером, и датчик нагрузки для измерения нагрузки на цилиндре шприца или плунжере. Как показано на фиг. 3А, В, приводной механизм 20, 22 может включать в себя двигатель 24, 26, соответственно, выполненный с возможностью обеспечения перемещения приводных механизмов 20, 22, например, посредством ходового винта 25, 27 и исполнительного механизма 32, 34. Каждый из приводных механизмов 20, 22 также может включать в себя по меньшей мере один датчик 28, 30 нагрузки, выполненный с возможностью измерения нагрузки на, соответственно, цилиндре шприца или плунжере шприца. В некоторых вариантах осуществления благодаря такой конструкции система может продвигать цилиндр шприца, не продвигая плунжер и одновременно измеряя усилие. Например, при перемещении цилиндра шприца толкающий плунжер может перемещаться вместе с ним. При предварительном введении иглы на цилиндре шприца измеряют усилие. После предWith reference to FIG. 3A and 3B, in some embodiments, the drive assembly is configured to independently control the syringe barrel (eg, to pre-inject a needle into tissue) and the syringe plunger. The drive unit is configured to move the syringe barrel relative to the support platform 12 towards the patient for preliminary insertion of the needle into the tissue, and then away from the patient to remove the needle from the tissue. The drive assembly also applies force to the plunger to translate the plunger within the barrel of the syringe to advance the needle through the tissue toward the cavity and to dispense the therapeutic agent from the drug chamber. In some embodiments, the drive assembly may include separate drives for the syringe barrel and plunger. In some embodiments, each such actuator may include a linear actuator coupled to the syringe barrel or plunger and a load cell for measuring the load on the syringe barrel or plunger. As shown in FIG. 3A, B, the drive mechanism 20, 22 may include a motor 24, 26, respectively, configured to cause movement of the drive mechanisms 20, 22, for example, through a lead screw 25, 27 and an actuator 32, 34. Each of the drive mechanisms 20, 22 may also include at least one load sensor 28, 30 configured to sense a load on the syringe barrel or syringe plunger, respectively. In some embodiments, this design allows the system to advance the syringe barrel without advancing the plunger while simultaneously measuring force. For example, as the barrel of a syringe moves, the pushing plunger may move with it. When pre-inserting the needle on the syringe barrel, the force is measured. After before
- 7 046786 варительного введения измеряют усилие на толкающем плунжере. Во время предварительного введения при определении усилия, указывающего на контакт иглы с тканью, игла перемещается вперед на установленное расстояние, при этом просвет иглы входит в ткань.- 7 046786 boiling introduction measure the force on the pushing plunger. During pre-insertion, when a force is detected indicating needle-tissue contact, the needle moves forward a set distance with the needle lumen entering the tissue.
В некоторых вариантах осуществления линейный исполнительный механизм может представлять собой механический исполнительный механизм, содержащий, например, ходовой винт и гайку или зубчатое колесо, приводимые в движение электродвигателем, но могут быть использованы и другие конструкции. В некоторых вариантах осуществления также могут использоваться пневматические, гидравлические, электромеханические, магнитные или другие типы линейных исполнительных механизмов. В некоторых вариантах осуществления один исполнительный механизм может использоваться для приведения в движение как цилиндра шприца, так и плунжера. Различное перемещение цилиндра шприца и плунжера может быть достигнуто путем введения в зацепление/выведения из зацепления зубчатого механизма. В некоторых вариантах осуществления линейное перемещение толкающего плунжера может быть обеспечено с помощью гидравлического давления.In some embodiments, the linear actuator may be a mechanical actuator comprising, for example, a lead screw and a nut or gear driven by an electric motor, but other designs may be used. In some embodiments, pneumatic, hydraulic, electromechanical, magnetic, or other types of linear actuators may also be used. In some embodiments, a single actuator may be used to drive both the syringe barrel and the plunger. Different movements of the syringe barrel and plunger can be achieved by engaging/disengaging the gear mechanism. In some embodiments, linear movement of the push plunger may be provided by hydraulic pressure.
Со ссылкой на фиг. 4, оснащенная двигателем инъекционная система согласно настоящему изобретению также может включать в себя средства для прикрепления и стабилизации системы относительно места инъекции. Таким образом, руки пользователя могут быть свободными с поддержанием при этом фиксированного местоположения с координатами х-у для инъекции в случаях, когда цилиндр шприца удерживается на месте с помощью системы прикрепления и стабилизации. В других случаях цилиндр шприца фиксируется только в плоскости х-у и шприц может быть перемещен пользователем в плоскости z по направлению к глазу или от него для выполнения инъекции. В некоторых вариантах осуществления для инъекции в супрахориоидальное пространство оснащенная двигателем инъекционная система может включать в себя регулируемое оголовье 200, которое может быть пригнано по размеру с помощью храпового механизма или другого механизма, такого как регулятор 202 размера с храповым механизмом, показанный на фиг. 4. В некоторых вариантах осуществления система может быть установлена на другие части лица пациента, такие как глазницы, виски, челюсти, уши, нос и т.д. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система может быть прикреплена к неподвижной скобе, которая может быть прижата к лицу пациента (аналогично проведению офтальмологического обследования). Дополнительно или альтернативно, оснащенная двигателем инъекционная система согласно настоящему изобретению может включать в себя направляющую опору 204, такую как треножная, двуножная или моноподная опора, которая либо прикреплена к оголовью, оснащенной двигателем инъекционной системе 10, либо и к оголовью и к оснащенной двигателем инъекционной системе 10 для обеспечения устойчивости инъекционной системы относительно глаза. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система согласно настоящему изобретению может дополнительно включать в себя контактную площадку, которая может быть прижата к ткани, в которую вводят терапевтический агент, для стабилизации места введения или настройки угла введения. В некоторых вариантах осуществления упомянутая выше стабилизирующая тренога может использоваться для удержания глаза на месте. Например, для глазных инъекций такая площадка может быть выполнена с размерами и формой, предотвращающими круговые движения глазных яблок при нажатии пользователем на склеру (контролируемый относительный угол инъекции). В некоторых вариантах осуществления компонент, используемый для предотвращения значительного вращения глаза, может представлять собой независимое устройство, которое не прикреплено к оснащенной двигателем инъекционной системе.With reference to FIG. 4, the motorized injection system of the present invention may also include means for attaching and stabilizing the system relative to the injection site. In this way, the user's hands can be free while maintaining a fixed x-y location for injection when the syringe barrel is held in place by the attachment and stabilization system. In other cases, the syringe barrel is fixed only in the x-y plane and the syringe can be moved by the user in the z plane towards or away from the eye to perform the injection. In some embodiments, for injection into the suprachoroidal space, the motorized injection system may include an adjustable headband 200 that can be adjusted to size using a ratchet or other mechanism, such as the ratcheting size adjuster 202 shown in FIG. 4. In some embodiments, the system can be installed on other parts of the patient's face, such as the eye sockets, temples, jaws, ears, nose, etc. In some embodiments, the motorized injection system may be attached to a stationary bracket that may be pressed against the patient's face (similar to an ophthalmic examination). Additionally or alternatively, the motorized injection system of the present invention may include a guide support 204, such as a tripod, biped, or monopod, that is either attached to the headband of the motorized injection system 10 or to both the headband and the motorized injection system. 10 to ensure stability of the injection system relative to the eye. In some embodiments, the motorized injection system of the present invention may further include a contact pad that can be pressed against the tissue into which the therapeutic agent is being injected to stabilize the injection site or adjust the angle of injection. In some embodiments, the stabilizing tripod mentioned above may be used to hold the eye in place. For example, for ocular injections, such a pad may be sized and shaped to prevent circular movements of the eyeballs when the user presses on the sclera (controlled relative injection angle). In some embodiments, the component used to prevent significant rotation of the eye may be an independent device that is not attached to the motorized injection system.
Датчики и контуры обратной связи.Sensors and feedback loops.
В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем система согласно настоящему изобретению включает в себя множество датчиков, выполненных с возможностью измерения одного или более параметров на протяжении всего процесса инъекции. Указанный один или более датчиков могут сообщаться с контроллером для реализации одного или более контуров обратной связи для управления различными этапами процесса инъекции. Для управления этапами инъекции могут быть использованы датчики или другие механизмы различных типов, включая, среди прочих, тензодатчики или датчики нагрузки, такие как датчики давления, датчики деформаций и/или датчики усилия, как будет рассмотрено более подробно ниже.In some embodiments, the motorized system of the present invention includes a plurality of sensors configured to measure one or more parameters throughout the injection process. The one or more sensors may communicate with the controller to implement one or more feedback loops to control various stages of the injection process. Sensors or other mechanisms of various types may be used to control the injection steps, including, but not limited to, strain gauges or load sensors, such as pressure sensors, strain sensors, and/or force sensors, as will be discussed in more detail below.
В некоторых вариантах осуществления нагрузка, которую приводной узел прикладывает к цилиндру шприца и к толкающему плунжеру, может быть измерена и сообщена контроллеру. В некоторых вариантах осуществления нагрузка может быть измерена с помощью одного или более датчиков нагрузки. Такие датчики нагрузки могут быть встроены в иглу, плунжер иглы, толкающий плунжер или в то и в другое, либо выполнены с возможностью приема сигнала от них иным образом. В некоторых вариантах осуществления такая нагрузка может быть измерена по крутящему моменту на двигателе, на основании его корреляции с током, потребляемым двигателем. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система может дополнительно включать в себя один или более датчиков для контроля положения или перемещения инъекционной системы в целом, либо цилиндра шприца или плунжера в отдельности. Такая информация может быть использована, например, для определения расстояния, пройденного инъекционной системой, цилиндром шприца или плунжером, плунжером иглы, в их комбинации или по отдельности. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем сисIn some embodiments, the load that the drive assembly applies to the syringe barrel and push plunger may be measured and reported to the controller. In some embodiments, the load may be measured using one or more load cells. Such load cells may be incorporated into the needle, the needle plunger, the push plunger, or both, or otherwise configured to receive a signal from them. In some embodiments, such load may be measured by the torque on the motor based on its correlation with the current drawn by the motor. In some embodiments, the motorized injection system may further include one or more sensors for monitoring the position or movement of the injection system as a whole, or the syringe barrel or plunger individually. Such information may be used, for example, to determine the distance traveled by an injection system, a syringe barrel or plunger, a needle plunger, a combination thereof, or individually. In some embodiments, a motorized system
- 8 046786 тема может включать в себя один или более датчиков для контроля положения или скорости, с которой перемещаются цилиндр шприца или плунжер, в их комбинации или по отдельности. Например, такая информация может быть использована для управления расходом терапевтического агента или для предотвращения превышения требуемого объема инъекции толкающим плунжером. В некоторых вариантах осуществления расход можно контролировать с помощью высокоточного датчика расхода, включающего в себя микрожидкостные датчики массового расхода.- 8 046786 the topic may include one or more sensors for monitoring the position or speed at which the syringe barrel or plunger moves, in combination or separately. For example, such information may be used to control the flow of a therapeutic agent or to prevent a push plunger from exceeding the required injection volume. In some embodiments, the flow rate may be monitored using a high precision flow sensor including microfluidic mass flow sensors.
В некоторых вариантах осуществления система согласно настоящему изобретению также выполнена с возможностью измерения давления в шприце. В некоторых вариантах осуществления давление может быть измерено косвенно путем контроля нагрузки на плунжере. В некоторых вариантах осуществления система может быть выполнена таким образом, чтобы коэффициенты кинетического и статического трения между плунжером и цилиндром шприца были близки к 1 для более точного определения давления текучей среды. В некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система может дополнительно включать в себя один или более датчиков давления, датчиков усилия или датчиков деформаций для непосредственного измерения давления терапевтического агента в камере для лекарственного средства.In some embodiments, the system of the present invention is also configured to sense the pressure in the syringe. In some embodiments, the pressure may be measured indirectly by monitoring the load on the plunger. In some embodiments, the system may be designed such that the coefficients of kinetic and static friction between the plunger and the syringe barrel are close to 1 to more accurately determine fluid pressure. In some embodiments, the motorized injection system may further include one or more pressure sensors, force sensors, or strain sensors to directly measure the pressure of the therapeutic agent in the drug chamber.
В некоторых вариантах осуществления контролируют относительное положение толкающего плунжера относительно плунжера иглы в случае применения шприца с функцией автоматической остановки, либо относительно наконечника иглы в случае применения стандартного шприца для определения объема терапевтического средства, втягиваемого в шприц или вводимого в полость. В некоторых вариантах осуществления расстояние перемещения, измеренное после предварительного введения, может иметь пределы, установленные таким образом, чтобы минимизировать вероятность перемещения дальше заданного положения.In some embodiments, the relative position of the push plunger relative to the needle plunger in the case of an auto-stop syringe is monitored, or relative to the needle tip in the case of a standard syringe, to determine the volume of therapeutic agent drawn into the syringe or injected into the cavity. In some embodiments, the movement distance measured after pre-insertion may have limits set to minimize the likelihood of movement beyond a predetermined position.
В некоторых вариантах осуществления один или более контуров обратной связи могут быть реализованы на основе распределения нагрузки на стадиях I-Ш-а (как рассмотрено выше в отношении фиг. 1А, В). В некоторых вариантах осуществления контур обратной связи выполнен с возможностью контроля осевой нагрузки на систему во время предварительного введения иглы в ткань на стадии I. В некоторых вариантах осуществления датчик нагрузки может быть выполнен с возможностью измерения, непосредственно или опосредованно, осевой нагрузки, воздействующей на иглу. Во время предварительного введения осевая нагрузка на иглу увеличивается по мере введения иглы в ткань и уменьшается, как только игла прокалывает ткань. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления контур обратной связи выполнен с возможностью контроля нагрузки на игле для контроля предварительного введения и определения момента, когда игла входит в ткань. В некоторых вариантах осуществления контур обратной связи может быть выполнен с возможностью регулирования давления терапевтического агента в камере для лекарственного средства после введения иглы в ткань. В некоторых вариантах осуществления нагрузку на плунжер и/или расстояние, пройденное плунжером, можно контролировать для определения того, когда давление терапевтического агента достигнет требуемой величины. В некоторых вариантах осуществления контур обратной связи выполнен с возможностью контроля перемещения иглы через ткань по направлению к полости во время стадии II и на стадии Ш-а. В некоторых вариантах осуществления давление терапевтического агента в цилиндре шприца можно контролировать, например, путем измерения нагрузки на толкающем плунжере. В некоторых вариантах осуществления приложенная нагрузка может быть синусоидальной на высокой частоте и кривая отклика может быть измерена с помощью датчика для измерения внутреннего давления. Игла может продвигаться через ткань до тех пор, пока нагрузка на плунжер или давление терапевтического агента не уменьшится, что будет указывать на то, что игла достигла полости, при этом просвет иглы находится в сообщении по текучей среде с полостью и терапевтический агент может быть доставлен в полость. В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечен контур обратной связи для контроля введения терапевтического агента в полость на стадии III-b. В некоторых вариантах осуществления такой контур обратной связи выполнен с возможностью контроля расхода терапевтического агента, например, контроля скорости перемещения плунжера или давления терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления контур обратной связи выполнен с возможностью контроля расстояния, пройденного плунжером (соотнесенного с требуемым объемом инъекции). В некоторых вариантах осуществления нагрузку на плунжере можно контролировать по мере продвижения плунжера через цилиндр шприца. Когда плунжер достигает конца цилиндра или какого-либо другого упора, который предотвращает любое дальнейшее дистальное перемещение плунжера, нагрузка на плунжере начинает увеличиваться по мере того, как приводной механизм продолжает прикладывать усилие к плунжеру в дистальном направлении. Такое увеличение нагрузки на плунжере в конце стадии III-b указывает на то, что введение было завершено и игла может быть извлечена из пациента.In some embodiments, one or more feedback loops may be implemented based on load sharing in stages I-III-a (as discussed above with respect to FIGS. 1A,B). In some embodiments, the feedback loop is configured to monitor the axial load on the system during stage I pre-insertion of the needle into the tissue. In some embodiments, the load sensor may be configured to measure, directly or indirectly, the axial load applied to the needle. During pre-insertion, the axial load on the needle increases as the needle is inserted into the tissue and decreases as the needle pierces the tissue. Accordingly, in some embodiments, the feedback loop is configured to monitor the load on the needle to control pre-insertion and determine when the needle enters the tissue. In some embodiments, the feedback loop may be configured to regulate the pressure of the therapeutic agent in the drug chamber after insertion of the needle into the tissue. In some embodiments, the load on the plunger and/or the distance traveled by the plunger can be monitored to determine when the pressure of the therapeutic agent reaches a desired value. In some embodiments, the feedback loop is configured to control the movement of the needle through the tissue toward the cavity during stage II and stage IIIa. In some embodiments, the pressure of the therapeutic agent in the syringe barrel can be monitored, for example, by measuring the load on the push plunger. In some embodiments, the applied load may be sinusoidal at a high frequency and the response curve may be measured using an internal pressure sensor. The needle can be advanced through the tissue until the plunger load or therapeutic agent pressure decreases, indicating that the needle has reached the cavity, the lumen of the needle is in fluid communication with the cavity and the therapeutic agent can be delivered into the cavity. cavity. In some embodiments, a feedback loop may be provided to control the introduction of the therapeutic agent into the cavity in step III-b. In some embodiments, such a feedback loop is configured to control the flow of the therapeutic agent, for example, control the speed of movement of the plunger or the pressure of the therapeutic agent. In some embodiments, the feedback loop is configured to control the distance traveled by the plunger (relative to the required injection volume). In some embodiments, the load on the plunger can be controlled as the plunger moves through the syringe barrel. When the plunger reaches the end of the barrel or some other stop that prevents any further distal movement of the plunger, the load on the plunger begins to increase as the drive mechanism continues to apply force to the plunger in the distal direction. This increase in plunger load at the end of stage III-b indicates that insertion has been completed and the needle can be removed from the patient.
Различные варианты осуществления настоящего изобретения могут включать в себя один или более контуров обратной связи, рассмотренных выше, в зависимости от конструкции системы или уровня управления, необходимого пользователю, среди других факторов.Various embodiments of the present invention may include one or more of the feedback loops discussed above, depending on the design of the system or the level of control required by the user, among other factors.
Конструкция шприца.Syringe design.
В некоторых вариантах осуществления в оснащенной двигателем инъекционной системе согласноIn some embodiments, in a motorized injection system according to
- 9 046786 настоящему изобретению может быть использован обычный шприц. Такой шприц может включать в себя цилиндр шприца для удержания одного или более инъекционных агентов, иглу, прикрепленную к цилиндру шприца и имеющую сообщение по текучей среде с цилиндром, и плунжер для вытеснения инъекционного агента из цилиндра шприца через иглу.- 9 046786 The present invention can be used with a conventional syringe. Such a syringe may include a syringe barrel for holding one or more injectable agents, a needle attached to the syringe barrel and in fluid communication with the barrel, and a plunger for displacing the injectable agent from the syringe barrel through the needle.
В некоторых вариантах осуществления может использоваться регулируемая инъекционная система (также называемая инъекционной системой с функцией автоматической остановки), в которой происходит автоматическая регулировка глубины проникновения иглы в ткань/полость. Со ссылкой на фиг. 5А, шприц 300 с функцией автоматической остановки может включать в себя цилиндр 302 шприца, имеющий проксимальный конец 302р и дистальный конец 302d, толкающий плунжер 304, расположенный в цилиндре 302 шприца с возможностью перемещения и образующий уплотнение с цилиндром шприца, плунжер 306 иглы, расположенный в цилиндре шприца с возможностью перемещения дистально относительно толкающего плунжера таким образом, что в цилиндре шприца между толкающим плунжером и плунжером иглы образована камера для лекарственного средства. В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечено седло 310 плунжера иглы для управления перемещением плунжера иглы в проксимальном направлении и в некоторых вариантах осуществления толкающий плунжер может быть выполнен с возможностью продвижения за седло плунжера иглы.In some embodiments, an adjustable injection system (also called an auto-stop injection system) may be used that automatically adjusts the depth of penetration of the needle into the tissue/cavity. With reference to FIG. 5A, the auto-stop syringe 300 may include a syringe barrel 302 having a proximal end 302p and a distal end 302d, a push plunger 304 movably positioned in the syringe barrel 302 and forming a seal with the syringe barrel, a needle plunger 306 located in a syringe barrel movable distally relative to the pushing plunger such that a chamber for the drug is formed in the syringe barrel between the pushing plunger and the needle plunger. In some embodiments, a needle plunger seat 310 may be provided to control proximal movement of the needle plunger, and in some embodiments, the push plunger may be configured to move past the needle plunger seat.
Подвижная игла 308 поддерживается плунжером иглы таким образом, что при перемещении плунжера иглы также может перемещаться игла, причем игла сообщается по текучей среде с камерой для лекарственного средства с целью доставки терапевтического агента из камеры для лекарственного средства пациенту. Игла может быть соединена с плунжером иглы с использованием множества способов. В некоторых вариантах осуществления иглу вставляют в каучуковый плунжер и закрепляют с помощью водостойкого адгезива. В некоторых вариантах осуществления плунжер может быть сформован вокруг иглы. В некоторых вариантах осуществления игла с резьбами на наружной поверхности может быть ввинчена в плунжер.The movable needle 308 is supported by the needle plunger such that as the needle plunger moves, the needle can also move, the needle being in fluid communication with the drug chamber for the purpose of delivering the therapeutic agent from the drug chamber to the patient. The needle may be coupled to the needle plunger using a variety of methods. In some embodiments, the needle is inserted into a rubber plunger and secured with a water-resistant adhesive. In some embodiments, the plunger may be molded around the needle. In some embodiments, a needle with threads on the outer surface may be screwed into the plunger.
Фиг. 5В дополнительно иллюстрирует работу шприца с функцией автоматической остановки (приводной механизм/опорный узел не показаны). На стадии I иглу предварительно вводят в ткань (например, склеру глаза). В некоторых вариантах осуществления игла может быть вставлена по касательной к склере таким образом, чтобы кончик иглы был направлен к заднему сегменту глаза. Затем, на стадии II, к толкающему плунжеру прикладывают усилие, которое толкает плунжер иглы вперед, чтобы продвинуть иглу глубже через ткань по направлению к полости (например, супрахориоидальному пространству глаза). На стадии III-а кончик иглы входит в полость и как только просвет иглы откроется в полость, плунжер иглы автоматически останавливается и, таким образом, ограничивается глубина проникновения иглы в полость. Точность и миниатюризация шприца с функцией автоматической остановки позволяют достичь точного нацеливания плунжера иглы и его остановки в тонкой потенциальной полости, такой как супрахориоидальное пространство. На стадии III-В, когда оператор продолжает нажимать на толкающий плунжер, терапевтический агент в камере с лекарственным средством доставляется в полость, а игла удерживается в ее положении на границе между тканью и полостью. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают, чтобы вектор потока текучей среды был параллелен супрахориоидальному пространству, для обеспечения широкого охвата заднего сегмента глаза вместо использования усилия текучей среды для смещения тканей сосудистой оболочки и сетчатки в радиальном направлении.Fig. 5B further illustrates the operation of a syringe with an auto-stop function (drive mechanism/support assembly not shown). In stage I, the needle is first inserted into the tissue (for example, the sclera of the eye). In some embodiments, the needle may be inserted tangentially to the sclera such that the tip of the needle is directed toward the posterior segment of the eye. Then, in stage II, a force is applied to the push plunger, which pushes the needle plunger forward to push the needle deeper through the tissue toward a cavity (eg, the suprachoroidal space of the eye). At stage III-a, the tip of the needle enters the cavity and as soon as the lumen of the needle opens into the cavity, the needle plunger automatically stops and, thus, the depth of penetration of the needle into the cavity is limited. The precision and miniaturization of the auto-stop syringe allows for precise targeting of the needle plunger and stopping it in a thin potential cavity such as the suprachoroidal space. In Stage III-B, as the operator continues to press the push plunger, the therapeutic agent in the drug chamber is delivered into the cavity and the needle is held in its position at the interface between the tissue and the cavity. In some embodiments, the fluid flow vector is ensured to be parallel to the suprachoroidal space to provide wide coverage of the posterior segment of the eye, rather than using fluid force to displace the choroidal and retinal tissues radially.
Типовой шприц с функцией автоматической остановки, выполненный с возможностью доставки терапевтических агентов в супрахориоидальное пространство, раскрыт в заявке США 16/469,567, поданной 13 июня 2019 года, и заявке PCT/US2020/051702, поданной 20 сентября 2020 года, все из которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах осуществления такие конструктивные переменные, как геометрические параметры шприца, геометрические параметры иглы, расход, вязкость и усилия трения, являются взаимосвязанными и могут быть спроектированы, как рассмотрено в Chitnis, G.D., Verma, M.K.S., Lamazouade, J. et al. A resistance-sensing mechanical injector for the precise delivery of liquids to target tissue (Чувствительный к сопротивлению механический инъектор для точной доставки жидкостей в целевую ткань). Nat Biomed Eng 3, 621-631 (2019), который полностью включен в настоящий документ. В некоторых вариантах осуществления усилие введения может учитываться при выборе различных конструктивных переменных. В результате система способна доставлять лекарственные средства и генные терапевтические средства, которые предпочтительно локализовать в супрахориоидальном пространстве, включая средства, предназначенные для лечения заболеваний и расстройств сосудистой оболочки и сетчатки. Следует отметить, что хотя в настоящем изобретении система для непосредственного введения описана в связи с доставкой лекарственного средства в полость супрахориоидального пространства, раскрытые в настоящем документе системы и способы могут быть использованы для доставки терапевтических агентов в другие полости или пустоты тела человека.An exemplary auto-stop syringe configured to deliver therapeutic agents into the suprachoroidal space is disclosed in US Application No. 16/469,567, filed June 13, 2019, and PCT Application PCT/US2020/051702, filed September 20, 2020, all of which are fully incorporated incorporated into this document by reference. In some embodiments, design variables such as syringe geometry, needle geometry, flow rate, viscosity, and friction forces are interrelated and can be designed as discussed in Chitnis, G.D., Verma, M.K.S., Lamazouade, J. et al. A resistance-sensing mechanical injector for the precise delivery of liquids to target tissue. Nat Biomed Eng 3, 621-631 (2019), which is incorporated herein in its entirety. In some embodiments, insertion force may be considered when selecting various design variables. As a result, the system is capable of delivering drugs and gene therapeutics that preferentially localize to the suprachoroidal space, including agents intended to treat choroidal and retinal diseases and disorders. It should be noted that although the direct administration system is described in the present invention in connection with the delivery of a drug to the suprachoroidal cavity, the systems and methods disclosed herein can be used to deliver therapeutic agents to other cavities or cavities of the human body.
В некоторых вариантах осуществления шприц с функцией автоматической остановки предварительно заполняют терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство содержится в одном или более флаконах, которые соединены через порт для быстрого заполнения с цилиндром шприца (например, как описано в одновременно находящейся на рассмотрении заявке PCT/US2020/051702, поданной 20 сентября 2020 года, полностью включенной в настоящий документIn some embodiments, the auto-stop syringe is pre-filled with a therapeutic agent. In some embodiments, the therapeutic agent is contained in one or more vials that are connected through a quick-fill port to a syringe barrel (for example, as described in co-pending application PCT/US2020/051702, filed September 20, 2020, incorporated herein in its entirety document
- 10 046786 посредством ссылки), в которых любые клапаны, которыми ранее при наполнении во время работы управляли вручную предыдущем, в этом случае при наполнении могут приводиться в действие с помощью двигателя или электромагнитного клапана.- 10 046786 by reference), in which any valves that were previously manually operated during filling during operation can then be actuated by a motor or solenoid valve during filling.
Эксплуатация оснащенной двигателем инъекционной системы.Operating a motorized injection system.
В зависимости от того, автоматизирован ли процесс заполнения, оснащенная двигателем инъекционная система может быть присоединена к голове и/или глазу пациента до заполнения терапевтическим средством или после заполнения терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления регулируемое оголовье может быть закреплено вокруг головы пациента. В некоторых вариантах осуществления дистальный конец оснащенной двигателем инъекционной системы может быть прикреплен в областях внешних ориентиров вокруг глазной орбиты.Depending on whether the filling process is automated, the motorized injection system may be attached to the patient's head and/or eye before or after filling with the therapeutic agent. In some embodiments, the adjustable headband may be secured around the patient's head. In some embodiments, the distal end of the motorized injection system may be attached to external landmark areas around the eye orbit.
Положение оснащенной двигателем инъекционной системы может быть отрегулировано для достижения желаемого угла введения иглы, который будет зависеть от скоса, для введения просвета в ткань. Когда оснащенная двигателем инъекционная система будет установлена, кончик иглы может быть размещен вблизи поверхности склеры, например, на расстоянии до приблизительно 2 сантиметров, до приблизительно 1 сантиметра или до приблизительно 0,5 сантиметра от поверхности склеры. В некоторых вариантах осуществления такое расстояние может составлять от приблизительно 0,1 см до приблизительно 2 см, от приблизительно 0,1 см до приблизительно 1 см или от приблизительно 0,1 см до приблизительно 0,5 см. В некоторых вариантах осуществления для способствования первоначальному позиционированию кончика иглы может использоваться акустический или лазерный дальномер. Затем пользователь подает сигнал с помощью кнопки или сенсорного экрана, чтобы начать процесс инъекции.The position of the motorized injection system can be adjusted to achieve the desired angle of needle insertion, which will depend on the bevel, to introduce the lumen into the tissue. Once the motorized injection system is in place, the tip of the needle may be placed close to the scleral surface, for example, up to about 2 centimeters, up to about 1 centimeter, or up to about 0.5 centimeters from the scleral surface. In some embodiments, such distance may be from about 0.1 cm to about 2 cm, from about 0.1 cm to about 1 cm, or from about 0.1 cm to about 0.5 cm. In some embodiments, to facilitate initial An acoustic or laser rangefinder can be used to position the needle tip. The user then signals via a button or touch screen to begin the injection process.
Оснащенные двигателем приводы шприцев для шприцев с функцией автоматической остановкиMotorized syringe drives for syringes with automatic stop function
В качестве не предполагающего ограничения примера использование оснащенной двигателем инъекционной системы со шприцом с функцией автоматической остановки описано со ссылкой на фиг. 6A6D и фиг. 7А, В.As a non-limiting example, the use of a motorized injection system with an auto-stop syringe is described with reference to FIG. 6A6D and fig. 7A, B.
Со ссылкой на фиг. 6А, после инициирования пользователем процесса инъекции шприц с функцией автоматической остановки продвигается по направлению к поверхности глаза. В некоторых вариантах осуществления для достижения этого цилиндр 102 шприца и толкающий плунжер 112 перемещаются синхронно с одинаковой скоростью по направлению к глазу до тех пор, пока датчик нагрузки не обнаружит, что игла 116 введена в склеру. Во время продвижения шприца с функцией автоматической остановки нагрузка на цилиндр шприца, направляющую иглы или иглу определяют, например, с помощью датчика нагрузки или датчика усилия. В некоторых вариантах осуществления это продвижение может быть выполнено вручную. Как только кончик иглы достигнет склеры, нагрузка будет увеличиваться с контактным усилием. В некоторых вариантах осуществления нагрузка, измеренная на этой стадии, представляет собой осевую нагрузку, испытываемую иглой. Нагрузка продолжает увеличиваться до тех пор, пока игла не проколет склеру, после чего нагрузка снижается. Как только нагрузка уменьшится, что будет указывать на прокалывание склеры, шприц с функцией автоматической остановки и плавающая игла будут продвигаться вперед до тех пор, пока просвет иглы не будет полностью введен в склеру. В некоторых вариантах осуществления для определения момента полного введения просвета иглы после обнаружения прорыва склеры система может осуществлять фиксированное продвижение иглы. В некоторых вариантах осуществления полная вставка может быть обнаружена путем незначительного продвижения толкающего плунжера с определением того, происходит ли возрастание давления или утечка.With reference to FIG. 6A, once the user initiates the injection process, the auto-stop syringe is advanced toward the ocular surface. In some embodiments, to achieve this, the syringe barrel 102 and push plunger 112 move synchronously at the same speed toward the eye until the load sensor detects that the needle 116 has been inserted into the sclera. During advancement of a syringe with an automatic stop function, the load on the syringe barrel, needle guide or needle is detected, for example, using a load sensor or a force sensor. In some embodiments, this promotion may be performed manually. Once the tip of the needle reaches the sclera, the load will increase with the contact force. In some embodiments, the load measured at this stage is the axial load experienced by the needle. The load continues to increase until the needle pierces the sclera, after which the load is reduced. Once the load is reduced, indicating scleral puncture, the auto-stop syringe and floating needle will advance until the needle lumen is completely inserted into the sclera. In some embodiments, the system may perform a fixed needle advance to determine when the needle lumen is fully inserted after detecting a scleral break. In some embodiments, full insertion may be detected by slightly advancing the push plunger to determine whether pressure buildup or leakage occurs.
После того, как игла будет введена в склеру, перемещение цилиндра шприца прекращается и толкающий плунжер продвигается в цилиндр шприца, чтобы создать давление в содержимом цилиндра шприца. В некоторых вариантах осуществления толкающий плунжер продвигается на заданное или заданное пользователем расстояние, либо до тех пор, пока не будет достигнута заданная или заданная пользователем нагрузка на датчик нагрузки, прикрепленный к толкающему плунжеру или его креплению, указывающая на то, что просвет иглы полностью введен в склеру. В некоторых вариантах осуществления этот этап пропускается.Once the needle is inserted into the sclera, the movement of the syringe barrel stops and the pushing plunger is advanced into the syringe barrel to create pressure in the contents of the syringe barrel. In some embodiments, the push plunger is advanced a predetermined or user-defined distance, or until a preset or user-defined load is reached on a load sensor attached to the push plunger or its attachment, indicating that the needle lumen is fully inserted into sclera In some embodiments, this step is skipped.
В некоторых вариантах осуществления для предотвращения круговых движений глазных яблок может быть использована необязательная эластомерная контактная площадка 320, прижимаемая к склере оператором устройства, таким как врач. Это позволяет управлять относительным углом введения.In some embodiments, an optional elastomeric contact pad 320 may be used to prevent circular movements of the eyeballs, pressed against the sclera by a device operator, such as a physician. This allows you to control the relative angle of insertion.
Со ссылкой на фиг. 6В, когда игла предварительно вставлена в склеру, цилиндр 102 шприца фиксируют на месте, а толкающий плунжер 112 продвигают вперед, чтобы продвинуть кончик иглы через склеру. Внутри цилиндра шприца поддерживается давление, в то время как игла продвигается через склеру из-за низкой водопроницаемости склеры, что приводит к захвату текучей среды внутри шприца с функцией автоматической остановки. Терапевтический агент не может быть введен в склеру из-за противодавления, создаваемого плотной тканью склеры. Вместо этого продвижение толкающего плунжера также приводит к продвижению плунжера иглы и иглы по направлению к супрахориоидальному пространству. Держатель цилиндра шприца останавливается и плунжер продолжает перемещаться, в результате чего второй плунжер (т.е. плунжер иглы) перемещается по направлению к супрахориоидальному пространству.With reference to FIG. 6B, when the needle is pre-inserted into the sclera, the syringe barrel 102 is locked in place and the push plunger 112 is advanced to push the tip of the needle through the sclera. Pressure is maintained inside the syringe barrel while the needle is advanced through the sclera due to the low permeability of the sclera, resulting in fluid being trapped inside the syringe with an auto-stop feature. The therapeutic agent cannot be injected into the sclera due to the back pressure created by the dense scleral tissue. Instead, advancement of the push plunger also results in advancement of the needle plunger and needle toward the suprachoroidal space. The syringe barrel holder stops and the plunger continues to move, causing the second plunger (ie, the needle plunger) to move toward the suprachoroidal space.
Со ссылкой на фиг. 6С, когда игла 116 достигает супрахориоидального пространства, давление теWith reference to FIG. 6C, when the needle 116 reaches the suprachoroidal space, the pressure is
- 11 046786 кучей среды внутри цилиндра шприца снижается, что можно определить с помощью датчика нагрузки или датчика давления толкающего плунжера. В некоторых вариантах осуществления обнаружение относительного перемещения толкающего плунжера, приближающегося к плунжеру иглы, также или альтернативно может быть использовано для определения того, когда будет достигнута полость. За счет снижения противодавления, создаваемого супрахориоидальным пространством, по сравнению с противодавлением, создаваемым склерой, игла перестает продвигаться и терапевтический агент выталкивается через иглу в супрахориоидальное пространство. Толкающий плунжер 112 продолжает продвигаться с заданной или заданной пользователем скоростью и/или на заданное расстояние или заданное пользователем расстояние для введения терапевтического средства в виде жидкости фиксированного объема в супрахориоидальное пространство.- 11 046786 the amount of medium inside the syringe barrel decreases, which can be determined using a load sensor or a pusher plunger pressure sensor. In some embodiments, detecting the relative movement of the push plunger approaching the needle plunger may also or alternatively be used to determine when the cavity will be reached. By reducing the back pressure created by the suprachoroidal space compared to the back pressure created by the sclera, the needle stops advancing and the therapeutic agent is pushed through the needle into the suprachoroidal space. The pushing plunger 112 continues to advance at a predetermined or user-specified speed and/or a predetermined distance or user-specified distance to deliver a fixed volume of liquid therapeutic agent into the suprachoroidal space.
Со ссылкой на фиг. 6D, когда толкающий плунжер 112 переместится на заданное или заданное пользователем расстояние, соответствующее требуемому объему инъекции, или толкающий плунжер определит увеличение нагрузки, соответствующее достижению плунжера иглы, крепление толкающего плунжера перестанет продвигаться вперед. В некоторых вариантах осуществления величина такой повышенной нагрузки может быть установлена в зависимости от статического трения плунжера иглы таким образом, чтобы толкающий плунжер не мог продвигать плунжер иглы.With reference to FIG. 6D, when the push plunger 112 moves a predetermined or user-defined distance corresponding to the required injection volume, or the push plunger senses an increase in load corresponding to reaching the needle plunger, the push plunger mount will stop moving forward. In some embodiments, the amount of such increased load may be set based on the static friction of the needle plunger such that the pushing plunger cannot advance the needle plunger.
Когда терапевтический агент будет доставлен в супрахориоидальное пространство, пользователь может извлечь иглу шприца из глаза. В некоторых вариантах осуществления шприц может быть извлечен вручную. В некоторых вариантах осуществления весь шприц с функцией автоматической остановки отводят от глаза до тех пор, пока игла не перестанет контактировать со склерой. Это может быть достигнуто путем возврата шприца с функцией автоматической остановки в исходное положение или путем его возврата по меньшей мере в точку, в которой с помощью кончика иглы было первоначально определено увеличение нагрузки, соответствующее контакту с поверхностью склеры.Once the therapeutic agent has been delivered to the suprachoroidal space, the user can remove the syringe needle from the eye. In some embodiments, the syringe may be removed manually. In some embodiments, the entire auto-stop syringe is retracted away from the eye until the needle is no longer in contact with the sclera. This can be achieved by returning the auto-stop syringe to its original position or by returning it to at least the point at which the needle tip initially detected an increase in load corresponding to contact with the scleral surface.
В некоторых вариантах осуществления один или более контуров обратной связи могут быть использованы для контроля работы шприца с функцией автоматической остановки. В некоторых вариантах осуществления первый контур обратной связи может контролировать предварительное введение иглы в склеру. Например, во время введения иглы в склеру (перемещения полного шприца по направлению к глазу) датчик нагрузки, прикрепленный к игле или цилиндру шприца, может регистрировать увеличение усилия до тех пор, пока игла не проколет склеру. При прокалывании происходит снижение нагрузки, а затем игла продвигается дальше на заданное расстояние, пока просвет иглы не будет введен в склеру, а затем, пока не прекратится продвижение полного шприца.In some embodiments, one or more feedback loops may be used to monitor the operation of the auto-stop syringe. In some embodiments, the first feedback loop may control pre-insertion of the needle into the sclera. For example, during insertion of a needle into the sclera (moving a full syringe toward the eye), a load sensor attached to the needle or syringe barrel may sense an increase in force until the needle pierces the sclera. When piercing, the load is reduced, and then the needle moves further a given distance until the lumen of the needle is inserted into the sclera, and then until the full syringe stops moving.
В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечен второй контур обратной связи для контроля продвижения иглы через склеру. Например, после завершения предварительного введения иглы цилиндр шприца фиксируется на месте, а толкающий плунжер продвигается, при этом осуществляется измерение нагрузки на толкающем плунжере. Нагрузка на толкающем плунжере увеличивается и может соответствовать горизонтальному участку графика, когда игла продвигается через склеру. Нагрузка снижается, как только просвет иглы достигнет супрахориоидального пространства.In some embodiments, a second feedback loop may be provided to control the advancement of the needle through the sclera. For example, after pre-insertion of the needle is completed, the syringe barrel is locked in place and the push plunger is advanced, and the load on the push plunger is measured. The load on the pusher plunger increases and may correspond to the horizontal portion of the graph as the needle advances through the sclera. The load is reduced as soon as the needle lumen reaches the suprachoroidal space.
В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечен третий контур обратной связи для контроля введения терапевтического агента в супрахориоидальное пространство. Например, толкающий плунжер может продвигаться с заданной скоростью до тех пор, пока не будет пройдено определенное расстояние (соответствующее требуемому объему инъекции) или пока толкающий плунжер не достигнет плунжера иглы, чтобы избежать перемещения иглы дальше заданного положения.In some embodiments, a third feedback loop may be provided to control delivery of the therapeutic agent into the suprachoroidal space. For example, the push plunger may advance at a predetermined speed until a certain distance has been traveled (corresponding to the required injection volume) or until the push plunger reaches the needle plunger to avoid moving the needle beyond a predetermined position.
Как более подробно описано по фиг. 7А, В, способ доставки терапевтического средства в глаз может начинаться с установки фиксирующего устройства на этапе 400. На этапе 402 шприц, содержащий терапевтическое средство, может быть загружен в оснащенный двигателем инъектор. На этапе 404 оснащенный двигателем инъектор, содержащий шприц, может быть загружен в фиксирующий механизм, соединенный с пациентом (игла не контактирует со склерой). На этапе 406 пользователь может нажать на кнопку или задействовать другой механизм, чтобы инициировать инъекцию. На этапе 408 весь шприц может перемещаться вперед для взаимодействия иглы со склерой. На этапе 410, если датчик нагрузки шприца показывает увеличение нагрузки, шприц перемещают вперед на заданное расстояние, чтобы предварительно ввести иглу и заблокировать просвет иглы с помощью склеры (этап 412). Если датчик нагрузки шприца не показывает увеличение нагрузки, то шприц продолжает перемещаться вперед (этап 408), пока нагрузка не увеличится.As described in more detail in FIG. 7A, B, the method of delivering a therapeutic agent to the eye may begin with installation of a fixation device at step 400. At step 402, a syringe containing the therapeutic agent may be loaded into a motorized injector. At step 404, a motorized injector containing a syringe may be loaded into a locking mechanism coupled to the patient (the needle is not in contact with the sclera). At step 406, the user may press a button or operate another mechanism to initiate the injection. At step 408, the entire syringe may be moved forward to engage the needle with the sclera. At step 410, if the syringe load sensor indicates an increase in load, the syringe is moved forward a predetermined distance to pre-inject the needle and block the needle lumen with the sclera (step 412). If the syringe load sensor does not indicate an increase in load, then the syringe continues to move forward (step 408) until the load increases.
Когда датчик нагрузки цилиндра шприца показывает увеличение нагрузки, положение цилиндра шприца фиксируется и толкающий плунжер перемещается вперед относительно шприца на этапе 414. На этапе 416, если датчик нагрузки толкающего плунжера указывает нагрузку, превышающую усилие, необходимое для введения в супрахориоидальное пространство, то толкающий плунжер перемещается вперед относительно шприца (этап 414). Если датчик нагрузки толкающего плунжера не указывает нагрузку, превышающую усилие для введения в супрахориоидальное пространство, то на этапе 418 толкающий плунжер можно продолжать толкать вперед. Если нагрузка аналогична усилию, необходимому для введения в супрахориоидальное пространство, или если обнаружено снижение внутреннего давления, необходимо отслеживать положение толкающего плунжера, чтобы контролировать расстояние, наWhen the syringe barrel load sensor indicates an increase in load, the position of the syringe barrel is fixed and the push plunger moves forward relative to the syringe at step 414. At step 416, if the push plunger load sensor indicates a load greater than the force required to insert into the suprachoroidal space, then the push plunger moves forward relative to the syringe (step 414). If the push plunger load sensor does not indicate a load greater than the force for insertion into the suprachoroidal space, then at step 418 the push plunger may continue to be pushed forward. If the load is similar to the force required to insert into the suprachoroidal space, or if a decrease in internal pressure is detected, the position of the pushing plunger should be monitored to control the distance
- 12 046786 которое перемещается толкающий плунжер, которое можно использовать, например, для предотвращения столкновения толкающего плунжера с плунжером иглы или для контроля количества инъекционного агента, подаваемого в супрахориоидальное пространство.- 12 046786 which moves the pushing plunger, which can be used, for example, to prevent the pushing plunger from colliding with the needle plunger or to control the amount of injection agent delivered into the suprachoroidal space.
На этапе 420, если при перемещении толкающего плунжера вперед поддерживается усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, то на основании положения толкающего плунжера определяется, было ли доставлено заданное количество терапевтического средства (этап 422). Если нет, то система продолжает толкать толкающий плунжер вперед (этап 418). Если да, то система перестает толкать толкающий плунжер вперед (этап 426). Если усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, не поддерживается при перемещении толкающего плунжера вперед (этап 420), то на этапе 424, если нагрузка значительно увеличивается, это указывает на то, что все терапевтическое средство доставлено и толкающий плунжер находится в конце инъекционной камеры. Затем система прекращает перемещение толкающего плунжера вперед (этап 426).At step 420, if the forward movement of the push plunger maintains the force measured by the push plunger load sensor, then based on the position of the push plunger, it is determined whether a predetermined amount of therapeutic agent has been delivered (step 422). If not, the system continues to push the push plunger forward (step 418). If so, the system stops pushing the push plunger forward (step 426). If the force measured by the push plunger load sensor is not maintained as the push plunger moves forward (step 420), then at step 424, if the load increases significantly, this indicates that all of the therapeutic agent has been delivered and the push plunger is at the end of the injection chamber. The system then stops moving the push plunger forward (step 426).
Оснащенные двигателем приводы шприцев для стандартных шприцев.Motorized syringe drives for standard syringes.
В качестве не предполагающего ограничения примера применение оснащенной двигателем инъекционной системы со шприцом с функцией автоматической остановки описано со ссылкой на фиг. 8А-8Е и фиг. 9А, В.By way of non-limiting example, the use of a motorized injection system with an auto-stop syringe is described with reference to FIG. 8A-8E and figs. 9A, B.
Со ссылкой на фиг. 8А, после того, как пользователь инициирует процесс инъекции, весь шприц продвигают по направлению к поверхности глаза, перемещая цилиндр 502 шприца и толкающий плунжер 504 с приблизительно одинаковой скоростью до тех пор, пока датчик нагрузки не обнаружит введение иглы в склеру. Во время продвижения шприца датчик нагрузки, который контактирует с цилиндром шприца или иглой 508, воспринимает нагрузку. Как только кончик иглы достигнет склеры, нагрузка будет увеличиваться с контактным усилием. Нагрузка будет увеличиваться до тех пор, пока игла не проколет склеру, после чего нагрузка уменьшится. Как только нагрузка уменьшится, что будет указывать на прокалывание склеры, шприц и игла будут продвигаться вперед до тех пор, пока просвет иглы не будет полностью введен в склеру.With reference to FIG. 8A, after the user initiates the injection process, the entire syringe is advanced toward the surface of the eye, moving the syringe barrel 502 and push plunger 504 at approximately the same speed until the load sensor detects the needle being inserted into the sclera. As the syringe advances, a load sensor that contacts the syringe barrel or needle 508 senses the load. Once the tip of the needle reaches the sclera, the load will increase with the contact force. The load will increase until the needle pierces the sclera, after which the load will decrease. Once the load is reduced, indicating scleral puncture, the syringe and needle will be advanced until the needle lumen is completely inserted into the sclera.
Со ссылкой на фиг. 8В, когда игла будет введена в склеру, цилиндр 502 шприца удерживается на месте и остается неподвижным, в то время как плунжер шприца продвигается на заданное или заданное пользователем расстояние или до тех пор, пока не будет достигнута заданная или заданная пользователем нагрузка на датчик нагрузки, прикрепленный к толкающему плунжеру или его креплению. Такое перемещение плунжера приводит к повышению давления терапевтического агента, которое регистрируется как нагрузка на плунжере шприца.With reference to FIG. 8B, when the needle is inserted into the sclera, the syringe barrel 502 is held in place and remains stationary while the syringe plunger is advanced a predetermined or user-defined distance or until a preset or user-defined load on the load cell is reached, attached to the pusher plunger or its mounting. This movement of the plunger results in an increase in the pressure of the therapeutic agent, which is recorded as a load on the syringe plunger.
Со ссылкой на фиг. 8С, затем полный шприц продвигают в склеру с помощью оснащенного двигателем привода шприца, обеспечивающего продвижение кончика иглы 508 через склеру. Давление в цилиндре шприца сохраняется, пока игла блокирует выход текучей среды, и шприц продвигается через склеру из-за низкой водопроницаемости склеры, в результате чего текучая среда остается внутри шприца, пока просвет иглы не достигнет супрахориоидального пространства.With reference to FIG. 8C, the full syringe is then advanced into the sclera using a motorized syringe drive to propel the tip of the needle 508 through the sclera. The pressure in the syringe barrel is maintained while the needle blocks the exit of the fluid, and the syringe is advanced through the sclera due to the low permeability of the sclera, causing the fluid to remain inside the syringe until the lumen of the needle reaches the suprachoroidal space.
Со ссылкой на фиг. 8D, когда просвет иглы 508 достигает супрахориоидального пространства, давление текучей среды (т.е. нагрузка) на толкающем плунжере снижается, поскольку просвет больше не блокируется и текучая среда может вытекать, что регистрируется нагрузкой, по которой контролируют плунжер шприца. При обнаружении падения нагрузки на плунжере шприца цилиндр шприца останавливается на месте. Затем толкающий плунжер продвигают с заданной или заданной пользователем скоростью для введения терапевтического средства в супрахориоидальное пространство.With reference to FIG. 8D, when the lumen of the needle 508 reaches the suprachoroidal space, the fluid pressure (ie, the load) on the push plunger is reduced because the lumen is no longer blocked and the fluid can flow out, which is detected by the load against which the syringe plunger is controlled. When a drop in load on the syringe plunger is detected, the syringe barrel stops in place. The push plunger is then advanced at a predetermined or user-defined speed to deliver the therapeutic agent into the suprachoroidal space.
Со ссылкой на фиг. 8Е, когда толкающий плунжер 504 переместится на заданное или заданное пользователем расстояние, соответствующее требуемому объему инъекции или всей полезной нагрузке, либо толкающий плунжер обнаруживает увеличенную нагрузку, соответствующую достижению конца цилиндра шприца, крепление толкающего плунжера перестает продвигаться вперед. Доставка всей полезной нагрузки может быть обнаружена с использованием датчика нагрузки на основании увеличения усилия, когда плунжер взаимодействует с дистальным концом шприца, когда шприц опорожнен.With reference to FIG. 8E, when the push plunger 504 moves a predetermined or user-defined distance corresponding to the required injection volume or the entire payload, or the push plunger detects an increased load corresponding to reaching the end of the syringe barrel, the push plunger attachment stops moving forward. Delivery of the entire payload can be detected using a load sensor based on the increase in force as the plunger interacts with the distal end of the syringe when the syringe is emptied.
Когда терапевтический агент будет доставлен в супрахориоидальное пространство, пользователь может извлечь иглу шприца из глаза. В некоторых вариантах осуществления шприц может быть извлечен вручную. В некоторых вариантах осуществления весь шприц отводят от глаза до тех пор, пока игла не перестанет контактировать со склерой. Это может быть достигнуто путем возврата шприца в исходное положение или путем его возврата по меньшей мере в точку, в которой с помощью кончика иглы было первоначально определено увеличение нагрузки, соответствующее контакту с поверхностью склеры.Once the therapeutic agent has been delivered to the suprachoroidal space, the user can remove the syringe needle from the eye. In some embodiments, the syringe may be removed manually. In some embodiments, the entire syringe is retracted away from the eye until the needle is no longer in contact with the sclera. This can be achieved by returning the syringe to its original position or by returning it to at least the point at which the increase in load corresponding to contact with the scleral surface was initially determined using the needle tip.
В некоторых вариантах осуществления один или более контуров обратной связи могут быть использованы для контроля работы шприца с функцией автоматической остановки. В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечен первый контур обратной связи для контроля введения иглы в склеру. Например, когда игла предварительно вставлена в склеру (перемещение всего шприца к глазу), датчик нагрузки, прикрепленный к игле или цилиндру шприца, регистрирует возрастание усилия, пока игла не проколет склеру, но затем происходит снижение нагрузки. После обнаружения капли игла может быть продвинута на заданное расстояние, пока просвет иглы не будет введен в склеру, после чего цилиндр шприца не будет остановлен. В некоторых вариантах осуществления может быть обеспечен втоIn some embodiments, one or more feedback loops may be used to monitor the operation of the auto-stop syringe. In some embodiments, a first feedback loop may be provided to control insertion of the needle into the sclera. For example, when a needle is pre-inserted into the sclera (moving the entire syringe toward the eye), a load sensor attached to the needle or syringe barrel detects an increase in force until the needle pierces the sclera, but then a decrease in load occurs. Once a drop is detected, the needle can be advanced a predetermined distance until the needle lumen is inserted into the sclera, at which point the syringe barrel is stopped. In some embodiments, the implementation may be provided
- 13 046786 рой контур обратной связи для создания давления в содержимом цилиндра шприца. Например, когда предварительное введение будет завершено, цилиндр шприца фиксируется на месте, а толкающий плунжер продвигается вперед, при этом нагрузку на плунжер или давление терапевтического агента измеряют до тех пор, пока не будет достигнута заданная нагрузка, расстояние или давление для создания давления терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления обеспечивают третий контур обратной связи для контроля нагрузки на иглу при ее продвижении через склеру. В некоторых вариантах осуществления нагрузку на иглу можно контролировать косвенно. Например, когда содержимое шприца находится под давлением, весь шприц продвигается до тех пор, пока не снизится нагрузка на толкающий плунжер, что будет указывать на достижение просветом шприца супрахориоидального пространства. В некоторых вариантах осуществления, когда игла зафиксирована на наконечнике шприца, можно контролировать нагрузку на шприц, поскольку такая нагрузка указывает нагрузку на иглу. В некоторых вариантах осуществления, как только будет достигнута полость, четвертый контур обратной связи может быть использован для доставки терапевтического агента в супрахориоидальное пространство. Например, когда игла входит в супрахориоидальное пространство, плунжер продвигается с заданной скоростью до тех пор, пока не будет пройдено определенное расстояние (соответствующее требуемому объему инъекции) или пока толкающий плунжер не достигнет плунжера иглы, чтобы избежать перемещения иглы дальше заданного положения.- 13 046786 swarm feedback loop to create pressure in the contents of the syringe barrel. For example, when pre-administration is completed, the syringe barrel is locked in place and the push plunger is advanced, with the plunger load or therapeutic agent pressure being measured until a predetermined load, distance or pressure is achieved to produce therapeutic agent pressure. In some embodiments, a third feedback loop is provided to control the load on the needle as it advances through the sclera. In some embodiments, the load on the needle can be controlled indirectly. For example, when the contents of the syringe are under pressure, the entire syringe will advance until the force on the pushing plunger is relieved, indicating that the lumen of the syringe has reached the suprachoroidal space. In some embodiments, when the needle is secured to the tip of the syringe, the load on the syringe can be monitored as the load indicates the load on the needle. In some embodiments, once the cavity is reached, a fourth feedback loop may be used to deliver the therapeutic agent to the suprachoroidal space. For example, when a needle enters the suprachoroidal space, the plunger is advanced at a predetermined speed until a certain distance has been traveled (corresponding to the required injection volume) or until the pushing plunger reaches the needle plunger to avoid moving the needle beyond the predetermined position.
Как более подробно описано по фиг. 9А, В, осуществление способа доставки терапевтического средства в глаз может начинаться с установки фиксирующего устройства на этапе 600. На этапе 602 шприц, содержащий терапевтическое средство, может быть загружен в оснащенный двигателем инъектор. На этапе 604 оснащенный двигателем инъектор, содержащий шприц, может быть загружен в фиксирующий механизм, соединенный с пациентом (игла не контактирует со склерой). На этапе 606 пользователь может нажать на кнопку или задействовать другой механизм, чтобы инициировать инъекцию. На этапе 608 весь шприц может перемещаться вперед для взаимодействия иглы со склерой. На этапе 610, если датчик нагрузки шприца показывает увеличение нагрузки, шприц перемещают вперед на заданное расстояние, чтобы предварительно ввести иглу и заблокировать просвет иглы с помощью склеры (этап 612). Если датчик нагрузки шприца не показывает увеличение нагрузки, то шприц продолжает перемещаться вперед (этап 608), пока нагрузка не увеличится.As described in more detail in FIG. 9A, B, implementation of the method of delivering a therapeutic agent to the eye may begin with the installation of a fixation device at step 600. At step 602, a syringe containing the therapeutic agent may be loaded into a motorized injector. At step 604, a motorized injector containing a syringe may be loaded into a locking mechanism coupled to the patient (the needle is not in contact with the sclera). At step 606, the user may press a button or operate another mechanism to initiate the injection. At step 608, the entire syringe may be moved forward to engage the needle with the sclera. At step 610, if the syringe load sensor indicates an increase in load, the syringe is moved forward a predetermined distance to pre-inject the needle and block the needle lumen with the sclera (step 612). If the syringe load sensor does not indicate an increase in load, then the syringe continues to move forward (step 608) until the load increases.
На этапе 614 толкающий плунжер толкают для создания давления во внутренней текучей среде на известную величину, а на этапе 616 как шприц, так и толкающий плунжер перемещают для перемещения всего шприца. На этапе 618 определяется, указывает ли датчик нагрузки толкающего плунжера снижение внутреннего давления. Если это так и если нагрузка аналогична усилию, необходимому для введения в супрахориоидальное пространство, или если обнаружено снижение внутреннего давления, необходимо отслеживать положение толкающего плунжера и продолжать толкать вперед толкающий плунжер (этап 620). Если это не так, необходимо переместить шприц и толкающий плунжер, чтобы переместить весь шприц (этап 616).At step 614, the push plunger is pushed to create a known amount of pressure in the internal fluid, and at step 616, both the syringe and push plunger are moved to move the entire syringe. At step 618, it is determined whether the push plunger load sensor indicates a decrease in internal pressure. If this is the case, and if the load is similar to the force required to insert into the suprachoroidal space, or if a decrease in internal pressure is detected, it is necessary to monitor the position of the push plunger and continue to push the push plunger forward (step 620). If this is not the case, the syringe and pusher plunger must be moved to move the entire syringe (step 616).
На этапе 622, если при перемещении толкающего плунжера вперед поддерживается усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, то на основании положения толкающего плунжера определяется, было ли доставлено заданное количество терапевтического средства (этап 624). Если нет, то система продолжает толкать толкающий плунжер вперед (этап 626). Если да, то система перестает толкать толкающий плунжер вперед (этап 628). Если усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, не сохраняется при перемещении толкающего плунжера вперед (этап 622), то на этапе 626, если нагрузка значительно увеличивается, это указывает на то, что все терапевтическое средство доставлено и толкающий плунжер теперь находится в непосредственном контакте с плунжером иглы. Затем система прекращает перемещение плунжера вперед (этап 628).At step 622, if the forward movement of the push plunger maintains the force measured by the push plunger load sensor, then based on the position of the push plunger, it is determined whether a predetermined amount of therapeutic agent has been delivered (step 624). If not, then the system continues to push the push plunger forward (step 626). If so, then the system stops pushing the push plunger forward (step 628). If the force measured by the push plunger load sensor is not maintained as the push plunger moves forward (step 622), then at step 626, if the load increases significantly, this indicates that all of the therapeutic agent has been delivered and the push plunger is now in direct contact with needle plunger. The system then stops moving the plunger forward (step 628).
В частности, в некоторых вариантах осуществления на этапе 614 плунжер толкают для создания давления во внутренней текучей среде на известную величину, а на этапе 616 как цилиндр, так и плунжер перемещают для перемещения всего шприца. На этапе 618 непрерывно проверяют внутреннее давление текучей среды. Если датчик нагрузки указывает падение давления, необходимо отслеживать положение, удерживать цилиндр на месте и продолжать толкать вперед плунжер для доставки терапевтического средства в супрахориоидальное пространство. На этапе 618, если датчик нагрузки плунжера еще не зарегистрировал падение нагрузки, следует продвигать весь шприц. Когда датчик нагрузки плунжера регистрирует снижение нагрузки, цилиндр шприца перестает продвигаться вперед и на этапе 620 продвигается только толкающий плунжер. На этапе 622 продолжается контроль датчика нагрузки толкающего плунжера. В то время как осуществляется контроль нагрузки на толкающий плунжер, толкающий плунжер продвигается вперед, доставляя терапевтическое средство до тех пор, пока не будет доставлен требуемый объем терапевтического средства (этап 624), после чего продвижение толкающего плунжера останавливается (этап 628). Альтернативно датчик нагрузки толкающего плунжера регистрирует увеличение нагрузки, указывающей на то, что толкающий плунжер достиг дистальной части шприца (этап 626), после чего продвижение толкающего плунжера останавливается (этап 628).Specifically, in some embodiments, at step 614, the plunger is pushed to pressurize the internal fluid by a known amount, and at step 616, both the barrel and the plunger are moved to move the entire syringe. At step 618, the internal pressure of the fluid is continuously checked. If the load cell indicates a drop in pressure, it is necessary to monitor the position, hold the cylinder in place, and continue to push the plunger forward to deliver the therapeutic agent into the suprachoroidal space. At step 618, if the plunger load sensor has not yet detected a drop in load, the entire syringe should be advanced. When the plunger load sensor detects a decrease in load, the syringe barrel stops advancing and only the push plunger advances at step 620. At step 622, monitoring of the push plunger load sensor continues. While the load on the push plunger is controlled, the push plunger advances forward, delivering the therapeutic agent until the required volume of therapeutic agent is delivered (step 624), at which point the push plunger advances to a stop (step 628). Alternatively, the push plunger load sensor detects an increase in load indicating that the push plunger has reached the distal portion of the syringe (step 626), after which the push plunger's advance is stopped (step 628).
В некоторых вариантах осуществления, со ссылкой на фиг. 10А-10Е и фиг. 11А, В, после того, как просвет иглы будет введен в склеру, вместо продвижения полного шприца может свободно перемещатьIn some embodiments, with reference to FIGS. 10A-10E and figs. 11A, B, after the lumen of the needle is inserted into the sclera, instead of advancing the full syringe, it can freely move
- 14 046786 ся крепление, прикрепленное к цилиндру шприца, и продвигается только крепление толкающего плунжера. Как показано на фиг. 10А, цилиндр 702 шприца и плунжер 704 могут перемещать синхронно по направлению к глазу до тех пор, пока датчик нагрузки не обнаружит, что игла 708 введена в склеру. На фиг. 10В, когда кончик иглы введен, цилиндр 702 шприца удерживается на месте, а толкающий плунжер продвигается для создания давления текучей среды, которое регистрируется как нагрузка на толкающий плунжер. На фиг. 10С, когда на толкающем плунжере 704 достигается нажимная нагрузка, упор на цилиндре шприца высвобождается таким образом, что он может свободно перемещаться, и затем происходит продвижение толкающего плунжера. На фиг. 10D, когда просвет иглы 708 достигает супрахориоидального пространства, нагрузка на толкающий плунжер 704 снижается, поскольку просвет больше не блокируется, и текучая среда может вытекать; затем толкающий плунжер продвигают для доставки терапевтического средства в супрахориоидальное пространство. На фиг. 10Е, толкающий плунжер 704 может продвигаться на заданное расстояние для доставки известного объема или его могут толкать для доставки всей полезной нагрузки. Доставка всей полезной нагрузки может быть обнаружена с помощью датчика нагрузки на основании увеличения усилия, когда плунжер взаимодействует с дистальным концом шприца, когда шприц опорожнен.- 14 046786 The mount is attached to the syringe barrel and only the push plunger mount is advanced. As shown in FIG. 10A, the syringe barrel 702 and the plunger 704 may be moved synchronously toward the eye until the load sensor detects that the needle 708 has been inserted into the sclera. In fig. 10B, when the needle tip is inserted, the syringe barrel 702 is held in place and the push plunger is advanced to generate fluid pressure, which is recorded as a load on the push plunger. In fig. 10C, when a pressure load is reached on the push plunger 704, the stop on the syringe barrel is released so that it can move freely, and then the push plunger is advanced. In fig. 10D, when the lumen of the needle 708 reaches the suprachoroidal space, the load on the pushing plunger 704 is reduced because the lumen is no longer blocked and fluid can flow out; the pusher plunger is then advanced to deliver the therapeutic agent into the suprachoroidal space. In fig. 10E, the push plunger 704 may be advanced a predetermined distance to deliver a known volume, or it may be pushed to deliver the entire payload. Delivery of the entire payload can be detected by the load cell based on the increase in force as the plunger interacts with the distal end of the syringe when the syringe is emptied.
Таким образом, когда просвет иглы достигает супрахориоидального пространства, что будет видно по снижению нагрузки на датчик нагрузки толкающего плунжера, затем цилиндр шприца может быть зафиксирован на месте, а плунжер шприца могут продвигать для непосредственного введения терапевтического средства в супрахориоидальное пространство, таким образом, по существу обеспечивают автоматическую остановку иглы стандартного шприца при его использовании в сочетании с приводом шприца. В таких вариантах осуществления может быть обеспечен контур обратной связи для контроля перемещения иглы через склеру. В некоторых вариантах осуществления цилиндр шприца не фиксируется на месте при достижении супрахориоидального пространства и игла остается в полости по мере продвижения толкающего плунжера из-за снижения сопротивления текучей среды в просвете иглы. Например, когда содержимое цилиндра шприца будет находиться под давлением, высвободится механический упор на цилиндре шприца. После этого плунжер продвигается, продвигая кончик иглы через склеру до тех пор, пока он не достигнет супрахориоидального пространства. Достигнув супрахориоидального пространства, игла автоматически остановится, поскольку давление внутри цилиндра шприца уменьшится за счет вытекания текучей среды из кончика иглы в супрахориоидальное пространство.Thus, when the lumen of the needle reaches the suprachoroidal space, as indicated by a decrease in the load on the push plunger load cell, the syringe barrel can then be locked in place and the syringe plunger can be advanced to directly deliver the therapeutic agent into the suprachoroidal space, thus essentially provide automatic stop of the needle of a standard syringe when used in combination with a syringe drive. In such embodiments, a feedback loop may be provided to control the movement of the needle through the sclera. In some embodiments, the syringe barrel does not lock into place upon reaching the suprachoroidal space and the needle remains in the cavity as the push plunger advances due to decreased fluid resistance in the needle lumen. For example, when the contents of a syringe barrel are pressurized, a mechanical stop on the syringe barrel will release. The plunger is then advanced, pushing the tip of the needle through the sclera until it reaches the suprachoroidal space. Upon reaching the suprachoroidal space, the needle will automatically stop as the pressure inside the syringe barrel decreases due to fluid flowing from the needle tip into the suprachoroidal space.
Как более подробно описано по фиг. 11А, В, осуществление способа доставки терапевтического средства в глаз может начинаться с установки фиксирующего устройства на этапе 800. На этапе 802 шприц, содержащий терапевтическое средство, может быть загружен в оснащенный двигателем инъектор. На этапе 804 оснащенный двигателем инъектор, содержащий шприц, может быть загружен в фиксирующий механизм, соединенный с пациентом (игла не контактирует со склерой). На этапе 806 пользователь может нажать на кнопку или задействовать другой механизм, чтобы инициировать инъекцию. На этапе 808 весь шприц может перемещаться вперед для взаимодействия иглы со склерой. На этапе 810, если датчик нагрузки шприца показывает увеличение нагрузки, шприц перемещают вперед на заданное расстояние, чтобы предварительно ввести иглу и заблокировать просвет иглы с помощью склеры (этап 812). Если это не так, то шприц продолжает перемещаться вперед (этап 808) до тех пор, пока нагрузка не увеличится.As described in more detail in FIG. 11A, B, implementation of the method of delivering a therapeutic agent to the eye may begin with installation of a locking device at step 800. At step 802, a syringe containing the therapeutic agent may be loaded into a motorized injector. At step 804, a motorized injector containing a syringe may be loaded into a locking mechanism coupled to the patient (the needle is not in contact with the sclera). At step 806, the user may press a button or operate another mechanism to initiate the injection. At step 808, the entire syringe may be moved forward to engage the needle with the sclera. At step 810, if the syringe load sensor indicates an increase in load, the syringe is moved forward a predetermined distance to pre-inject the needle and block the needle lumen with the sclera (step 812). If this is not the case, then the syringe continues to move forward (step 808) until the load increases.
Когда датчик нагрузки шприца будет указывать увеличение нагрузки, на этапе 814 нажимают на толкающий плунжер, при этом какие-либо ограничения осевого перемещения в шприце отсутствуют, и как шприц, так и толкающий плунжер перемещаются вперед. На этапе 816, если нагрузка на толкающий плунжер аналогична усилию, необходимому для введения в супрахориоидальное пространство, или если обнаружено снижение внутреннего давления, необходимо отслеживать положение толкающего плунжера и продолжать толкать вперед толкающий плунжер. При необходимости система может продолжать толкать толкающий плунжер вперед, в то время как шприц может быть зафиксирован (этап 818). Если датчик нагрузки толкающего плунжера не указывает снижение внутреннего давления, то толкающий плунжер толкают, как указано на этапе 814.When the syringe load sensor indicates an increase in load, the push plunger is depressed at step 814 without any restrictions on axial movement in the syringe and both the syringe and push plunger are moved forward. At step 816, if the load on the push plunger is similar to the force required to insert into the suprachoroidal space, or if a decrease in internal pressure is detected, the position of the push plunger must be monitored and the push plunger must continue to push forward. If necessary, the system may continue to push the push plunger forward while the syringe may be locked (step 818). If the push plunger load sensor does not indicate a decrease in internal pressure, then the push plunger is pushed as indicated at step 814.
На этапе 820, если при перемещении толкающего плунжера вперед поддерживается усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, то на основании положения толкающего плунжера определяется, было ли доставлено предварительно заданное количество терапевтического средства (этап 822). Если это не так, то система продолжает толкать толкающий плунжер вперед, в то время как положение шприца зафиксировано (этап 818). Если это так, то система перестает толкать толкающий плунжер вперед (этап 826). Если усилие, измеренное датчиком нагрузки толкающего плунжера, не поддерживается при перемещении толкающего плунжера вперед (этап 820), то на этапе 824, если нагрузка значительно увеличивается, это указывает на то, что все терапевтическое средство доставлено и толкающий плунжер теперь находится в непосредственном контакте с дистальным концом шприца. Затем система прекращает перемещение толкающего плунжера вперед (этап 826).At step 820, if the forward movement of the push plunger maintains the force measured by the push plunger load sensor, then based on the position of the push plunger, it is determined whether a predetermined amount of therapeutic agent has been delivered (step 822). If this is not the case, then the system continues to push the push plunger forward while the syringe position is locked (step 818). If so, then the system stops pushing the push plunger forward (step 826). If the force measured by the push plunger load sensor is not maintained as the push plunger moves forward (step 820), then at step 824, if the load increases significantly, this indicates that all of the therapeutic agent has been delivered and the push plunger is now in direct contact with the distal end of the syringe. The system then stops moving the push plunger forward (step 826).
Графический интерфейс пользователя.Graphical user interface.
Графический интерфейс пользователя включен в некоторые варианты осуществления. Например, такой интерфейс пользователя может позволить пользователю начать инъекцию, контролировать инъекA graphical user interface is included in some embodiments. For example, such a user interface could allow the user to initiate an injection, control the injection
- 15 046786 цию на стадиях I-III-b и при необходимости прервать инъекцию. В некоторых вариантах осуществления также применяется средство обеспечения слуховой обратной связи для пользователя. В некоторых вариантах осуществления лампы, графический дисплей и/или звуки используют в качестве индикатора, указывающего одно или более из следующих событий: установка угла введения, заполнение шприца терапевтическим средством, заправка шприца с удалением всего захваченного воздуха, включение устройства, продвижение иглы по направлению к склере при прокалывании склеры, при достижении супрахориоидального пространства, при доставке терапевтического средства, при извлечении иглы из глаза.- 15 046786 tion at stages I-III-b and, if necessary, interrupt the injection. In some embodiments, a means of providing auditory feedback to the user is also provided. In some embodiments, lamps, a graphic display, and/or sounds are used as an indicator to indicate one or more of the following events: setting the insertion angle, filling the syringe with the therapeutic agent, priming the syringe to remove any trapped air, turning on the device, advancing the needle toward sclera when piercing the sclera, when reaching the suprachoroidal space, when delivering a therapeutic agent, when removing the needle from the eye.
В некоторых вариантах осуществления графический интерфейс пользователя позволяет пользователю вводить определенные параметры пациента, включая внутриглазное давление, толщину склеры, размер глаза и т. д. В некоторых других вариантах осуществления графический интерфейс пользователя запрашивает информацию о пациенте и генерирует отчет после завершения инъекции, а в других вариантах осуществления информацию о пациенте получают с помощью одно- или двухмерного сканера штрих-кода или сканера ближнего поля (NFC, Near Field Communication). В некоторых вариантах осуществления инъектор может подключаться к внешнему серверу для выгрузки этой информации и/или загрузки необходимой информации для такого случая, как заболевание, подлежащее лечению, данных о предписанном терапевтическом средстве и информации о дозировке.In some embodiments, the graphical user interface allows the user to enter certain patient parameters, including intraocular pressure, scleral thickness, eye size, etc. In some other embodiments, the graphical user interface prompts for patient information and generates a report upon completion of the injection, and in others In embodiments, patient information is obtained using a one- or two-dimensional barcode scanner or a near field scanner (NFC, Near Field Communication). In some embodiments, the injector may connect to an external server to upload this information and/or download necessary information for the case, such as the disease being treated, data about the prescribed therapeutic agent, and dosage information.
В некоторых вариантах осуществления дисплей на оснащенном двигателем приводе шприца используют для отображения инструкций пользователю и запроса входных данных от пользователя относительно того, когда следует перейти к следующему этапу процесса инъекции, начиная с заполнения шприца и заканчивая завершением инъекции в супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления графический интерфейс пользователя также позволяет пользователю вводить такие параметры процесса инъекции, как, например, расстояние, проходимое системой или ее компонентом, пороговые значения давления или нагрузки на систему или ее компоненты, объем загружаемого терапевтического средства, объем доставляемого терапевтического средства, расход инъекции, продолжительность инъекции, угол инъекции или максимальное расстояние перемещения иглы после прокалывания склеры. В некоторых вариантах осуществления пользователь может выбрать требуемый объем и/или расход инъекции. В некоторых вариантах осуществления отображается положение толкающего плунжера, кончика иглы и/или плавающего плунжера и/или нагрузка, определяемая датчиком нагрузки кончика иглы и/или датчиком нагрузки толкающего плунжера.In some embodiments, a display on the motorized syringe drive is used to display instructions to the user and request input from the user regarding when to proceed to the next step of the injection process, beginning with filling the syringe and ending with the completion of the injection into the suprachoroidal space. In some embodiments, the graphical user interface also allows the user to enter injection process parameters such as, for example, distance traveled by the system or component thereof, pressure or load thresholds on the system or components thereof, volume of therapeutic agent loaded, volume of therapeutic agent delivered, flow rate injection, duration of injection, angle of injection, or maximum distance of needle movement after piercing the sclera. In some embodiments, the user may select the desired injection volume and/or flow rate. In some embodiments, the position of the push plunger, needle tip, and/or floating plunger, and/or the load detected by the needle tip load sensor and/or the push plunger load sensor is displayed.
В некоторых вариантах осуществления обеспечивают камеру, сфокусированную на поверхности ткани, которая представляет пользователю увеличенное видеоизображение в реальном времени на дисплее таким образом, чтобы он мог наблюдать прокалывание склеры и окончательное извлечение иглы. В некоторых вариантах осуществления камера может облегчать предварительное введение, когда пользователь вручную предварительно вводит кончик иглы, а затем активирует автоматизированную систему для завершения доставки терапевтического агента в полость. В некоторых вариантах осуществления инъектор может включать в себя сканер одномерных или двухмерных штрих-кодов для регистрации одноразового шприца и терапевтического средства, используемого для инъекции.In some embodiments, a camera is provided, focused on the tissue surface, that presents the user with an enlarged real-time video image on a display so that the user can observe the piercing of the sclera and the final removal of the needle. In some embodiments, the chamber may facilitate pre-administration where the user manually pre-inserts the needle tip and then activates the automated system to complete delivery of the therapeutic agent to the cavity. In some embodiments, the injector may include a one-dimensional or two-dimensional barcode scanner to record the disposable syringe and the therapeutic agent used for injection.
Расстояние до остановки иглы и его превышение.Distance to needle stop and its excess.
Как рассмотрено выше, в некоторых вариантах осуществления оснащенная двигателем инъекционная система согласно настоящему изобретению может быть оснащена одним или более предохранительными элементами для ограничения или контроля перемещения иглы дальше заданного положения. В некоторых вариантах осуществления, дополнительно или альтернативно, перемещение иглы дальше заданного положения можно контролировать, управляя расстоянием до остановки плунжера иглы. Расстояние до остановки представляет собой расстояние, проходимое плунжером иглы после того, как просвет иглы достигнет полости и начнется доставка терапевтического средства. Расстояние до остановки определяется тем, насколько быстро давление в цилиндре шприца опустится ниже сопротивления трения плунжера иглы. Такое расстояние можно охарактеризовать как взаимозависимость (аналогичным образом, протекание через полую иглу характеризуется уравнением Гагена-Пуазейля) между сопротивлением трения плунжера иглы, внутренним диаметром иглы, длиной иглы, скосом иглы, внутренним диаметром цилиндра шприца, вязкостью композиции, усилием, прилагаемым к толкающему плунжеру, механическими свойствами компонентов устройства. В некоторых вариантах осуществления расстояние до остановки может быть спрогнозировано в зависимости от времени, необходимого для снижения давления и скорости, при которых перемещалась игла. Расстояние до остановки может зависеть от объемной упругости узла шприца и сжимаемости текучей среды. В некоторых вариантах осуществления перемещением дальше заданного положения, обусловленным расстоянием до остановки, можно управлять с помощью одного или более предохранительных элементов, описанных выше. В некоторых вариантах осуществления расстояние до остановки может зависеть от времени, необходимого для задействования и приведения в действие оснащенного двигателем контура обратной связи. Пока какая-либо часть отверстия иглы открыта в супрахориоидальное пространство, полезная нагрузка будет доставляться в супрахориоидальное пространство. Следовательно, допустимое расстояние до остановки непосредственно зависит от размера и скоса просвета. Например, игла 30G с диаметром просвета 0,160 мм со стандартным углом скоса 12° может проходить дальше заданного положения на ~0,8 мм при сохранении контакта просвета с супAs discussed above, in some embodiments, the motorized injection system of the present invention may be equipped with one or more safety elements to limit or control movement of the needle beyond a predetermined position. In some embodiments, additionally or alternatively, movement of the needle beyond a predetermined position can be controlled by controlling the distance to stop the needle plunger. The stopping distance is the distance traveled by the needle plunger after the needle lumen reaches the cavity and delivery of the therapeutic agent begins. The distance to stop is determined by how quickly the pressure in the syringe barrel drops below the frictional resistance of the needle plunger. This distance can be characterized as the relationship (similarly, flow through a hollow needle is characterized by the Hagen-Poiseuille equation) between the frictional resistance of the needle plunger, the internal diameter of the needle, the length of the needle, the bevel of the needle, the internal diameter of the syringe barrel, the viscosity of the composition, the force applied to the pushing plunger , mechanical properties of device components. In some embodiments, the distance to stop may be predicted based on the time required to release the pressure and the speed at which the needle was moved. The stopping distance may depend on the volumetric elasticity of the syringe assembly and the compressibility of the fluid. In some embodiments, movement beyond a predetermined position based on distance to stop may be controlled by one or more of the safety elements described above. In some embodiments, the distance to stop may depend on the time required to engage and drive the motorized feedback loop. As long as any part of the needle opening is open to the suprachoroidal space, the payload will be delivered to the suprachoroidal space. Consequently, the permissible distance to the stop directly depends on the size and bevel of the lumen. For example, a 30G needle with a lumen diameter of 0.160 mm with a standard 12° bevel angle can extend beyond the target position by ~0.8 mm while maintaining lumen contact with the supra.
- 16 046786 рахориоидальным пространством. Для обеспечения оптимального потока текучей среды и максимального открытия просвета в супрахориоидальное пространство игла должна быть расположена таким образом, чтобы супрахориоидальное пространство располагалось по центру относительно геометрической формы просвета, т.е. для иглы 30G с углом скоса 12° расстояние до остановки ~0,4 мм будет находиться в центре супрахориоидального пространства по отношению к просвету. Также допускается расстояние до остановки менее 0,4 мм.- 16 046786 rachoroidal space. To ensure optimal fluid flow and maximum lumen opening into the suprachoroidal space, the needle should be positioned so that the suprachoroidal space is centered relative to the geometric shape of the lumen, i.e. for a 30G needle with a 12° bevel angle, the stop distance of ~0.4 mm would be centered in the suprachoroidal space relative to the lumen. A distance to a stop of less than 0.4 mm is also allowed.
В некоторых вариантах осуществления перемещение дальше заданного расстояния до остановки корректируют с помощью оснащенного двигателем привода шприца, который отводит цилиндр шприца, чтобы обеспечить центральное расположение супрахориоидального пространства по отношению к геометрической форме просвета. Например, для иглы 30G с углом скоса 12°, если расстояние до остановки превышает 0,4 мм, игла может быть втянута/отведена назад для ее размещения по центру. В некоторых вариантах осуществления цилиндр шприца отводится на фиксированное расстояние для противодействия объемной упругости узла шприца и сжимаемости текучей среды. В других вариантах осуществления расстояние отведения включает положение цилиндра шприца, в котором снижение нагрузки на толкающий плунжер обнаруживается впервые после прохождения склеры. В некоторых вариантах осуществления в расстоянии отведения учитывается измеренная деформация склеры вет на ее контакт с иглой перед прокалыванием. В некоторых вариантах осуществления при определении расстояния отведения учитывается известное или измеренное время, необходимое для обнаружения и задействования оснащенного двигателем контура обратной связи для остановки шприца.In some embodiments, movement beyond a predetermined stopping distance is corrected by using a motorized syringe actuator that retracts the syringe barrel to ensure that the suprachoroidal space is centrally located relative to the geometric shape of the lumen. For example, for a 30G needle with a 12° bevel angle, if the stop distance is greater than 0.4mm, the needle can be retracted/retracted to center it. In some embodiments, the syringe barrel is retracted a fixed distance to counteract the volumetric elasticity of the syringe assembly and the compressibility of the fluid. In other embodiments, the retraction distance includes the position of the syringe barrel at which a reduction in the force on the push plunger is first detected after passing the sclera. In some embodiments, the abduction distance takes into account the measured deformation of the sclera upon contact with the needle prior to puncture. In some embodiments, the determination of the retraction distance takes into account the known or measured time required for the motorized feedback loop to detect and engage to stop the syringe.
Автоматическое заполнение шприца.Automatic syringe filling.
В некоторых вариантах осуществления шприц с функцией автоматической остановки согласно настоящему изобретению может быть предварительно заполнен терапевтическим агентом во время изготовления, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления шприц с функцией автоматической остановки согласно настоящему изобретению может быть заполнен терапевтическим агентом в кабинете врача, аптеке или хирургическом кабинете перед введением терапевтического агента пациенту. В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент может поставляться во флаконе для хранения и может быть перенесен пользователем в систему супрахориоидального пространства только после обеспечения готовности терапевтического агента для его введения пациенту.In some embodiments, the auto-stop syringe of the present invention may be prefilled with a therapeutic agent during manufacture as described above. In some embodiments, the auto-stop syringe of the present invention may be filled with a therapeutic agent in a physician's office, pharmacy, or surgery before administering the therapeutic agent to a patient. In some embodiments, the therapeutic agent may be provided in a storage vial and may be transferred into the suprachoroidal system by the user only after the therapeutic agent is ready for administration to the patient.
В некоторых вариантах осуществления, как показано на фиг. 12, инъекционная система согласно настоящему изобретению имеет порт 900 для быстрого заполнения, позволяющий загружать инъекционный агент в инъекционную камеру из флакона 902. В некоторых вариантах осуществления порт 900 для быстрого заполнения включает в себя приемник 904, выполненный с возможностью приема флакона 902 с обеспечением соединения по текучей среде флакона с инъекционной камерой. В некоторых вариантах осуществления в стенке цилиндра шприца проксимально по отношению к плунжеру 110 иглы образуют отверстие или проход (например, путем формования, механической обработки и т.д.) и размещают приемник 904 над этим отверстием или проходом.In some embodiments, as shown in FIG. 12, the injection system of the present invention includes a quick fill port 900 that allows the injection agent to be loaded into the injection chamber from a vial 902. In some embodiments, the quick fill port 900 includes a receptacle 904 configured to receive the vial 902 to provide a connection across fluid medium of a bottle with an injection chamber. In some embodiments, a hole or passage is formed into the wall of the syringe barrel proximal to the needle plunger 110 (eg, by molding, machining, etc.) and a receptacle 904 is positioned over the hole or passage.
В некоторых вариантах осуществления, когда плунжер иглы установлен в его начальное положение, а толкающий плунжер приведен в контакт с плунжером иглы, в месте между уплотняющими элементами обеспечивается соединение по текучей среде порта для быстрого заполнения с цилиндром шприца. К проходу, частично или полностью расположенному в нем, присоединена игла 906 для заполнения бокового порта (предпочтительно большего размера по сравнению с инъекционным прокалывающим элементом, таким как прокалывающий элемент 18 калибра). Такая игла для заполнения может иметь скос для прокалывания эластомерного колпачка 903 флакона 902, содержащего терапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления прокалывающий элемент для заполнения порта для быстрого заполнения может иметь проем со стороны прокалывающего элемента для заполнения, а не на кончике. Этот боковой порт может быть закрыт кожухом или самогерметизирующейся прокалываемой мембраной 908, которые блокируют поток текучей среды в закрытом положении. Кожух 908 может быть расположен внутри приемника и может быть поджат пружиной 910 для закрытия порта иглы для заполнения, когда в приемнике отсутствует флакон. В некоторых вариантах осуществления защитный колпачок 118 может быть выполнен с возможностью обеспечения воздухонепроницаемого уплотнения, когда он присоединен к инъекционной системе.In some embodiments, when the needle plunger is set to its initial position and the push plunger is brought into contact with the needle plunger, a fluid connection is provided between the sealing elements of the quick fill port to the barrel of the syringe. Attached to the passage, partially or completely located therein, is a side port filling needle 906 (preferably larger than an injection piercing element, such as an 18 gauge piercing element). Such a filling needle may be beveled to pierce the elastomeric cap 903 of the vial 902 containing the therapeutic agent. In some embodiments, the fast fill port piercing element may have an opening on the side of the filling piercing element rather than at the tip. This side port may be closed by a casing or a self-sealing pierceable membrane 908 that blocks fluid flow in the closed position. The housing 908 may be located within the receptacle and may be pressed by a spring 910 to close the fill needle port when a vial is not present in the receptacle. In some embodiments, the protective cap 118 may be configured to provide an airtight seal when attached to the injection system.
Во время работы, как показано на фиг. 13А, В и фиг. 14А, В, шприц с функцией автоматической остановки соединен с опорной платформой и приводным узлом оснащенной двигателем инъекционной системы. Затем флакон 902 защелкивают в приемнике 904 порта 900 для быстрого заполнения, что приводит к отталкиванию скользящего кожуха прокалывающего элемента для заполнения от бокового порта прокалывающего элемента для заполнения. Затем прокалывающий элемент для заполнения порта для быстрого заполнения проникает через пробку флакона для обеспечения соединения по текучей среде внутреннего объема флакона с цилиндром шприца через боковой порт прокалывающего элемента для заполнения. Затем игла для заполнения порта для быстрого заполнения проникает через пробку флакона для обеспечения соединения по текучей среде внутреннего объема флакона 902 с цилиндром шприца через боковой порт иглы для заполнения. В результате терапевтический агент вытекает из флакона 902 вDuring operation, as shown in FIG. 13A, B and FIG. 14A, B, a syringe with an automatic stop function is connected to a support platform and a drive unit of a motorized injection system. The vial 902 is then snapped into the receptacle 904 of the quick fill port 900, which causes the sliding fill piercing housing to be pushed away from the side port of the fill piercing element. The quick fill port piercing element then penetrates the vial stopper to provide a fluid connection between the interior of the vial and the syringe barrel through the side port of the filling piercing element. The quick fill port priming needle then penetrates the vial stopper to provide a fluid connection between the interior of the vial 902 and the syringe barrel through the side priming needle port. As a result, the therapeutic agent flows out of the vial 902 into
- 17 046786 цилиндр шприца, когда толкающий плунжер отводится приводным узлом. В некоторых вариантах осуществления на прокалывающем элементе инъекционной системы имеется защитный колпачок для герметизации прокалывающего элемента от текучей среды таким образом, чтобы при отводе толкающего уплотняющего элемента пузырьки не втягивались в цилиндр шприца.- 17 046786 syringe cylinder when the pushing plunger is retracted by the drive unit. In some embodiments, a protective cap is provided on the piercing element of the injection system to seal the piercing element from fluid so that when the push seal element is retracted, bubbles are not drawn into the syringe barrel.
Когда шприц с функцией автоматической остановки будет заполнен требуемым количеством терапевтического агента, флакон может быть снят с приемника порта для быстрого заполнения, в результате чего скользящий кожух иглы для заполнения поднимается вверх, герметизируя боковой порт иглы для заполнения, что также приведет к герметизации цилиндра шприца. Защитный колпачок может быть снят, чтобы текучая среда могла течь через инъекционную иглу. Приводной узел можно активировать для продвижения толкающего плунжера до тех пор, пока на кончике инъекционной иглы не появится текучая среда, указывающая на то, что из инъекционной иглы удален воздух. Теперь шприц с функцией автоматической остановки готов к использованию. Такая конструкция порта для быстрого заполнения позволяет заполнять шприц с функцией автоматической остановки терапевтическим агентом в кабинете врача, обеспечив при этом стерильность за пределами стерильного помещения.Once the auto-stop syringe is filled with the required amount of therapeutic agent, the vial can be removed from the quick fill port receiver, causing the sliding fill needle guard to rise up, sealing the side port of the fill needle, which will also seal the syringe barrel. The protective cap can be removed to allow fluid to flow through the injection needle. The drive assembly can be activated to advance the push plunger until fluid appears at the tip of the injection needle, indicating that air has been removed from the injection needle. The auto-stop syringe is now ready for use. This quick-fill port design allows the auto-stop syringe to be filled with a therapeutic agent in the physician's office while maintaining sterility outside the cleanroom.
В некоторых вариантах осуществления шприц с функцией автоматической остановки согласно настоящему изобретению может быть заполнен терапевтическим агентом. Это может быть выполнено во время первоначального изготовления шприца или в кабинете врача непосредственно перед использованием.In some embodiments, the auto-stop syringe of the present invention may be filled with a therapeutic agent. This may be performed during initial manufacture of the syringe or in the doctor's office immediately before use.
В некоторых вариантах осуществления, как показано на фиг. 15А, В, толкающий плунжер 112 может быть извлечен таким образом, чтобы терапевтический агент 114 можно было добавить в цилиндр шприца 102 через заднюю часть цилиндра шприца. Затем можно вставить толкающий поршень и толкать его по направлению к плунжеру 110 иглы для удаления воздуха из инъекционной иглы.In some embodiments, as shown in FIG. 15A, B, the push plunger 112 can be removed so that the therapeutic agent 114 can be added to the barrel of the syringe 102 through the rear of the syringe barrel. The push piston can then be inserted and pushed towards the needle plunger 110 to remove air from the injection needle.
В некоторых вариантах осуществления, как показано на фиг. 16А, В, порт 930 для заполнения может быть обеспечен в проксимальной области цилиндра 102 шприца дальше в дистальном направлении относительно толкающего плунжера 112. Терапевтический агент 114 может быть добавлен в шприц с функцией автоматической остановки через этот порт 930 для заполнения, а затем толкающий плунжер 112 может быть продвинут мимо порта 930 для заполнения таким образом, чтобы толкающий плунжер 112 изолировал терапевтическую текучую среду относительно порта для заполнения. В частности, терапевтический агент может быть добавлен в шприц с функцией автоматической остановки через порт для заполнения с использованием еще одного стерильного шприца/еще одной стерильной иглы, при этом иглу удерживают боковой стороной вниз (кончик иглы заблокирован). В некоторых вариантах осуществления общий объем терапевтического агента может составлять приблизительно 80 % от объема между плунжерами. Затем толкающий плунжер может быть продвинут по направлению к плунжеру иглы для удаления воздуха через порт для заполнения. После прохождения мимо порта для заполнения толкающего плунжера, который блокирует порт для заполнения, шприц можно перевернуть, чтобы поднять иглу боковой стороной вверх. Затем толкающий плунжер продвигают дальше в дистальном направлении, чтобы выпустить оставшийся воздух из цилиндра шприца и инъекционной иглы.In some embodiments, as shown in FIG. 16A, B, a filling port 930 may be provided in the proximal region of the syringe barrel 102 further distal to the pushing plunger 112. The therapeutic agent 114 can be added to the auto-stop syringe through this filling port 930 and then the pushing plunger 112 may be advanced past the filling port 930 such that the pushing plunger 112 isolates the therapeutic fluid from the filling port. Specifically, the therapeutic agent can be added to the auto-stop syringe through the filling port using another sterile syringe/another sterile needle, with the needle held side down (needle tip locked). In some embodiments, the total volume of therapeutic agent may be approximately 80% of the volume between the plungers. The push plunger can then be pushed towards the needle plunger to remove air through the filling port. Once the push plunger has passed the filling port, which blocks the filling port, the syringe can be reversed to raise the needle side up. The push plunger is then advanced further distally to release any remaining air from the syringe barrel and injection needle.
В некоторых вариантах осуществления, как показано на фиг. 17А-17С, порт 930 для заполнения может быть герметизирован с помощью самогерметизирующегося уплотнения или полимера 932 (например, из силиконового каучука или политетрафторэтилена). Таким образом, в порт для заполнения для выполнения заполнения может быть вставлена отдельная загрузочная игла 934 большего диаметра стандартного шприца, в то время как цилиндр шприца с функцией автоматической остановки может оставаться герметичным на протяжении всего процесса. Когда загрузочную иглу извлекают из порта для заполнения, порт для заполнения самогерметизируется в достаточной степени для предотвращения утечки под давлением, оказываемым толкающим плунжером во время использования.In some embodiments, as shown in FIG. 17A-17C, fill port 930 may be sealed with a self-sealing seal or polymer 932 (eg, silicone rubber or polytetrafluoroethylene). Thus, a separate, larger diameter loading needle 934 of a standard syringe can be inserted into the filling port to perform filling, while the barrel of the auto-stop syringe can remain sealed throughout the entire process. When the loading needle is removed from the filling port, the filling port self-seals sufficiently to prevent leakage under the pressure exerted by the pushing plunger during use.
В некоторых вариантах осуществления, как показано на фиг. 18A-18D, порт 950 для заполнения может быть обеспечен в дистальной части цилиндра 102 шприца перед плунжером 110 иглы. Благодаря этому пользователь имеет доступ к плунжеру иглы с помощью толкающего инструмента 952 (например, длинного, тонкого, жесткого предмета, который может быть вставлен в это отверстие и имеет достаточную длину для достижения соответствующего места). Таким образом, инъекционная игла может быть выдвинута наружу таким образом, чтобы ее можно было протолкнуть через эластомерную пробку флакона, после чего терапевтический агент может быть втянут в шприц путем отвода толкающего плунжера. Затем толкающий плунжер может быть отведен дальше в проксимальном направлении, чтобы плунжер иглы можно было отвести обратно в положение предварительного введения внутри цилиндра шприца.In some embodiments, as shown in FIG. 18A-18D, a filling port 950 may be provided at a distal portion of the syringe barrel 102 in front of the needle plunger 110. This allows the user to access the needle plunger using a push tool 952 (eg, a long, thin, rigid object that can be inserted into the hole and is long enough to reach the location). Thus, the injection needle can be extended outward so that it can be pushed through the elastomeric stopper of the vial, after which the therapeutic agent can be drawn into the syringe by retracting the push plunger. The push plunger can then be retracted further proximally so that the needle plunger can be retracted back to the pre-injection position within the syringe barrel.
Использования инъекционной системы.Using an injection system.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему согласно настоящему изобретению используют для доставки вектора или векторов доставки вирусного гена, включая, среди прочих, аденоассоциированный вирус (adeno-associated virus, AAV), его вариант или серотип, включая, среди прочих, серотипы AAV 1-11, в частности, AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10 и AAV11, и рекомбинантные серотипы, такие как Rec2 и Rec3, для лечения наследственного заболевания сетчатки или сосудистой оболочки. AAV1, AAV2, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 и AAV9 могут проявлять тропизм в отношении ткани сетчатки, включая пигментный эпителий сетчатки иIn some embodiments, the injection system of the present invention is used to deliver a viral gene delivery vector or vectors, including, but not limited to, adeno-associated virus (AAV), a variant or serotype thereof, including, but not limited to, AAV serotypes 1-11 particularly AAV1, AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10 and AAV11, and recombinant serotypes such as Rec2 and Rec3, for the treatment of hereditary retinal or choroidal disease. AAV1, AAV2, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8 and AAV9 may exhibit tropism for retinal tissue, including the retinal pigment epithelium and
- 18 046786 фоторецепторы, как описано в документе https://www.retinalphysician.com/issues/2020/special-edition2020/vector-considerations-for-ocular-gene-therapy, полностью включенном в настоящий документ посредством ссылки. В качестве примера заболевания могут включать, помимо прочих, влажную возрастную макулярную дегенерацию, сухую возрастную макулярную дегенерацию (dry age-related macular degeneration, AMD), глаукому, хороидеремию и другие наследственные заболевания и расстройства зрения. В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки вектора или векторов доставки вируса, включая, среди прочих, аденоассоциированный вирус или его вариант, для трансфицирования клеток сетчатки и/или хориоидальных клеток, включая, среди прочих, фоторецепторы, пигментированные клетки, биполярные клетки, ганглионарные клетки, горизонтальные клетки и амакринные клетки, сосудистых эндотелиалыных клеток, сосудистых гладкомышечных клеток, несосудистых гладкомышечных клеток, меланоцитов, фибробластов, резидентных иммунокомпетентных клеток с ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (anti-vascular endothelial growth factor, anti-VEGF) и геном рецептора ингибитора фактора роста эндотелия сосудов (anti-vascular endothelial growth factor receptor, anti-VEGFR), который при считывании продуцирует белок или белки anti-VEGF для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации (AMD). В некоторых вариантах осуществления композиции для генной терапии также могут включать промотор для целевого гена.- 18 046786 photoreceptors as described in https://www.retinalphysician.com/issues/2020/special-edition2020/vector-considerations-for-ocular-gene-therapy, incorporated herein by reference in its entirety. By way of example, diseases may include, but are not limited to, wet age-related macular degeneration, dry age-related macular degeneration (AMD), glaucoma, choroideremia, and other inherited diseases and vision disorders. In some embodiments, the injection system is used to deliver a viral vector or vectors, including, but not limited to, adeno-associated virus or a variant thereof, to transfect retinal and/or choroidal cells, including, but not limited to, photoreceptors, pigmented cells, bipolar cells, ganglion cells cells, horizontal cells and amacrine cells, vascular endothelial cells, vascular smooth muscle cells, non-vascular smooth muscle cells, melanocytes, fibroblasts, resident immunocompetent cells with anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) and inhibitor factor receptor gene vascular endothelial growth factor receptor (anti-VEGFR), which when read produces an anti-VEGF protein or proteins for the treatment of wet age-related macular degeneration (AMD). In some embodiments, gene therapy compositions may also include a promoter for the target gene.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки генных терапевтических средств, включая, среди прочих, малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты (small interfering ribonucleic acid, siRNA), короткошпилечные рибонуклеиновые кислоты (short hairpin ribonucleic acid, shRNA), микрорибонуклеиновые кислоты (micro-ribonudeic acid, microRNA), дезоксирибонуклеиновые кислоты с закрытыми концами (closed end-deoxyribonucleic acid, ceDNA), конъюгаты полимер-ДНК или кластеризованные регулярные промежуточные короткие палиндромные повторы (clustered regularly interspaced short palindromic repeat, CRISPR) и системы CRISPR-ассоциированного белка 9 (CRISPR-associated protein 9, Cas9) и их варианты, нуклеазы на основе эффектора, подобного активатору транскрипции (transcription activator-like effector nuclease, TALEN) и их варианты, цинк-пальцевые нуклеазы (zinc finger nuclease, ZFN) и их варианты, а также доставки генов на основе транспозонов, таких как Спящая красавица (Sleeping Beauty, SB), piggyBac (PB), Tol2 или их вариантов. Эти генные терапевтические средства могут быть упакованы в вирусные векторы, невирусные векторы или наночастицы.In some embodiments, the injection system is used to deliver gene therapeutics, including, but not limited to, small interfering ribonucleic acid (siRNA), short hairpin ribonucleic acid (shRNA), micro-ribonucleic acid , microRNA), closed-end-deoxyribonucleic acid (ceDNA), polymer-DNA conjugates or clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR) and CRISPR-associated protein 9 (CRISPR-) systems associated protein 9, Cas9) and their variants, transcription activator-like effector nuclease (TALEN) and their variants, zinc finger nuclease (ZFN) and their variants, as well as delivery transposon-based genes such as Sleeping Beauty (SB), piggyBac (PB), Tol2 or variants thereof. These gene therapeutics can be packaged into viral vectors, non-viral vectors, or nanoparticles.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки вектора или векторов доставки вирусного гена, систем доставки невирусного гена или других генных терапевтических средств, обеспечивающих эффективность трансфекции клеток сетчатки и/или хориоидальных клеток менее 0,001, 0,01, 0,1, 1, 3, 5, 10, 25, 50, 75 или 90%.In some embodiments, the injection system is used to deliver a viral gene delivery vector or vectors, non-viral gene delivery systems, or other gene therapies providing transfection efficiencies of retinal and/or choroidal cells of less than 0.001, 0.01, 0.1, 1, 3 , 5, 10, 25, 50, 75 or 90%.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки низкомолекулярных или макромолекулярных терапевтических средств, направленных против VEGF или VEGFR, таких как, среди прочих, зив-афлиберцепт, пазопаниб, бевацизумаб, кабозантиниб, сунитиниб, сорафениб, акситиниб, регорафениб, понатиниб, кабозантиниб, вандетаниб, рамуцирумаб, ленватиниб и бевацизумаб.In some embodiments, the injection system is used to deliver small molecule or macromolecular therapeutics directed against VEGF or VEGFR, such as ziv-aflibercept, pazopanib, bevacizumab, cabozantinib, sunitinib, sorafenib, axitinib, regorafenib, ponatinib, cabozantinib, vandetanib, among others. , ramucirumab, lenvatinib and bevacizumab.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки генных терапевтических средств, которые нацелены на один или более из нижеследующих генов, а также заменяют, ингибируют или активируют их для обеспечения терапевтического эффекта при наследственном глазном заболевании или расстройстве, включая, среди прочих, МТР, HGD, SLC16A2, POLG, ALMS1, FGFR2, PRPS1, АРТХ, ATM, DNMT1, TGFBI, ACTB, FGFR2, BEST1, CYP4V2, NOD2, FOXL2, АВСС9, ERCC6, CYP27A1, CHS1, SH3BP2, HDAC6, СНМ, SLC9A6, NSDHL, OPN1MW, OPN1LW, OPN1SW, KERA, IGBP1, ОРА3, UGT1A1, FGFR2, FGFR3, ATP6V0A2, CTNS, EFEMP1, SALL4, ADAMTSL4, FBN1, ADAMTSL4, NR2E3, TGFBI, GLA, IKBKAP, LCAT, GALK1, GALT, GBA, GLB1, PORCN, TGFBI, OAT, ENG, CBS, MBTPS2, IKBKG, CNNM4, ATRX, GALC, TGFBI, HADHA, OCRL1, PLP1, B3GALTL, PAH, ARX, LOXL1, TGFBI, PQBP1, RB1, IDUA, IDS, SGSH, NAGLU, HGSNAT, GNS, GALNS, GLB1, ARSB, GUSB, FGFR3, LMX1B, NHS, STAC3, NF1, NF2, NF1, MT-ATP6, NDP, RP1L1, GPR143, PABN1, HEXB, UBIAD1, AGK, RAIL HBB, TIMP3, ATP2B3, ABCA4, ELOVL4, PROM1, GNAQ, SUOX, NAA10, BCOR, SOX2, OTX2, BMP4, HCCS, STRA6, VAX1, RARB, HMGB3, MAB21L2, RBM10, HEXA, TGFBI, SHOX, TAT, PTEN, VHL, VCAN, NF1, ZC4H2, ATP7B, CNGA3, CNGB3, JAG1, NOTCH2, PAX6, ELP4, FOXE3, PITX3, PITX2, FOXC1, CHD7, SEMA3E, ERCC6, ERCC8, CYP1B1, MYOC, MYOC, CYP1B1, FGFR1, FGFR2, FGFR1, FGFR2, NDN, SNRPN, PHYH, PEX7, CREBBP, EP300, OPA1, OPTN, SAG, GRK1, TWIST1, FGFR2, GPC3, OFD1, TSC1, TSC2, PRPH2, BEST1, WFS1, CISD2, COL4A5, COL4A4, COL4A3, UBE3A, CDKLS, MECP2, PTCH1, PTCH2, SUFU, NSD1, H19, KCNQ1OT1, CDKN1C, OPN1LW, OPN1MW, EYA1, SIX1, SIX5, KIF21A, PHOX2A, ARIX, TUBB3, SMC1A, HDAC8, COL5A1, COL5A2, COL3A1, TNXB, OPTN, ASB10, WDR36, MTND1, MTND4, MTNDS, MTND6, PAX6, PITX2, CYP1B1, FOXCl, DMPK, ZNF9, CNBP, NPC1, NPC2, SMPD1, TYR, OCA2, TYRP1 или SLC45A2, MC1R, COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, NPHP1, NPHP4 SDCCAG8, WDR19, CEP290, IQCB1, HESX1, OTX2, SOX2, COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2, MYO7A, USH2A, EDN3, EDNRB, MITF, PAX3, SNAI2, SOX10, ADAMTS10, FBN1, LTBP2, XPA, XPC, ERCC2, ERCC3 и POLH.In some embodiments, the injection system is used to deliver gene therapeutics that target, replace, inhibit, or activate one or more of the following genes to provide a therapeutic effect for an inherited ocular disease or disorder, including, but not limited to, MTP, HGD , SLC16A2, POLG, ALMS1, FGFR2, PRPS1, ARTX, ATM, DNMT1, TGFBI, ACTB, FGFR2, BEST1, CYP4V2, NOD2, FOXL2, ABC9, ERCC6, CYP27A1, CHS1, SH3BP2, HDAC6, CHM, SLC9A6, NSDHL, OPN1MW , OPN1LW, OPN1SW, KERA, IGBP1, OPA3, UGT1A1, FGFR2, FGFR3, ATP6V0A2, CTNS, EFEMP1, SALL4, ADAMTSL4, FBN1, ADAMTSL4, NR2E3, TGFBI, GLA, IKBKAP, LCAT, GALK1, GALT, GBA, GLB1, PORCN , TGFBI, OAT, ENG, CBS, MBTPS2, IKBKG, CNNM4, ATRX, GALC, TGFBI, HADHA, OCRL1, PLP1, B3GALTL, PAH, ARX, LOXL1, TGFBI, PQBP1, RB1, IDUA, IDS, SGSH, NAGLU, HGSNAT , GNS, GALNS, GLB1, ARSB, GUSB, FGFR3, LMX1B, NHS, STAC3, NF1, NF2, NF1, MT-ATP6, NDP, RP1L1, GPR143, PABN1, HEXB, UBIAD1, AGK, RAIL HBB, TIMP3, ATP2B3, ABCA4, ELOVL4, PROM1, GNAQ, SUOX, NAA10, BCOR, SOX2, OTX2, BMP4, HCCS, STRA6, VAX1, RARB, HMGB3, MAB21L2, RBM10, HEXA, TGFBI, SHOX, TAT, PTEN, VHL, VCAN, NF1, ZC4H2, ATP7B, CNGA3, CNGB3, JAG1, NOTCH2, PAX6, ELP4, FOXE3, PITX3, PITX2, FOXC1, CHD7, SEMA3E, ERCC6, ERCC8, CYP1B1, MYOC, MYOC, CYP1B1, FGFR1, FGFR2, FGFR1, FGFR2, NDN, SNRPN, PHYH, PEX7, CREBBP, EP300, OPA1, OPTN, SAG, GRK1, TWIST1, FGFR2, GPC3, OFD1, TSC1, TSC2, PRPH2, BEST1, WFS1, CISD2, COL4A5, COL4A4, COL4A3, UBE3A, CDKLS, MECP2, PTCH1, PTCH2, SUFU, NSD1, H19, KCNQ1OT1, CDKN1C, OPN1LW, OPN1MW, EYA1, SIX1, SIX5, KIF21A, PHOX2A, ARIX, TUBB3, SMC1A, HDAC8, COL5A1, COL5A2, COL3A1, TNXB, OPTN, ASB10, 6, MTND1, MTND4, MTNDS, MTND6, PAX6, PITX2, CYP1B1, FOXCl, DMPK, ZNF9, CNBP, NPC1, NPC2, SMPD1, TYR, OCA2, TYRP1 or SLC45A2, MC1R, COL1A1, COL1A2, CRTAP, LEPRE1, NPHP1, NPHP4 SDCCAG8 , WDR19, Cep290, IQCB1, HESX1, OTX2, SOX2, COL2A1, COL11A1, COL11A2, COL9A1, COL9A2, My7A, USH2A, EdN3, EdNRB, MITF, PAX3, SNAI2, Sox10, AdamTS10, FBN1 LTBP2, XPA, XPC, ERCC2 , ERCC3 and POLH.
В некоторых вариантах осуществления система доставки согласно настоящему изобретению можетIn some embodiments, the delivery system of the present invention may
- 19 046786 быть использована для доставки генных терапевтических средств для лечения возрастной макулярной дегенерации (AMD) или диабетического макулярного отека (diabetic macular edema, DME). В некоторых вариантах осуществления систему доставки согласно настоящему изобретению используют для супрахориоидальной (suprachoroidal, SCS) доставки композиции, содержащей вектор аденоассоциированного вируса, включающий один или более генов, блокирующих VEGFR-2, при необходимости с промотором CAG. В некоторых вариантах осуществления другие подходящие промоторы включают, среди прочих, бестрофин человека (hVMD2), цитомегаловирус (cytomegalovirus, CMV), SV40, mGluR6, CB7, UbiC, RZ, RedO, Rho и Best1. В некоторых вариантах осуществления такая система может включать в себя прокалывающий элемент калибра 25-34 с полипропиленовым или стеклянным шприцем и фторполимерным, силиконовым или каучуковым стопором толкающего уплотняющего элемента и стопором самоустанавливающегося уплотняющего элемента. В некоторых вариантах осуществления приблизительно 80-120 (например, 100) микролитров такой композиции для генной терапии может быть доставлено в течение 560 секунд. В некоторых вариантах осуществления прокалывающий элемент может иметь длину скоса менее 2 мм, менее 1 мм или менее 0,5 мм. Угол скоса может составлять более 15 градусов, более 30 градусов или даже более 45 градусов. В некоторых вариантах осуществления прокалывающий элемент может иметь калибр 25 и выше, калибр 27 и выше, либо калибр 30 или выше. В некоторых вариантах осуществления игла имеет дополнительный скос для снижения усилия резания.- 19 046786 be used to deliver gene therapeutics for the treatment of age-related macular degeneration (AMD) or diabetic macular edema (DME). In some embodiments, the delivery system of the present invention is used for suprachoroidal (SCS) delivery of a composition comprising an adeno-associated virus vector comprising one or more VEGFR-2 blocking genes, optionally with a CAG promoter. In some embodiments, other suitable promoters include, but are not limited to, human bestrophin (hVMD2), cytomegalovirus (CMV), SV40, mGluR6, CB7, UbiC, RZ, RedO, Rho, and Best1. In some embodiments, such a system may include a 25-34 gauge piercing element with a polypropylene or glass syringe and a fluoropolymer, silicone or rubber push seal stopper and a push seal stopper. In some embodiments, approximately 80-120 (eg, 100) microliters of such gene therapy composition can be delivered within 560 seconds. In some embodiments, the piercing element may have a bevel length of less than 2 mm, less than 1 mm, or less than 0.5 mm. The bevel angle can be more than 15 degrees, more than 30 degrees, or even more than 45 degrees. In some embodiments, the piercing element may be 25 gauge or greater, 27 gauge or greater, or 30 gauge or greater. In some embodiments, the needle has an additional bevel to reduce cutting force.
В некоторых вариантах осуществления систему доставки используют для доставки низкомолекулярных или макромолекулярных инъекционных агентов, таких как лекарственные средства anti-VEGF, включая, помимо прочих, бевацизумаб, ранибизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб, дезинтегрины, антипростагландины, полипептиды, полученные из триптофанил-тРНК-синтетазы, ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы (Inosine monophosphate dehydrogenase, IMPDH) и anti-PDGF для лечения возрастной макулярной дегенерации; и кортикостероиды для лечения увеита, хориоретинита или других воспалительных заболеваний глаз; ботулинический токсин для различных вариантов применения при лечении глаз; ингибиторы тирозинкиназы (такие как вандетаниб, акситиниб, пазопаниб, сунитиниб, сорафениб) для лечения птеригиума, синдрома сухого глаза или возрастной макулярной дегенерации; левобетаксолола или других антагонистов бета-адренорецепторов и агонистов 5-НТ1А для лечения патологий сетчатки.In some embodiments, the delivery system is used to deliver small molecule or macromolecular injectable agents, such as anti-VEGF drugs, including, but not limited to, bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, ramucirumab, disintegrins, antiprostaglandins, tryptophanyl-tRNA synthetase-derived polypeptides, Inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) and anti-PDGF inhibitors for the treatment of age-related macular degeneration; and corticosteroids to treat uveitis, chorioretinitis, or other inflammatory eye diseases; botulinum toxin for various eye treatment applications; tyrosine kinase inhibitors (such as vandetanib, axitinib, pazopanib, sunitinib, sorafenib) to treat pterygium, dry eye syndrome, or age-related macular degeneration; Levobetaxolol or other beta-adrenergic receptor antagonists and 5-HT1A agonists for the treatment of retinal pathologies.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки низкомолекулярных ингибиторов Wnt для уменьшения ангиогенеза. Эти низкомолекулярные ингибиторы Wnt могут включать соединение индазол-3-карбоксамида или его аналоги (WO 2013040215 A1), у-дикетоны или их соли или аналоги (WO 2014130869 A1), соединение азиндазола или его аналоги (например, 3-(1hбензоЩимидазол-2-у1)-1^пиразоло[3,4-с]пиридин) (WO 2016040180 A1), №(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-у1)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3-у1)-3-метилбутанамид, включая его аморфные и полиморфные формы (WO 2017210407 A1), карбоксамиды, или соли изохинолина-3-у1 или аналоги, включая их аморфные и полиморфные формы (WO 2017189823 A2), карбоксамиды, или соли диазанафталин-3-ила или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 20190127370 A1), карбоксамиды, или соли 6-(5-членного гетероарила)изохинолин-3-у1-(5-членного гетероарила) или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO 2019084496 A1), карбоксамиды, или соли 6-(6-членный гетероарил и арил)изохинолин-3-ила или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 20190125740 A1), 3-(3h-имидазо[4,5-b]пиридин-2-у1)-1h-пиразоло[3,4-b]пиридин (US 20190119303 A1), ингибиторы Wnt, содержащие ядро или соль индазола, или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO 2013151708 A1), 1^пиразоло[3,4-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO 2013166396 A2), 2-(1h-индазол-3-у1)-3h-имидазо[4,5-b]пиридин, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 20190055238 A1), β-дикетон, у-дикетон или угидроксикетон, или их соли или аналоги (WO 2012024404 A1), ингибиторы 3-(бензоимидазол-2-ил)индазола, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 10183929 B2), 3-(1hимидазо[4,5-с]пиридин-2-у1)-1^пиразоло[3,4-Ь]пиридин, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 20180325910 A1), 1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (CY-1119844-T1), 3-(111-имидазо[4.5-с|пиридин-2-у1)-111пиразоло[3,4-с]пиридин, или его соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US2018250269-A1), №(5-(3-(7-(3-фторфенил)-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-у1)-1Н-индазол-5-ил)пиридин-3у1)-3-метилбутанамид, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US 20180133199A1), индазол-3-карбоксамиды, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018185343-A1), 3-(3^имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-у1)-1^пиразоло[3,4-с]пиридин, или соль, или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018201624-A1), 2-(111-индазол-3-у1)-111имидазо[4,5-с|пиридин, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US2018215753-A1), 3-(3Н-имидазо[4,5-С]пиридин-2-у1)-1Н-пиразоло[3,4-С]пиридин, или соль или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-10052331-B2), 5-замещенные индазол-3-карбоксамиды, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018127377-A1), 3-(3Нимидазо[4,5-С|пиридин-2-у1)-1Н-пиразоло[4,3-В|пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-10188634-B2), 3-(1Н-имидазо[4,5-С]пиридин-2-у1)-1Н-пиразоло[4,3- 20 046786In some embodiments, the injection system is used to deliver small molecule Wnt inhibitors to reduce angiogenesis. These small molecule Wnt inhibitors may include an indazole-3-carboxamide compound or analogs thereof (WO 2013040215 A1), γ-diketones or salts or analogs thereof (WO 2014130869 A1), an azindazole compound or analogs thereof (for example, 3-(1hbenzoSchimidazole-2- y1)-1^pyrazolo[3,4-c]pyridine) (WO 2016040180 A1), No(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3Nimidazo[4,5-c]pyridine-2-y1 )-1H-indazol-5-yl)pyridin-3-y1)-3-methylbutanamide, including its amorphous and polymorphic forms (WO 2017210407 A1), carboxamides, or salts of isoquinoline-3-y1 or analogs, including their amorphous and polymorphic forms forms (WO 2017189823 A2), carboxamides, or salts of diazanaphthalin-3-yl or analogues, including amorphous and polymorphic forms (US 20190127370 A1), carboxamides, or salts of 6-(5-membered heteroaryl)isoquinoline-3-y1-(5 -membered heteroaryl) or analogs, including amorphous and polymorphic forms (WO 2019084496 A1), carboxamides, or salts of 6-(6-membered heteroaryl and aryl)isoquinolin-3-yl or analogs, including amorphous and polymorphic forms (US 20190125740 A1) , 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridine-2-y1)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine (US 20190119303 A1), Wnt inhibitors containing an indazole core or salt, or analogues, including amorphous and polymorphic forms (WO 2013151708 A1), 1^pyrazolo[3,4-b]pyridines, or salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (WO 2013166396 A2), 2-(1h-indazole-3-y1) -3h-imidazo[4,5-b]pyridine, or salt or analogs, including amorphous and polymorphic forms (US 20190055238 A1), β-diketone, y-diketone or yhydroxyketone, or salts or analogs thereof (WO 2012024404 A1), 3-(benzoimidazol-2-yl)indazole inhibitors, or salt or analogues, including amorphous and polymorphic forms (US 10183929 B2), 3-(1himidazo[4,5-c]pyridin-2-y1)-1^pyrazolo[ 3,4-b]pyridine, or salt or analogs, including amorphous and polymorphic forms (US 20180325910 A1), 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridines, or salts or analogs, including amorphous and polymorphic forms (CY-1119844 -T1), 3-(111-imidazo[4.5-c|pyridin-2-y1)-111pyrazolo[3,4-c]pyridine, or its salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (US2018250269-A1), No. (5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-y1)-1H-indazol-5-yl)pyridin-3y1)-3-methylbutanamide, or salt or analogs, including amorphous and polymorphic forms (US 20180133199A1), indazole-3-carboxamides, or salt or analogs, including amorphous and polymorphic forms (US-2018185343-A1), 3-(3-imidazo[4,5-b ]pyridine-2-y1)-1^pyrazolo[3,4-c]pyridine, or salt, or analogues, including amorphous and polymorphic forms (US-2018201624-A1), 2-(111-indazole-3-y1) -111imidazo[4,5-c|pyridine, or salt or analogues, including amorphous and polymorphic forms (US2018215753-A1), 3-(3H-imidazo[4,5-C]pyridine-2-y1)-1H-pyrazolo [3,4-C]pyridine, or salt or analogs, including amorphous and polymorphic forms (US-10052331-B2), 5-substituted indazole-3-carboxamides, or salts or analogs, including amorphous and polymorphic forms (US-2018127377 -A1), 3-(3Nimidazo[4,5-C|pyridin-2-y1)-1H-pyrazolo[4,3-B|pyridines, or salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (US-10188634-B2 ), 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridine-2-y1)-1H-pyrazolo[4,3- 20 046786
В]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-10195185-B2), 3-(1hпирро.то[2,3-Ь|пиридин-2-у1)-11гиндазолы, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO-2017024021-A1), 3-(11-пирроло[2,3-с]пиридин-2-у1)-11-пиразоло[3,4-с]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO-2017023975-A1), 3-(111-индол-2-у1)-111пиразоло[3,4-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US2018214428-А1), 3-(11-пирроло[3,2-с]пиридин-2-у1)-11-индазолы, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018221350-A1), 3-(11-индол-2-у1)-11-индазолы, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO-2017023986-A1), 3-(1Н-пирроло[2,3В]пиридин-2-у1)-1Н-пиразоло[4,3-В]пиридины, или соли или аналоги и включая аморфные и полиморфные формы (US-10206909-B2), 3-(11-пирроло[3,2-с]пиридин-2-у1)-11-пиразоло[4,3-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO-2017024003-A1), 3-(11-пирроло[3,2с]пиридин-2-у1)-11-пиразоло[3,4-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018221341-A1), 3-(31-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-у1)-11-пиразоло[4,3-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (WO-2017024015-A1), 3-(11-пирроло[2,3с]пиридин-2-у1)-11-пиразоло[3,4-Ь]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-2018221352-A1), 3-(1Н-пирроло[3,2-С]пиридин-2-ИЛ)-1Н-пиразоло[3,4-С]пиридины, или соли или аналоги, включая аморфные и полиморфные формы (US-10206908-B2). Каждый из документов, упомянутых в настоящем документе, полностью включен посредством ссылки.B]pyridines, or salts or analogs, including amorphous and polymorphic forms (US-10195185-B2), 3-(1hpyrrho.to[2,3-b|pyridin-2-y1)-11gindazoles, or salts or analogs, including amorphous and polymorphic forms (WO-2017024021-A1), 3-(11-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-y1)-11-pyrazolo[3,4-c]pyridines, or salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (WO-2017023975-A1), 3-(111-indole-2-y1)-111pyrazolo[3,4-b]pyridines, or salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (US2018214428-A1), 3-(11-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-y1)-11-indazoles, or salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (US-2018221350-A1), 3-(11-indole-2 -y1)-11-indazoles, or salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (WO-2017023986-A1), 3-(1H-pyrrolo[2,3B]pyridine-2-y1)-1H-pyrazolo[4, 3-B]pyridines, or salts or analogues and including amorphous and polymorphic forms (US-10206909-B2), 3-(11-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-y1)-11-pyrazolo[4, 3-b]pyridines, or salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (WO-2017024003-A1), 3-(11-pyrrolo[3,2c]pyridin-2-y1)-11-pyrazolo[3,4- b]pyridines, or salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (US-2018221341-A1), 3-(31-imidazo[4,5-b]pyridine-2-y1)-11-pyrazolo[4,3- b]pyridines, or salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (WO-2017024015-A1), 3-(11-pyrrolo[2,3c]pyridin-2-y1)-11-pyrazolo[3,4-b] pyridines, or salts or analogs, including amorphous and polymorphic forms (US-2018221352-A1), 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-IL)-1H-pyrazolo[3,4-C] pyridines, or salts or analogues, including amorphous and polymorphic forms (US-10206908-B2). Each of the documents referred to herein is incorporated by reference in its entirety.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки суспензий инъекционных агентов, включая микроинкапсулированные агенты, наноинкапсулированные агенты, наночастицы чистого белка и плохо растворимые или нерастворимые в воде агенты.In some embodiments, the injection system is used to deliver suspensions of injectable agents, including microencapsulated agents, nanoencapsulated agents, pure protein nanoparticles, and poorly soluble or water-insoluble agents.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент или инкапсулированный инъекционный агент доставляют с матрицей, увеличивающей время пребывания. Эта матрица может состоять из обратно термочувствительных гидрогелей, самособирающихся гидрогелей, биоадгезивных полимерных сеток, гидрогелей, содержащих фибронектин гидрогелей, чувствительных к ферментам гидрогелей, чувствительных к ультразвуку гидрогелей, чувствительных к рН гидрогелей, углеводов, двух или более компонентных гидрогелей и многокомпонентных гидрогелей с двойной сеткой.In some embodiments, the injectable agent or encapsulated injectable agent is delivered with a matrix that increases residence time. This matrix may consist of inversely thermosensitive hydrogels, self-assembling hydrogels, bioadhesive polymer networks, hydrogels, fibronectin hydrogels, enzyme-responsive hydrogels, ultrasound-responsive hydrogels, pH-sensitive hydrogels, carbohydrates, two or more component hydrogels, and multicomponent double network hydrogels. .
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент доставляют с помощью инъекционной системы с последующим применением усилителя проницаемости, такого как, среди прочих, диметилсульфоксид (dimethylsulfoxide, DMSO), коллагеназы, эластазы, протеазы, папаин, бромелаин, пептидазы, липазы, спирты, полиолы, глицериды с короткой цепью, амины, амиды, циклодекстрины, жирные кислоты, пирролидоны, циклопентадекалактон, №[8-(2-гидроксилбензоил)амино]каприлат (Sodium N-[8-(2hydroxylbenzoyl)amino]caprylate, SNAC) натрия, 8-(№2-гидрокси-5-хлор-бензоил)-аминокаприловая (8(N-2-hydroxy-5-chloro-benzoy1)-amino-caprylic, 5-CNAC) кислота, капринат натрия, каприлат натрия, омега-3 жирные кислоты, ингибиторы протеазы, алкилгликозиды, хитозан, додецил-2-Ν,Νдиметиламинопропионат (Dodecyl-2-N,N-dimethylamino propionate, DDAIP), №метил-2-пирролидон (Nmethyl-2-pyrrolidone, NMP), азоны, сульфоксиды, поверхностно-активные вещества, хлорид бензилалкония, сапонин, соли желчных кислот, желчные кислоты, пептиды, проникающие в клетку, полиаргинин, низкомолекулярный протамин, полисерин, каприновая кислота, гелуциры, полуфторированные алканы, терпены, фосфолипиды, хелаторы, этилендиаминтетрауксусная кислота (Ethylenediamine Tetraacetic acid, EDTA), цитрат, краун-эфиры и их комбинации.In some embodiments, the injectable agent is delivered via an injection system followed by the use of a penetration enhancer such as dimethylsulfoxide (DMSO), collagenases, elastases, proteases, papain, bromelain, peptidases, lipases, alcohols, polyols, glycerides, etc. short chain, amines, amides, cyclodextrins, fatty acids, pyrrolidones, cyclopentadecalactone, Sodium N-[8-(2hydroxylbenzoyl)amino]caprylate, SNAC), sodium 8-(No. 2-hydroxy-5-chloro-benzoyl)-aminocaprylic (8(N-2-hydroxy-5-chloro-benzoy1)-amino-caprylic, 5-CNAC) acid, sodium caprate, sodium caprylate, omega-3 fatty acids, protease inhibitors, alkyl glycosides, chitosan, dodecyl-2-N,Ndimethylaminopropionate (Dodecyl-2-N,N-dimethylamino propionate, DDAIP), Nmethyl-2-pyrrolidone (NMP), azones, sulfoxides, surface -active substances, benzylalkonium chloride, saponin, bile salts, bile acids, cell penetrating peptides, polyarginine, low molecular weight protamine, polyserine, capric acid, gelucirs, semi-fluorinated alkanes, terpenes, phospholipids, chelators, ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA), citrate, crown ethers and combinations thereof.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент, включающий в себя одну или более терапевтических композиций, доставляют с помощью инъекционной системы одновременно с введением или после введения одного или более сосудосуживающих агентов для уменьшения оттока инъекционного агента через хориоидальные кровеносные сосуды, включая, среди прочих, 25I-NBOMe, амфетамины, АМТ, антигистаминные препараты, кофеин, кокаин, дофамин, добутамин, DOM, LSA, LSD, метилфенидат, мефедрон, норэпинефрин, оксиметазолин, фенилэфрин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин, стимуляторы, агонисты 5-гидрокситриптамина серотонина, триптаны и гидрохлорид тетрагидрозолина. В некоторых вариантах осуществления эти агенты можно вводить с помощью инъекционной системы согласно настоящему изобретению в супрахориоидальное пространство или путем выполнения интравитреальной инъекции с использованием стандартного шприца. Сосудосуживающие агенты могут быть доставлены до введения одной или нескольких терапевтических композиций, одновременно с ним или после него.In some embodiments, an injectable agent including one or more therapeutic compositions is delivered by an injectable system concomitantly with or subsequent to the administration of one or more vasoconstrictors to reduce the outflow of the injectable agent through the choroidal blood vessels, including, but not limited to, 25I-NBOMe , amphetamines, AMTs, antihistamines, caffeine, cocaine, dopamine, dobutamine, DOM, LSA, LSD, methylphenidate, mephedrone, norepinephrine, oxymetazoline, phenylephrine, propylhexedrine, pseudoephedrine, stimulants, 5-hydroxytryptamine serotonin agonists, triptans and tetrahydrozoline hydrochloride. In some embodiments, these agents can be administered using the injection system of the present invention into the suprachoroidal space or by performing an intravitreal injection using a standard syringe. Vasoconstrictor agents may be delivered prior to, concurrently with, or subsequent to administration of one or more therapeutic compositions.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент, доставляемый с помощью инъекционной системы, обеспечивает покрытие супрахориоидального пространства более чем на 20, 40, 60 или 80%.In some embodiments, the injectable agent delivered by the injection system provides greater than 20%, 40%, 60%, or 80% coverage of the suprachoroidal space.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент, доставляемый с помощью инъекционной системы, с одним или более сосудосуживающими агентами или без них для уменьшения оттока инъекционного агента через хориоидальные кровеносные сосуды, обеспечивает покрытие супрахориоидального пространства менее чем за 180, 120, 60, 30 или 15 мин.In some embodiments, the injectable agent, delivered by an injectable system, with or without one or more vasoconstrictor agents to reduce the outflow of the injectable agent through the choroidal blood vessels, provides coverage of the suprachoroidal space in less than 180, 120, 60, 30, or 15 minutes.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент, доставляемый с помощью инъекционной системы, имеет время удерживания в супрахориоидальном пространстве менее 180, 120, 60, 30, 15, 10 или 5 мин.In some embodiments, the injectable agent delivered by the injectable system has a residence time in the suprachoroidal space of less than 180, 120, 60, 30, 15, 10, or 5 minutes.
- 21 046786- 21 046786
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент доставляется с помощью инъекционной системы в объеме менее 500, 400, 300, 200 или 100 микролитров.In some embodiments, the injectable agent is delivered by an injection system in a volume of less than 500, 400, 300, 200, or 100 microliters.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент доставляется с помощью инъекционной системы в концентрациях менее 80, 60, 40, 20, 10, 5, 2,5 или 1%.In some embodiments, the injectable agent is delivered by an injection system at concentrations of less than 80, 60, 40, 20, 10, 5, 2.5, or 1%.
В некоторых вариантах осуществления процентная доза инъекционного агента, доставляемого с помощью инъекционной системы в субретинальное пространство, составляет менее 80, 60, 40, 20, 10, 5, 2,5 или 1%.In some embodiments, the percentage dose of injectable agent delivered by the injection system into the subretinal space is less than 80, 60, 40, 20, 10, 5, 2.5, or 1%.
В некоторых вариантах осуществления инъекционный агент, доставляемый с помощью инъекционной системы, вводят по меньшей мере один раз в 10 лет, один раз в 5 лет, один раз в 2 года, 1 раз в год, один раз в 6 месяцев, один раз в 3 месяца, один раз в месяц или один раз в неделю.In some embodiments, the injectable agent delivered by the injectable system is administered at least once every 10 years, once every 5 years, once every 2 years, once a year, once every 6 months, once every 3 month, once a month or once a week.
В некоторых вариантах осуществления инъекционную систему используют для доставки одного или множества инъекционных агентов для лечения одного или более из причин или последствий нижеследующих глазных заболеваний, включая, среди прочих, абеталипопротеинемию (синдром БассенаКорнцвейга (Bassen-Kornzweig)), алкаптонурию, синдром Аллана-Херндона-Дадли (Allan-HerndonDudley), синдром Альперса (Alpers), синдром Альстрема (Alstrom), синдром Аперта (Apert), синдром Артса (Arts) (умственная отсталость, Х-сцепленный ген, синдром 18), синдром атаксии - глазодвигательные нарушения, атаксия-телеангиэктазию (синдром Луи-Бара (Louis-Bar)), аутосомно-доминантную мозжечковую атаксию, глухоту и нарколепсию (Autosomal Dominant Cerebellar Ataxia Deafness and Narcolepsy, ADCADN), дистрофию роговицы Авеллино (Avellino) (комбинированную зернисто-решетчатую дистрофию роговицы), синдром 1 Барайтсера-Винтера (Baraitser-Winter), синдром Бере-Стивенсона (Beare-Stevenson), макулярную дистрофию Беста (Best), кристаллическую корнеоретинальную дистрофию Биетти (Bietti), синдром Блау (Blau), блефарофимоз, птоз и инверсию эпикантуса (Epicanthus Inversus, BPES), синдром Канту (Cantu), цереброокулофациоскелетный синдром, церебросухожильный ксантоматоз, синдром Чедиака-Хигаси (Chediak-Higashi), херувизм, хондродисплазию с платиспондилией, различимую брахидактилию, гидроцефалию и микрофтальмию, хороидеремию, синдром Кристиансона (Christianson), синдром СК, дальтонизм, дейтан, протан, тританопию, плоскую роговицу, мозолистое тело, агенезию с умственной отсталостью, глазную колобому и микрогнатию, синдром Костефа (Costeff), синдром Криглера-Найяра (Crigler-Najjar), синдром Крузона (Crouzon), синдром Крузона с папиллярнопигментной дистрофией кожи (Синдром Крузона с черным акантозом), синдром вялой кожи, синдром вялой кожи типа Дебре (Debre)), цистиноз, сотовидную дистрофию Дойна (Doyne) (Левентинскую болезнь (Malattia Leventiese)), синдром Дуэйн-лучевого луча, эктопию хрусталика и зрачков, эктопию хрусталика, семейную эктопию хрусталика, изолированный, усиленный синдром колбочки S-типа, дистрофию эпителия базальной мембраны роговицы, (дистрофию в виде карты с точечными отпечатками пальцев), болезнь Фабри (Fabry) (наследственную, нарушение липидного обмена), наследственную вегетативную дистонию, болезнь рыбьих глаз, дефицит галактокиназы, галактоземию, болезнь Гоше (Gaucher), GM1-ганглиозидоз типа I, GM1-ганглиозидоз типа II, GM1-ганглиозидоз типа III, синдром Гольца (Goltz), зернистую дистрофию роговицы (типа I Греноу (Groenouw)), спиралевидную атрофию, наследственную геморрагическую телеангиетазию (болезнь Ослера-Рендю-Вебера (Osler-Rendu-Weber)), гомоцистинурию, синдром IFAP с синдромом Брешека (Bresheck) или без него, недержание пигмента (синдром Блоха-Сульцбергера (Bloch-Sulzberger)), синдром Джалили (Jalili), синдром Юберга-Марсиди (Juberg-Marsidi), болезнь Краббе (Krabbe), решетчатую дистрофию роговицы, дефицит LCHAD (длинноцепочечной 3-гидроксиацил-коа дегидрогеназы), синдром Лоу, Пелизеуса-Мерцбахера, Петерса-Плюса (Lowe, Pelizaeus-Merzbacher, Peters-Plus), (синдром Краузе-Кивлина (Krause-Kivlin)), фенилкетонурию, синдром Прауда (Proud), псевдоэксфолиативный синдром, дистрофию роговицы Рейса-Баклерса (ReisBucklers), синдром Ренпеннинга (Renpenning) (умственная отсталость, Х-сцепленный ген, типа Ренпеннинга), ретинобластому, ретиношизис, ювенильный Х-сцепленный ген, синдром Рассела-Сильвера (Russell-Silver), мукополисахаридоз типа IH (синдром Гурлера (Hurler)), мукополисахаридоз типа IH/S (синдром Гурлера-Шейе (Hurler-Scheie)), мукополисахаридоз типа IS (синдром Шейе (Scheie)), мукополисахаридоз типа II (синдром Хантера (Hunter)), мукополисахаридоз типа IIIA (синдром А Санфилиппо (Sanfilippo)), мукополисахаридоз типа IIIB (синдром В Санфилиппо (Sanfilippo)), мукополисахаридоз типа IIIC (синдром С Санфилиппо (Sanfilippo)), мукополисахаридоз типа IIID (синдром D Санфилиппо (Sanfilippo)), мукополисахаридоз типа IVA (синдром А Моркио (Morquio)), мукополисахаридоз типа IVB (синдром В Моркио (Morquio)), мукополисахаридоз типа VI (синдром Марото-Лами (Maroteaux-Lamy)), мукополисахаридоз типа VII (синдром Слая (Sly)), синдром Мюнке (Muenke), синдром Нэйл-Пателлы (Nail-Patella), миопатию коренных американцев - синдром Нанса-Хорана (Nance-Horan), нейрофиброматоз типа I, нейрофиброматоз типа II, нейрофиброматоз - синдром Нунана (Noonan), нейропатию, атаксию и ретинит, пигментоз (NARP), болезнь Норри (Norrie), скрытую макулярную дистонию, глазной альбинизм, окулофарингеальную мышечную дистрофию, болезнь Сандхоффа (Sandhoff) (GM2-ганглиозидоз, тип II), дистрофию роговицы Шнайдера (Schnyder), синдром Сенгерса (Sengers), синдром СмитаМагениса (Smith-Magenis) (синдром делеции хромосомы 17р11.2), серповидноклеточную анемию, дистрофию глазного дна Сорсби (Sorsby), спиноцеребеллярную атаксию, Х-сцепленный ген 1, болезнь Штаргардта (Stargardt)/глазного дна, флавимакулатус (Flavimaculatus), синдром Стерджа-Вебера (SturgeIn some embodiments, an injection system is used to deliver one or a plurality of injectable agents to treat one or more of the causes or consequences of the following ocular diseases, including, but not limited to, abetalipoproteinemia (Bassen-Kornzweig syndrome), alkaptonuria, Allan-Herndon syndrome, Dudley (Allan-HerndonDudley), Alpers syndrome, Alstrom syndrome, Apert syndrome, Arts syndrome (mental retardation, X-linked gene, syndrome 18), ataxia syndrome - oculomotor disorders, ataxia -telangiectasia (Louis-Bar syndrome), autosomal dominant cerebellar ataxia, deafness and narcolepsy (Autosomal Dominant Cerebellar Ataxia Deafness and Narcolepsy, ADCADN), Avellino corneal dystrophy (combined granular-lattice corneal dystrophy), Baraitser-Winter syndrome 1, Beare-Stevenson syndrome, Best macular dystrophy, Bietti crystalline corneoretinal dystrophy, Blau syndrome, blepharophimosis, ptosis and epicanthus inversion Inversus, BPES), Cantu syndrome, cerebrooculofacioskeletal syndrome, cerebrotendinous xanthomatosis, Chediak-Higashi syndrome, cherubism, chondrodysplasia with platyspondylia, distinguishable brachydactyly, hydrocephalus and microphthalmia, choroideremia, Christianson syndrome, SK , color blindness, deutan, protan, tritanopia, flat cornea, corpus callosum, agenesis with mental retardation, ocular coloboma and micrognathia, Costeff syndrome, Crigler-Najjar syndrome, Crouzon syndrome, Crouzon syndrome with papillary pigmentary dystrophy of the skin (Crouzon syndrome with acanthosis nigricans), flaccid skin syndrome, flaccid skin syndrome of the Debre type (Debre)), cystinosis, Doyne's honeycomb dystrophy (Leventin's disease (Malattia Leventiese)), Duane-ray syndrome, ectopia lentis and pupils, lens ectopia, familial lens ectopia, isolated, enhanced S-type cone syndrome, corneal basement membrane epithelial dystrophy (dystrophy in the form of a map with dotted fingerprints), Fabry disease (hereditary, lipid metabolism disorder), hereditary autonomic dystonia, fish eye disease, galactokinase deficiency, galactosemia, Gaucher disease, GM1 gangliosidosis type I, GM1 gangliosidosis type II, GM1 gangliosidosis type III, Goltz syndrome, granular corneal dystrophy (Grenow type I). Groenouw), spiral atrophy, hereditary hemorrhagic telangiettasia (Osler-Rendu-Weber disease), homocystinuria, IFAP syndrome with or without Bresheck syndrome, pigment incontinence (Bloch-Sulzberger syndrome). Sulzberger syndrome), Jalili syndrome, Juberg-Marsidi syndrome, Krabbe disease, lattice corneal dystrophy, LCHAD deficiency (long-chain 3-hydroxyacyl-coa dehydrogenase), Lowe, Pelizaeus-Merzbacher, Peters syndrome -Plus (Lowe, Pelizaeus-Merzbacher, Peters-Plus), (Krause-Kivlin syndrome), phenylketonuria, Proud syndrome, pseudoexfoliation syndrome, ReisBucklers corneal dystrophy, Renpenning syndrome ) (mental retardation, X-linked gene, Renpenning type), retinoblastoma, retinoschisis, juvenile X-linked gene, Russell-Silver syndrome, mucopolysaccharidosis type IH (Hurler syndrome), mucopolysaccharidosis type IH/S (Hurler-Scheie syndrome), mucopolysaccharidosis type IS (Scheie syndrome), mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome), mucopolysaccharidosis type IIIA (Sanfilippo syndrome A), mucopolysaccharidosis type IIIB ( Sanfilippo syndrome B), mucopolysaccharidosis type IIIC (Sanfilippo syndrome C), mucopolysaccharidosis type IIID (Sanfilippo syndrome D), mucopolysaccharidosis type IVA (Morquio syndrome A), mucopolysaccharidosis type IVB (syndrome B Morquio), mucopolysaccharidosis type VI (Maroteaux-Lamy syndrome), mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome), Muenke syndrome, Nail-Patella syndrome, indigenous myopathy Americans - Nance-Horan syndrome, neurofibromatosis type I, neurofibromatosis type II, neurofibromatosis - Noonan syndrome, neuropathy, ataxia and retinitis, pigmentosis (NARP), Norrie disease, hidden macular dystonia, ocular albinism, oculopharyngeal muscular dystrophy, Sandhoff disease (GM2 gangliosidosis, type II), Schnyder corneal dystrophy, Sengers syndrome, Smith-Magenis syndrome (chromosome 17p11.2 deletion syndrome), sickle cell anemia, Sorsby fundus dystrophy, spinocerebellar ataxia, X-linked gene 1, Stargardt/fundus disease, Flavimaculatus, Sturge-Weber syndrome
- 22 046786- 22 046786
Weber), сульфоцистеинурию (дефицит сульфитоксидазы), синдромальную микрофтальмию 1 (синдром микрофтальмии Ленца (Lenz)), синдромальную микрофтальмию 2 (окулофациокардиодентальный синдром), синдромальную микрофтальмию 3 (микрофтальмию и синдром атрезии пищевода), синдромальную микрофтальмию 5, синдромальную микрофтальмию 6, синдромальную микрофтальмию 7 (синдром Мидаса (Midas)), синдромальную микрофтальмию 9 (синдром Мэтью-Вуда (Matthew-Wood)), синдромальную микрофтальмию 11, синдромальную микрофтальмию 12, синдромальную микрофтальмию 13, синдромальную микрофтальмию 14, синдром Тарпа (Tarp), болезнь Тея-Сакса (Тау-Sachs) (GM2ганглиозидоз типа I), дистрофию роговицы Тиля-Бенке (Thiel-Behnke), синдром Тернера (Turner), тирозинемию типа II, ассоциацию Вактерля (Vacterl) с гидроцефалией, синдром фон Хиппеля-Линдау (Von Hippel-Lindau), синдром Вагнера (Wagner), синдром Ватсона (Watson), синдром Викера-Вольфа (Wieacker-Wolff), болезнь Вильсона (Wilson), ахроматопсию, синдром Алажиля (Alagille), аниридию, мезенхимальнаю дисгенезию переднего сегмента, синдром Аксенфельда-Ригера (Axenfeld-Rieger), синдром Charge, синдром Коккейна (Cockayne), глаукому, врожденную глаукому, открытоугольную болезнь с началом в несовершеннолетнем периоде, синдром Джексона-Вейсса (Jackson-Weiss), синдром Пфайффера (Pfeiffer), синдром Прадера-Вилли (Prader-Willi), болезнь Рефсума (RefSum), синдром РубинштейнаТайби (Rubinstein-Taybi), глаукому с нормальным давлением, болезнь Огучи (Oguchi), синдром СетреЧотцена (Saethre-Chotzen), синдром Симпсона-Голаби-Бемеля (Simpson-Golabi-Behmel), туберозный склероз, приобретенную желточноформную макулярную дистрофию, синдром Вольфрама (Wolfram), синдром Альпорта (Alport), синдром Ангельмана (Angelman), синдром Барде-Бидля (Bardet Biedl), синдром базально-клеточного невуса, синдром Беквита-Видеманна (Beckwith-Wiedemann), монохромазию синих колбочек, бранхиооторенальный синдром, болезнь Шарко-Мари-Тута (Charcot-Marie-Tooth), колбочково-палочковую дистрофию, врожденное нарушение гликозилирования, врожденный фиброз экстраокулярных мышц, врожденный нистагм, врожденную постоянную ночную слепоту, синдром Корнелии де Ланге (Cornelia de Lange), врожденный дискератоз, синдром Элерса-Данлоса (Ehlers-Danlos), эндотелиальную дистрофию роговицы Фука (Fuch), открытоугольную приобретенную глаукому, синдром Херманси-Пудлака (Hermansy-Pudlak), синдром Жубера (Joubert), синдром Кернса-Сейра (Kearns-Sayre), врожденный амавроз Лебера (Leber), наследственную оптическую нейропатию Лебера (Leber), синдром Лейга (Leigh), аномалию Петерса (Peters), пигментный ретинит, мышечную дистрофию - дистрогликанопатию, миотоническую дистрофию, болезнь Ниманна-Пика (Niemann-Pick), синдром Нунана (Noonan), нейрональный цероидный липофусциноз, глазокожный альбинизм, атрофию зрительного нерва, ротопальцелицевой синдром, несовершенное костеобразование, синдром Сениора-Локена (Senior-Loken), септико-оптическую дисплазию (синдром де Морсье (de Morsier)), спастическую параплегию, синдром Стиклера (Stickler), синдром Тричера Коллинза (Treacher Collins), синдром Ашера (Usher), синдром Ваарденбурга (Waardenburg), синдром Вейля-Марчесани (Weill-Marchesani) и пигментную ксеродерму.Weber), sulfocysteinuria (sulfite oxidase deficiency), syndromic microphthalmia 1 (Lenz microphthalmia syndrome), syndromic microphthalmia 2 (oculofaciocardiodental syndrome), syndromic microphthalmia 3 (microphthalmia and esophageal atresia syndrome), syndromic microphthalmia 5, syndromic microphthalmia 6, syndromic microphthalmia 7 (Midas syndrome), syndromic microphthalmia 9 (Matthew-Wood syndrome), syndromic microphthalmia 11, syndromic microphthalmia 12, syndromic microphthalmia 13, syndromic microphthalmia 14, Tarp syndrome, Tay-Sachs disease (Tau-Sachs) (GM2 gangliosidosis type I), Thiel-Behnke corneal dystrophy, Turner syndrome, tyrosinemia type II, Vacterl association with hydrocephalus, Von Hippel-Lindau syndrome ), Wagner syndrome, Watson syndrome, Wieacker-Wolff syndrome, Wilson disease, achromatopsia, Alagille syndrome, aniridia, anterior segment mesenchymal dysgenesis, Axenfeld-Rieger syndrome ( Axenfeld-Rieger), Charge syndrome, Cockayne syndrome, glaucoma, congenital glaucoma, juvenile-onset open-angle disease, Jackson-Weiss syndrome, Pfeiffer syndrome, Prader-Willi syndrome Willi), RefSum disease, Rubinstein-Taybi syndrome, normal pressure glaucoma, Oguchi disease, Saethre-Chotzen syndrome, Simpson-Golabi-Behmel syndrome, tuberous sclerosis, acquired vitelline macular degeneration, Wolfram syndrome, Alport syndrome, Angelman syndrome, Bardet-Biedl syndrome, basal cell nevus syndrome, Beckwith-Wiedemann syndrome , blue cone monochromasia, branchiootorenal syndrome, Charcot-Marie-Tooth disease, cone-rod dystrophy, congenital disorder of glycosylation, congenital fibrosis of the extraocular muscles, congenital nystagmus, congenital permanent night blindness, Cornelia de Lange syndrome de Lange), congenital dyskeratosis, Ehlers-Danlos syndrome, Fuch endothelial corneal dystrophy, acquired open-angle glaucoma, Hermansy-Pudlak syndrome, Joubert syndrome, Kearns-Sayre syndrome ( Kearns-Sayre), Leber congenital amaurosis, Leber hereditary optic neuropathy, Leigh syndrome, Peters anomaly, retinitis pigmentosa, muscular dystrophy - dystroglycanopathy, myotonic dystrophy, Niemann-Pick disease Pick), Noonan syndrome, neuronal ceroid lipofuscinosis, oculocutaneous albinism, optic atrophy, orofacial syndrome, imperfect bone formation, Senior-Loken syndrome, septic-optic dysplasia (de Morsier syndrome), spastic paraplegia, Stickler syndrome, Treacher Collins syndrome, Usher syndrome, Waardenburg syndrome, Weill-Marchesani syndrome and xeroderma pigmentosum.
В некоторых вариантах осуществления для продолжения терапии можно многократно проводить инъекции. Введение терапевтического средства может сопровождаться введением другого агента, обеспечивающего многократную доставку. Например, доставка аденоассоциированного вируса ограничена иммунным ответом на него, который обычно ограничивает использование аденоассоциированного вируса однократным введением, причем ограничение обычно связано с интравитреальным введением, и хотя субретинальное введение является предпочтительным с точки зрения иммунитета, поврежденная и больная сетчатка не переносит многократные инъекции без травм. Другой агент (такой как ImmTOR), который подавляет этот ответ, можно вводить до, после введения аденоассоциированного вируса или одновременно с ним, чтобы смягчить иммунный ответ и обеспечить терапию аденоассоциированного вируса в течение нескольких моментов времени. Это позволяет при необходимости титровать дозу в зависимости от реакции пациента.In some embodiments, multiple injections may be administered to continue therapy. Administration of the therapeutic agent may be accompanied by administration of another agent providing multiple delivery. For example, the delivery of adeno-associated virus is limited by the immune response to it, which typically limits the use of adeno-associated virus to a single injection, the limitation usually being intravitreal administration, and although subretinal administration is preferable from an immune point of view, damaged and diseased retina do not tolerate multiple injections without injury. Another agent (such as ImmTOR) that suppresses this response can be administered before, after, or concurrently with adeno-associated virus administration to moderate the immune response and provide therapy for adeno-associated virus over multiple time points. This allows the dose to be titrated, if necessary, depending on the patient's response.
В некоторых вариантах осуществления способ введения представляет собой выполнение инъекции в супрахориоидальное пространство. В некоторых вариантах осуществления генетическое заболевание или нарушение диагностируют с помощью генетического секвенирования, включая, среди прочего, секвенирование по Сэнгеру (Sanger), секвенирование нового поколения, высокопроизводительный скрининг, секвенирование экзома, секвенирование Максама-Гилберта (Maxam-Gilbert), способы обрыва цепи, секвенирование способом выстрела из дробового ружья, полимеразную цепную реакцию Бриджа (Bridge), секвенирование отдельных молекул в режиме реального времени, секвенирование ионного потока, пиросеквенирование, секвенирование путем синтеза, секвенирование путем синтеза с помощью комбинаторного зонда-якоря, секвенирование путем лигирования и нанопоровое секвенирование. В некоторых вариантах осуществления глазное заболевание или расстройство диагностируют путем осмотра глаз, офтальмоскопии, когерентной томографии глаза, сканирования сетчатой оболочки глаза, окрашивания флуоресцеином, окрашивания конъюнктивы, тестирования цветового зрения, визуализации диска зрительного нерва, анализа слоя нервных волокон, топографии роговицы, электро-диагностического тестирования, флуоресцентной ангиографии, фотографирования глаза, подсчета клеток эндотелия роговицы, определения поля зрения, УЗИ глаза и применения комбинации указанных способов.In some embodiments, the method of administration is to perform an injection into the suprachoroidal space. In some embodiments, a genetic disease or disorder is diagnosed using genetic sequencing, including, but not limited to, Sanger sequencing, next generation sequencing, high throughput screening, exome sequencing, Maxam-Gilbert sequencing, chain termination techniques, shotgun sequencing, Bridge polymerase chain reaction, single molecule real-time sequencing, ion flow sequencing, pyrosequencing, sequencing by synthesis, sequencing by synthesis with a combinatorial anchor probe, sequencing by ligation, and nanopore sequencing. In some embodiments, the ocular disease or disorder is diagnosed by eye examination, ophthalmoscopy, ocular coherence tomography, retinal scanning, fluorescein staining, conjunctival staining, color vision testing, optic disc imaging, nerve fiber layer analysis, corneal topography, electrodiagnostic testing, fluorescein angiography, photographing the eye, counting corneal endothelial cells, determining the visual field, ultrasound of the eye, and a combination of these methods.
В некоторых вариантах осуществления у пациента наблюдается повышенное внутриглазное давление и у него диагностируют раннюю стадию ювенильной первичной открытоугольной глаукомы до знаIn some embodiments, the patient has elevated intraocular pressure and is diagnosed with early stage juvenile primary open-angle glaucoma before the
- 23 046786 чительного повреждения зрительного нерва после осмотра с помощью офтальмоскопа. Образец крови обирают и отправляют на генетическое тестирование, в ходе которого определяют, что у пациента есть мутация в домене ольфактомедина его гена миоцилина (myocilin, MYOC), а именно мутация Y437H, которая, вероятно, обусловила возникновение заболевания, что привело к диагнозу связанной с миоцилином первичной открытоугольной глаукомы.- 23 046786 significant damage to the optic nerve after examination with an ophthalmoscope. A blood sample is collected and sent for genetic testing, which determines that the patient has a mutation in the olfactomedin domain of his myocilin (MYOC) gene, namely the Y437H mutation, which likely caused the disease, leading to the diagnosis of associated myocilin of primary open-angle glaucoma.
Затем с помощью инъекционной системы пациенту вводят дозу микроРНК, комплементарную первым 22 основаниям мРНК для гена MYOC, приготовленную в водном растворе самособирающегося гидрогеля с бета-циклодекстрином и этилендиаминтетрауксусной кислотой в качестве усилителей проницаемости. Перед применением раствор для инъекции хранят в виде лиофилизированного порошка во флаконах отдельно от разбавителя. После выполнения инъекции гидрогель самособирается в супрахориоидальном пространстве после доставки, обеспечивая устойчивую доставку микроРНК, которая подавляет экспрессию миоцилина, что приводит к уменьшению накопления миоцилина в трабекулярной сетке, в результате чего снижается внутриглазное давление и, таким образом, снижается вероятность повреждения зрительного нерва у пациента.Using an injection system, the patient is then administered a dose of microRNA complementary to the first 22 bases of the mRNA for the MYOC gene, prepared in an aqueous solution of a self-assembling hydrogel with beta-cyclodextrin and ethylenediaminetetraacetic acid as permeation enhancers. Before use, the injection solution is stored as a lyophilized powder in vials separately from the diluent. Once injected, the hydrogel self-assembles into the suprachoroidal space upon delivery, allowing for sustained delivery of microRNA that inhibits the expression of myocilin, resulting in decreased accumulation of myocilin in the trabecular meshwork, resulting in decreased intraocular pressure and thus decreased likelihood of optic nerve damage in the patient.
Еще в одном конкретном варианте осуществления у ребенка мужского пола наблюдается ночная слепота и при осмотре обнаруживается суженное поле зрения и некоторая дегенерация сетчатки. У него отбирают образец крови и отправляют на генетическое тестирование, в ходе которого определяют, что у пациента есть мутация в его гене СНМ, содержащая часть или всю последовательность гена СНМ, как описано, например, в документе https://www.uniprot.org/uniprot/P24386, полностью включенном в настоящий документ посредством ссылки, которая кодирует сопровождающий белок 1 RAB (RAB escort protein 1, REP1), что подтверждает диагноз о ранней стадии хороидеремии.In yet another specific embodiment, a male child has night blindness and upon examination reveals a reduced field of vision and some retinal degeneration. A blood sample is taken from the patient and sent for genetic testing, which determines that the patient has a mutation in his CHM gene containing part or all of the CHM gene sequence, as described, for example, in the document https://www.uniprot.org /uniprot/P24386, incorporated herein by reference in its entirety, which encodes RAB escort protein 1 (REP1), supporting the diagnosis of early stage choroideremia.
Затем с помощью инъекционной системы пациенту вводят дозу, в которой лиофилизированный вектор AAV2, содержащий специфический для сетчатки промотор, полученный из гена промотора родопсинкиназы (rhodopsin kinase, RK), экспрессированного в палочках и колбочках, связанного с геном СНМ человека, восстановлен с помощью его водного разбавителя перед введением. При восстановлении раствор инъекционного агента содержит приблизительно 1013 векторов аденоассоциированного вируса на миллилитр. После выполнения инъекции промотор RK и человеческий ген СНМ будут стабильно трансфицированы в фоторецепторных клетках, в которых будет происходить экспрессирование скорректированной формы REP 1, благодаря чему будет происходить лечение хороидеремии пациента.The patient is then dosed using an injection system in which a lyophilized AAV2 vector containing a retinal-specific promoter derived from the rhodopsin kinase (RK) promoter gene expressed in rods and cones, associated with the human SNM gene, is reconstituted with its aqueous diluent before administration. When reconstituted, the injection agent solution contains approximately 1013 adeno-associated virus vectors per milliliter. After injection, the RK promoter and the human CHM gene will be stably transfected into photoreceptor cells, which will express the corrected form of REP 1, thereby treating the patient's choroideremia.
Еще в одном конкретном варианте осуществления пожилой пациент имеет дефекты центрального зрения. При плановом осмотре сетчатки обнаруживаются друзы. С помощью флуоресцентной ангиографии обнаруживают негерметичность хориоидальной сосудистой системы, что подтверждается наличием скопления субретинальной текучей среды, наблюдаемого с помощью томографии целостности сетчатки (optical coherence tomography, ОСТ). У пациента диагностируют раннюю стадию неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (age-related macular degeneration, AMD).In yet another specific embodiment, the elderly patient has central vision defects. During a routine examination of the retina, drusen are detected. Fluorescein angiography detects leaks in the choroidal vasculature, as evidenced by the presence of subretinal fluid collection observed using optical coherence tomography (OCT). The patient is diagnosed with the early stage of neovascular age-related macular degeneration (AMD).
Затем с помощью инъекционной системы пациенту вводят дозу, в которой короткие последовательности интерферирующей РНК (siRNA) из 21-24 нуклеотидов комплементарны участкам мРНК, для одного или более из следующих факторов роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), по отдельности или в комбинации любого из его подтипов, включая, среди прочих, VEGF-A, VEGF-A121, VEGF-A165, VEGF-A189, VEGF-A206, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, рецепторы VEGF (VEGF receptor, VEGFR), VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, регулируемый белок с анкириновым повтором NOTCH (NOTCH regulated ankyrin repeat protein, NRARP) и другие белки, способствующие ангиогенезу, кодирующие гены, siRNA доставляют в суспензии липосомальных носителей. После доставки siRNA подавляет экспрессию белка или белков, способствующих ангиогенезу, тем самым предотвращая дополнительный рост хориоидальных капилляров и вызывая регрессию капилляров, что приводит к уменьшению ретинальной и макулярной инвазии хориоидальных капилляров и улучшению центрального зрения. В конкретном варианте осуществления siRNA нацелена на подавление VEGFR-2, который имеет последовательность гена или его изоформы, которые описаны в документе httos://www.uniDrot.org/uniDort/P35968, полностью включенном в настоящий документ.The patient is then administered, using an injection system, a dose of short interfering RNA (siRNA) sequences of 21 to 24 nucleotides complementary to portions of the mRNA for one or more of the following vascular endothelial growth factor (VEGF), alone or in combinations of any of its subtypes, including, but not limited to, VEGF-A, VEGF-A121, VEGF-A165, VEGF-A189, VEGF-A206, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF receptor (VEGFR) ), VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, NOTCH regulated ankyrin repeat protein (NRARP) and other angiogenesis-promoting protein-encoding genes, siRNA are delivered in suspensions of liposomal carriers. Once delivered, siRNA inhibits the expression of the protein or proteins that promote angiogenesis, thereby preventing additional choroidal capillary growth and causing capillary regression, resulting in reduced retinal and macular invasion of choroidal capillaries and improved central vision. In a specific embodiment, the siRNA targets VEGFR-2, which has the gene sequence or isoforms thereof described in httos://www.uniDrot.org/uniDort/P35968, incorporated herein in its entirety.
Еще в одном конкретном варианте осуществления пациенту с диагнозом неоваскулярная возрастная макулярная дегенерация или диабетическая ретинопатия с помощью инъекционной системы вводят дозу, в которой вектор аденоассоциированного вируса или другой вектор трансфекции содержит ген, который при считывании продуцирует последовательность РНК, комплементарную по меньшей мере участку мРНК, который транслируется в VEGFR-2. При доставке этого генного терапевтического средства в супрахориоидальное пространство хориоидальные капилляры, также называемые хориокапиллярами, контактируют с доставляемым терапевтическим средством, предназначенным для трансфекции клеток, которые экспрессируют VEGFR-2. При трансфекции считываемые векторы siRNA или shRNA подавляют или прекращают продуцирование VEGFR-2, тем самым уменьшая неоваскуляризацию, для лечения возрастной макулярной дегенерации или диабетической ретинопатии.In yet another specific embodiment, a patient diagnosed with neovascular age-related macular degeneration or diabetic retinopathy is dosed using an injection system in which an adeno-associated virus vector or other transfection vector contains a gene that, when read, produces an RNA sequence complementary to at least a portion of the mRNA that translated into VEGFR-2. When this gene therapeutic is delivered into the suprachoroidal space, choroidal capillaries, also called choriocapillaris, are contacted with the delivered therapeutic, designed to transfect cells that express VEGFR-2. When transfected, siRNA or shRNA readout vectors suppress or abolish VEGFR-2 production, thereby reducing neovascularization, for the treatment of age-related macular degeneration or diabetic retinopathy.
В некоторых вариантах осуществления врачу может быть предоставлен супрахориоидальный инъекционный комплект или набор, который включает в себя (1) объем инъекционного агента, содержащий одну или более композиций терапевтического агента, т. е. композиций активного агента, например, соIn some embodiments, a physician may be provided with a suprachoroidal injection kit or kit that includes (1) an injectable agent volume containing one or more therapeutic agent compositions, i.e., active agent compositions, e.g.
- 24 046786 держащих эффективное количество агента, подходящего для лечения заболевания глаза пациента; (2) инъекционную систему, описанную выше, и (3), при необходимости, инъектор для способствования выдаче инъекционного агента на мембрану инъекционной системы и через нее.- 24 046786 containing an effective amount of an agent suitable for treating a patient's eye disease; (2) the injection system described above; and (3), if necessary, an injector for facilitating delivery of the injection agent to and through the membrane of the injection system.
Как было описано выше, композиция агента может включать в себя различные формы, такие как растворы и суспензии различной вязкости. Весь указанный набор должен быть стерилен, включая композицию, инъекционную систему и вспомогательный инъектор.As described above, the agent composition may include various forms, such as solutions and suspensions of varying viscosity. The entire specified kit must be sterile, including the composition, injection system and auxiliary injector.
В некоторых вариантах осуществления общий объем композиции активного агента, подлежащей введению в супрахориоидальное пространство, предпочтительно находится в диапазоне приблизительно 0,01-0,5 мл. В некоторых вариантах осуществления активный агент может быть обеспечен в лиофилизированной форме и в сопутствующем разбавителе для создания суспензии во время выполнения инъекции. В некоторых вариантах осуществления активный агент может быть предварительно смешан. В некоторых вариантах осуществления инъекционная система может быть предварительно заполнена предварительно смешанной композицией. В некоторых вариантах осуществления пользователь может заполнить инъекционную систему непосредственно перед введением терапевтической композиции пациенту. В некоторых вариантах осуществления инъекционная система может включать в себя множество камер с непрочными разделителями. В некоторых вариантах осуществления прокалывающий элемент имеет начальную длину проникновения от 0,01 до 3 мм и прокалывающий элемент выдвигается дальше при выполнении инъекции. В некоторых вариантах осуществления инъекционная система и вспомогательное средство для выполнения инъекций могут быть предварительно собраны с предварительным заполнением препаратом и готовы к использованию без необходимости в какой-либо дополнительной сборке. В некоторых вариантах осуществления весь набор упакован в один пакет/лоток для сохранения стерильности. В некоторых вариантах осуществления компоненты упакованы по отдельности или в виде комбинации друг с другом. В некоторых вариантах осуществления набор стерилизуют целиком или по отдельности с применением одного из способов стерилизации, включая, среди прочих, автоклавирование, обработку этиленоксидом, гамма-излучением и т.д.In some embodiments, the total volume of the active agent composition to be administered into the suprachoroidal space is preferably in the range of about 0.01-0.5 ml. In some embodiments, the active agent may be provided in lyophilized form and in an accompanying diluent to create a suspension during injection. In some embodiments, the active agent may be premixed. In some embodiments, the injection system may be pre-filled with a pre-mixed composition. In some embodiments, the user may prime the injection system immediately prior to administering the therapeutic composition to the patient. In some embodiments, the injection system may include multiple chambers with soft dividers. In some embodiments, the piercing element has an initial penetration length of 0.01 to 3 mm and the piercing element extends further as the injection is performed. In some embodiments, the injection system and injection aid may be pre-assembled, pre-filled with drug, and ready for use without the need for any additional assembly. In some embodiments, the entire kit is packaged in a single pouch/tray to maintain sterility. In some embodiments, the components are packaged individually or in combination with each other. In some embodiments, the kit is sterilized as a whole or individually using one of a number of sterilization methods including, but not limited to, autoclaving, ethylene oxide, gamma radiation, etc.
В некоторых вариантах компоненты находятся во вторичной упаковке. В некоторых вариантах осуществления набор хранится как совокупность компонентов при достаточно низкой температуре для продления срока действия активного фармацевтического агента. В некоторых вариантах осуществления композицию хранят при низкой температуре отдельно, в то время как остальную часть набора хранят при комнатной температуре.In some embodiments, the components are in secondary packaging. In some embodiments, the kit is stored as a collection of components at a sufficiently low temperature to prolong the life of the active pharmaceutical agent. In some embodiments, the composition is stored separately at a low temperature while the rest of the kit is stored at room temperature.
Компьютерные системы для использования с инъекционными системами.Computer systems for use with injection systems.
Системы согласно настоящему изобретению могут включать в себя контроллер для управления работой инъекционных систем согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления такой контроллер может представлять собой компьютерную систему для сбора и анализа информации от датчика, используемой системой для управления инъекционным узлом. Любые подходящие вычислительные системы могут быть использованы для реализации вычислительных устройств и способов/функциональных возможностей, описанных в настоящем документе, и могут быть преобразованы в конкретную систему для выполнения операций и функций, описанных в настоящем документе, путем модификации аппаратного обеспечения, программного обеспечения и встроенного программного обеспечения способом, значительно превышающим по сложности простое выполнение программного обеспечения на типовом вычислительном устройстве, что очевидно для специалистов в данной области техники. Один иллюстративный пример такого вычислительного устройства 1900 изображен на фиг. 19. Вычислительное устройство 1900 является лишь иллюстративным примером подходящей вычислительной среды и никоим образом не ограничивает объем настоящего изобретения. Вычислительное устройство, представленное на фиг. 19, может включать в себя рабочую станцию, сервер, ноутбук, настольный компьютер, портативное устройство, мобильное устройство, планшетный компьютер или другие вычислительные устройства, что очевидно для специалистов в данной области техники. С учетом того, что вычислительное устройство 1900 изображено для иллюстративных целей, в вариантах осуществления настоящего изобретения для реализации одного варианта осуществления настоящего изобретения может быть использовано любое количество вычислительных устройств 1900 с применением любого количества различных способов. Соответственно, варианты осуществления настоящего изобретения не ограничены одним вычислительным устройством 1900, что очевидно для специалиста в данной области техники, и не ограничены одним типом осуществления или конфигурации приведенного для примера вычислительного устройства 1900.Systems of the present invention may include a controller for controlling the operation of injection systems of the present invention. In some embodiments, such a controller may be a computer system for collecting and analyzing sensor information used by the system to control the injection unit. Any suitable computing systems may be used to implement the computing devices and methods/functionality described herein, and may be converted into a particular system to perform the operations and functions described herein by modifications to the hardware, software, and firmware providing in a manner significantly greater in complexity than simply executing the software on a typical computing device, as would be apparent to those skilled in the art. One illustrative example of such a computing device 1900 is depicted in FIG. 19. Computing device 1900 is merely an illustrative example of a suitable computing environment and is not intended to limit the scope of the present invention in any way. The computing device shown in FIG. 19 may include a workstation, server, laptop, desktop computer, handheld device, mobile device, tablet computer, or other computing devices as will be apparent to those skilled in the art. While computing device 1900 is depicted for illustrative purposes, in embodiments of the present invention, any number of computing devices 1900 may be used to implement one embodiment of the present invention using any number of different methods. Accordingly, embodiments of the present invention are not limited to a single computing device 1900, as will be apparent to one skilled in the art, and are not limited to a single type of implementation or configuration of the exemplary computing device 1900.
Вычислительное устройство 1900 может включать в себя шину 1910, которая может быть непосредственно или опосредованно соединена с одним или более из следующих иллюстративных компонентов: с запоминающим устройством 1912, с одним или более процессорами 1914, с одним или более компонентами 1916 представления, с портами 1918 ввода/вывода, с компонентами 1920 ввода/вывода и с источником 1924 питания. Для специалиста в данной области техники очевидно, что шина 1910 может включать в себя одну или более шин, таких как адресная шина, шина данных или любую их комбинацию. Для специалиста в данной области техники также очевидно, что в зависимости от предполагаемых вариантов применения и областей использования конкретного варианта осуществления, множество из этих компоComputing device 1900 may include a bus 1910 that may be directly or indirectly coupled to one or more of the following exemplary components: a memory device 1912, one or more processors 1914, one or more presentation components 1916, input ports 1918 /output, with I/O components 1920 and power supply 1924. One skilled in the art will appreciate that bus 1910 may include one or more buses, such as an address bus, a data bus, or any combination thereof. It will also be apparent to one skilled in the art that, depending on the intended applications and areas of use of a particular embodiment, many of these components
--
Claims (23)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63/064,975 | 2020-08-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA046786B1 true EA046786B1 (en) | 2024-04-23 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6774340B2 (en) | Methods and devices for treating posterior ocular disorders | |
KR102381775B1 (en) | Ophthalmic delivery device and ophthalmic drug composition | |
JP2019501200A (en) | Methods and devices for treating posterior ocular disorders with aflibercept and other biologics | |
Fischer et al. | Evaluation of an optimized injection system for retinal gene therapy in human patients | |
US20220379044A1 (en) | Injection Systems and Methods of Their Use | |
JP2017536221A (en) | Ophthalmic treatment instrument | |
US11564834B2 (en) | Sterile lyophilized drug compositions and methods for treating ocular diseases or conditions | |
WO2017120600A1 (en) | Compositions and methods of treating wet age-related macular degeneration | |
US20220249517A1 (en) | Compositions and methods for treating noninfectious uveitis | |
US20230363941A1 (en) | Apparatus and methods of retinal injection | |
US20240197523A1 (en) | Motorized injection system and methods of use | |
EA046786B1 (en) | MOTOR-EQUIPPED INJECTION SYSTEM AND METHOD OF ITS APPLICATION | |
EA046430B1 (en) | INJECTION SYSTEM AND METHOD OF ITS USE |