JP2019501200A - Methods and devices for treating posterior ocular disorders with aflibercept and other biologics - Google Patents
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Abstract
本発明は、その必要があるヒト被験体において、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMDおよび/またはRVOに関連する滲出型AMDを処置するための方法およびデバイスに関する。ある側面では、本明細書に提供されるデバイスは、医薬品を含有するように構成される管腔、針アセンブリに除去可能に結合されるように構成される結合部分を含む医薬品容器の遠位端部分、フランジおよび縦方向溝肩を含む医薬品容器の近位端部分を画定する、医薬品容器と、医薬品容器の管腔内に移動可能に配置される遠位端部分を含むピストンアセンブリと、ピストンアセンブリの近位端部分に結合されるハンドルとを含む。The present invention relates to methods and devices for treating wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV and / or wet AMD associated with RVO in a human subject in need thereof. In one aspect, a device provided herein includes a lumen configured to contain a pharmaceutical product, a distal end of a pharmaceutical container including a coupling portion configured to be removably coupled to a needle assembly A piston assembly including a pharmaceutical container, a distal end portion movably disposed within the lumen of the pharmaceutical container, and a piston assembly defining a proximal end portion of the pharmaceutical container including a portion, a flange and a longitudinal groove shoulder; And a handle coupled to the proximal end portion.
Description
関連出願への相互参照
本出願は、2016年1月8日に出願された米国仮出願番号第62/276,543号、および2016年4月19日に出願された米国仮出願番号第62/324,708号に基づく優先権を主張しており、これら仮出願の各々の内容は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
CROSS REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS This application is filed in US Provisional Application No. 62 / 276,543, filed January 8, 2016, and US Provisional Application No. 62 /, filed April 19, 2016. No. 324,708 is claimed and the contents of each of these provisional applications are incorporated herein by reference in their entirety.
発明の背景
血管新生(滲出型)加齢黄斑変性(AMD)等の慢性網膜疾患の処置は、多くの場合、視力喪失を防止するためのルセンティス、アイリーア、またはアバスチン等の生物学的薬物の硝子体内注射を要求する。加えて、滲出型AMD患者は、多くの場合、脈絡膜からの新しい血管の形成を示す。滲出型AMDは、脈絡膜および網膜に影響を及ぼし、これらの組織の特異的標的化は、したがって、疾患進行を変調させる際に必要とされ得る。
BACKGROUND OF THE INVENTION Treatment of chronic retinal diseases such as angiogenesis (wetting) age-related macular degeneration (AMD) is often a glass of biological drugs such as Lucentis, Airia, or Avastin to prevent vision loss Require internal injection. In addition, wet AMD patients often show the formation of new blood vessels from the choroid. Exudative AMD affects the choroid and retina, and specific targeting of these tissues may therefore be required in modulating disease progression.
RVOは、網膜からの静脈戻り血流のうちの1つにおける妨害から生じる、視覚に影響を及ぼす状態である。RVOは、網膜血管疾患に起因する、視力喪失の第2の最も一般的原因である。RVOは、雑誌Ophthalmology(Rogers et al.(2010).Ophthalmology117,pp.313−319))において発表された2010年の研究によると、世界中で1,640万人の成人に影響を及ぼしている。不適正に処置されたRVOに関連する黄斑浮腫は、視力における有意な喪失を生じさせ、最終的に、失明につながり得る。 RVO is a condition that affects vision that results from obstruction in one of the venous return blood flow from the retina. RVO is the second most common cause of vision loss due to retinal vascular disease. RVO affects 16.4 million adults worldwide, according to a 2010 study published in the journal Ophthalmology (Rogers et al. (2010). Ophthalmology 117, pp. 313-319)) . Macular edema associated with improperly treated RVO can cause significant loss in vision and ultimately lead to blindness.
本発明は、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、網膜静脈閉塞症(RVO)後の黄斑浮腫(本明細書では、RVOに関連する滲出型AMDとも称される)、滲出型AMD、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、脈絡膜新生血管(CNV)、および/またはCNVに関連する滲出型AMDの処置のための新規方法論およびデバイスを提供し、それによって、眼科治療学の分野における重要な必要性に対処する。 The present invention relates to macular edema associated with uveitis, macular edema after retinal vein occlusion (RVO) (also referred to herein as wet AMD associated with RVO), wet AMD, diabetic macular Provide new methodologies and devices for the treatment of edema (DME), choroidal neovascularization (CNV), and / or wet AMD associated with CNV, thereby addressing an important need in the field of ophthalmology To do.
発明の要旨
本発明は、概して、眼科治療に関し、より具体的には、標的化され、局所化された処置のため、例えば、滲出型AMDまたはRVOに関連する滲出型AMDまたは脈絡膜新生血管に関連する滲出型AMDの処置のために、後眼部組織の中への流体薬物処方物の注入を可能にする、方法およびデバイスに関する。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、SCSの中に注射され、局所化された薬物を脈絡膜および網膜内に提供する。いくつかの実施形態では、本方法は、抗炎症薬、抗VEGF、抗PDGF、または抗アンジオポエチン薬物処方物を被験体のSCSに投与するステップを含む。さらなる実施形態では、本方法は、SCSへの抗炎症薬、抗VEGF、抗PDGF、または抗アンジオポエチンの投与を用いて、付随して、または逐次的に、生物剤を被験体に投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、生物剤は、硝子体内に投与される。いくつかの実施形態では、生物剤は、VEGF調整因子(例えば、アフリベルセプト)である。いくつかの実施形態では、抗炎症薬処方物は、トリアムシノロンアセトニド(TA)を含む。驚くべきことに、抗炎症薬、抗VEGF、抗PDGF、または抗アンジオポエチンのSCS投与は、眼球疾患の処置における生物剤の有効性を向上または改善する。
SUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates generally to ophthalmic therapy, and more particularly to targeted and localized treatment, eg, related to wet AMD or RVO related to wet AMD or choroidal neovascularization. The present invention relates to a method and device that enables the injection of fluid drug formulations into posterior ocular tissue for the treatment of wet AMD. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept and is injected into the SCS to provide localized drug in the choroid and retina. In some embodiments, the method comprises administering an anti-inflammatory, anti-VEGF, anti-PDGF, or anti-angiopoietin drug formulation to the subject's SCS. In a further embodiment, the method comprises administering a biological agent to the subject, concomitantly or sequentially, with administration of an anti-inflammatory agent, anti-VEGF, anti-PDGF, or anti-angiopoietin to the SCS. Including. In some embodiments, the biological agent is administered intravitreally. In some embodiments, the biological agent is a VEGF modulator (eg, aflibercept). In some embodiments, the anti-inflammatory drug formulation comprises triamcinolone acetonide (TA). Surprisingly, SCS administration of anti-inflammatory drugs, anti-VEGF, anti-PDGF, or anti-angiopoietin improves or improves the effectiveness of biological agents in the treatment of ocular diseases.
いくつかの実施形態では、SCSに投与される薬物処方物および生物剤は、相乗的に作用し、被験体における眼球疾患の処置を改善する。 In some embodiments, the drug formulation and biological agent administered to the SCS act synergistically to improve the treatment of ocular disease in the subject.
滲出型AMD、脈絡膜新生血管(CNV)を処置するための方法、および/またはCNVに関連する滲出型AMDを処置するための方法の一実施形態では、少なくとも1回の投薬セッションに続いて、例えば、少なくとも1回の投薬セッションから約1週間〜約14週間後、例えば、投薬セッションから約12週間後、患者は、少なくとも1回の投薬セッションに先立った患者の視力と比較して、≧10文字、≧15文字、または≧25文字の最高矯正視力によって測定されるように、視力の改善を認めた。ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫を処置するための方法の一実施形態では、少なくとも1回の投薬セッションに続いて、例えば、少なくとも1回の投薬セッションから約1週間〜約14週間後、例えば、少なくとも1回の投薬セッションから、約4週間、約8週間、または約12週間後、患者は、少なくとも1回の投薬セッションに先立った患者の網膜厚と比較して、網膜厚(例えば、中心窩亜領域厚)における減少を認めた。一実施形態では、網膜厚における減少は、≧25μm、≧50μm、≧75μm、または≧100μmである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、医療用注射器の針の遠位端部分を標的組織の中に挿入し、送達通路を標的組織内に画定することによって、医療用注射器のハブの遠位端表面が標的組織の標的表面と接触するように実施される。ハブの遠位端表面が標的表面と接触すると、力(例えば、ユーザによる手動力)が、医療用注射器のアクチュエータ上に付与される。医療用注射器は、針の遠位端部分が標的組織の第1の領域内に配置されると、力がアクチュエータの遠位端部分を医薬品容器内で移動させるために十分であるように構成される。医療用注射器は、針の遠位端部分が標的組織の第2の領域内に配置されると、力がアクチュエータの遠位端部分を医薬品容器内で移動させるために不十分であるように構成される。いくつかの実施形態では、力は、約6N未満の大きさを有する。物質、例えば、薬物処方物は、針の遠位端部分が標的組織の第1の領域内に配置されると、付与に応答して、医薬品容器から標的組織の中に針を介して運搬される。第1の領域は、例えば、眼の上脈絡膜腔、強膜の下側部分、および/または脈絡膜の上側部分であることができる。いくつかの実施形態では、第1の領域は、眼の網膜であることができる。 In one embodiment of wet AMD, a method for treating choroidal neovascularization (CNV), and / or a method for treating wet AMD associated with CNV, following at least one dosing session, for example, From about 1 week to about 14 weeks after at least one dosing session, eg, about 12 weeks after the dosing session, the patient is ≧ 10 characters compared to the patient's vision prior to at least one dosing session An improvement in visual acuity was observed as measured by a maximum corrected visual acuity of ≧ 15 characters, or ≧ 25 characters. In one embodiment of the method for treating macular edema associated with uveitis, following at least one dosing session, eg, about 1 week to about 14 weeks after at least one dosing session, eg, After about 4 weeks, about 8 weeks, or about 12 weeks from at least one dosing session, the patient has a retinal thickness (eg, fovea) compared to the patient's retinal thickness prior to at least one dosing session. A decrease in sub-region thickness) was observed. In one embodiment, the decrease in retinal thickness is ≧ 25 μm, ≧ 50 μm, ≧ 75 μm, or ≧ 100 μm. In some embodiments, the methods described herein include a medical syringe by inserting a distal end portion of a needle of a medical syringe into the target tissue and defining a delivery passageway in the target tissue. This is done so that the distal end surface of the hub of the syringe is in contact with the target surface of the target tissue. When the hub distal end surface contacts the target surface, a force (eg, a manual force by the user) is applied on the actuator of the medical syringe. The medical syringe is configured such that when the distal end portion of the needle is positioned within the first region of the target tissue, the force is sufficient to move the distal end portion of the actuator within the pharmaceutical container. The The medical syringe is configured such that when the distal end portion of the needle is disposed within the second region of the target tissue, the force is insufficient to move the distal end portion of the actuator within the pharmaceutical container. Is done. In some embodiments, the force has a magnitude of less than about 6N. A substance, e.g., a drug formulation, is conveyed through the needle from the pharmaceutical container into the target tissue in response to application when the distal end portion of the needle is disposed within the first region of the target tissue. The The first region can be, for example, the upper choroidal space of the eye, the lower portion of the sclera, and / or the upper portion of the choroid. In some embodiments, the first region can be the retina of the eye.
本明細書に提供される方法のいくつかの実施形態では、医療用注射器の針の遠位端部分が、標的組織の中に挿入され、送達通路を標的組織内に画定する。挿入は、針の中心線および標的組織の標的表面と接線の表面線が、約75度〜約105度の進入角を画定するように行われる。医療用注射器のハブの遠位端表面は、標的組織の標的表面と接触して設置され、送達通路を流体的に隔離する。ハブの遠位端表面が、標的表面と接触して設置された後、物質、例えば、薬物処方物が、針を介して、標的組織の中に運搬される。 In some embodiments of the methods provided herein, a distal end portion of a medical syringe needle is inserted into the target tissue to define a delivery passageway in the target tissue. The insertion is performed such that the centerline of the needle and the surface line tangential to the target surface of the target tissue define an entry angle of about 75 degrees to about 105 degrees. The distal end surface of the medical syringe hub is placed in contact with the target surface of the target tissue and fluidly isolates the delivery passageway. After the hub distal end surface is placed in contact with the target surface, a substance, eg, a drug formulation, is delivered into the target tissue via the needle.
いくつかの実施形態では、医療用注射器の針の遠位端部分が、眼の中に挿入され、送達通路を眼の強膜内に画定する。針の遠位端部分が、眼の中に挿入された後、針の遠位先端が上脈絡膜腔または強膜の下側部分のうちの少なくとも1つ内に配置されると、力(例えば、ユーザによる手動力)が、医療用注射器に印加され、力は、針の遠位先端が眼の強膜の上側部分内に配置されるとき、物質を針を介して医薬品容器から運搬するために不十分である。いくつかの実施形態では、その必要があるヒト被験体において、滲出型加齢黄斑変性(AMD)または脈絡膜新生血管(CNV)を処置する方法が、本明細書に提供される。本方法は、投薬セッションにおいて、第1の薬物を含む有効量のアフリベルセプト薬物処方物を滲出型AMDまたはCNVの処置の必要があるヒト被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与するステップを含む。他の実施形態では、本方法は、有効量の抗炎症薬、抗VEGF、抗PDGF、または抗アンジオポエチンを滲出型AMDまたはCNVの処置の必要があるヒト被験体の眼のSCSに非外科的に投与するステップを含む。さらなる実施形態では、本方法はさらに、生物剤の硝子体内投与を含む。なおもさらなる実施形態では、生物剤は、抗VEGF、抗PDGF、または抗アンジオポエチンである。なおもさらなる実施形態では、生物剤は、アフリベルセプトである。 In some embodiments, the distal end portion of the needle of the medical syringe is inserted into the eye and defines a delivery passageway in the sclera of the eye. After the distal end portion of the needle is inserted into the eye, the force (e.g., when the distal tip of the needle is placed in at least one of the upper choroidal space or the lower portion of the sclera) A manual force by the user) is applied to the medical syringe, and the force is used to transport the substance from the pharmaceutical container through the needle when the distal tip of the needle is placed in the upper portion of the sclera of the eye. It is insufficient. In some embodiments, provided herein are methods of treating wet age-related macular degeneration (AMD) or choroidal neovascularization (CNV) in a human subject in need thereof. The method non-surgically applies an effective amount of aflibercept drug formulation containing a first drug to the suprachoroidal space (SCS) of an eye of a human subject in need of wet AMD or CNV treatment in a dosing session. Administration step. In other embodiments, the method non-surgically applies an effective amount of an anti-inflammatory drug, anti-VEGF, anti-PDGF, or anti-angiopoietin to the SCS of an eye of a human subject in need of wet AMD or CNV treatment. Administering. In a further embodiment, the method further comprises intravitreal administration of the biological agent. In still further embodiments, the biological agent is anti-VEGF, anti-PDGF, or anti-angiopoietin. In a still further embodiment, the biological agent is aflibercept.
いくつかの実施形態では、その必要があるヒト被験体において、滲出型加齢黄斑変性(AMD)を処置する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、投薬セッションにおいて、第1の薬物を含む有効量のアフリベルセプト薬物処方物を滲出型AMDの処置の必要があるヒト被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与するステップを含む。投与に応じて、アフリベルセプト薬物処方物は、挿入部位から流れ出し、眼の後部に実質的に局所化される。いくつかの実施形態では、滲出型AMDは、ヒト被験体における脈絡膜新生血管(CNV)と関連付けられる。さらなる実施形態では、VEGF阻害剤が、患者に対し硝子体内に投与される。 In some embodiments, provided herein are methods of treating wet age-related macular degeneration (AMD) in a human subject in need thereof. In some embodiments, the method includes administering an effective amount of aflibercept drug formulation comprising a first drug in a dosing session in the suprachoroidal space (in the eye of a human subject in need of wet AMD treatment). SCS) non-surgically. Upon administration, aflibercept drug formulation flows out of the insertion site and is substantially localized to the back of the eye. In some embodiments, wet AMD is associated with choroidal neovascularization (CNV) in a human subject. In a further embodiment, the VEGF inhibitor is administered intravitreally to the patient.
一側面では、ヒト被験体での眼球疾患の処置における生物剤の有効性を改善する方法が、本明細書に提供され、生物剤の投与は、抗炎症薬、抗VEGF、抗PDGF、または抗アンジオポエチン作用物質のSCS投与と結合される。いくつかの実施形態では、SCSに投与される生物剤および作用物質は、相乗的に作用し、眼球疾患の処置の有効性を改善する。いくつかの実施形態では、生物剤は、アフリベルセプト等のVEGF調整因子である。いくつかの実施形態では、抗炎症薬の投与は、眼球疾患を処置するために必要なVEGF調整因子薬物処置の回数を減少させる。別の側面では、その必要があるヒト被験体において、網膜静脈閉塞症(RVO)に関連する黄斑浮腫を処置する方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、ヒト被験体に、有効量のVEGF調整因子を投与するステップと、有効量の抗炎症薬をヒト被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与するステップとを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療は、薬物のいずれか単独の投与と比較して、相乗的に作用する。 In one aspect, provided herein is a method of improving the effectiveness of a biological agent in the treatment of ocular disease in a human subject, wherein the administration of the biological agent is an anti-inflammatory agent, anti-VEGF, anti-PDGF, or anti-antibody. Combined with SCS administration of an angiopoietin agonist. In some embodiments, the biological agent and agent administered to the SCS act synergistically to improve the effectiveness of treatment of ocular disease. In some embodiments, the biological agent is a VEGF modulator such as aflibercept. In some embodiments, administration of the anti-inflammatory agent reduces the number of VEGF modulator drug treatments required to treat ocular disease. In another aspect, provided herein is a method of treating macular edema associated with retinal vein occlusion (RVO) in a human subject in need thereof. In some embodiments, the method comprises administering to a human subject an effective amount of a VEGF modulator and administering an effective amount of an anti-inflammatory agent to the suprachoroidal space (SCS) of the eye of the human subject. Administering. In some embodiments, the combination therapy acts synergistically as compared to administration of any of the drugs alone.
いくつかの実施形態では、抗炎症薬は、ステロイドおよび非ステロイド炎症性薬物(NSAID)から成る群から選択される。さらなる実施形態では、ステロイドは、トリアムシノロンアセトニド(TA)である。いくつかの実施形態では、TAは、約2mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、または約10mgの用量レベルにおいて、ヒト被験体のSCSに投与される。いくつかの実施形態では、TAは、約4mgの用量レベルにおいて、ヒト被験体のSCSに投与される。 In some embodiments, the anti-inflammatory drug is selected from the group consisting of steroids and non-steroidal inflammatory drugs (NSAIDs). In a further embodiment, the steroid is triamcinolone acetonide (TA). In some embodiments, TA is administered to the SCS of a human subject at a dose level of about 2 mg, about 3 mg, about 4 mg, about 5 mg, about 6 mg, about 7 mg, about 8 mg, about 9 mg, or about 10 mg. The In some embodiments, TA is administered to the SCS of a human subject at a dose level of about 4 mg.
いくつかの実施形態では、VEGF調整因子は、被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかの実施形態では、VEGF調整因子は、VEGF−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗VEGF抗体またはそのフラグメント、抗VEGF受容体抗体、抗VEGFアプタマー、小分子VEGFアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、またはデザインアンキリン反復タンパク質(DARPin)から選択される、VEGFアンタゴニストである。いくつかの実施形態では、VEGFアンタゴニストは、アフリベルセプト、ジブ−アフリベルセプト、ベバシズマブ、ソネプシズマブ、VEGF粘着トラップ、カボザンチニブ、フォレチニブ、バンデタニブ、ニンテダニブ、レゴラフェニブ、セジラニブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、プリチデプシン、レゴラフェニブ、ベルテポルフィン、ブシラミン、アキシチニブ、パゾパニブ、フルオシノロンアセトニド、ニンテダニブ、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、XtendVEGF抗体、HuMax−VEGF抗体、R3抗体、AT001/r84抗体、HyBEV、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、ポナチニブ、BDM−E、VGX100抗体、VGX200、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、MGCD265、MG516、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF二重特異性抗体、PAN90806、パロミド529、BD0801抗体、XV615、ルシタニブ、モテサニブ二リン酸塩、AAV2−sFLT01、可溶性Flt1受容体、AV−951、ボラセルチブ、CEP11981、KH903、レンバチニブ、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール、PF00337210、PRS050、SP01、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ、ALG1001、AGN150998、MP0112、AMG386、ポナチニブ、PD173074、AVA101、BMS690514、KH902、ゴルバチニブ(E7050)、ドビチニブ、ドビチニブ乳酸塩(TKI258、CHIR258)、ORA101、ORA102、アキシチニブ(インライタ、AG013736)、PTC299、ペガプタニブナトリウム、トロポニン、EG3306、バタラニブ、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFRアルテラーゼ、アビラ、CEP7055、CLT009、ESBA903、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、Nova21012、Nova21013、CP564959、スマート抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、エンザスタウリン塩酸塩、BC194、COT601M06.1、COT604M06.2、マビオンVEGF、アパチニブ、RAF265(CHIR−265)、モテサニブ二リン酸塩(AMG−706)、レンバチニブ(E7080)、TSU−68(SU6668、オランチニブ)、ブリバニブ(BMS−540215)、MGCD−265、AEE788(NVP−AEE788)、ENMD−2076、OSI−930、CYC116、Ki8751、テラチニブ、KRN633、SAR131675、ドビチニブ(TKI−258)二乳酸、アパチニブ、BMS−794833、ブリバニブアラニナト(BMS−582664)、ゴルバチニブ(E7050)、セマキサニブ(SU5416)、ZM323881HCl、リンゴ酸カボザンチニブ(XL184)、ZM306416、AL3818、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、HyBEV、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、ポナチニブ(AP24534)、BDM−E、VGX100抗体(VGX100CIRCADIAN)、VGX200(c−fos誘発成長因子モノクロナール抗体)、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、リンゴ酸スニチニブ(スーテント(登録商標))、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、抗VEGFアンタゴニストと組み合わせられた同種間葉系前駆細胞(例えば、抗VEGF抗体)、MGCD265、MG516、VEGF−受容体キナーゼ阻害剤、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF二重特異性抗体、PAN90806、パロミド529、BD0801抗体、XV615、ルシタニブ(AL3810、E3810)、AMG706(モテサニブ二リン酸塩)、AAV2−sFLT01、可溶性Flt1受容体、セジラニブ(レセンチンTM)、AV−951、チボザニブ(KRN−951)、レゴラフェニブ(スチバーガ(登録商標))、ボラセルチブ(BI6727)、CEP11981、KH903、レンバチニブ(E7080)、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール(EM1421)、ラニビズマブ(ルセンティス(登録商標))、塩酸パゾパニブ(ヴォトリエントTM)、PF00337210、PRS050、SP01(クルクミン)、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ(ABT869、RG3635)、フルオシノロンアセトニド(イルビエン(登録商標))、ALG1001、AGN150998、DARPin MP0112、AMG386、ポナチニブ(AP24534)、AVA101、ニンテダニブ(バルガテフTM)、BMS690514、KH902、ゴルバチニブ(E7050)、エベロリムス(アフィニトール(登録商標))、ドビチニブ乳酸塩(TKI258、CHIR258)、ORA101、ORA102、アキシチニブ(インライタ(登録商標)、AG013736)、プリチデプシン(アプリジン(登録商標))、PTC299、アフリベルセプト(ザルトラップ(登録商標)、アイリーア(登録商標))、ペガプタニブナトリウム(マクゲンTM、LI900015)、ベルテポルフィン(ビスダイン(登録商標))、ブシラミン(リマチル、ラミン、ブリマーニ、ラミット、ブーミク)、R3抗体、AT001/r84抗体、トロポニン(BLS0597)、EG3306、バタラニブ(PTK787)、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFRアルテラーゼ、アビラ、CEP7055、CLT009、ESBA903、HuMax−VEGF抗体、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、XtendVEGF抗体、Nova21012、Nova21013、CP564959、スマート抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、エンザスタウリン塩酸塩(LY317615)、BC194、キノリン、COT601M06.1、COT604M06.2、マビオンVEGF、抗VEGFまたはVEGF−R抗体に結合されたSIRスフィア、アパチニブ(YN968D1)、またはAL3818である。 In some embodiments, the VEGF modulator is administered intravitreally to the subject. In some embodiments, the VEGF modulator is a VEGF-receptor kinase antagonist, anti-VEGF antibody or fragment thereof, anti-VEGF receptor antibody, anti-VEGF aptamer, small molecule VEGF antagonist, thiazolidinedione, quinoline, or design ankyrin repeat A VEGF antagonist selected from proteins (DARPin). In some embodiments, the VEGF antagonist is aflibercept, dibu-aflibercept, bevacizumab, sonepizumab, VEGF sticky trap, cabozantinib, foretinib, vandetanib, nintedanib, regorafenib, cediranib, ranibizimab, rapatibib , Regorafenib, verteporfin, busilamine, axitinib, pazopanib, fluocinolone acetonide, nintedanib, AL8326, 2C3 antibody, AT001 antibody, XtendVEGF antibody, HuMax-VEGF antibody, R3 antibody, AT001 / r84 antibody, HyBEVAP, ANG70 , APX004 antibody, ponatinib, BDM-E, VGX100 antibody, VGX200, VGX30 , COSMIX, DLX903 / 1008 antibody, ENMD2076, INDUS815C, R84 antibody, KD019, NM3, MGCD265, MG516, MP0260, NT503, anti-DLL4 / VEGF bispecific antibody, PAN90806, Paromid 529, BD0801 antibody, XV6 Diphosphate, AAV2-sFLT01, soluble Flt1 receptor, AV-951, boraseltib, CEP11981, KH903, lenvatinib, lenvatinib mesylate, terameprocol, PF00337210, PRS050, SP01, orotic acid carboxamidotriazole, hydroxy Chloroquine, linifanib, ALG1001, AGN150998, MP0112, AMG386, ponatinib, PD 73074, AVA101, BMS690514, KH902, Gorbatinib (E7050), Dobitinib, Dobitinib lactate (TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, Axitinib (Inwriter, AG013736), PTC299, Pegaptanib sodium, 306B, Troponin, G GSK2136773, Anti-VEGFR Arterase, Avila, CEP7055, CLT009, ESBA903, GW654465, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, Nova21012, Nova21013, CP564U, AG882V13, AG895 S055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, enzastaurine hydrochloride, BC194, COT601M06.1, COT604M06.2, mabion VEGF, apatinib, RAF265 (CHIR-265), motesanib diphosphate (CHIR-265) 706), lenvatinib (E7080), TSU-68 (SU6668, orantinib), brivanib (BMS-540215), MGCD-265, AEE788 (NVP-AEE788), ENMD-2076, OSI-930, CYC116, Ki8751, RTN33, RN6 , SAR 131675, dobitinib (TKI-258) dilactic acid, apatinib, BMS-794833, brivanib alaninate (BMS-582664) , Gorubachinibu (E7050), semaxanib (SU5416), ZM323881HCl, Kabozanchinibu malic acid (XL184), ZM306416, AL3818, AL8326,2C3 antibody, AT001 antibody, HyBEV, bevacizumab (Avastin (TM)), ANG3070, APX003 antibody, APX004 antibody , Ponatinib (AP24534), BDM-E, VGX100 antibody (VGX100CIRCADIAN), VGX200 (c-fos-induced growth factor monoclonal antibody), VGX300, COSMIX, DLX903 / 1008 antibody, ENMD2076, sunitinib malate (Sutent (registered trademark) ) INDUS815C, R84 antibody, KD019, NM3, combined with anti-VEGF antagonist Allogeneic mesenchymal progenitor cells (eg, anti-VEGF antibody), MGCD265, MG516, VEGF-receptor kinase inhibitor, MP0260, NT503, anti-DLL4 / VEGF bispecific antibody, PAN90806, paromid 529, BD0801 antibody, XV615 , Lucitanib (AL3810, E3810), AMG706 (motesanib diphosphate), AAV2-sFLT01, soluble Flt1 receptor, cediranib (Recentin ™ ), AV-951, tivozanib (KRN-951), regorafenib (Stivaga® ) ), Boraseruchibu (BI6727), CEP11981, KH903, lenvatinib (E7080), Ren bee nibs mesylate, Terra Mepuro call (EM1421), ranibizumab (Lucentis (TM)), hydrochloric acid Zopanibu (Votoriento TM), PF00337210, PRS050, SP01 ( curcumin), orotic acid carboxyamidotriazole, hydroxychloroquine, Rinifanibu (ABT 869, RG3635), fluocinolone acetonide (Irubien (registered trademark)), ALG1001, AGN150998, DARPin MP0112, AMG386, Ponatinib (AP24534), AVA101, Nintedanib (Valgatef ™ ), BMS690514, KH902, Golbatinib (E7050), Everolimus (Affinitol (registered trademark) ), Dobitinib lactate (TKI258, ORA102, CHIR2581) Inraita (registered trademark), AG013736), Purichidepushin (Apuriji (Registered trademark)), PTC299, aflibercept (monkey trap (registered trademark), Airia (registered trademark)), pegaptanib sodium (Macugen TM, LI900015), verteporfin (Visudyne (TM)), bucillamine (Rimachiru , Lamin, brimani, lamit, boomik), R3 antibody, AT001 / r84 antibody, troponin (BLS0597), EG3306, batalanib (PTK787), Bmab100, GSK2136773, anti-VEGFR arterase, Avila, CEP7055, CLT0Eu, ESBA903H, ESBA903H , GW654465, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593, XtendVEGF antibody, Nova21012, No a21013, CP564959, smart anti-VEGF antibody, AG0282262, AG13958, CVX241, SU14813, PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, enzastaurin hydrochloride (LY317615), BC194, CO1. 2. SIR sphere, apatinib (YN968D1), or AL3818 conjugated to mabion VEGF, anti-VEGF or VEGF-R antibody.
いくつかの実施形態では、VEGF調整因子は、アフリベルセプトであって、アフリベルセプトは、約0.5mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約4mg、約5mg、約6mg、約7mg、約8mg、約9mg、または約10mgの用量レベルにおいて、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。いくつかの実施形態では、アフリベルセプトは、約2mgの用量レベルにおいて、ヒト被験体に対して硝子体内に投与される。 In some embodiments, the VEGF modulator is aflibercept, wherein the aflibercept is about 0.5 mg, about 1 mg, about 1.5 mg, about 2 mg, about 2.5 mg, about 3 mg, about 4 mg. , About 5 mg, about 6 mg, about 7 mg, about 8 mg, about 9 mg, or about 10 mg at a dosage level to a human subject intravitreally. In some embodiments, aflibercept is administered intravitreally to a human subject at a dose level of about 2 mg.
いくつかの実施形態では、VEGF調整因子は、抗炎症薬のSCS投与に付随して、被験体に対し硝子体内に投与される。他の実施形態では、VEGF調整因子および抗炎症薬は、逐次的に投与される。 In some embodiments, the VEGF modulator is administered intravitreally to the subject concomitant with SCS administration of the anti-inflammatory drug. In other embodiments, the VEGF modulator and the anti-inflammatory agent are administered sequentially.
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、VEGF調整因子または抗炎症薬を用いた被験体の処置に先立って、ベースライン測定と比較して網膜厚および/または黄斑厚を減少させる。他の実施形態では、本明細書に提供される方法は、SCSに投与されたVEGF調整因子を受容したが、抗炎症薬を受容しなかった被験体と比較して、網膜厚および/または黄斑厚を減少させる。いくつかの実施形態では、網膜厚は、中心窩亜領域厚(CST)である。さらなる実施形態では、CSTは、スペクトル領域光干渉断層法(SD−OCT)によって測定される。いくつかの実施形態では、CSTは、少なくとも約20μm少なくとも約40μm少なくとも約50μm少なくとも約100μm、少なくとも約150μm、または少なくとも約200μm減少される。 In some embodiments, the methods provided herein reduce retinal thickness and / or macular thickness compared to baseline measurements prior to treatment of a subject with a VEGF modulator or anti-inflammatory agent. Decrease. In other embodiments, the methods provided herein provide retinal thickness and / or macular as compared to a subject that has received a VEGF modulator administered to the SCS but has not received an anti-inflammatory agent. Reduce thickness. In some embodiments, the retinal thickness is the foveal subregion thickness (CST). In a further embodiment, CST is measured by spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT). In some embodiments, the CST is reduced by at least about 20 μm at least about 40 μm at least about 50 μm at least about 100 μm, at least about 150 μm, or at least about 200 μm.
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、VEGF調整因子または抗炎症薬を用いた被験体の処置に先立って、ベースライン測定と比較して被験体の最高矯正視力(BCVA)を増加させる。他の実施形態では、本明細書に提供される方法は、SCSに投与されたVEGF調整因子を受容したが、抗炎症薬を受容しなかった被験体と比較して、被験体のBCVAを増加させる。いくつかの実施形態では、BCVAは、糖尿病網膜症の早期処置研究(ETDRS)視力チャートプロトコルを使用して評価される。さらなる実施形態では、BVCAにおける増加は、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、またはそれを上回る文字の増加である。 In some embodiments, the methods provided herein include subject's highest corrected visual acuity (BCVA) compared to baseline measurements prior to treatment of the subject with a VEGF modulator or anti-inflammatory agent. ). In other embodiments, the methods provided herein increase a subject's BCVA as compared to a subject who received a VEGF modulator administered to an SCS but did not receive an anti-inflammatory agent. Let In some embodiments, BCVA is assessed using the Diabetes Retinopathy Early Treatment Study (ETDRS) visual acuity chart protocol. In further embodiments, the increase in BVCA is an increase in characters of about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 15, about 20, about 25, about 30, or more.
いくつかの実施形態では、本開示は、ステロイド処方物を被験体の眼のSCSに投与することによって、RVOを患う被験体において、抗VEGF治療(例えば、アフリベルセプト治療)を改善するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、有効量のVEGF調整因子および抗炎症薬を被験体の眼に投与するステップを含む、RVOを患う被験体を処置するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、投与は、外科的であって、例えば、ステント、シャント、またはカニューレの挿入を含む。他の実施形態では、投与は、非外科的であって、例えば、注射を介する。いくつかの実施形態では、RVOは、BRVOまたはCRVOである。他の実施形態では、RVOは、虚血性または非虚血性RVOである。いくつかの実施形態では、RVOは、虚血性CRVOである。いくつかの実施形態では、本開示は、驚くべきことに、虚血性CRVO患者のための効果的処置を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、またはそれを上回る文字のBVCAにおける増加をもたらす、虚血性CRVO患者のための処置の方法を提供する。いくつかの実施形態では、ステロイド処方物は、被験体の眼のSCSに投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド処方物は、被験体の眼のSCSに非外科的に投与される。いくつかの実施形態では、ステロイド処方物は、被験体の眼のSCSに非外科的に投与され、VEGF調整因子は、硝子体内注射によって投与される。 In some embodiments, the disclosure provides for improving anti-VEGF treatment (eg, aflibercept treatment) in a subject suffering from RVO by administering a steroid formulation to the SCS of the subject's eye. Provide a method. In some embodiments, the present disclosure provides a method for treating a subject suffering from RVO comprising administering an effective amount of a VEGF modulator and an anti-inflammatory agent to the subject's eye. In some embodiments, administration is surgical and includes, for example, insertion of a stent, shunt, or cannula. In other embodiments, administration is non-surgical, eg, via injection. In some embodiments, the RVO is BRVO or CRVO. In other embodiments, the RVO is an ischemic or non-ischemic RVO. In some embodiments, the RVO is ischemic CRVO. In some embodiments, the present disclosure surprisingly provides an effective treatment for ischemic CRVO patients. In some embodiments, the present disclosure provides 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, or more characters of BVCA A method of treatment for patients with ischemic CRVO is provided that results in an increase in. In some embodiments, the steroid formulation is administered to the SCS of the subject's eye. In some embodiments, the steroid formulation is non-surgically administered to the SCS of the subject's eye. In some embodiments, the steroid formulation is administered non-surgically to the SCS of the subject's eye and the VEGF modulator is administered by intravitreal injection.
いくつかの実施形態では、本開示は、虚血性CRVOを患う被験体を処置するための方法を提供し、本方法は、アフリベルセプトおよびTAを投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、アフリベルセプトおよび/またはTAは、外科的に投与される。他の実施形態では、アフリベルセプトおよび/またはTAは、非外科的に投与される。いくつかの実施形態では、アフリベルセプトは、1つまたはそれを上回る用量において、硝子体内に投与され、TAは、1つまたはそれを上回る用量において、SCSに非外科的に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるRVOを処置するための方法は、VEGF調整因子(例えば、アフリベルセプト)の投与と抗炎症薬の投与と組み合わせて、さらなる用量のVEGF調整因子を用いて被験体を再処置する必要性を減少させるステップを含む。いくつかの実施形態では、VEGF調整因子を用いた再処置の必要性に関する評価は、CST、BVCA、またはそれらの組み合わせによって評価される。いくつかの実施形態では、VEGF調整因子は、アフリベルセプトであって、アフリベルセプトは、硝子体内に投与され、抗炎症薬は、TAである。 In some embodiments, the present disclosure provides a method for treating a subject suffering from ischemic CRVO, the method comprising administering aflibercept and TA. In some embodiments, aflibercept and / or TA are administered surgically. In other embodiments, aflibercept and / or TA are administered non-surgically. In some embodiments, aflibercept is administered intravitreally in one or more doses, and TA is administered non-surgically to the SCS in one or more doses. In some embodiments, the methods for treating RVO provided herein combine an administration of a VEGF modulator (eg, aflibercept) with an anti-inflammatory agent to provide additional doses of VEGF modulation. Reducing the need to re-treat the subject with the factor. In some embodiments, the assessment for the need for retreatment with a VEGF modulator is assessed by CST, BVCA, or a combination thereof. In some embodiments, the VEGF modulator is aflibercept, wherein aflibercept is administered intravitreally and the anti-inflammatory agent is TA.
方法、デバイス、および薬物処方物が、その必要があるヒト被験体において、後眼部障害、例えば、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、感染性または非感染性ブドウ膜炎)、および網膜静脈閉塞症(RVO)に関連する黄斑浮腫を処置するために本明細書に提供される。一実施形態では、RVOは、網膜静脈分枝閉塞症(BRVO)、半側網膜静脈閉塞症(HRVO)、または網膜中心静脈閉塞症(CRVO)である。一実施形態では、ブドウ膜炎は、中間部、後部、または汎ブドウ膜炎であって、感染性または非感染性ブドウ膜炎であり得る。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。 Methods, devices, and drug formulations in human subjects in need thereof include posterior ocular disorders such as wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, macular edema associated with uveitis (eg , Infectious or non-infectious uveitis), and macular edema associated with retinal vein occlusion (RVO) are provided herein. In one embodiment, the RVO is retinal vein branch occlusion (BRVO), hemilateral retinal vein occlusion (HRVO), or central retinal vein occlusion (CRVO). In one embodiment, the uveitis is intermediate, posterior, or panuveitis and can be infectious or non-infectious uveitis. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept.
硝子体内注射は、眼の正面における水晶体、虹彩、および毛様体を含む、眼全体を通した薬物拡散をもたらすが、これは、いくつかの薬物に関して、白内障および高眼圧(IOP)レベル等の安全性問題と関連付けられている。具体的には、トリアムシノロン(TA)の硝子体内投与は、20%〜60%の患者において、白内障およびIOPレベルの増加と関連付けられている。薬物のSCS注射は、理論によって拘束されることを所望するわけではないが、眼の硝子体または正面部分への実質的拡散を伴わずに、網膜および脈絡膜内に局所化されて残る薬物をもたらすと思われるため、SCS注射は、これらの副作用の発生率を減少させる潜在性を有すると考えられる。 Intravitreal injection results in drug diffusion throughout the eye, including the lens, iris, and ciliary body in front of the eye, for some drugs, such as cataract and high intraocular pressure (IOP) levels Associated with safety issues. Specifically, intravitreal administration of triamcinolone (TA) has been associated with increased cataracts and IOP levels in 20% to 60% of patients. SCS injections of drugs are not desired to be bound by theory, but result in drugs that remain localized in the retina and choroid without substantial diffusion to the vitreous or frontal portion of the eye As such, SCS injections have the potential to reduce the incidence of these side effects.
慢性網膜疾患のための現在の処置は、多くの場合、抗VEGF薬物の硝子体内注射を要求する。しかしながら、これらの疾患は、多くの場合、脈絡膜および網膜に影響を及ぼし、したがって、これらの組織の具体的標的化は、疾患進行を変調させる際により有益であり得る。本発明は、本必要性に対処する。 Current treatments for chronic retinal disease often require intravitreal injection of anti-VEGF drugs. However, these diseases often affect the choroid and retina, and thus specific targeting of these tissues may be more beneficial in modulating disease progression. The present invention addresses this need.
例えば、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、RVOに関連する黄斑浮腫、滲出型AMDおよび/または糖尿病性黄斑浮腫(DME)、脈絡膜新生血管(CNV)、CNVに関連する滲出型AMDの処置のための本明細書に提供される方法およびデバイスは、一実施形態では、主に、眼の内側を覆い、主に、視覚に責任がある、眼の一部である組織である、網膜と、網膜に血液、酸素、および栄養を供給する、網膜に隣接する層である、脈絡膜とに影響を及ぼす、黄斑浮腫を減少させることによって、視覚的機能を回復または改善するために使用される。黄斑浮腫は、中心視および色知覚に責任がある網膜の部分である、黄斑の異常腫脹を生じさせ得る、流体の蓄積である。本腫脹は、視覚の悪化を急速にもたらし得、最終的に、失明につながり得る。 For example, for the treatment of macular edema associated with uveitis, macular edema associated with RVO, wet AMD and / or diabetic macular edema (DME), choroidal neovascularization (CNV), wet AMD associated with CNV The method and device provided herein are, in one embodiment, the retina, which is primarily the tissue that is part of the eye that primarily covers the interior of the eye and is responsible for vision Used to restore or improve visual function by reducing macular edema, which affects the choroid, the layer adjacent to the retina that supplies blood, oxygen, and nutrients. Macular edema is the accumulation of fluid that can cause abnormal swelling of the macula, the part of the retina responsible for central vision and color perception. This swelling can rapidly lead to visual deterioration and can ultimately lead to blindness.
2つの主なタイプの網膜静脈閉塞症(RVO)は、網膜静脈分枝閉塞症(BRVO)および網膜中心静脈閉塞症(CRVO)である。BRVOは、最も一般的形態であって、網膜中心静脈の任意のより小さい分岐における静脈閉塞によって特徴付けられる。CRVOは、網膜内の主静脈の妨害によって特徴付けられる。網膜中心静脈からの主分岐において生じる閉塞は、半球網膜または半側網膜静脈閉塞症(HRVO)として特徴付けられることができる。RVOはさらに、灌流性(非虚血性)または非灌流性(虚血性)に分類されることができる。任意の分類の非虚血性RVO(BRVO、HRVO、またはCRVO)が、より一般的であって、虚血性RVOほど深刻ではない。虚血性CRVOは、減少された網膜潅流、毛細管閉鎖、および網膜低酸素症をもたらす、静脈障害物の急性的発症によって特徴付けられる。本タイプのCRVOは、重篤な視力喪失を生じさせ得る。特に、当該分野では、虚血性CRVOの重篤な状態のための効果的処置の必要がある。 The two main types of retinal vein occlusion (RVO) are retinal vein branch occlusion (BRVO) and central retinal vein occlusion (CRVO). BRVO is the most common form and is characterized by venous occlusion in any smaller branch of the central retinal vein. CRVO is characterized by obstruction of the main vein in the retina. Occlusions that occur in the main branch from the central retinal vein can be characterized as hemispheric retina or hemilateral retinal vein occlusion (HRVO). RVO can be further classified as perfusion (non-ischemic) or non-perfusion (ischemic). Any class of non-ischemic RVO (BRVO, HRVO, or CRVO) is more common and less serious than ischemic RVO. Ischemic CRVO is characterized by an acute onset of venous obstruction resulting in reduced retinal perfusion, capillary closure, and retinal hypoxia. This type of CRVO can cause severe vision loss. In particular, there is a need in the art for effective treatment for severe conditions of ischemic CRVO.
本明細書で使用されるように、「非外科的」眼球薬物送達デバイスおよび方法は、全身麻酔および/または眼球後部麻酔(また、眼球後部ブロックとも称される)を要求しない、薬物送達のための方法およびデバイスを指す。代替として、または加えて、「非外科的」眼球薬物送達方法は、28ゲージまたはより小さい直径を有する器具を用いて行われる。代替として、または加えて、「非外科的」眼球薬物送達方法は、典型的には、シャントまたはカニューレを介して、眼球薬物送達のために要求される、誘導機構を要求しない。 As used herein, “non-surgical” ocular drug delivery devices and methods are for drug delivery that does not require general anesthesia and / or posterior ocular anesthesia (also referred to as posterior ocular block). Refers to methods and devices. Alternatively or in addition, “non-surgical” ocular drug delivery methods are performed using instruments having 28 gauge or smaller diameter. Alternatively or in addition, “non-surgical” ocular drug delivery methods typically do not require the guidance mechanism required for ocular drug delivery via a shunt or cannula.
本明細書で使用されるように、「外科的」眼球薬物送達は、外科的手段による、例えば、後部領域を含む、眼の領域を暴露し、そこへのアクセスを提供するための切開を介した、および/またはステント、シャント、またはカニューレの挿入を介した、デバイスの挿入または薬物の投与を含む。 As used herein, “surgical” ocular drug delivery is via surgical means, eg, through an incision to expose and provide access to an area of the eye, including the posterior area. And / or device insertion or drug administration via insertion of a stent, shunt, or cannula.
本明細書に説明される外科的および非外科的後眼部障害処置方法およびデバイスは、特に、眼の後部領域、例えば、網膜脈絡膜組織、黄斑、網膜色素上皮(RPE)、および眼の後部内の視神経への薬物の局所送達に有用である。別の実施形態では、本明細書に提供される非外科的方法およびマイクロニードルは、薬物送達を眼または近隣組織内の具体的後眼部組織または領域に標的化するために使用されることができる。一実施形態では、本明細書に説明される方法は、薬物を、具体的には、処置の必要があるヒト被験体の眼内の強膜、脈絡膜、ブルッフ膜、網膜色素上皮、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経円板、視神経、毛様体、小柱網、房水、硝子体液、および/または他の眼球組織または近隣組織に送達する。本明細書に提供される方法およびマイクロニードルは、一実施形態では、薬物送達を眼または近隣組織内の具体的後眼部組織または領域に標的化するために使用されることができる。 The surgical and non-surgical posterior ocular lesion treatment methods and devices described herein are particularly useful in posterior regions of the eye, such as retinal choroid tissue, macula, retinal pigment epithelium (RPE), and posterior segment of the eye. Useful for local delivery of drugs to the optic nerve. In another embodiment, the non-surgical methods and microneedles provided herein can be used to target drug delivery to a specific posterior ocular tissue or region within the eye or nearby tissue. it can. In one embodiment, the methods described herein include drugs, specifically the sclera, choroid, Bruch's membrane, retinal pigment epithelium, subretinal space in the eye of a human subject in need of treatment. Delivered to the retina, macular, optic disc, optic nerve, ciliary body, trabecular meshwork, aqueous humor, vitreous humor, and / or other ocular or nearby tissues. The methods and microneedles provided herein can be used, in one embodiment, to target drug delivery to a specific posterior ocular tissue or region within the eye or nearby tissue.
本明細書に説明される方法の一実施形態では、処置の必要がある患者は、薬物、例えば、アフリベルセプトまたはトリアムシノロンアセトニドを、少なくとも1回の投薬セッションにわたって、片眼または両眼の上脈絡膜腔に投与される。非外科的投与は、一実施形態では、マイクロニードルを患者の片眼または両眼、例えば、強膜の中に挿入し、薬物処方物を挿入されたマイクロニードルを通して眼の上脈絡膜腔の中に注射または注入することによって達成される。外科的投与は、別の実施形態では、結膜周囲切開を眼内で行い、眼の後部領域を暴露し、そこへのアクセスを提供することによって、または当該分野において公知の眼の後部領域にアクセスする任意の他の従来の外科的手段によって達成される。いくつかの実施形態では、処置は、被験体の眼の中に外科的に設置されたシャント、ステント、またはカニューレを介して投与される。 In one embodiment of the methods described herein, a patient in need of treatment receives a drug, such as aflibercept or triamcinolone acetonide, over one or both eyes over at least one dosing session. Administered into the choroidal space. Non-surgical administration, in one embodiment, inserts the microneedle into one or both eyes of the patient, eg, the sclera, and through the inserted microneedle into the suprachoroidal space of the eye. Achieved by injection or infusion. Surgical administration, in another embodiment, is performed by making a periconjunctival incision in the eye, exposing and providing access to the posterior region of the eye, or accessing the posterior region of the eye as known in the art. Accomplished by any other conventional surgical means. In some embodiments, the treatment is administered via a shunt, stent, or cannula surgically placed in the subject's eye.
一実施形態では、SCSに投与される有効量の薬物は、同じ投薬量が、硝子体内に、局部的に、前房内に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の治療有効性と比較して、薬物のより高い治療有効性を提供する。一実施形態では、本明細書に説明されるマイクロニードル薬物送達方法は、処置の必要がある近傍後眼部組織(例えば、網膜および脈絡膜)への後続局所送達のために、薬物をSCSの中に精密に送達する。薬物は、眼球組織の中に、注入された体積から(または、例えば、薬物処方物中のマイクロ粒子またはナノ粒子から)、非外科的薬物投与が完了された後、長期間、例えば、数時間または数日または数週間または数ヶ月にわたって放出されてもよい。これは、有益なこととして、例えば、眼球組織表面への薬物処方物の局部適用による送達と比較して、薬物の増加された生物学的利用能、または同一薬物投薬量の経口、非経口、または硝子体内投与と比較して、増加された生物学的利用能を提供することができる。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含む。 In one embodiment, the effective amount of drug administered to the SCS is the therapeutic effect of the drug when the same dosage is administered intravitreally, locally, in the anterior chamber, parenterally, or orally. Provides higher therapeutic efficacy of the drug compared to gender. In one embodiment, the microneedle drug delivery method described herein provides the drug in the SCS for subsequent local delivery to nearby posterior ocular tissues (eg, retina and choroid) in need of treatment. Deliver precisely. The drug is injected into the ocular tissue from the volume injected (or from, for example, microparticles or nanoparticles in the drug formulation) for a long period of time, for example several hours after the non-surgical drug administration is completed. Or it may be released over days or weeks or months. This can be beneficial, for example, increased bioavailability of the drug, or oral, parenteral, same drug dosage compared to delivery by topical application of the drug formulation to the ocular tissue surface. Or it can provide increased bioavailability compared to intravitreal administration. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept. In some embodiments, the drug formulation comprises triamcinolone acetonide.
本明細書に説明される方法およびマイクロニードルデバイスを用いることで、SCS薬物送達方法は、有利には、マイクロニードル先端が、眼の中に設置され、薬物処方物が、上脈絡膜腔の中に、およびSCSを囲繞する1つまたはそれを上回る後眼部組織、例えば、脈絡膜および網膜の中に流動し得るように、眼球組織の中への挿入の深度の精密な制御を含む。一実施形態では、マイクロニードルの挿入は、眼の強膜内において行われる。一実施形態では、SCSの中への薬物流は、マイクロニードルを用いて、脈絡膜および網膜組織等の下層組織に接触せずに遂行される。 By using the methods and microneedle devices described herein, the SCS drug delivery method advantageously has a microneedle tip placed in the eye and a drug formulation placed in the suprachoroidal space. And precise control of the depth of insertion into the ocular tissue so that it can flow into one or more posterior eye tissues surrounding the SCS, such as the choroid and retina. In one embodiment, the insertion of the microneedle is performed in the sclera of the eye. In one embodiment, drug flow into the SCS is accomplished using microneedles without contacting underlying tissues such as the choroid and retinal tissue.
本明細書に提供される方法は、一実施形態では、上脈絡膜腔への薬物の送達を達成し、それによって、局部、非経口、前房内、または硝子体内薬物送達を介して得ることが不可能である、後眼部組織(例えば、脈絡膜および網膜)への薬物アクセスを可能にする。本明細書に提供される方法は、後眼部障害の処置のために、薬物を後眼部組織に送達するため、本明細書に提供される方法を用いて処置されるヒト被験体における治療応答を達成するために十分な上脈絡膜薬物用量および/または投薬の頻度は、同一または実質的に同一の治療応答を引き出すために十分となる硝子体内、局部、非経口、または経口薬物用量または投薬スケジュール未満である。一実施形態では、本明細書に説明されるSCS送達方法は、同一または実質的に同一の治療応答を引き出すために十分となる硝子体内、局部、前房内非経口、または経口薬物用量と比較して、減少された薬物用量の後眼部障害治療薬物を可能にする。さらなる実施形態では、治療応答を引き出すために十分な上脈絡膜薬物用量は、治療応答を引き出すために十分な硝子体内、局部、非経口、または経口薬物用量の75%またはそれ未満、または50%またはそれ未満、または25%またはそれ未満である。治療応答は、一実施形態では、患者が処置を受けている後眼部障害(ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、RVOに関連する黄斑浮腫、滲出型AMD、脈絡膜新生血管(CNV)、CNVに関連する滲出型AMD)の症状/臨床症状の重症度の減少、または患者が処置を受けている後眼部障害の症状/臨床症状の減少である。 The methods provided herein can, in one embodiment, achieve delivery of a drug to the suprachoroidal space, thereby obtaining via local, parenteral, intracameral, or intravitreal drug delivery. Allows drug access to posterior eye tissues (eg, choroid and retina), which is not possible. The methods provided herein are for treatment in a human subject treated using the methods provided herein to deliver drugs to posterior ocular tissue for the treatment of posterior ocular disorders. Suprachoroidal drug doses and / or frequency of dosing sufficient to achieve a response is sufficient to elicit the same or substantially the same therapeutic response intravitreal, local, parenteral, or oral drug dose or dosing It is less than the schedule. In one embodiment, the SCS delivery methods described herein are compared to intravitreal, local, anterior chamber parenteral, or oral drug doses sufficient to elicit the same or substantially the same therapeutic response. Thus allowing a drug for the treatment of ocular disorders after a reduced drug dose. In a further embodiment, the suprachoroidal drug dose sufficient to elicit a therapeutic response is 75% or less, or 50% of the intravitreal, local, parenteral, or oral drug dose sufficient to elicit a therapeutic response or Less than, or 25% or less. The therapeutic response is, in one embodiment, to a posterior ocular disorder (macular edema associated with uveitis, macular edema associated with RVO, wet AMD, choroidal neovascularization (CNV), CNV) in which the patient is undergoing treatment. Relevant wet AMD) symptoms / clinical symptoms or reduced posterior ocular disorders / clinical symptoms in which the patient is being treated.
用語「上脈絡膜腔」は、上脈絡膜(suprachoroidal space)、SCS、上脈絡膜層(supra choroid)、および上脈絡膜層(suprachoroidia)と同義的に使用され、強膜と脈絡膜との間に配置される眼の領域内の潜在的空間を説明する。本領域は、主に、2つの隣接する組織のそれぞれから導出される長い色素性突起の密接に充塞された層から成る。しかしながら、空間は、上脈絡膜腔および隣接する組織内における流体または他の物質の蓄積の結果としても本領域内に発達し得る。当業者は、上脈絡膜腔が、眼内のいくつかの疾患状態のため、またはいくつかの外傷または外科的介入の結果として、流体蓄積によって頻繁に拡張されることを理解される。しかしながら、本説明では、流体蓄積は、上脈絡膜腔(薬物処方物で充填される)を生成するために、上脈絡膜層の中への薬物処方物の注入によって意図的に生成される。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、SCS領域は、ブドウ膜強膜流出のための経路(すなわち、それを通して流体を眼の1つの領域から他の領域に移動させる眼の自然プロセス)としての役割を果たし、強膜からの脈絡膜剥離の事例では、実際の空間となると考えられる。 The term “suprachoroidal space” is used synonymously with the suprachoroidal space, SCS, suprachoroid, and suprachorodia, and is located between the sclera and choroid Describe the potential space within the eye area. This region mainly consists of closely packed layers of long pigmented protrusions derived from each of two adjacent tissues. However, space can also develop in this region as a result of fluid or other material accumulation in the suprachoroidal space and adjacent tissue. One skilled in the art understands that the suprachoroidal space is frequently dilated by fluid accumulation due to some disease state in the eye or as a result of some trauma or surgical intervention. However, in the present description, fluid accumulation is intentionally generated by infusion of the drug formulation into the suprachoroidal layer to generate the suprachoroidal space (filled with the drug formulation). While not wishing to be bound by theory, the SCS region is a natural process of the eye that moves the fluid from one region of the eye to another region for uveoscleral outflow. ), And in the case of choroidal detachment from the sclera, it is considered to be an actual space.
本明細書で使用されるように、「眼球組織」および「眼」は、眼の前部(すなわち、水晶体の正面における眼の部分)および眼の後部(すなわち、水晶体の背後の眼の部分)の両方を含む。参照のために、図1−4は、ヒト眼10の種々の図である(図2−4は、断面図である)。具体的領域が識別されるが、当業者は、一連の識別された領域は、眼10の全体を構成するものではなく、むしろ、識別された領域は、本明細書の実施形態の議論に好適な簡略化された実施例として提示されることを認識する。眼10は、前部12(水晶体の正面にあって、それを含む、眼の部分)および後部14(水晶体の背後の眼の部分)の両方を含む。前部12は、角膜16および水晶体18によって境界される一方、後部14は、強膜20および水晶体18によって境界される。前部12はさらに、虹彩24と角膜16との間の前眼房22および水晶体18と虹彩24との間の後房26に細分される。角膜16および強膜20は、集合的に、それらが衝合する点において、縁38を形成する。眼の前部12上の強膜20の暴露部分は、結膜45(例えば、図2および3参照)と称される透明な膜によって保護される。強膜20の下層には、脈絡膜28および網膜27があって、集合的に、網膜脈絡膜組織と称される。硝子体液30(また、「硝子体」とも称される)は、毛様体32(毛様筋および毛様体突起を含む)と網膜27との間に配置される。網膜27の前部部分は、鋸状縁34を形成する。脈絡膜28と強膜20との間の疎結合組織または潜在的空間は、上脈絡膜層と称される。図2は、上皮40、ボーマン層41、実質42、デスメ膜43、および内皮44から成る、角膜16を図示する。図3は、上脈絡膜腔36内に流体および/または組織分離を実質的に伴わない(すなわち、本構成では、空間は、「潜在的」上脈絡膜腔である)、テノン嚢46または結膜45で囲繞された強膜20、上脈絡膜腔36、脈絡膜28、および網膜27を図示する。図3に示されるように、強膜20は、厚さ約500μm〜700μmを有する。図4は、上脈絡膜腔36内に流体50を伴う、周囲テノン嚢46または結膜45で囲繞された強膜20、上脈絡膜腔36、脈絡膜28、および網膜27を図示する。 As used herein, “eyeball tissue” and “eye” are the anterior portion of the eye (ie, the portion of the eye in front of the lens) and the back of the eye (ie, the portion of the eye behind the lens). Including both. For reference, FIGS. 1-4 are various views of the human eye 10 (FIGS. 2-4 are cross-sectional views). Although specific regions are identified, those skilled in the art will recognize that the series of identified regions does not constitute the entire eye 10; rather, the identified regions are suitable for discussion of the embodiments herein. It is recognized that this is presented as a simplified example. The eye 10 includes both an anterior portion 12 (the portion of the eye that is in front of and includes the lens) and a posterior portion 14 (the portion of the eye behind the lens). The anterior portion 12 is bounded by the cornea 16 and the crystalline lens 18, while the posterior portion 14 is bounded by the sclera 20 and the crystalline lens 18. The anterior portion 12 is further subdivided into an anterior chamber 22 between the iris 24 and the cornea 16 and a posterior chamber 26 between the lens 18 and the iris 24. The cornea 16 and sclera 20 collectively form an edge 38 at the point where they meet. The exposed portion of the sclera 20 on the anterior portion 12 of the eye is protected by a transparent membrane called the conjunctiva 45 (see, eg, FIGS. 2 and 3). Below the sclera 20 are the choroid 28 and the retina 27, collectively referred to as retinal choroid tissue. The vitreous humor 30 (also referred to as “vitreous”) is disposed between the ciliary body 32 (including ciliary muscles and ciliary processes) and the retina 27. The front portion of the retina 27 forms a serrated edge 34. The loose connective tissue or potential space between the choroid 28 and the sclera 20 is referred to as the superior choroid layer. FIG. 2 illustrates the cornea 16, consisting of the epithelium 40, Bowman layer 41, parenchyma 42, Descemet's membrane 43, and endothelium 44. FIG. 3 shows that there is substantially no fluid and / or tissue separation within the suprachoroidal space 36 (ie, in this configuration, the space is a “potential” suprachoroidal space), with a Tenon's capsule 46 or conjunctiva 45. Illustrated are the sclera 20, the suprachoroidal space 36, the choroid 28, and the retina 27. As shown in FIG. 3, the sclera 20 has a thickness of about 500 μm to 700 μm. FIG. 4 illustrates the sclera 20, the suprachoroidal space 36, the choroid 28, and the retina 27 surrounded by a surrounding Tenon capsule 46 or conjunctiva 45 with fluid 50 in the suprachoroidal space 36.
図1における破線は、眼10の赤道を表す。いくつかの実施形態では、本明細書に説明されるマイクロニードルおよび/または方法のいずれかの挿入部位は、赤道と縁38との間(すなわち、眼10の前部部分12内)にある。例えば、いくつかの実施形態では、挿入部位は、縁38の約2ミリメートル〜10ミリメートル(mm)後部にある。他の実施形態では、マイクロニードルの挿入部位は、眼10の赤道を中心としてある。さらに他の実施形態では、挿入部位は、眼10の赤道の後部にある。このように、薬物処方物は、挿入部位において、上脈絡膜腔36の中に導入されることができ(例えば、マイクロニードルを介して)、注入事象の間(例えば、注射の間)、挿入部位から上脈絡膜腔36を通して流動することができる。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトまたはトリアムシノロンアセトニドを含む。 The broken line in FIG. 1 represents the equator of the eye 10. In some embodiments, the insertion site for any of the microneedles and / or methods described herein is between the equator and the edge 38 (ie, within the anterior portion 12 of the eye 10). For example, in some embodiments, the insertion site is about 2 millimeters to 10 millimeters (mm) behind edge 38. In other embodiments, the insertion site for the microneedle is centered on the equator of the eye 10. In yet other embodiments, the insertion site is at the back of the equator of eye 10. In this way, the drug formulation can be introduced into the suprachoroidal space 36 at the insertion site (eg, via a microneedle), during an infusion event (eg, during injection), and at the insertion site. From the upper choroidal space 36. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept or triamcinolone acetonide.
マイクロニードルは、眼10の中への挿入のために好適な任意の角度において、マイクロニードルデバイスの基部から延在してもよい。特定の実施形態では、マイクロニードルは、約90度の角度において、基部から延在し、眼の表面の中へのマイクロニードルの略垂直挿入を提供する。別の実施形態では、マイクロニードルは、約60度〜約110度、約70度〜約100度、約80度〜約90度、または約85度〜約95度の角度において、基部から延在する。 The microneedle may extend from the base of the microneedle device at any angle suitable for insertion into the eye 10. In certain embodiments, the microneedle extends from the base at an angle of about 90 degrees to provide a substantially vertical insertion of the microneedle into the eye surface. In another embodiment, the microneedle extends from the base at an angle of about 60 degrees to about 110 degrees, about 70 degrees to about 100 degrees, about 80 degrees to about 90 degrees, or about 85 degrees to about 95 degrees. To do.
マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを眼球組織の中に制御可能に挿入し、随意に、後退させる手段を備えてもよい。加えて、マイクロニードルデバイスは、少なくとも1つのマイクロニードルが眼球組織の中に挿入される角度を制御する手段を含んでもよい(例えば、少なくとも1つのマイクロニードルを約90度の角度において眼球組織の表面の中に挿入することによって)。 The microneedle device may comprise means for controllably inserting the microneedle into the ocular tissue and optionally retracting it. In addition, the microneedle device may include means for controlling the angle at which at least one microneedle is inserted into the ocular tissue (eg, the surface of the ocular tissue at an angle of about 90 degrees at least one microneedle). By inserting in).
一実施形態では、眼球組織の中へのマイクロニードル挿入の深度は、マイクロニードルの長さならびにマイクロニードルの他の幾何学的特徴によって制御されることができる。例えば、フランジまたはマイクロニードル幅の他の急激な変化は、マイクロニードル挿入の深度を限定するために使用されることができる。マイクロニードル挿入はまた、マイクロニードルを眼球組織の中に制御された距離だけ移動させ、同様に、例えば、逆に、マイクロニードルを制御された距離だけ後退させるように動作され得る、歯車または他の機械的構成要素を伴う、機械的マイクロポジショニングシステムを使用して制御されることができる。挿入の深度はまた、マイクロニードルが眼球組織の中に挿入される速度によって制御されることができる。後退距離は、マイクロニードルが挿入される、眼球組織の弾性反跳によって、またはマイクロニードルデバイス内に挿入力が解放された後にマイクロニードルを規定された距離だけ引き戻す弾性要素を含むことによって、制御されることができる。 In one embodiment, the depth of microneedle insertion into the ocular tissue can be controlled by the length of the microneedle as well as other geometric features of the microneedle. For example, other rapid changes in flange or microneedle width can be used to limit the depth of microneedle insertion. Microneedle insertion may also be operated to move the microneedle through the controlled distance into the eyeball tissue, and similarly, for example, conversely, retract the microneedle through the controlled distance. It can be controlled using a mechanical micropositioning system with mechanical components. The depth of insertion can also be controlled by the rate at which the microneedle is inserted into the ocular tissue. The retraction distance is controlled by the elastic recoil of the eyeball tissue into which the microneedle is inserted, or by including an elastic element that pulls the microneedle back a defined distance after the insertion force is released into the microneedle device. Can.
挿入の角度は、マイクロニードルを第1の角度においてマイクロニードル基部に対して位置付け、基部を第2の角度において眼球表面に対して位置付けることによって指向されることができる。一実施形態では、第1の角度は、約90°であることができ、第2の角度は、約0°であることができる。挿入の角度はまた、マイクロニードルをデバイス筐体から規定された角度において配向されるその筐体内のチャネルを通して突出させることによって、指向されることができる。 The angle of insertion can be directed by positioning the microneedle with respect to the microneedle base at a first angle and the base with respect to the eyeball surface at a second angle. In one embodiment, the first angle can be about 90 ° and the second angle can be about 0 °. The angle of insertion can also be directed by projecting the microneedle through a channel in the housing that is oriented at a defined angle from the device housing.
全体を通して提供されるように、一実施形態では、本明細書に説明される方法は、中空または中実マイクロニードル、例えば、剛性マイクロニードルを用いて実施される。本明細書で使用されるように、用語「マイクロニードル」は、基部、シャフト、および強膜および他の眼球組織の中への挿入のために好適な先端端部を有する、導管本体を指し、本明細書に説明されるように、低侵襲性挿入および薬物処方物注入のために好適な寸法を有する。すなわち、マイクロニードルは、約2,000ミクロンを超えない長さまたは有効長と、約600ミクロンを超えない直径とを有する。マイクロニードルの「長さ」および「有効長」は両方とも、マイクロニードルのシャフトの長さおよびマイクロニードルのベベル高さを包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される方法を実施するために使用されるマイクロニードルは、2014年5月2日に出願され、「Apparatus and Method for Ocular Injection」と題された国際特許出願公開第WO2014/179698号(出願第PCT/US2014/036590号)(あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる)に開示されるデバイスのうちの1つを備える。いくつかの実施形態では、本明細書に説明される方法を実施するために使用されるマイクロニードルは、2013年8月27日に出願され、「Apparatus and Method for Drug Delivery Using Microneedles」と題された国際特許出願公開第WO2014/036009号(出願第PCT/US2013/056863号)(あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる)に開示されるデバイスのうちの1つを備える。 As provided throughout, in one embodiment, the methods described herein are performed using hollow or solid microneedles, eg, rigid microneedles. As used herein, the term `` microneedle '' refers to a conduit body having a base, a shaft, and a distal end suitable for insertion into the sclera and other ocular tissues, As described herein, it has suitable dimensions for minimally invasive insertion and drug formulation injection. That is, the microneedles have a length or effective length that does not exceed about 2,000 microns and a diameter that does not exceed about 600 microns. Both the “length” and “effective length” of the microneedle include the length of the microneedle shaft and the bevel height of the microneedle. In some embodiments, a microneedle used to perform the methods described herein is an international application filed May 2, 2014 and entitled “Apparatus and Method for Ocular Injection”. One of the devices disclosed in Patent Application Publication No. WO 2014/179698 (Application No. PCT / US2014 / 036590), which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes. Prepare. In some embodiments, the microneedles used to perform the methods described herein were filed on August 27, 2013 and entitled “Apparatus and Method for Drug Delivery Microneedles”. One of the devices disclosed in International Patent Application Publication No. WO 2014/036009 (Application No. PCT / US2013 / 056863), which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes. With one.
別の実施形態では、マイクロニードルは、所望の穿通深度より長い長さを有するようにデザインされるが、マイクロニードルは、組織の中にある程度のみ制御可能に挿入される。部分的挿入は、マイクロニードル挿入プロセスの間、屈曲して窪む、組織の機械的性質によって制御されてもよい。このように、マイクロニードルが組織の中に挿入されるにつれて、その移動は、組織を部分的に弾性的に変形させ、組織の中に部分的に穿通する。組織が変形する程度を制御することによって、組織の中へのマイクロニードル挿入の深度は、制御されることができる。 In another embodiment, the microneedles are designed to have a length that is longer than the desired penetration depth, but the microneedles are controllably inserted into the tissue to some extent. Partial insertion may be controlled by the mechanical properties of the tissue that flex and dent during the microneedle insertion process. Thus, as the microneedle is inserted into the tissue, its movement partially elastically deforms the tissue and partially penetrates into the tissue. By controlling the degree to which the tissue deforms, the depth of microneedle insertion into the tissue can be controlled.
一実施形態では、本明細書に説明される方法のうちの1つを実施するために使用されるデバイスは、2014年10月14日に出願され、「Medical Injector for Ocular Injection」と題された米国意匠特許出願第29/506,275号(本開示は、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる)に説明されるデバイスを備える。 In one embodiment, a device used to perform one of the methods described herein was filed on October 14, 2014 and entitled “Medical Injector for Ocular Injection”. No. 29 / 506,275, the disclosure of which is hereby incorporated by reference in its entirety for all purposes.
一実施形態では、マイクロニードルは、回転/穿孔技法および/または振動作用を使用して、ヒト患者の眼の中に挿入される。このように、マイクロニードルは、例えば、組織の中への所望の深度に対応する所望の回転数だけマイクロニードルを穿孔することによって、所望の深度まで挿入されることができる。マイクロニードルの穿孔の説明に関しては、例えば、米国特許出願公開第2005/0137525号(参照することによって本明細書に組み込まれる)を参照されたい。回転/穿孔技法および/または振動作用は、挿入ステップ、後退ステップ、または両方の間に印加されてもよい。 In one embodiment, the microneedle is inserted into the eye of a human patient using rotation / drilling techniques and / or vibrational action. Thus, the microneedles can be inserted to a desired depth, for example, by drilling the microneedles for a desired number of rotations corresponding to the desired depth into the tissue. See, eg, US Patent Application Publication No. 2005/0137525 (incorporated herein by reference) for a description of microneedle perforation. Rotation / drilling techniques and / or vibration effects may be applied during the insertion step, the retraction step, or both.
本明細書で使用されるように、単語「近位」および「遠位」は、それぞれ、医療デバイスを患者の中に挿入する、オペレータ(例えば、外科医、医師、看護士、技術者等)により近いおよびそこから離れる方向を指し、デバイスの先端端部(すなわち、遠位端)が、患者の身体の内側に最初に挿入される。したがって、例えば、患者の身体の内側に最初に挿入される、本明細書に説明されるマイクロニードルの端部は、遠位端となる一方、マイクロニードルの反対端部の(例えば、オペレータによって操作されている医療デバイスの端部)は、マイクロニードルの近位端となる。 As used herein, the words “proximal” and “distal” are each by an operator (eg, surgeon, doctor, nurse, technician, etc.) inserting a medical device into a patient. Pointing toward and away from it, the tip end (ie, the distal end) of the device is first inserted inside the patient's body. Thus, for example, the end of a microneedle described herein, which is initially inserted inside the patient's body, becomes the distal end while the end of the opposite end of the microneedle (eg, manipulated by an operator) The end of the medical device that is being used becomes the proximal end of the microneedle.
本明細書で使用されるように、用語「約」および「およそ」は、概して、述べられた値の平均±10%である。例えば、約0.5は、0.45および0.55を含み、約10は、9〜11を含み、約1000は、900〜1100を含む。 As used herein, the terms “about” and “approximately” are generally an average of the stated values ± 10%. For example, about 0.5 includes 0.45 and 0.55, about 10 includes 9-11, and about 1000 includes 900-1100.
用語「液密」は、密閉シール(すなわち、気体不浸透性のシール)ならびに液体のみ不浸透性であるシールの両方を包含すると理解される。用語「実質的に」は、「液密」、「気体不浸透性」、および/または「液体不浸透性」と関連して使用されるとき、完全流体不浸透性が望ましいが、製造公差または他の実践的考慮点(例えば、シールおよび/または流体中に適用される等)に起因して、ある程度の最小限の漏出が、「実質的液密」シール内でさえ生じ得ることを示唆することを意図される。したがって、「実質的液密」シールは、シールが、一定位置と、約5ポンド/平方インチゲージ(psig)未満、約10psig未満、約20psig未満、約30psig未満、約50psig未満、約75psig未満、約100psig未満、およびその間の全ての値の流体圧力とに維持されるとき、それを通した流体(気体、液体、および/またはスラリーを含む)の通過を防止する、シールを含む。同様に、「実質的液密」シールは、シールが、一定位置に維持され、約5psig未満、約10psig未満、約20psig未満、約30psig未満、約50psig未満、約75psig未満、約100psig未満、およびその間の全ての値の液体圧力に暴露されると、それを通した液体(例えば、液体医薬品)の通過を防止する、シールを含む。 The term “liquid tight” is understood to encompass both hermetic seals (ie, gas impermeable seals) as well as seals that are liquid only impermeable. The term “substantially” as used in connection with “liquid tightness”, “gas impervious”, and / or “liquid impervious” is desirable for full fluid impermeability, but with manufacturing tolerances or Due to other practical considerations (eg, applied in seals and / or fluids, etc.) suggests that some minimal leakage can occur even within a “substantially liquid tight” seal Intended to be. Thus, a “substantially liquid tight” seal is one where the seal is in place and less than about 5 pounds per square inch gauge (psig), less than about 10 psig, less than about 20 psig, less than about 30 psig, less than about 50 psig, less than about 75 psig, A seal is included that prevents passage of fluid (including gases, liquids, and / or slurries) through it when maintained at less than about 100 psig and all values of fluid pressure therebetween. Similarly, a “substantially liquid tight” seal is one in which the seal is maintained in place, less than about 5 psig, less than about 10 psig, less than about 20 psig, less than about 30 psig, less than about 50 psig, less than about 75 psig, less than about 100 psig, and Includes a seal that prevents passage of liquid (eg, liquid pharmaceuticals) therethrough when exposed to all values of liquid pressure therebetween.
本明細書で使用されるように、用語「中空」は、マイクロニードルの中心を通る単一の直線ボアだけではなく、複数のボア、マイクロニードルを通る複雑な経路を辿るボア、ボアからの複数の進入および退出点、およびボアの交差または網状体を含む。すなわち、中空マイクロニードルは、マイクロニードルのベースからシャフト内の退出点(開口部)までの1つまたはそれを上回る連続経路および/または基部の遠位のマイクロニードルの先端部分を含む、構造を有する。 As used herein, the term “hollow” refers not only to a single straight bore through the center of the microneedle, but also to a plurality of bores, a bore following a complex path through the microneedle, a plurality from the bore. Including entry and exit points, and bore intersections or nets. That is, the hollow microneedle has a structure that includes one or more continuous paths from the base of the microneedle to the exit point (opening) in the shaft and / or the tip portion of the proximal microneedle. .
マイクロニードルデバイスは、一実施形態では、治療処方物(例えば、薬物または細胞処方物)を、例えば、溶液または懸濁液として含有するための流体リザーバと、マイクロニードルの先端端部の遠位の場所においてマイクロニードルのボアと動作時可能に連通している薬物リザーバ(任意の治療処方物を含むことができる)とを備える。流体リザーバは、マイクロニードルと一体型、伸長本体と一体型、またはマイクロニードルおよび伸長本体の両方と別個であってもよい。 The microneedle device, in one embodiment, is a fluid reservoir for containing a therapeutic formulation (eg, a drug or cell formulation), eg, as a solution or suspension, and a distal tip of the microneedle tip. A drug reservoir (which may contain any therapeutic formulation) in operation with a microneedle bore in operation. The fluid reservoir may be integral with the microneedle, integral with the extension body, or separate from both the microneedle and the extension body.
本明細書に説明される実施形態に含まれるマイクロニードルおよび/または構成要素のいずれかは、金属、ガラス、半導体材料、セラミック、またはポリマーを含む、任意の好適な生体適合性材料または材料の組み合わせから形成および/または構築される。好適な金属の実施例は、医薬品グレードのステンレス鋼、金、チタン、ニッケル、鉄、金、スズ、クロム、銅、およびその合金を含む。ポリマーは、生体分解性または非生体分解性であることができる。好適な生体適合性かつ生体分解性のポリマーの実施例は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド(PLGA)、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリウレタン、ならびにそのコポリマーおよび混成物を含む。代表的非生体分解性ポリマーは、医療デバイスの加工において公知の種々の熱可塑性材料または他のポリマー構造材料を含む。実施例は、ナイロン、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリアクリラート、エチレン−ビニルアセタートと他のアシル置換酢酸セルロースのポリマー、非分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルフルオリド、ポリ(ビニルイミダゾール)、クロロスルホナートポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、その混成物およびコポリマーを含む。生体分解性マイクロニードルは、眼球組織の中に不注意に破損した場合でさえ、本質的に無害であるように、非生体分解性のものと比較して、増加した安全性レベルを提供することができる。 Any of the microneedles and / or components included in the embodiments described herein can be any suitable biocompatible material or combination of materials, including metals, glasses, semiconductor materials, ceramics, or polymers. Formed and / or constructed from Examples of suitable metals include pharmaceutical grade stainless steel, gold, titanium, nickel, iron, gold, tin, chromium, copper, and alloys thereof. The polymer can be biodegradable or non-biodegradable. Examples of suitable biocompatible and biodegradable polymers are polylactide, polyglycolide, polylactide-co-glycolide (PLGA), polyanhydride, polyorthoester, polyetherester, polycaprolactone, polyesteramide, polyamide (Butyric acid), poly (valeric acid), polyurethane, and copolymers and hybrids thereof. Exemplary non-biodegradable polymers include various thermoplastic materials or other polymeric structural materials known in medical device processing. Examples include nylon, polyester, polycarbonate, polyacrylate, ethylene-vinyl acetate and other acyl substituted cellulose acetate polymers, non-degradable polyurethane, polystyrene, polyvinyl chloride, polyvinyl fluoride, poly (vinyl imidazole). ), Chlorosulfonate polyolefins, polyethylene oxide, hybrids and copolymers thereof. Biodegradable microneedles provide an increased level of safety compared to non-biodegradable ones so that they are essentially harmless even if inadvertently broken into ocular tissue Can do.
一実施形態では、本明細書に提供される中空マイクロニードルは、レーザまたは類似光学エネルギー源を使用して加工される。一実施例では、マイクロカニューレは、レーザを使用して切断され、所望のマイクロニードル長を表してもよい。レーザはまた、単一または複数の先端開口部を成形するために使用されてもよい。単回または複数回の切断が、単一ミクロンカニューレ上で行われ、所望のマイクロニードル構造を成形してもよい。一実施例では、マイクロカニューレは、ステンレス鋼等の金属から作製され、光スペクトルの赤外線領域(例えば、約0.7〜約300μm)内の波長を伴うレーザを使用して切断されてもよい。さらなる精緻化が、当業者によく知られている金属電解研磨技法を使用して行われてもよい。別の実施形態では、マイクロニードル長および随意のベベルは、例えば、金属カニューレを移動研磨剤表面に対して研削するステップを含み得る、物理的研削プロセスによって形成される。加工プロセスはさらに、精密研削、マイクロビーズジェットブラスト、および超音波洗浄を含み、マイクロニードルの所望の精密な先端の形状を形成してもよい。 In one embodiment, the hollow microneedles provided herein are fabricated using a laser or similar optical energy source. In one example, the microcannula may be cut using a laser to represent the desired microneedle length. The laser may also be used to shape single or multiple tip openings. Single or multiple cuts may be made on a single micron cannula to shape the desired microneedle structure. In one example, the microcannula may be made from a metal such as stainless steel and cut using a laser with a wavelength in the infrared region (eg, about 0.7 to about 300 μm) of the light spectrum. Further refinement may be performed using metal electropolishing techniques well known to those skilled in the art. In another embodiment, the microneedle length and optional bevel are formed by a physical grinding process that may include, for example, grinding a metal cannula against a moving abrasive surface. The processing process may further include precision grinding, microbead jet blasting, and ultrasonic cleaning to form the desired precise tip shape of the microneedle.
可能性として考えられる製造技法のさらなる詳細は、例えば、米国特許出願公開第2006/0086689号、米国特許出願公開第2006/0084942号、米国特許出願公開第2005/0209565号、米国特許出願公開第2002/0082543号、米国特許第6,334,856号、米国特許第6,611,707号、米国特許第6,743,211号、および2014年5月2日に出願された第PCT/US2014/36590号(その全ては、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる)に説明される。 Further details of possible manufacturing techniques can be found in, for example, US Patent Application Publication No. 2006/0086689, US Patent Application Publication No. 2006/0084942, US Patent Application Publication No. 2005/0209565, and US Patent Application Publication No. 2002. No./0082543, US Pat. No. 6,334,856, US Pat. No. 6,611,707, US Pat. No. 6,743,211 and PCT / US2014 / filed on May 2, 2014. No. 36590, which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes.
いくつかの実施形態では、装置は、医薬品容器と、ピストンアセンブリと、ハンドルとを含む。医薬品容器は、医薬品を含有するように構成される、管腔を画定する。医薬品容器の遠位端部分は、針アセンブリに除去可能に結合されるように構成される、結合部分を含む。医薬品容器の近位端部分は、フランジと、縦方向溝肩とを含む。ピストンアセンブリの遠位端部分は、医薬品容器の管腔内に移動可能に配置される、エラストマ部材を含む。ハンドルは、ハンドルの移動が医薬品容器内のエラストマ部材の移動をもたらすように、ピストンアセンブリの近位端部分に結合される。医薬品容器の近位端部分は、ハンドル内に移動可能に配置される。ハンドルの一部は、フランジに接触し、医薬品容器に対するハンドルの近位移動を限定するように構成される。ハンドルは、医薬品容器の縦方向溝肩に係合し、医薬品容器に対するハンドルの回転を限定するように構成される、突出部を含む。 In some embodiments, the device includes a pharmaceutical container, a piston assembly, and a handle. The drug container defines a lumen configured to contain a drug. The distal end portion of the pharmaceutical container includes a coupling portion configured to be removably coupled to the needle assembly. The proximal end portion of the pharmaceutical container includes a flange and a longitudinal groove shoulder. The distal end portion of the piston assembly includes an elastomeric member that is movably disposed within the lumen of the pharmaceutical container. The handle is coupled to the proximal end portion of the piston assembly such that movement of the handle results in movement of the elastomeric member within the pharmaceutical container. A proximal end portion of the pharmaceutical container is movably disposed within the handle. A portion of the handle is configured to contact the flange and limit proximal movement of the handle relative to the pharmaceutical container. The handle includes a protrusion configured to engage a longitudinal groove shoulder of the pharmaceutical container and limit rotation of the handle relative to the pharmaceutical container.
本明細書に説明される組成物のいずれも、本明細書に図示および説明されるタイプの任意の好適な注射器を使用して注射されることができる。本明細書に説明される方法のいずれも、本明細書に図示および説明されるタイプの任意の好適な注射器を使用して行われることができる。このように、非外科的アプローチを介した標的化された薬物送達の利点が、実現されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、装置は、医薬品容器と、針アセンブリと、ピストンアセンブリとを含む。医薬品容器は、例えば、薬物または細胞治療薬、例えば、ステロイド処方物または細胞懸濁液(例えば、幹細胞懸濁液)等のある用量の医薬品を含有する。用量は、少なくとも約20μL、少なくとも約50μL、少なくとも約100μL、少なくとも約200μL、または少なくとも約500μLの送達される体積を有する。一実施形態では、本明細書に説明されるデバイスから上脈絡膜腔の中に送達される治療処方物の量は、約10μL〜約200μL、例えば、約50μL〜約150μLである。別の実施形態では、約10μL〜約500μL、例えば、約50μL〜約250μLが、上脈絡膜腔に非外科的に投与される。 Any of the compositions described herein can be injected using any suitable syringe of the type shown and described herein. Any of the methods described herein can be performed using any suitable syringe of the type shown and described herein. In this way, the benefits of targeted drug delivery via a non-surgical approach can be realized. For example, in some embodiments, the device includes a pharmaceutical container, a needle assembly, and a piston assembly. A pharmaceutical container contains a dose of a pharmaceutical such as, for example, a drug or a cell therapy, eg, a steroid formulation or a cell suspension (eg, a stem cell suspension). The dose has a delivered volume of at least about 20 μL, at least about 50 μL, at least about 100 μL, at least about 200 μL, or at least about 500 μL. In one embodiment, the amount of therapeutic formulation delivered from the device described herein into the suprachoroidal space is from about 10 μL to about 200 μL, such as from about 50 μL to about 150 μL. In another embodiment, about 10 [mu] L to about 500 [mu] L, such as about 50 [mu] L to about 250 [mu] L, is non-surgically administered to the suprachoroidal space.
針アセンブリは、医薬品容器の遠位端部分に結合され、接触表面と、針とを含む。接触表面は、本明細書に説明されるように、眼の標的表面に接触するように構成され、凸面表面および/またはシール部分を含むことができる。針は、基部に結合される。ピストンアセンブリの遠位端部分は、医薬品容器内に移動可能に配置されるエラストマ部材を含む。ピストンアセンブリの近位端部分は、力を受け、エラストマを医薬品容器内で移動させ、針アセンブリを介してある用量の医薬品を送達するように構成される。針アセンブリおよびピストンアセンブリは、集合的に、ある用量の送達後30分以内に測定された眼の眼圧が、その用量の送達前に測定された眼の眼圧の5パーセント、10パーセント、15パーセント、20パーセント、または25パーセント以内であるように、その用量の医薬品を眼の上脈絡膜腔の中に送達するように構成される。 The needle assembly is coupled to the distal end portion of the pharmaceutical container and includes a contact surface and a needle. The contact surface is configured to contact the target surface of the eye, as described herein, and can include a convex surface and / or a sealing portion. The needle is coupled to the base. The distal end portion of the piston assembly includes an elastomer member that is movably disposed within the pharmaceutical container. The proximal end portion of the piston assembly is configured to receive force, move the elastomer within the drug container, and deliver a dose of drug through the needle assembly. Collectively, the needle assembly and the piston assembly are such that the intraocular pressure measured within 30 minutes after delivery of a dose is 5 percent, 10 percent, 15 percent of the intraocular pressure measured before delivery of the dose, 15 It is configured to deliver that dose of the pharmaceutical into the suprachoroidal space of the eye so that it is within percent, 20 percent, or 25 percent.
いくつかの実施形態では、装置は、医薬品容器と、針アセンブリと、ピストンアセンブリとを含む。医薬品容器は、例えば、トリアムシノロン組成物等のステロイド組成物等のある用量の医薬品を含有する。針アセンブリは、医薬品容器の遠位端部分に結合され、接触表面と、針とを含む。接触表面は、本明細書に説明されるように、眼の標的表面に接触するように構成され、凸面表面および/またはシール部分を含むことができる。針は、基部に結合される。ピストンアセンブリの遠位端部分は、医薬品容器内に移動可能に配置されるエラストマ部材を含む。ピストンアセンブリの近位端部分は、力を受け、エラストマを医薬品容器内で移動させ、針アセンブリを介して、ある用量の医薬品を送達するように構成される。針アセンブリおよびピストンアセンブリは、集合的に、ある用量から生じる治療応答が、硝子体内送達方法、局部送達方法、非経口送達方法、または経口送達方法のうちの任意の1つを介して、対応する用量の医薬品の送達から生じる治療応答と実質的に同等であるように、その用量の医薬品を眼の上脈絡膜腔の中に送達するように構成される。用量の量は、対応する用量の量の約75パーセント未満である。 In some embodiments, the device includes a pharmaceutical container, a needle assembly, and a piston assembly. A pharmaceutical container contains a dose of a pharmaceutical such as, for example, a steroid composition such as a triamcinolone composition. The needle assembly is coupled to the distal end portion of the pharmaceutical container and includes a contact surface and a needle. The contact surface is configured to contact the target surface of the eye, as described herein, and can include a convex surface and / or a sealing portion. The needle is coupled to the base. The distal end portion of the piston assembly includes an elastomer member that is movably disposed within the pharmaceutical container. The proximal end portion of the piston assembly is configured to receive a force, move the elastomer within the drug container, and deliver a dose of drug through the needle assembly. The needle assembly and piston assembly collectively address the therapeutic response resulting from a dose via any one of an intravitreal delivery method, a local delivery method, a parenteral delivery method, or an oral delivery method. The dose is configured to be delivered into the suprachoroidal space of the eye such that it is substantially equivalent to the therapeutic response resulting from the delivery of the dose. The amount of the dose is less than about 75 percent of the corresponding dose amount.
いくつかの実施形態では、装置は、医薬品容器と、針アセンブリと、ピストンアセンブリとを含む。医薬品容器は、例えば、トリアムシノロン組成物等のステロイド組成物等のある用量の医薬品を含有する。針アセンブリは、医薬品容器の遠位端部分に結合され、接触表面と、針とを含む。接触表面は、本明細書に説明されるように、眼の標的表面に接触するように構成され、凸面表面および/またはシール部分を含むことができる。針は、基部に結合される。ピストンアセンブリの遠位端部分は、医薬品容器内に移動可能に配置されるエラストマ部材を含む。ピストンアセンブリの近位端部分は、力を受け、エラストマを医薬品容器内で移動させ、針アセンブリを介して、ある用量の医薬品を送達するように構成される。針アセンブリおよびピストンアセンブリは、集合的に、ある用量から生じる眼内Cmaxが、硝子体内送達方法、局部送達方法、非経口送達方法、または経口送達方法のうちの任意の1つを介して、対応する用量の医薬品の送達から生じる眼内Cmaxを上回る、例えば、少なくとも約1.25倍、1.5倍、または2倍上回るように、その用量の医薬品を眼の上脈絡膜腔の中に送達するように構成される。 In some embodiments, the device includes a pharmaceutical container, a needle assembly, and a piston assembly. A pharmaceutical container contains a dose of a pharmaceutical such as, for example, a steroid composition such as a triamcinolone composition. The needle assembly is coupled to the distal end portion of the pharmaceutical container and includes a contact surface and a needle. The contact surface is configured to contact the target surface of the eye, as described herein, and can include a convex surface and / or a sealing portion. The needle is coupled to the base. The distal end portion of the piston assembly includes an elastomer member that is movably disposed within the pharmaceutical container. The proximal end portion of the piston assembly is configured to receive a force, move the elastomer within the drug container, and deliver a dose of drug through the needle assembly. The needle assembly and piston assembly collectively enable intraocular Cmax resulting from a dose to be addressed via any one of an intravitreal delivery method, a local delivery method, a parenteral delivery method, or an oral delivery method. Delivering the dose of the drug into the suprachoroidal space of the eye to exceed the intraocular Cmax resulting from the delivery of the dose of the drug, e.g., at least about 1.25, 1.5, or 2 times Configured as follows.
針アセンブリおよびピストンアセンブリは、集合的に、ある用量から生じる眼内AUCが、硝子体内送達方法、局部送達方法、非経口送達方法、または経口送達方法のうちの任意の1つを介して、対応する用量の医薬品の送達から生じる眼内AUCを上回る、例えば、少なくとも約1.25倍、1.5倍、または2倍上回るように、その用量の医薬品を眼の上脈絡膜腔の中に送達するように構成される。 The needle assembly and the piston assembly collectively accommodate intraocular AUC resulting from a dose via any one of intravitreal delivery methods, local delivery methods, parenteral delivery methods, or oral delivery methods. Deliver the dose of the drug into the suprachoroidal space of the eye to exceed the intraocular AUC resulting from the delivery of the dose of the drug, e.g., at least about 1.25, 1.5, or 2 Configured as follows.
図5−18は、ある実施形態による、医薬品を、例えば、眼球組織に送達するように構成される、医療用注射器100を図示する。医療用注射器100は、本明細書に説明される方法および治療処方物のいずれかと併せて使用されることができる。より具体的には、医療用注射器100(本明細書では、「注射器」とも称される)は、少なくとも部分的に、薬物処方物を眼球組織の中に送達することに関連する制約および/または課題に基づく、サイズ、形状、および/または構成を有し得る。例えば、本明細書にさらに詳細に説明されるように、従来のデバイスおよび/または針を使用した眼球組織の中への医薬品送達は、用量の不完全な送達、注射される医薬品の有効性の減少、望ましくない細胞の播種、外傷等につながり得る。したがって、医療用注射器100は、医薬品をその後部領域等の眼の一部に効果的に送達する、サイズおよび/または構成を有することができる。 FIGS. 5-18 illustrate a medical syringe 100 configured to deliver a pharmaceutical agent, for example, to ocular tissue, according to an embodiment. The medical syringe 100 can be used in conjunction with any of the methods and therapeutic formulations described herein. More specifically, the medical syringe 100 (also referred to herein as a “syringe”) is at least partially limited by limitations and / or associated with delivering a drug formulation into ocular tissue. It may have a size, shape, and / or configuration based on the task. For example, as described in further detail herein, drug delivery into ocular tissue using conventional devices and / or needles may result in incomplete delivery of doses, efficacy of the injected drug. It can lead to reduction, unwanted cell seeding, trauma, etc. Accordingly, the medical syringe 100 can have a size and / or configuration that effectively delivers the medication to a portion of the eye, such as the posterior region.
示されるように、医療用注射器100は、ハンドル110と、バレル130と、ピストン150と、針ハブ160と、キャップ170とを含む。ハンドル110は、任意の好適な形状、サイズ、および/または構成であることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ハンドル110は、片手または両手で注射器100を操作することを可能にし得る、人間工学的形状および/またはサイズを有することができる。ハンドル110は、近位端部分111と、遠位端部分112とを有し、内側容積113を画定する(例えば、図9参照)。本明細書にさらに詳細に説明されるように、ハンドル110の内側容積113は、バレル130およびピストン150の少なくとも一部を受容および/または格納するように構成される。 As shown, the medical syringe 100 includes a handle 110, a barrel 130, a piston 150, a needle hub 160, and a cap 170. The handle 110 can be any suitable shape, size, and / or configuration. For example, in some embodiments, the handle 110 can have an ergonomic shape and / or size that can allow the syringe 100 to be operated with one or both hands. The handle 110 has a proximal end portion 111 and a distal end portion 112 and defines an inner volume 113 (see, eg, FIG. 9). As described in further detail herein, the inner volume 113 of the handle 110 is configured to receive and / or store at least a portion of the barrel 130 and the piston 150.
図7−9に示されるように、ハンドル110は、第1のハンドル部材115Aを第2のハンドル部材115Bに結合することによって形成される。ハンドル部材115Aおよびハンドル部材115Bは、比較的に薄いシェル状または同等物であることができ、上記に説明される生体適合性材料等の任意の好適な材料から形成されることができる。言い換えると、ハンドル部材115Aおよび1158Bは、実質的に中空であることができ、および/または内側容積(例えば、内側容積113)を画定することができる。第1のハンドル部材115Aは、近位端部分116Aと、遠位端部分117Aとを有する。さらに、第1のハンドル部材115Aは、いずれも、第1のハンドル部材115Aと第2のハンドル部材115Bの結合を促進する、および/またはピストン150および/またはバレル130の一部に係合するために使用され得る、任意の好適な特徴、カットアウト、結合器、壁等を含むことができる、内側表面118Aを有する。例えば、図9に示されるように、第1のハンドル部材115Aの内側表面118Aは、本明細書にさらに詳細に説明されるように、とりわけ、それぞれ、バレル130、ピストン150、および/または第2のハンドル部材115Bに係合するために使用され得る、リブ120A、留保部材119A、および少なくとも1つの結合器121Aを形成することができる。 As shown in FIGS. 7-9, the handle 110 is formed by coupling the first handle member 115A to the second handle member 115B. Handle member 115A and handle member 115B can be relatively thin shells or the like and can be formed from any suitable material, such as the biocompatible materials described above. In other words, handle members 115A and 1158B can be substantially hollow and / or can define an inner volume (eg, inner volume 113). The first handle member 115A has a proximal end portion 116A and a distal end portion 117A. Further, any of the first handle members 115A may facilitate coupling of the first handle member 115A and the second handle member 115B and / or engage a portion of the piston 150 and / or barrel 130. It has an inner surface 118A that can include any suitable features, cutouts, couplers, walls, etc. that can be used. For example, as shown in FIG. 9, the inner surface 118A of the first handle member 115A can include, inter alia, a barrel 130, a piston 150, and / or a second, respectively, as described in more detail herein. A rib 120A, a retaining member 119A, and at least one coupler 121A can be formed that can be used to engage the other handle member 115B.
同様に、第2のハンドル部材115Bは、近位端部分116Bと、遠位端部分117Bとを有する。第2のハンドル部材115Bはまた、本明細書にさらに詳細に説明されるように、それぞれ、バレル130、ピストン150、および第1のハンドル部材115Aに係合するために使用され得る、リブ120B、留保部材119B、および少なくとも1つの結合器121Bを形成する、内側表面118Bを有する。図9に示されるように、例えば、第1のハンドル部材115Aおよび第2のハンドル部材115Bは、ともに結合され、集合的に、ハンドル100を形成する。第1のハンドル部材115Aおよび第2のハンドル部材115Bは、任意の好適な部材内で結合されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、第2のハンドル部材115Bの留保部材119Bは、第1のハンドル部材115Aの留保部材119Aの一部に噛合して受容するように構成される、開口部または同等物を画定することができる。同様に、第2のハンドル部材119Bの少なくとも1つの結合器121Bは、第1のハンドル部材115Aの関連付けられた結合器121Aの一部に噛合して受容するように構成される、開口部を画定することができる。いくつかの実施形態では、第1のハンドル部材115Aの留保部材119Aおよび結合器121Bは、第1のハンドル部材115Aを第2のハンドル部材115Bに結合するように動作可能であり得る、第2のハンドル部材115Bの留保部材119Bおよび結合器121Bの内側表面と締まり嵌めまたは摩擦嵌合を形成するように構成されることができる。他の実施形態では、第1のハンドル部材115Aおよび第2のハンドル部材115Bは、例えば、接着剤、超音波溶接、機械的締結具、および/または同等物等の任意の好適な方法を介して、結合されることができる。さらに、第1のハンドル部材115Aが、第2のハンドル部材115Bに結合されると、ハンドル部材115Aおよび115Bの内側表面118Aおよび118Bは、図9に示されるように、それぞれ、集合的に、ハンドル110の内側容積113を画定する。 Similarly, the second handle member 115B has a proximal end portion 116B and a distal end portion 117B. The second handle member 115B can also be used to engage the barrel 130, the piston 150, and the first handle member 115A, respectively, as described in further detail herein. Retaining member 119B and inner surface 118B forming at least one coupler 121B. As shown in FIG. 9, for example, the first handle member 115 </ b> A and the second handle member 115 </ b> B are coupled together to collectively form the handle 100. The first handle member 115A and the second handle member 115B can be combined in any suitable member. For example, in some embodiments, the retention member 119B of the second handle member 115B is an opening or equivalent configured to engage and receive a portion of the retention member 119A of the first handle member 115A. Things can be defined. Similarly, at least one coupler 121B of the second handle member 119B defines an opening configured to mate with and receive a portion of the associated coupler 121A of the first handle member 115A. can do. In some embodiments, the retention member 119A and coupler 121B of the first handle member 115A can be operable to couple the first handle member 115A to the second handle member 115B, a second The retaining member 119B of the handle member 115B and the inner surface of the coupler 121B can be configured to form an interference or friction fit. In other embodiments, the first handle member 115A and the second handle member 115B may be via any suitable method such as, for example, adhesives, ultrasonic welding, mechanical fasteners, and / or the like. Can be combined. Further, when the first handle member 115A is coupled to the second handle member 115B, the inner surfaces 118A and 118B of the handle members 115A and 115B, respectively, collectively, as shown in FIG. An inner volume 113 of 110 is defined.
注射器100のバレル130は、任意の好適な形状、サイズ、または構成であることができる。図10に示されるように、バレル130は、近位端部分131と、遠位端部分132を有し、それを通して管腔133を画定する。加えて、バレル130は、スロット136のセット(1つのみのが図10に示される)と、把持部分137とを画定する、外側表面を有する。把持部分137は、ユーザに注射器100に係合するための所定の場所を提供することによって、デバイスの使用を促進するように構成されることができる。把持部分137は、任意の好適な表面仕上げまたは同等物を有することができ、これは、いくつかの事例では、把持部分137とユーザの指および/または手との間の摩擦を増加させることができる。他の実施形態では、バレル130は、把持部分を含まない。 The barrel 130 of the syringe 100 can be any suitable shape, size, or configuration. As shown in FIG. 10, the barrel 130 has a proximal end portion 131 and a distal end portion 132 through which a lumen 133 is defined. In addition, the barrel 130 has an outer surface that defines a set of slots 136 (only one is shown in FIG. 10) and a gripping portion 137. The gripping portion 137 can be configured to facilitate use of the device by providing a predetermined location for the user to engage the syringe 100. The gripping portion 137 can have any suitable surface finish or equivalent, which in some cases can increase the friction between the gripping portion 137 and the user's fingers and / or hands. it can. In other embodiments, the barrel 130 does not include a gripping portion.
バレル130の管腔133は、本明細書にさらに詳細に説明されるように、ピストン150の少なくとも一部を移動可能に受容する。さらに、管腔133の少なくとも一部は、医薬品(例えば、トリアムシノロンアセトニド等のコルチコステロイドまたは本明細書に説明される任意の他の医薬品)を受容、貯蔵、格納、および/または別様に含有するように構成される、医薬品体積を画定することができる。いくつかの実施形態では、バレル130の少なくとも一部は、実質的に透明であることができ、および/またはユーザが、管腔133内の流体(例えば、医薬品/治療処方物)の体積を視覚的に点検することを可能にするように構成されるインジケータまたは同等物を含むことができる。いくつかの事例では、そのようなインジケータは、例えば、バレル130内に配置される流体の体積に関連する任意の数の線および/またはマーキングであることができる。他の実施形態では、バレル130は、実質的に不透明であることができ、および/またはインジケータまたは同等物を含まない。 The lumen 133 of the barrel 130 movably receives at least a portion of the piston 150, as described in further detail herein. Further, at least a portion of lumen 133 receives, stores, stores, and / or otherwise stores a pharmaceutical (eg, a corticosteroid such as triamcinolone acetonide or any other pharmaceutical described herein). A pharmaceutical volume configured to contain can be defined. In some embodiments, at least a portion of the barrel 130 can be substantially transparent and / or the user visually sees the volume of fluid (eg, pharmaceutical / therapeutic formulation) within the lumen 133. May include an indicator or the like configured to allow automatic inspection. In some instances, such an indicator can be any number of lines and / or markings associated with, for example, the volume of fluid disposed within the barrel 130. In other embodiments, the barrel 130 can be substantially opaque and / or does not include an indicator or equivalent.
遠位端部分132は、本明細書にさらに詳細に説明されるように、針ハブ160に物理的および流体的に結合されるように構成される、結合器138を含む、および/または形成する。バレル130の近位端部分131は、フランジ付き端部135を含み、スロット136のセット(1つのみのスロットが図10に示される)を画定する。上記に説明されるように、バレル130の少なくとも一部は、ハンドル110の内側容積113内に配置される(例えば、図16参照)。具体的には、バレル130の少なくとも近位端部分131は、ハンドル110がバレル130に対して移動され得る様式において、ハンドル110の中に挿入されることができる。言い換えると、バレル130の少なくとも近位端部分131は、ハンドル110によって画定された内側容積113内に移動可能に配置されることができる。さらに、バレル130の近位端部分131が、ハンドル110内に配置されると、それぞれ、ハンドル部材115Aおよび115Bのリブ120Aおよび120Bは、バレル130によって画定されたその関連付けられたスロット136内に移動可能に配置される。そのような配列は、例えば、バレル130に対するハンドル110の運動範囲を画定することができる。そのような配列はまた、近位または遠位方向におけるバレル130に対するハンドル110の平行移動運動を可能にしながら、バレル130を中心としたハンドル110の回転運動を限定することができる。このように、注射動作の間、ユーザによって印加される力の実質的に全ては、ハンドル110(したがって、ピストン150)を遠位方向に押勢し、ピストン150の回転をバレル130内で生じさせない。ピストン150(特に、エラストマ部材155)の回転運動をバレル130内で限定することによって、注射動作は、一貫して行われることができる。例えば、バレル130内のエラストマ部材155の回転運動を限定することによって、エラストマ部材155とバレル130との間の静的摩擦係数を克服するために必要とされる力は、印加される力が平行移動(すなわち、遠位)および回転成分の両方を含む場合より一貫する(部分および/または注射間において)。本配列は、以下に説明されるように、注射動作の間、より一貫した「抵抗消失」がハンドル110において感じられることを促進する。 The distal end portion 132 includes and / or forms a coupler 138 that is configured to be physically and fluidly coupled to the needle hub 160 as described in more detail herein. . The proximal end portion 131 of the barrel 130 includes a flanged end 135 and defines a set of slots 136 (only one slot is shown in FIG. 10). As described above, at least a portion of the barrel 130 is disposed within the inner volume 113 of the handle 110 (see, eg, FIG. 16). Specifically, at least the proximal end portion 131 of the barrel 130 can be inserted into the handle 110 in a manner that allows the handle 110 to be moved relative to the barrel 130. In other words, at least the proximal end portion 131 of the barrel 130 can be movably disposed within the inner volume 113 defined by the handle 110. Further, when the proximal end portion 131 of the barrel 130 is disposed within the handle 110, the ribs 120A and 120B of the handle members 115A and 115B, respectively, move into their associated slots 136 defined by the barrel 130. Arranged as possible. Such an arrangement can define the range of motion of the handle 110 relative to the barrel 130, for example. Such an arrangement can also limit the rotational movement of the handle 110 about the barrel 130 while allowing translational movement of the handle 110 relative to the barrel 130 in the proximal or distal direction. Thus, substantially all of the force applied by the user during the injection operation urges the handle 110 (and thus the piston 150) distally and does not cause rotation of the piston 150 within the barrel 130. . By limiting the rotational movement of the piston 150 (especially the elastomeric member 155) within the barrel 130, the injection operation can be performed consistently. For example, by limiting the rotational motion of the elastomeric member 155 within the barrel 130, the force required to overcome the static coefficient of friction between the elastomeric member 155 and the barrel 130 is parallel to the applied force. It is more consistent (including between parts and / or injections) than it includes both moving (ie, distal) and rotational components. This arrangement facilitates a more consistent “loss of resistance” being felt at the handle 110 during the injection operation, as described below.
加えて、バレル130のフランジ付き端部135およびハンドル部材115Aおよび115Bの内側表面118Aおよび118Bの配列は、それぞれ、近位または遠位方向におけるバレル130に対するハンドル110の平行移動の運動範囲を画定することができる(例えば、図16参照)。 In addition, the arrangement of flanged end 135 of barrel 130 and inner surfaces 118A and 118B of handle members 115A and 115B define the range of motion of translation of handle 110 relative to barrel 130 in the proximal or distal direction, respectively. (See, for example, FIG. 16).
注射器100のピストン150は、任意の好適な形状、サイズ、および/または構成であることができる。例えば、図7に戻って参照すると、ピストン150は、それぞれ、ハンドル110および/またはバレル130と関連付けられ、ひいては、ピストン150の少なくとも一部がハンドル110および/またはバレル130内に配置されることを可能にし得る、サイズおよび形状を有することができる。より具体的には、ピストン150は、近位端部分151と、遠位端部分152とを有する。ピストン150の近位端部分151は、ハンドル110の内側容積113内に配置されるように構成される。図7に示されるように、ピストン150の近位端部分151は、開口部154を画定し、ひいては、それぞれ、ハンドル部材115Aおよび115Bの留保部材119Aおよび119Bの少なくとも一部を受容することができる、タブ153または同等物を含む。例えば、いくつかの実施形態では、組立および/または製造プロセスの間、ハンドル部材115Aおよび115Bの結合に先立って、ピストン150の近位端部分151は、留保部材119Bの少なくとも一部がピストン150によって画定された開口部154内に配置されるように、第2のハンドル部材115Bの留保部材119Bに対して位置付けられることができる。言い換えると、ピストン150の近位端部分151またはその近傍のタブ153は、第1のハンドル部材115Aを第2のハンドル部材115Bに結合することに先立って、留保部材119Bの一部を中心として配置されることができる。したがって、ピストン150は、ハンドル110に固定して結合されることができる。 The piston 150 of the syringe 100 can be any suitable shape, size, and / or configuration. For example, referring back to FIG. 7, the piston 150 is associated with the handle 110 and / or the barrel 130, respectively, and thus, at least a portion of the piston 150 is disposed within the handle 110 and / or the barrel 130. It can have a size and shape that can be made possible. More specifically, the piston 150 has a proximal end portion 151 and a distal end portion 152. Proximal end portion 151 of piston 150 is configured to be disposed within inner volume 113 of handle 110. As shown in FIG. 7, the proximal end portion 151 of the piston 150 defines an opening 154 and thus can receive at least a portion of the retaining members 119A and 119B of the handle members 115A and 115B, respectively. , Tab 153 or equivalent. For example, in some embodiments, the proximal end portion 151 of the piston 150 is secured by at least a portion of the retaining member 119B by the piston 150 prior to coupling of the handle members 115A and 115B during the assembly and / or manufacturing process. The second handle member 115B can be positioned relative to the retaining member 119B so as to be disposed within the defined opening 154. In other words, the proximal end portion 151 of the piston 150 or the tab 153 in the vicinity thereof is centered about a portion of the retaining member 119B prior to coupling the first handle member 115A to the second handle member 115B. Can be done. Accordingly, the piston 150 can be fixedly coupled to the handle 110.
ピストン150の遠位端部分152は、バレル130の管腔133内に移動可能に配置されるように構成される。図7に示されるように、ピストン150の遠位端部分152は、エラストマ部材155を含む、および/またはそれに結合される。いくつかの実施形態では、エラストマ部材155は、ピストン150とモノリシックに形成されることができる(例えば、オーバーモールドまたは同等物)。他の実施形態では、エラストマ部材155は、ピストン150から独立して形成され、そこに結合されることができる。エラストマ部材155は、任意の好適な硬さおよび/または硬度を有し得る、不活性および/または生体適合性材料から作製されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、エラストマ部材155は、ゴム、シリコーン、プラスチック、ナイロン、ポリマー、任意の他の好適な材料、またはそれらの組み合わせから形成/または構築されることができる。いくつかの実施形態では、エラストマ部材155の少なくとも一部は、その元の形状を実質的に維持しながら、変形または同等物を行うように構成されることができる。すなわち、エラストマ部材155は、エラストマ部材155が実質的に再構成および/または同等物を受けないように防止しながら、その少なくともある程度の変形を可能にするために十分に低い、硬度を有することができる。 The distal end portion 152 of the piston 150 is configured to be movably disposed within the lumen 133 of the barrel 130. As shown in FIG. 7, the distal end portion 152 of the piston 150 includes and / or is coupled to an elastomeric member 155. In some embodiments, the elastomeric member 155 can be monolithically formed with the piston 150 (eg, overmolded or equivalent). In other embodiments, the elastomeric member 155 can be formed independently of the piston 150 and coupled thereto. The elastomeric member 155 can be made from an inert and / or biocompatible material that can have any suitable hardness and / or hardness. For example, in some embodiments, the elastomeric member 155 can be formed / constructed from rubber, silicone, plastic, nylon, polymer, any other suitable material, or combinations thereof. In some embodiments, at least a portion of the elastomeric member 155 can be configured to deform or equivalent while substantially maintaining its original shape. That is, the elastomeric member 155 may have a hardness that is sufficiently low to allow at least some deformation thereof while preventing the elastomeric member 155 from undergoing substantially reconfiguration and / or equivalent. it can.
エラストマ部材155は、エラストマ部材155の外側表面が管腔133を画定するバレル130の内側表面と接触するように、管腔113内に配置されることができる。いくつかの実施形態では、エラストマ部材155およびバレル130の内側表面は、集合的に、実質的液密シールおよび/または密閉シールを形成し、これは、例えば、バレル130内に配置される物質(例えば、医薬品)の漏出、ガス抜け、汚染、および/または同等物を防止することができる。さらに、エラストマ部材155は、印加される力が所定の閾値を上回るとき、バレル130内のピストン150および/またはエラストマ部材155の移動が限定されるようなサイズ、形状を有することができ、および/またはそのような材料から構築されることができる。このように、ピストン150は、本明細書にさらに詳細に説明されるように、例えば、ハンドル110上に付与される力が、医薬品を標的組織の中に注射するために十分になるまで、バレル130に対して実質的に固定された位置に維持されることができる。いくつかの実施形態では、エラストマ部材155のサイズ、形状、および/または構成は、例えば、ピストン150をバレル130内で移動させるために使用される力の量を増減させるように変化されることができ、これは、本明細書にさらに詳細に説明されるように、いくつかの事例では、標的組織および/または同等物に関連する1つまたはそれを上回る特性に基づくことができる。 Elastomer member 155 can be disposed in lumen 113 such that the outer surface of elastomer member 155 contacts the inner surface of barrel 130 that defines lumen 133. In some embodiments, the elastomeric member 155 and the inner surface of the barrel 130 collectively form a substantially liquid tight seal and / or hermetic seal, which can be, for example, a substance ( For example, leakage of pharmaceuticals), outgassing, contamination, and / or the like can be prevented. Further, the elastomeric member 155 can have a size, shape such that movement of the piston 150 and / or elastomeric member 155 within the barrel 130 is limited when the applied force exceeds a predetermined threshold, and / or Or it can be constructed from such materials. In this way, the piston 150 can be barreled until, for example, the force applied on the handle 110 is sufficient to inject the drug into the target tissue, as described in more detail herein. It can be maintained in a substantially fixed position relative to 130. In some embodiments, the size, shape, and / or configuration of the elastomeric member 155 can be varied to increase or decrease the amount of force used to move the piston 150 within the barrel 130, for example. This can be based on one or more characteristics associated with the target tissue and / or the equivalent in some cases, as described in more detail herein.
注射器100の針ハブ160は、任意の好適な形状、サイズ、および/または構成であることができる。図11−13、15、および16に示されるように、針ハブ160は、近位端部分161と、遠位端部分162と、インジケータ部分168と、一対のタブ164とを有し、管腔167(例えば、図16参照)を画定する。針ハブ160の近位端部分161は、バレル130の遠位端部分132に結合されるように構成される。例えば、針ハブ160は、バレル130の結合器138に噛合して係合し、針ハブ160をバレル130に結合し、針ハブ160の管腔167をバレル130の管腔133と流体連通するように設置し得る、結合器163(例えば、図16参照)を含むことができる。いくつかの実施形態では、針ハブ160の結合器163およびバレル130の結合器138は、螺合結合または同等物を形成することができる。そのような実施形態では、ユーザは、例えば、タブ164に係合し、針ハブ160をバレル130に対して回転させ、それによって、針ハブ160の結合器163をバレル130の結合器138上に螺合することができる。いくつかの実施形態では、針ハブ160の結合器163は、例えば、そこに結合されると、バレル130の遠位端部分132と液密シールを形成するように構成される、Luer−Lok(登録商標)(または他の係止機構)等の係止機構および/または同等物であることができる。針ハブ160の遠位端部分162は、基部165を含む、および/またはそこに結合され、これは、ひいては、以下に説明されるように、マイクロニードル166に結合される、および/またはそれを形成する。針ハブ160のインジケータ部分168は、マイクロニードル166の1つまたはそれを上回る特性に関連する視覚的インジケーションを提供するように構成される。例えば、本実施形態では、インジケータ部分168は、マイクロニードル166の有効長に関連する視覚的インジケーション(例えば、図12に示されるように、「900」マイクロメートル)を提供するように構成されることができる。 Needle hub 160 of syringe 100 can be any suitable shape, size, and / or configuration. As shown in FIGS. 11-13, 15, and 16, needle hub 160 has a proximal end portion 161, a distal end portion 162, an indicator portion 168, and a pair of tabs 164, and a lumen 167 (see, eg, FIG. 16). The proximal end portion 161 of the needle hub 160 is configured to be coupled to the distal end portion 132 of the barrel 130. For example, the needle hub 160 meshes and engages the coupler 138 of the barrel 130 to couple the needle hub 160 to the barrel 130 and fluidly communicate the lumen 167 of the needle hub 160 with the lumen 133 of the barrel 130. A coupler 163 (see, eg, FIG. 16) can be included. In some embodiments, the coupler 163 of the needle hub 160 and the coupler 138 of the barrel 130 can form a threaded coupling or the like. In such an embodiment, the user may, for example, engage the tab 164 and rotate the needle hub 160 relative to the barrel 130, thereby causing the coupler 163 of the needle hub 160 onto the coupler 138 of the barrel 130. Can be screwed together. In some embodiments, the coupler 163 of the needle hub 160 is configured to form a fluid tight seal with the distal end portion 132 of the barrel 130 when coupled thereto, for example, Luer-Lok ( Can be a locking mechanism such as ( registered trademark) (or other locking mechanism) and / or the like. The distal end portion 162 of the needle hub 160 includes and / or coupled to a base 165, which in turn is coupled to and / or coupled to the microneedle 166, as described below. Form. The indicator portion 168 of the needle hub 160 is configured to provide a visual indication related to one or more characteristics of the microneedle 166. For example, in this embodiment, indicator portion 168 is configured to provide a visual indication related to the effective length of microneedle 166 (eg, “900” micrometers as shown in FIG. 12). be able to.
基部165は、任意の好適な形状、サイズ、および/または構成であることができ、注射事象の間、眼球組織の一部に接触するように構成されることができる。例えば、示されるように、基部165は、物質が針を通して標的組織の中に運搬されるとき、標的組織の標的表面に接触するように構成される、凸面遠位端表面を有する(例えば、図18参照)。いくつかの実施形態では、遠位端表面は、遠位端表面が標的表面と接触すると、標的表面と実質的液密シールを画定するように構成される、シール部分(図では識別されない)を含む。例えば、基部165の遠位端表面は、シール部分が、標的表面と連続的であって、実質的液密シールを形成するように、標的表面を変形させることができる。いくつかの実施形態では、シール部分は、マイクロニードル166を中心として対称であることができる。 The base 165 can be any suitable shape, size, and / or configuration and can be configured to contact a portion of ocular tissue during an injection event. For example, as shown, the base 165 has a convex distal end surface that is configured to contact the target surface of the target tissue as the substance is conveyed through the needle and into the target tissue (eg, FIG. 18). In some embodiments, the distal end surface includes a seal portion (not identified in the figure) configured to define a substantially fluid tight seal with the target surface when the distal end surface contacts the target surface. Including. For example, the distal end surface of the base 165 can deform the target surface such that the seal portion is continuous with the target surface and forms a substantially fluid tight seal. In some embodiments, the seal portion can be symmetric about the microneedle 166.
いくつかの実施形態では、基部165は、比較的に可撓性であって、および/または比較的に低硬度を有する、材料または材料の組み合わせから形成されることができる。いくつかの事例では、基部165は、それと接触して設置されると、眼球組織への損傷を限定および/または防止するために十分に低い硬度を伴う材料から形成されることができる。いくつかの事例では、基部165は、眼球組織と接触して設置されると、変形するように構成されることができる(例えば、弾性的または塑性的に)。他の実施形態では、基部165は、基部165が、標的組織と接触して設置され、および/またはそれに対して圧接されると、標的組織(および基部ではない)が変形されるような十分な硬度の材料から形成されることができる。いくつかの実施形態では、例えば、基部165は、医療グレードステンレス鋼から構築され、約1.6μm Ra未満の表面仕上げを有する。このように、表面仕上げは、基部165と標的組織との間の実質的液密シールの形成を促進することができる。 In some embodiments, the base 165 can be formed from a material or combination of materials that is relatively flexible and / or has a relatively low hardness. In some cases, the base 165 can be formed from a material with a hardness that is low enough to limit and / or prevent damage to ocular tissue when placed in contact therewith. In some cases, the base 165 can be configured to deform (eg, elastically or plastically) when placed in contact with ocular tissue. In other embodiments, the base 165 is sufficient such that when the base 165 is placed in contact with and / or pressed against the target tissue, the target tissue (and not the base) is deformed. It can be formed from a material of hardness. In some embodiments, for example, the base 165 is constructed from medical grade stainless steel and has a surface finish of less than about 1.6 μm Ra. As such, the surface finish can facilitate the formation of a substantially fluid tight seal between the base 165 and the target tissue.
さらに、基部165が、針ハブ160に結合されると、マイクロニードル166によって画定された管腔169は、針ハブ160の管腔167と流体連通する(例えば、図16参照)。したがって、物質は、本明細書にさらに詳細に説明されるように、針ハブ160の管腔167およびマイクロニードル166の管腔169を通して流動し、標的組織の中に注射されることができる。 Further, when the base 165 is coupled to the needle hub 160, the lumen 169 defined by the microneedle 166 is in fluid communication with the lumen 167 of the needle hub 160 (see, eg, FIG. 16). Thus, the substance can flow through the lumen 167 of the needle hub 160 and the lumen 169 of the microneedle 166 and be injected into the target tissue, as described in further detail herein.
マイクロニードル166は、患者の標的組織に貫通するように構成される、任意の好適なデバイスまたは構造であることができる。例えば、マイクロニードル166は、眼球組織に貫通するように構成される、本明細書に説明されるマイクロニードルのいずれかであることができる。いくつかの実施形態では、マイクロニードル166は、30ゲージマイクロニードル、32ゲージマイクロニードル、または34ゲージマイクロニードルであることができる。図13に示されるように、マイクロニードル166は、基部165の遠位表面から距離D1(本明細書では、「有効長」とも称される)だけ延在する。いくつかの実施形態では、マイクロニードル166の形状および/またはサイズは、標的組織の少なくとも一部と対応することができる。例えば、いくつかの実施形態では、マイクロニードル166の有効長(例えば、基部165の外側または遠位にある、マイクロニードル166の部分)は、マイクロニードル166が眼球組織の中に挿入されると、マイクロニードル166の一部が、強膜または眼の上脈絡膜腔内に配置されるように、眼球組織の一部と対応することができる。具体的には、本実施形態では、有効長および/または距離D1は、約900マイクロメートル(μm)である。さらに、針ハブ160のインジケータ部分168は、ユーザに、有効長および/または距離D1に関連する視覚的インジケーションを提供するように構成されることができる。図11−13には図示されないが、いくつかの実施形態では、マイクロニードル166は、ベベル幾何学形状(例えば、ベベル角度、ベベル高さ、ベベル縦横比、または同等物)を有することができ、これは、標的組織の中へのマイクロニードル166の先端の穿刺および/または挿入を促進することができ、マイクロニードル166の開口部(図示せず)は、注射事象の間、所望の領域内に維持されることができる。いくつかの実施形態では、マイクロニードル166または本明細書に説明されるマイクロニードルのいずれかは、2013年8月27日に出願され、「Apparatus and Method for Drug Delivery Using Microneedles」と題された国際特許出願公開第WO2014/036009号(出願第PCT/US2013/056863号)、および/または2014年5月2日に出願され、「Apparatus and Method for Ocular Injection」と題された国際特許出願公開第WO2014/179698号(国際出願第PCT/US2014/036590号)(それぞれ、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる)に図示および説明されるタイプのベベルまたは他の特性を含むことができる。 The microneedle 166 can be any suitable device or structure configured to penetrate the target tissue of the patient. For example, the microneedle 166 can be any of the microneedles described herein configured to penetrate eyeball tissue. In some embodiments, the microneedle 166 can be a 30 gauge microneedle, a 32 gauge microneedle, or a 34 gauge microneedle. As shown in FIG. 13, the microneedle 166 extends a distance D 1 (also referred to herein as “effective length”) from the distal surface of the base 165. In some embodiments, the shape and / or size of the microneedle 166 can correspond to at least a portion of the target tissue. For example, in some embodiments, the effective length of the microneedle 166 (eg, the portion of the microneedle 166 that is outside or distal to the base 165) is such that when the microneedle 166 is inserted into ocular tissue, A portion of the microneedle 166 can correspond to a portion of the ocular tissue such that the portion of the microneedle 166 is placed within the sclera or the superior choroidal space of the eye. Specifically, in this embodiment, the effective length and / or distance D 1 is about 900 micrometers (μm). Further, the indicator portion 168 of the needle hub 160 may be the user, it is configured to provide a visual indication relating to the effective length and / or distance D 1. Although not illustrated in FIGS. 11-13, in some embodiments, the microneedle 166 can have a bevel geometry (eg, bevel angle, bevel height, bevel aspect ratio, or the like) This can facilitate puncture and / or insertion of the tip of the microneedle 166 into the target tissue, and the opening of the microneedle 166 (not shown) is within the desired area during the injection event. Can be maintained. In some embodiments, the microneedle 166 or any of the microneedles described herein is filed on August 27, 2013 and is entitled “Apparatus and Method for Drug Delivery Microneedles”. Patent Application Publication No. WO2014 / 036009 (Application No. PCT / US2013 / 056863) and / or International Patent Application Publication No. WO2014 filed May 2, 2014 and entitled “Apparatus and Method for Ocular Injection”. / 179698 (International Application No. PCT / US2014 / 036590), each of which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes. Type of bevel or other properties that are illustrated and described may include.
上記に説明されるように、基部165は、針ハブ160に結合されることができ、これは、ひいては、バレルの管腔133、針ハブ160の管腔167、およびマイクロニードル166の管腔169が、流体流路を画定し、それを通してバレル130内に含有される医薬品および/または物質が、流動し、例えば、標的組織の中に注射され得るように、バレル130に結合される。 As described above, the base 165 can be coupled to the needle hub 160, which in turn is a barrel lumen 133, a needle hub 160 lumen 167, and a microneedle 166 lumen 169. Is coupled to the barrel 130 such that a pharmaceutical and / or substance contained within the barrel 130 flows therethrough, for example, can be injected into the target tissue.
注射器100のキャップ170は、バレル130の遠位端部分132に隣接して除去可能に配置され、針ハブ160の少なくとも一部を実質的に格納、被覆、封入、保護、隔離等するように構成される。より具体的には、キャップ170は、医療用注射器100の残りの部分に対して移動され、針ハブ160の少なくとも一部をキャップ170の内側容積174内に位置付けることができる(例えば、図14参照)。したがって、キャップ170は、針ハブ160のサイズおよび/または形状に関連する、および/または少なくとも部分的にそれに基づく、サイズおよび/または形状を有することができる。いくつかの実施形態では、キャップ170および針ハブ160の一部は、集合的に、摩擦嵌合または同等物を画定することができ、これは、キャップ170を針ハブ160に対して実質的に固定された位置に維持する際に動作可能であることができる。加えて、いくつかの実施形態では、キャップ170および針ハブ160の一部は、集合的に、実質的液密および/または実質的密閉シールを形成し、これは、ひいては、医薬品送達デバイス100の使用に先立って、マイクロニードル166の無菌状態を維持することができる。例えば、図示されないが、キャップ170は、使用に先立って、マイクロニードル166の無菌状態を維持するように構成される、プラグ、シール、滅菌部材(例えば、ワイプ、パッド等)、および/または同等物を含むことができる。さらに、図14に示されるように、マイクロニードル166のサイズおよび/または有効長に関連する視覚的インジケーションをユーザに提供し得る、キャップ170は、インジケータ部分173を含む。いくつかの実施形態では、インジケータ部分173は、針ハブ160のインジケータ部分168と形態および機能が実質的に類似することができ、実質的に同一の視覚的インジケーションを提供するように構成されることができる。 The cap 170 of the syringe 100 is removably disposed adjacent to the distal end portion 132 of the barrel 130 and is configured to substantially store, cover, enclose, protect, isolate, etc. at least a portion of the needle hub 160. Is done. More specifically, the cap 170 can be moved relative to the remainder of the medical syringe 100 to position at least a portion of the needle hub 160 within the inner volume 174 of the cap 170 (see, eg, FIG. 14). ). Accordingly, the cap 170 can have a size and / or shape that is related to and / or at least partially based on the size and / or shape of the needle hub 160. In some embodiments, the cap 170 and a portion of the needle hub 160 can collectively define a friction fit or the like, which substantially separates the cap 170 from the needle hub 160. It can be operable in maintaining a fixed position. In addition, in some embodiments, the cap 170 and a portion of the needle hub 160 collectively form a substantially fluid-tight and / or substantially hermetic seal, which in turn can be associated with the drug delivery device 100. Prior to use, the sterility of the microneedle 166 can be maintained. For example, although not shown, the cap 170 is configured to maintain the sterility of the microneedle 166 prior to use, a plug, seal, sterilizing member (eg, wipe, pad, etc.), and / or the like. Can be included. Further, as shown in FIG. 14, the cap 170 that can provide the user with visual indications related to the size and / or effective length of the microneedle 166 includes an indicator portion 173. In some embodiments, the indicator portion 173 can be substantially similar in form and function to the indicator portion 168 of the needle hub 160 and is configured to provide substantially the same visual indication. be able to.
図15−18に示されるように、いくつかの事例では、ユーザ(例えば、医師、技術者、看護士、内科医、眼科医等)は、ある実施形態によると、注射器100を操作し、薬物処方物を眼の上脈絡膜腔に送達することができる。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して、患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して、患者を処置する、または眼球疾患における任意のVEGF治療を改善するために使用される。いくつかの事例では、注射事象に先立って、ユーザは、例えば、バレル130の遠位端部分132を流体リザーバまたは同等物および/または任意の好適な移送デバイス(図示せず)に結合し、ある体積の医薬品および/または薬物処方物をバレル130の管腔の中に移送することができる。例えば、いくつかの実施形態では、バレル130の遠位端部分132は、本明細書に説明されるもの等の薬物処方物を含有する流体リザーバに貫通するように構成される貫通部材を有する、移送アダプタおよび/または同等物に物理的および流体的に結合されることができる。そのような移送アダプタは、2014年5月2日に出願され、「Apparatus and Method for Ocular Injection」と題された国際特許出願公開第WO2014/179698号(出願第PCT/US2014/036590号)(あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる)に図示および説明されるアダプタ21280に類似することができる。したがって、貫通部材は、移送アダプタを流体リザーバと流体連通するように設置する。移送アダプタがバレル130に物理的および流体的に結合されると、移送アダプタは、同様に、バレル130の管腔133を流体リザーバと流体連通するように設置する。 As shown in FIGS. 15-18, in some cases, a user (eg, a doctor, technician, nurse, physician, ophthalmologist, etc.) may operate the syringe 100 and use a drug, according to an embodiment. The formulation can be delivered to the suprachoroidal space of the eye. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept and is used to treat a patient for wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, or wet AMD associated with RVO. The In some embodiments, the drug formulation comprises triamcinolone acetonide and is used in conjunction with aflibercept for wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, or wet AMD associated with RVO Used to treat patients, or to improve any VEGF therapy in ocular disease. In some cases, prior to the injection event, the user may, for example, couple the distal end portion 132 of the barrel 130 to a fluid reservoir or equivalent and / or any suitable transfer device (not shown). A volume of pharmaceutical product and / or drug formulation can be transferred into the lumen of barrel 130. For example, in some embodiments, the distal end portion 132 of the barrel 130 has a penetrating member configured to penetrate a fluid reservoir containing a drug formulation, such as those described herein. It can be physically and fluidly coupled to the transfer adapter and / or the like. Such a transfer adapter is filed on May 2, 2014 and is published in International Patent Application Publication No. WO 2014/179698 (Application No. PCT / US2014 / 036590) entitled “Apparatus and Method for Ocular Injection” (any PCT / US2014 / 036590) For purposes of reference, it may be similar to the adapter 21280 illustrated and described herein, which is incorporated herein by reference in its entirety. Accordingly, the penetrating member installs the transfer adapter in fluid communication with the fluid reservoir. When the transfer adapter is physically and fluidly coupled to the barrel 130, the transfer adapter similarly places the lumen 133 of the barrel 130 in fluid communication with the fluid reservoir.
バレル130が流体リザーバ(図示せず)と流体連通すると、ユーザは、ハンドル110をバレル130に対して近位方向に移動させることによって、注射器100を操作することができ、これは、ひいては、バレル130の管腔133内に配置されるピストン150を近位方向に移動させる。したがって、ピストン150のエラストマ部材155の遠位のバレル130によって画定された管腔133の一部に関連する体積は、増加し、エラストマ部材155の近位の管腔133の一部に関連する体積は、減少する。いくつかの実施形態では、エラストマ部材155とバレル130の内側表面との間に画定された摩擦嵌合および/または流体シールは、ピストン150の近位移動(例えば、エラストマ部材155の遠位の管腔133の一部の体積の増加)が、ある体積の医薬品および/または薬物処方物を流体リザーバからエラストマ部材155の遠位の管腔133の一部(例えば、医薬品体積)の中に引き込む際に動作可能であり得る、負圧差を管腔133の一部内にもたたらすようなものであることができる。いくつかの実施形態では、所定の体積の薬物処方物が、バレル130の管腔133の中に引き込まれることができる。他の実施形態では、管腔133の中に引き込まれる薬物処方物の体積は、事前に判定されない。所望の量の薬物処方物がバレル130内に含有されると、ユーザは、例えば、バレル130を移送アダプタ(図示せず)から結合解除することができる。さらに、いくつかの実施形態では、結合器138および/またはバレル130の遠位端部分132は、バレル130の管腔133をバレル130の外側体積から流体的に隔離するように構成される、自己シールポートおよび/または任意の他の好適なポートを含むことができる。ある体積の薬物形態を流体リザーバからバレル130の管腔133の中に移送するように上記に説明されるが、他の実施形態では、注射器100は、例えば、製造プロセスおよび/または任意の他の時間の間、使用に先立って、事前に充填されることができる。 When the barrel 130 is in fluid communication with a fluid reservoir (not shown), the user can manipulate the syringe 100 by moving the handle 110 proximally relative to the barrel 130, which in turn is the barrel. The piston 150 disposed in the 130 lumens 133 is moved in the proximal direction. Thus, the volume associated with the portion of lumen 133 defined by the distal barrel 130 of the elastomeric member 155 of the piston 150 increases and the volume associated with the portion of the lumen 133 proximal of the elastomeric member 155. Decrease. In some embodiments, the friction fit and / or fluid seal defined between the elastomeric member 155 and the inner surface of the barrel 130 may cause proximal movement of the piston 150 (eg, a distal tube of the elastomeric member 155). As the volume of the portion of the cavity 133) increases the volume of the drug and / or drug formulation from the fluid reservoir into the portion of the lumen 133 distal to the elastomeric member 155 (eg, the drug volume). Can be operable to cause a negative pressure difference to be introduced into a portion of the lumen 133. In some embodiments, a predetermined volume of drug formulation can be drawn into the lumen 133 of the barrel 130. In other embodiments, the volume of drug formulation drawn into lumen 133 is not determined in advance. Once the desired amount of drug formulation is contained within the barrel 130, the user can, for example, uncouple the barrel 130 from a transfer adapter (not shown). Further, in some embodiments, the coupler 138 and / or the distal end portion 132 of the barrel 130 is configured to fluidly isolate the lumen 133 of the barrel 130 from the outer volume of the barrel 130. A sealing port and / or any other suitable port can be included. While described above to transfer a volume of drug form from the fluid reservoir into the lumen 133 of the barrel 130, in other embodiments, the syringe 100 may be manufactured, for example, in the manufacturing process and / or any other During time, it can be pre-filled prior to use.
いくつかの事例では、所望の量の薬物処方物がバレル130内に含有されると、ユーザは、注射器100を操作し、針ハブ160(例えば、キャップ170内に配置される、またはキャップ170内に配置されない)をバレル130の遠位端部分132に結合し、それによって、マイクロニードル166の管腔169をバレル130の管腔133と流体連通するように設置することができる。針ハブ160がバレル130に結合されると、ユーザは、それを中心として配置される場合、キャップ170を針ハブ160から除去することができる。他の事例では、キャップ170は、事前に除去されていることができる。したがって、ユーザは、マイクロニードル166が所望の注射部位またはその近傍に配置されるように、注射器100を眼球組織に対して位置付けることができる。いくつかの事例では、注射部位は、例えば、縁32から所定の距離であることができる。例えば、図17に示されるように、注射部位は、約1mm、約2mm、約3mm、約4mm、約5mm、約6mm、約7mm、約8mm、約9mm、約10mm、またはそれを上回る、縁32から距離D2であることができる。他の事例では、注射部位は、眼の任意の好適な部分に対することができる。 In some cases, once the desired amount of drug formulation is contained in the barrel 130, the user operates the syringe 100 and is placed within the needle hub 160 (eg, cap 170 or within cap 170). To the distal end portion 132 of the barrel 130 so that the lumen 169 of the microneedle 166 can be placed in fluid communication with the lumen 133 of the barrel 130. Once the needle hub 160 is coupled to the barrel 130, the user can remove the cap 170 from the needle hub 160 when positioned about it. In other cases, the cap 170 can be removed in advance. Thus, the user can position the syringe 100 relative to the ocular tissue so that the microneedle 166 is positioned at or near the desired injection site. In some cases, the injection site can be a predetermined distance from the edge 32, for example. For example, as shown in FIG. 17, the injection site can be about 1 mm, about 2 mm, about 3 mm, about 4 mm, about 5 mm, about 6 mm, about 7 mm, about 8 mm, about 9 mm, about 10 mm, or more. can from 32 a distance D 2. In other cases, the injection site can be to any suitable part of the eye.
マイクロニードル166が所望の注射部位またはその近傍にあると、針ハブ160の基部165は、マイクロニードル166が標的表面の中に挿入されるにつれて、眼10の標的表面に対して圧接されることができる。したがって、針ハブ160の基部165は、標的表面(例えば、図18に示されるように、眼10の結膜45)を変形させ、そこに陥入を画定し、および/または別様にその中に「くぼみ」を形成することができる。「くぼみ」は、マイクロニードル166を介したバレル130から標的領域への医薬品の所望の移送を促進することができる。針ハブ160の基部165、したがって、くぼみは、手順(例えば、SCS36の中への医薬品の注射)全体を通して、そのような位置に維持されることができる。このように、「くぼみ」(例えば、基部165の遠位表面と標的場所の表面との間の界面)は、注射の間および注射後、標的領域からの医薬品の滲出を限定および/または防止し、それによって、標的領域(例えば、SCS36)への医薬品の望ましい移送を助長することができる。上記に説明されるように、いくつかの実施形態では、基部165の遠位(または接触)表面は、シール部分を含むことができ、これは、凸面表面、平滑仕上げを有する(例えば、Ra=1.6μm未満の表面仕上げを伴う)表面、または同等物であることができる。 When the microneedle 166 is at or near the desired injection site, the base 165 of the needle hub 160 can be pressed against the target surface of the eye 10 as the microneedle 166 is inserted into the target surface. it can. Accordingly, the base 165 of the needle hub 160 deforms the target surface (eg, the conjunctiva 45 of the eye 10 as shown in FIG. 18), defines an intrusion therein, and / or otherwise is therein. A “recess” can be formed. The “recess” can facilitate the desired transfer of drug from the barrel 130 to the target area via the microneedle 166. The base 165 of the needle hub 160, and thus the indentation, can be maintained in such a position throughout the procedure (eg, injection of a pharmaceutical agent into the SCS 36). In this way, the “indentation” (eg, the interface between the distal surface of the base 165 and the surface of the target location) limits and / or prevents the exudation of the drug from the target area during and after the injection. , Thereby facilitating the desired transfer of the medicament to the target area (eg, SCS 36). As described above, in some embodiments, the distal (or contact) surface of the base 165 can include a seal portion, which has a convex surface, a smooth finish (eg, Ra = Surface (with a surface finish of less than 1.6 μm), or the like.
加えて、いくつかの実施形態では、マイクロニードル166は、実質的に垂直または角度約80°〜約100°において、眼10の中に挿入され、短穿通距離(例えば、約1.1mm、約1mm、約0.9mm、またはそれ未満)において、上脈絡膜腔に到達する。これは、急峻な角度において上脈絡膜腔に接近し、強膜20および他の眼球組織を通してより長い穿通経路をとり、方法の侵襲性、マイクロニードル跡のサイズを増加させ、その結果、感染症および/または血管破裂のリスクを増加させる、長い従来のマイクロニードル166またはカニューレと対照的である。そのような長いマイクロニードル166を用いると、挿入深度を精密に制御する能力は、本明細書に説明されるマイクロマイクロニードル166アプローチと比較して減少される。 In addition, in some embodiments, the microneedle 166 is inserted into the eye 10 at a substantially vertical or angle of about 80 ° to about 100 ° and has a short penetration distance (eg, about 1.1 mm, about At 1 mm, about 0.9 mm or less), the suprachoroidal space is reached. This approaches the suprachoroidal space at a steep angle and takes a longer penetration path through the sclera 20 and other ocular tissues, increasing the invasiveness of the method, the size of the microneedle traces, resulting in infection and In contrast to long conventional microneedles 166 or cannulas that increase the risk of vascular rupture. With such a long microneedle 166, the ability to precisely control the insertion depth is reduced compared to the micromicroneedle 166 approach described herein.
いったんマイクロニードル166の遠位端部分が、眼10のSCS36、強膜20の下側部分、および/または脈絡膜28の上側部分のうちの少なくとも1つ内に配置されると(図18)、医薬品は、バレル130から運搬されることができる。より具体的には、くぼみを結膜45に維持しながら、ユーザは、力をハンドル110に付与し、注入事象を開始することができる。いくつかの事例では、挿入の間等、ユーザによってハンドル110上に付与される力は、マイクロニードル166の遠位先端が所望の位置内に配置されないと(例えば、マイクロニードル166は、眼10の強膜20内にあって、SCS36にはないとき)、ピストン150をバレル130内で移動させるために不十分であり得る。換言すると、注射器100は、別の異なる領域への送達を限定および/または防止するように構成または「較正」されながら、ユーザが薬物処方物の少なくとも一部を領域に送達することを補助するように構成されることができる。 Once the distal end portion of the microneedle 166 is placed in at least one of the SCS 36 of the eye 10, the lower portion of the sclera 20, and / or the upper portion of the choroid 28 (FIG. 18), the pharmaceutical product Can be transported from the barrel 130. More specifically, while maintaining the indentation in the conjunctiva 45, the user can apply force to the handle 110 to initiate an infusion event. In some cases, the force applied on the handle 110 by the user, such as during insertion, may occur when the distal tip of the microneedle 166 is not placed in the desired position (eg, the microneedle 166 is It may be insufficient to move the piston 150 within the barrel 130 (when in the sclera 20 and not in the SCS 36). In other words, the syringe 100 is configured or “calibrated” to limit and / or prevent delivery to another different area while assisting the user in delivering at least a portion of the drug formulation to the area. Can be configured.
いくつかの実施形態では、注射器100は、例えば、薬物処方物が高信頼度を伴って標的領域に送達され得るように、マイクロニードル166の遠位先端が標的領域内にあるとき、ユーザに知らせるように構成されることができる。例えば、注射器100は、マイクロニードル166の遠位先端が、強膜20等のより大きい密度を有する、眼10のある領域内に配置されると、バレル130の管腔133内のピストン150の移動を限定するように構成されることができる。いくつかの事例では、注射器100は、印加される力が約6ニュートン(N)等の所定の閾値を下回ると、管腔133内のピストン150の移動を限定することができる。逆に、注射器100は、マイクロニードル166の遠位先端が標的場所(例えば、SCS36等のより低い密度を有する領域)内に配置されると、かつ約6N未満の大きさを有する力がピストン150および/またはハンドル110上に付与されると、バレル130内のピストン150の移動を可能にすることができる。このように、システムは、フィードバック(例えば、触知フィードバック)をユーザに提供し、ユーザが薬物処方物を高信頼度を伴って標的領域に送達することを可能にするように構成または「較正」されることができる。いくつかの事例では、ユーザは、バレル130内のピストン150の移動または移動の欠如を観察し、医薬品が眼に運搬されたかどうかを判定することができる。医薬品が運搬されていない場合、ユーザは、適宜、応答することができる。例えば、ユーザは、システムを再整合させ、異なる注射部位に再位置決めし、および/または異なるサイズのマイクロニードル166(例えば、異なるマイクロニードル166長)を使用することができる。 In some embodiments, the syringe 100 informs the user when the distal tip of the microneedle 166 is within the target area, for example, so that the drug formulation can be delivered to the target area with high reliability. Can be configured as follows. For example, the syringe 100 moves the piston 150 within the lumen 133 of the barrel 130 when the distal tip of the microneedle 166 is positioned within an area of the eye 10 that has a greater density, such as the sclera 20. Can be configured to limit. In some cases, the syringe 100 can limit the movement of the piston 150 within the lumen 133 when the applied force falls below a predetermined threshold, such as about 6 Newtons (N). Conversely, the syringe 100 is configured such that when the distal tip of the microneedle 166 is placed in a target location (eg, a region having a lower density, such as the SCS 36), a force having a magnitude of less than about 6N is applied to the piston 150. And / or when applied on the handle 110 may allow movement of the piston 150 within the barrel 130. In this way, the system is configured or “calibrated” to provide feedback (eg, tactile feedback) to the user and allow the user to deliver the drug formulation to the target area with a high degree of confidence. Can be done. In some instances, the user can observe the movement or lack of movement of the piston 150 within the barrel 130 to determine whether the medication has been delivered to the eye. When the medicine is not being transported, the user can respond appropriately. For example, the user can realign the system, reposition to a different injection site, and / or use a different size microneedle 166 (eg, a different microneedle 166 length).
一例として、ユーザは、注射器100を操作し、マイクロニードル166を所望の注射部位において眼10の中に挿入することができる。いくつかの事例では、マイクロニードル166の遠位先端が、所望の位置に配置されず、代わりに、強膜20内に配置される場合、ユーザによってハンドル110上に付与される力は、ピストン150をバレル130内で移動させるために不十分であり得る。例えば、強膜20は、エラストマ部材155とバレル130の内側表面との間の摩擦および薬物の特性(例えば、粘度、密度または同等物)によって生じる流動に対する抵抗と併せて、ユーザによって付与される力を克服し、それによって、強膜20への薬物処方物の送達を防止および/または限定する、背圧をもたらすことができる。言い換えると、注射器100は、具体的には、力が、薬物処方物を強膜20に運搬するために不十分であるように構成または「較正」される。逆に言えば、マイクロニードル166の遠位先端が、例えば、眼10のSCS36内に配置されると、ユーザによって付与される同一力は、少なくとも部分的に、強膜20とSCS36との間の解剖学的差異および/または物質性質の差異(例えば、密度または同等物)に基づいて、ピストン150をバレル内で移動させるために十分であることができる。言い換えると、力は、SCS36によってもたらされる背圧を克服するために十分であることができる。このように、注射器100は、薬物処方物(例えば、コルチコステロイド(例えば、トリアムシノロン)VEGF阻害剤、それらの組み合わせ、または本明細書に説明される任意の他の医薬品等の医薬品)がその領域のみに送達され得るように、マイクロニードル166の遠位先端がSCS36内および/またはその近傍にあるときのみ、注射が開始されることを確実にするように構成されることができる。さらに、SCS36は、マイクロニードル166の遠位先端からの流動に抵抗するおよび/または対抗する、第1の圧力をもたらし、強膜20は、第1の圧力より高い、マイクロニードル166の遠位先端からの流動に抵抗するおよび/または対抗する、第2の圧力をもたらす。このように、ユーザは、マイクロニードル166の遠位先端が強膜20からSCS36またはその近傍に遷移されると、ハンドル110において感じられる抵抗消失によって知らされることができる。 As an example, the user can operate the syringe 100 to insert the microneedle 166 into the eye 10 at the desired injection site. In some cases, if the distal tip of the microneedle 166 is not placed in the desired location, but instead is placed in the sclera 20, the force applied by the user on the handle 110 is the piston 150 May be insufficient to move the barrel in the barrel 130. For example, the sclera 20 is a force applied by the user, along with resistance to flow caused by friction and drug properties (eg, viscosity, density, or the like) between the elastomeric member 155 and the inner surface of the barrel 130. , Thereby providing back pressure that prevents and / or limits delivery of the drug formulation to the sclera 20. In other words, the syringe 100 is specifically configured or “calibrated” such that the force is insufficient to deliver the drug formulation to the sclera 20. Conversely, when the distal tip of the microneedle 166 is placed within the SCS 36 of the eye 10, for example, the same force applied by the user is at least partially between the sclera 20 and the SCS 36. It may be sufficient to move the piston 150 within the barrel based on anatomical differences and / or differences in material properties (eg, density or equivalent). In other words, the force can be sufficient to overcome the back pressure provided by the SCS 36. Thus, syringe 100 has a drug formulation (eg, a drug such as a corticosteroid (eg, triamcinolone) VEGF inhibitor, combinations thereof, or any other drug described herein) in its area. Can be configured to ensure that an injection is initiated only when the distal tip of the microneedle 166 is in and / or near the SCS 36 so that it can only be delivered. Further, the SCS 36 provides a first pressure that resists and / or counters flow from the distal tip of the microneedle 166 and the sclera 20 is higher than the first pressure, the distal tip of the microneedle 166. Resulting in a second pressure that resists and / or counters flow from the Thus, the user can be informed by the loss of resistance felt at the handle 110 when the distal tip of the microneedle 166 is transitioned from the sclera 20 to or near the SCS 36.
いくつかの実施形態では、付与される力は、約2N、約3N、約4N、約5N、約6N、またはそれを上回り、かつその間に全ての範囲を含めることができる。いくつかの実施形態では、ピストン150およびバレル130は、集合的に、力が約100kPa〜約500kPaの注射圧力をバレル130内にもたらすように構成されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、注射圧力は、約100kPa、110kPa、120kPa、130kPa、140kPa、150kPa、160kPa、170kPa、180kPa、190kPa、200kPa、220kPa、240kPa、260kPa、280kPa、300kPa、320kPa、340kPa、360kPa、380kPa、400kPa、420kPa、440kPa、460kPa、または約480kPaであって、かつその間に全ての範囲および値を含めることができる。注射圧力は、SCS36によってもたらされる背圧を克服するために十分であるが、強膜20によってもたらされる背圧を克服するために不十分であることができる。いくつかの実施形態では、力は、バレル130および/またはピストン150の直径、薬物処方物の粘度、および/またはバレル130ならびに/もしくはピストン150の材料に応じて、変動されることができる。このように、ピストン150、バレル130、および/または薬物処方物内の変動にかかわらず、注射器100は、約100kPa〜約500kPaの注射圧力をバレル130内にもたらす。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して患者を処置する、または眼球疾患における任意のVEGF治療を改善するために使用される。 In some embodiments, the applied force can be about 2N, about 3N, about 4N, about 5N, about 6N, or more, and can include all ranges in between. In some embodiments, the piston 150 and the barrel 130 can be configured to collectively provide an injection pressure in the barrel 130 of about 100 kPa to about 500 kPa. For example, in some embodiments, the injection pressure is about 100 kPa, 110 kPa, 120 kPa, 130 kPa, 140 kPa, 150 kPa, 160 kPa, 170 kPa, 180 kPa, 190 kPa, 200 kPa, 220 kPa, 240 kPa, 260 kPa, 280 kPa, 300 kPa, 320 kPa, 340 kPa, 360 kPa, 380 kPa, 400 kPa, 420 kPa, 440 kPa, 460 kPa, or about 480 kPa, and can include all ranges and values therebetween. The injection pressure is sufficient to overcome the back pressure provided by the SCS 36, but can be insufficient to overcome the back pressure provided by the sclera 20. In some embodiments, the force can be varied depending on the diameter of barrel 130 and / or piston 150, the viscosity of the drug formulation, and / or the material of barrel 130 and / or piston 150. Thus, regardless of variations in the piston 150, barrel 130, and / or drug formulation, the syringe 100 provides an injection pressure in the barrel 130 of about 100 kPa to about 500 kPa. In some embodiments, the drug formulation includes aflibercept and is used to treat a patient for wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, or wet AMD associated with RVO . In some embodiments, the drug formulation comprises triamcinolone acetonide and is used in conjunction with aflibercept for wet AMD, CNV, CNV related wet AMD, or RVO related wet AMD Used to treat patients or improve any VEGF therapy in ocular disease.
いくつかの実施形態では、注射器100は、ピストン150によって横断される注射距離が、薬物処方物の実質的に所望の用量全体をSCS36の中に送達するために十分であるように構成されることができる。他の実施形態では、注射器100は、ピストン150によって横断される注射距離が、薬物処方物の所望の用量の一部のみをSCS36の中に送達するために十分であるように構成されることができる。そのような実施形態では、注射器100は、SCS36の中への薬物処方物の送達を開始し、例えば、ユーザに、マイクロニードル166の遠位先端がSCS36内に配置されることを知らせるように構成されることができる(例えば、ユーザは、ピストン150が移動し、したがって、マイクロニードル166の所望の位置付けを示すことを認める、または別様に検出する)。換言すると、注射器100は、マイクロニードル166の遠位先端がSCS36内にあるかどうかを判定する際、または薬物処方物の送達を開始しないことによって、ユーザを補助することができる。そのような実施形態では、注射距離は、第1の注射距離であることができる。ユーザは、次いで、例えば、手動力をピストン150上に印加することによって(例えば、本明細書に説明されるように、ハンドル110をバレル130に対して移動させることによって)、ピストン150の遠位端部分を第2の注射距離だけ移動させることができる。 In some embodiments, the syringe 100 is configured such that the injection distance traversed by the piston 150 is sufficient to deliver substantially the entire desired dose of drug formulation into the SCS 36. Can do. In other embodiments, the syringe 100 may be configured such that the injection distance traversed by the piston 150 is sufficient to deliver only a portion of the desired dose of drug formulation into the SCS 36. it can. In such an embodiment, the syringe 100 initiates delivery of the drug formulation into the SCS 36, eg, configured to inform the user that the distal tip of the microneedle 166 is positioned within the SCS 36. (E.g., the user recognizes or otherwise detects that the piston 150 has moved and thus indicates the desired positioning of the microneedle 166). In other words, the syringe 100 can assist the user in determining whether the distal tip of the microneedle 166 is in the SCS 36 or by not initiating delivery of the drug formulation. In such embodiments, the injection distance can be the first injection distance. The user then moves the distal end of the piston 150, for example, by applying a manual force on the piston 150 (eg, by moving the handle 110 relative to the barrel 130 as described herein). The end portion can be moved by a second injection distance.
医薬品容器からの医薬品の望ましい運搬後、ハブ160は、眼による所望の医薬品吸収を可能にするための時間にわたって、標的表面と接触して維持されることができる。このように、医薬品は、医薬品が注射部位(例えば、マイクロニードル166が結膜を穿刺した場所)から滲出することなく、眼の後の組織を通して拡散することができる。上記に説明されるように、いくつかの実施形態では、基部165の遠位端表面は、結膜と実質的液密シールを形成し、針跡に沿った眼からの医薬品の移動を限定するように構成される、シール部分を含むことができる。このように、注射器100および本明細書に説明される方法は、眼の所望の領域への所望の用量の送達を促進することができる。 After the desired delivery of the drug from the drug container, the hub 160 can be maintained in contact with the target surface for a period of time to allow the desired drug absorption by the eye. In this way, the drug can diffuse through the tissue behind the eye without the drug leaching from the injection site (eg, where the microneedle 166 has punctured the conjunctiva). As described above, in some embodiments, the distal end surface of the base 165 forms a substantially fluid tight seal with the conjunctiva so as to limit drug movement from the eye along the needle track. And a sealing portion configured. Thus, the syringe 100 and the methods described herein can facilitate delivery of a desired dose to a desired region of the eye.
マイクロニードル166は、約900μmである有効長を有するように上記に説明されるが、他の実施形態では、注射器100は、任意の好適な有効長を伴うマイクロニードルを含む、針ハブに結合されることができる。例えば、図19および20は、別の実施形態による、針ハブ260を図示する。針ハブ260は、近位端部分261と、遠位端部分262と、インジケータ部分268とを有する。いくつかの実施形態では、針ハブ260は、図11−13を参照して上記に詳細に説明される針ハブ160と形態および機能が実質的に類似することができる。したがって、針ハブ260の部分は、本明細書ではさらに詳細に説明されない。しかしながら、針ハブ260は、マイクロニードル160の有効長を上回る有効長を伴うマイクロニードル266を含む、基部265に結合されることによって、異なることができる。例えば、本実施形態では、マイクロニードル266は、約1100μmの距離D3だけ基部265から延在する。さらに、針ハブ260のインジケータ部分268は、有効長および/または距離D3に関連する視覚的インジケーションを提示するように構成される(例えば、図19および20では、テキスト「1100」を伴って表される)。 Although microneedles 166 are described above as having an effective length that is approximately 900 μm, in other embodiments, syringe 100 is coupled to a needle hub that includes microneedles with any suitable effective length. Can. For example, FIGS. 19 and 20 illustrate a needle hub 260 according to another embodiment. Needle hub 260 has a proximal end portion 261, a distal end portion 262, and an indicator portion 268. In some embodiments, the needle hub 260 can be substantially similar in form and function to the needle hub 160 described in detail above with reference to FIGS. 11-13. Accordingly, portions of needle hub 260 are not described in further detail herein. However, the needle hub 260 can differ by being coupled to a base 265 that includes a microneedle 266 with an effective length that exceeds the effective length of the microneedle 160. For example, in this embodiment, the microneedle 266 extends from the base 265 by a distance D 3 of about 1100 μm. Further, indicator portion 268 of needle hub 260 is configured to present a visual indication related to effective length and / or distance D 3 (eg, in FIGS. 19 and 20, with text “1100”). expressed).
さらに他の実施形態では、注射器は、約200μm〜約1500μmの有効長を有する、マイクロニードルを含むことができる。短有効長マイクロニードル(例えば、約200μm〜約400μmの長さ)は、例えば、種々の皮下注射手順において使用されることができる。より長い有効長マイクロニードル(例えば、約1200μm〜約1500μmの長さ)を伴う注射器は、例えば、網膜下腔の中への注射等の種々の眼球手順において使用されることができる。 In still other embodiments, the syringe can include microneedles having an effective length of about 200 μm to about 1500 μm. Short effective length microneedles (eg, about 200 μm to about 400 μm long) can be used, for example, in various subcutaneous injection procedures. Syringes with longer effective length microneedles (eg, length of about 1200 μm to about 1500 μm) can be used in various ocular procedures such as, for example, injection into the subretinal space.
ここで図21を参照すると、ある実施形態による、医療用注射器を使用して、薬物処方物を眼球組織に送達する方法1000を図示する、フローチャートが、示される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して患者を処置する、または眼球疾患における任意のVEGF治療を改善するために使用される。方法1000は、1001において、注射器の針ハブを眼の表面と接触して標的場所に設置するステップを含む。医療用注射器(本明細書では、「注射器」とも称される)は、任意の好適な注射器であることができる。例えば、いくつかの実施形態では、注射器は、上記に説明される注射器100と実質的に類似または同一であることができる。したがって、注射器は、少なくともハンドル、バレル、ピストン、および針ハブを含むことができる。上記に説明されるように、ピストンは、少なくとも部分的に、ハンドル内に配置され、そこに固定して結合されることができる。バレルの一部は、ハンドル内に移動可能に配置され、例えば、近位または遠位方向における相対的移動を可能にすることができる。バレルは、ピストンの一部を移動可能に受容するように構成され、ある体積の薬物処方物を受容、貯蔵、および/または含有し得る、管腔を画定することができる。針ハブは、バレルに結合され、そこに結合されるマイクロニードルの管腔をマイクロニードルの管腔と流体連通するように設置することができる。 Referring now to FIG. 21, a flowchart illustrating a method 1000 for delivering a drug formulation to ocular tissue using a medical syringe according to an embodiment is shown. In some embodiments, the drug formulation includes aflibercept and is used to treat a patient for wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, or wet AMD associated with RVO . In some embodiments, the drug formulation comprises triamcinolone acetonide and is used in conjunction with aflibercept for wet AMD, CNV, CNV related wet AMD, or RVO related wet AMD Used to treat patients or improve any VEGF therapy in ocular disease. The method 1000 includes, at 1001, placing a syringe needle hub in contact with an eye surface at a target location. The medical syringe (also referred to herein as a “syringe”) can be any suitable syringe. For example, in some embodiments, the syringe can be substantially similar or identical to the syringe 100 described above. Thus, the syringe can include at least a handle, a barrel, a piston, and a needle hub. As explained above, the piston can be at least partially disposed within the handle and fixedly coupled thereto. A portion of the barrel can be movably disposed within the handle, for example, to allow relative movement in the proximal or distal direction. The barrel is configured to movably receive a portion of the piston and may define a lumen that may receive, store, and / or contain a volume of drug formulation. The needle hub is coupled to the barrel and can be placed in fluid communication with the microneedle lumen coupled thereto.
第1の力が、1002において、注射器の一部上に付与され、標的場所に関連する眼の表面の一部を変形させる。例えば、いくつかの事例では、ユーザは、眼の表面に沿って注射器と標的場所を整合させることができ、注射器を移動させ、マイクロニードルを眼の中に挿入し、針ハブを眼の表面と接触するように設置することができる。ユーザは、次いで、第1の力をハンドル上に付与することができ、それに応答して、第1の力の少なくとも一部が、針ハブから眼の表面に伝達される。例えば、いくつかの事例では、針ハブは、結膜上に付与することができ、これは、くぼみが結膜内で形成される結果をもたらすことができる。いくつかの事例では、針ハブは、眼と接触したままであることができ、注射事象後まで、眼の一部を変形させ続けることができ、これは、ひいては、滲出および/または同等物を防止することができる。 A first force is applied at 1002 on a portion of the syringe to deform a portion of the ocular surface associated with the target location. For example, in some cases, the user can align the syringe and target location along the surface of the eye, move the syringe, insert the microneedle into the eye, and place the needle hub on the eye surface. Can be placed in contact. The user can then apply a first force on the handle, and in response, at least a portion of the first force is transmitted from the needle hub to the eye surface. For example, in some cases, a needle hub can be applied over the conjunctiva, which can result in a recess being formed in the conjunctiva. In some cases, the needle hub can remain in contact with the eye and can continue to deform a portion of the eye until after the injection event, which in turn can cause exudation and / or equivalents. Can be prevented.
第2の力が、1003において、注射器の一部上に付与され、針の遠位表面が所定の深度において眼内に配置されるまで、注射器の針(例えば、マイクロニードル)を眼の強膜を通して移動させる。いくつかの実施形態では、注射器の配列は、針の遠位表面が所定の深度に配置されることに先立って、注射器の一部上に付与される第2の力が、針を眼球組織を通して移動させるために十分であるが、ピストンをバレル内で移動させるために不十分であるようなものであることができる。例えば、いくつかの実施形態では、ピストンは、バレルの内側表面との摩擦嵌合を形成し得、これが、ひいては、バレル内でのピストンの移動に抵抗する、反応力を画定し得る、エラストマ部材(例えば、プランジャまたは同等物)を含むことができる。さらに、いくつかの事例では、眼球組織は、針の挿入に応答して、背圧または同等物を付与する。したがって、針を眼球組織(例えば、強膜)を通して移動させるために付与される力の量は、ピストンをバレル内で移動させる、および/または別様に薬物処方物を注入するための力の量未満であることができる。 A second force is applied at 1003 onto a portion of the syringe and the syringe needle (eg, a microneedle) is moved through the sclera until the distal surface of the needle is placed in the eye at a predetermined depth. Move through. In some embodiments, the syringe arrangement allows the second force applied on the portion of the syringe to force the needle through the ocular tissue prior to the distal surface of the needle being placed at a predetermined depth. It can be sufficient to move, but not enough to move the piston in the barrel. For example, in some embodiments, the piston may form a friction fit with the inner surface of the barrel, which in turn may define a reactive force that resists movement of the piston within the barrel. (Eg, a plunger or the like). Further, in some cases, the ocular tissue provides back pressure or the like in response to needle insertion. Thus, the amount of force applied to move the needle through the ocular tissue (eg, sclera) is the amount of force to move the piston within the barrel and / or otherwise inject the drug formulation. Can be less than.
ある体積の薬物処方物が、1004において、針を通して上脈絡膜腔に関連する眼の領域の中に排出される。いくつかの事例では、眼の領域は、所定の深度において眼内に配置されることができる。より具体的には、注射器は、第2の力に応答して薬物処方物を実質的に排出せずに、針を眼を通して移動させるように上記に説明されるが、第2の注射器の一部(例えば、ハンドル)上に付与される力は、針が所定の深度に配置されると、薬物処方物を針を通して上脈絡膜腔の中に排出するために十分であることができる。例えば、いくつかの事例では、強膜の密度およびピストンとバレルの内側表面との間の摩擦力は、集合的に、第2の力に応答して、ピストンの遠位移動に抵抗するために十分である。逆に言えば、いったん針の遠位表面が、ある深度(例えば、上脈絡膜腔またはその近傍)において眼内に配置されると、眼のその部分の密度は、強膜の密度未満であることができる。したがって、第2の力に応答して摩擦力および眼の生体構造によって付与される集合的力は、減少される。このように、第2の力は、ピストンを遠位方向にバレル内で移動させ、薬物処方物を上脈絡膜腔の中に排出するために十分となることができる。いくつかの事例では、第2の力を注射器の一部上に付与するユーザは、針の遠位表面が所望の深度に配置されたことのインジケーションであり得る、抵抗消失および/または同等物を感じることができる。 A volume of drug formulation is expelled at 1004 through the needle into the region of the eye associated with the suprachoroidal space. In some cases, the eye region may be placed in the eye at a predetermined depth. More specifically, the syringe is described above to move the needle through the eye without substantially expelling the drug formulation in response to the second force, but one of the second syringes. The force applied on the part (eg, handle) can be sufficient to expel the drug formulation through the needle and into the suprachoroidal space when the needle is positioned at a predetermined depth. For example, in some cases, the sclera density and the frictional force between the piston and the inner surface of the barrel collectively cause the piston to resist distal movement in response to the second force. It is enough. Conversely, once the distal surface of the needle is placed in the eye at a certain depth (eg, at or near the suprachoroidal space), the density of that portion of the eye should be less than that of the sclera Can do. Accordingly, the collective force imparted by the frictional force and the eye anatomy in response to the second force is reduced. In this way, the second force can be sufficient to move the piston distally within the barrel and expel the drug formulation into the suprachoroidal space. In some cases, a user applying a second force on a portion of the syringe may be an indication that the distal surface of the needle has been placed at the desired depth and / or equivalent resistance. Can feel.
方法1000は、ステップのセットを含むように上記に説明されるが、いくつかの事例では、方法1000は、任意の数の随意のステップおよび/または手順前もしくは手順後ステップを含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、臨床研究において薬物処方物を眼球組織に送達する方法は、方法1000に類似することができ、以下のステップの少なくともいくつかを含むことができる。
1.研究参加者の眼が膨張されたままであることを確実にする。
2.研究用の眼を麻酔する(例えば、局部麻酔を用いて)。
3.麻酔の適用後、適切な時間量を待機する。
4.眼を滅菌および準備し、開瞼器を挿入し、眼瞼が医療標準に従って完全に後退されることを確実にし、注射部位をキャリパを用いて測定する。
5.研究用薬物キットを入手する。
6.薬物処方物のバイアルを取り出し、使用前に、10秒間、激しく震盪させ、均一懸濁液を確実にする。
7.プラスチック上部をバイアルから除去し、標準的無菌技法を使用して、バイアルを準備する。
8.注射器を準備する。注射器は、注射器100等の本明細書に図示および説明される注射器のいずれかであることができる。
a.提供された薬物移送針(滅菌、使い捨て、皮下針)を微量注射器に取り付ける。
b.隔壁を穿刺することによって、薬物移送針をバイアルの中に挿入する。
c.バイアルを反転させ、空気を注入し、微量注射器ハンドルを引き戻すことによって、>200μLの薬物処方物を引き出す。
d.薬物移送針をバイアルから引き抜く。
e.薬物移送針を微量注射器ハンドルから除去し、マイクロニードル(900μm)に取り付ける。マイクロニードルは、上記に図示および説明されるハブ160を含むことができる。
f.注射器をプライミングし、100μLの薬物処方物をSCSの中に送達するために十分な薬物が利用可能であることを確実にする。
9.プライミング後、薬物処方物は、遅延なく注射され、シリンジ内の薬物の沈降を防止すべきである。
10.微量注射器を保持し、マイクロニードルを眼球表面と垂直に強膜の中に挿入する。標的場所は、縁から約4〜5mmであるべきであって、上外側四分円が、上脈絡膜注射のための推奨される場所である。接近が可能な限り強膜と垂直であることを確実にする。手順の間、随時、マイクロニードルを屈曲させない、または角度付けない。
11.いったんマイクロニードルが強膜の中に挿入されると、マイクロニードルのハブが結膜としっかりと接触していることを確実にする。マイクロニードル注射システムと結膜のしっかりとした接触は、マイクロニードルハブの周囲の眼球の若干局所化されたくぼみとして観察される。
12.片手で、本一定下向き力を注射手順全体を通して印加しながら、マイクロニードルを安定化させる。
13.他方の手(必要に応じて)を使用して、5〜10秒の周期にわたって、最大100μLの薬物処方物が注射されるまで、注射器ハンドルを前進させる。本プロセスの間、結膜と緊密に接触するように、公称圧力が針上にかけられ続けることを確実にする。
14.マイクロニードルを通した流動に対する抵抗が存在する場合、マイクロニードルを眼から除去し、任意の問題に関して眼を検査する。被験体安全性にリスクがない場合、治験責任医師は、マイクロニードルの開存性を検証することを選定し、最良医療判断を用いて、元の注射部位に隣接する新しい部位において注射手順を再開する、またはより長いマイクロニードル長(1100μm)を使用してもよい。交換マイクロニードルをプライミングし、100μl用量を送達するために十分な薬物処方物が微量注射器内に残っていることを確実にする。ステップ9に前述のように、微量注射器プロセスを繰り返す。
15.いったん注射が完了すると、マイクロニードルに軽い圧力を維持し、5〜10秒間、保持する。
16.綿棒を準備し、眼からマイクロニードルをゆっくり除去する。同時に、綿棒で注射部位を被覆する。
17.数秒間、軽い圧力で綿棒を注射部位にわたって保持し、除去に応じた最小限の逆流を確実にする。綿棒を除去する。
18.開瞼器を除去する。
19.SCS注射に続いて、倒像検眼鏡を介して、眼を評価する。
Although method 1000 is described above as including a set of steps, in some instances, method 1000 may include any number of optional steps and / or pre-procedure or post-procedure steps. For example, in some embodiments, a method of delivering a drug formulation to ocular tissue in a clinical study can be similar to method 1000 and can include at least some of the following steps.
1. Ensure that study participants' eyes remain inflated.
2. Anesthetize the study eye (eg, using local anesthesia).
3. Wait an appropriate amount of time after applying anesthesia.
4). The eye is sterilized and prepared, an eyelid is inserted, ensuring that the eyelid is fully retracted according to medical standards, and the injection site is measured using a caliper.
5. Obtain a research drug kit.
6). Remove the drug formulation vial and shake vigorously for 10 seconds before use to ensure a uniform suspension.
7). Remove the plastic top from the vial and prepare the vial using standard aseptic techniques.
8). Prepare a syringe. The syringe can be any of the syringes shown and described herein, such as syringe 100.
a. Attach the provided drug transfer needle (sterile, disposable, hypodermic needle) to the microsyringe.
b. A drug delivery needle is inserted into the vial by puncturing the septum.
c. Withdraw the> 200 μL drug formulation by inverting the vial, infusing air, and pulling back the microsyringe handle.
d. Pull the drug transfer needle out of the vial.
e. The drug transfer needle is removed from the microinjector handle and attached to a microneedle (900 μm). The microneedle can include a hub 160 as shown and described above.
f. Prime the syringe to ensure that enough drug is available to deliver 100 μL of the drug formulation into the SCS.
9. After priming, the drug formulation should be injected without delay to prevent sedimentation of the drug in the syringe.
10. Hold the microinjector and insert the microneedle into the sclera perpendicular to the eyeball surface. The target location should be about 4-5 mm from the edge, and the superior outer quadrant is the recommended location for superior choroidal injection. Ensure that the approach is as perpendicular to the sclera as possible. Do not bend or angle the microneedle at any time during the procedure.
11. Once the microneedle is inserted into the sclera, ensure that the microneedle hub is in intimate contact with the conjunctiva. Close contact between the microneedle injection system and the conjunctiva is observed as a slightly localized depression in the eyeball around the microneedle hub.
12 With one hand, the microneedle is stabilized while applying this constant downward force throughout the injection procedure.
13. Using the other hand (as needed), advance the syringe handle over a period of 5-10 seconds until a maximum of 100 μL of the drug formulation has been injected. Ensure that nominal pressure continues to be applied on the needle so that it is in intimate contact with the conjunctiva during the process.
14 If there is resistance to flow through the microneedle, the microneedle is removed from the eye and the eye is examined for any problems. If there is no risk to subject safety, the investigator will choose to verify the patency of the microneedle and use the best medical judgment to resume the injection procedure at a new site adjacent to the original injection site Or longer microneedle lengths (1100 μm) may be used. Prime the replacement microneedle to ensure that enough drug formulation remains in the microsyringe to deliver a 100 μl dose. Step 9 repeats the microinjector process as described above.
15. Once the injection is complete, maintain a light pressure on the microneedle and hold for 5-10 seconds.
16. Prepare a cotton swab and slowly remove the microneedle from the eye. At the same time, the injection site is covered with a cotton swab.
17. Hold the swab over the injection site with light pressure for a few seconds to ensure minimal backflow upon removal. Remove the swab.
18. Remove the opener.
19. Following the SCS injection, the eye is evaluated via an indirect ophthalmoscope.
いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して患者を処置する、または眼球疾患における任意のVEGF治療を改善するために使用される。いくつかの実施形態では、トリアムシノロンアセトニドは、本明細書に提供される方法を使用してSCSに投与され、アフリベルセプトは、硝子体内に投与される。 In some embodiments, the drug formulation includes aflibercept and is used to treat a patient for wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, or wet AMD associated with RVO . In some embodiments, the drug formulation comprises triamcinolone acetonide and is used in conjunction with aflibercept for wet AMD, CNV, CNV related wet AMD, or RVO related wet AMD Used to treat patients or improve any VEGF therapy in ocular disease. In some embodiments, triamcinolone acetonide is administered to the SCS using the methods provided herein and aflibercept is administered intravitreally.
代替として、注射器100等の本明細書に図示および説明される注射器のいずれかであり得る、注射器の準備(例えば、上記のステップ8)は、以下を含むことができる。
a.バイアルを平坦表面上に置きながら、バイアルの中に挿入することによって、提供されるバイアルアクセスデバイス(滅菌済み、使い捨て)を研究用薬物のバイアルに取り付ける。
b.キャップをバイアルアクセスデバイスから外す。
c.プランジャハンドルを完全に引き戻して、注射器中に空気を引き出す。
d.微量注射器ハンドル(シリンジ)をバイアルアクセスデバイスに取り付け、空気を注入する。
e.バイアルを反転させ、微量注射器ハンドルを引き戻すことによって、>200μLの薬物処方物を引き出す。
f.バイアルアクセスデバイスを900μm針と交換する。
g.バイアルアクセスデバイスに再度キャップをかぶせる。
h.針キャップまたはキャリパを使用して注射部位に印をつける。
i.微量注射器をプライミングして過剰な空気を除去する。
j.プランジャがシリンジ上の100μLの印に到達するまでハンドルを押し下げる。
Alternatively, a syringe preparation (eg, step 8 above), which may be any of the syringes shown and described herein, such as syringe 100, may include:
a. Attach the provided vial access device (sterile, disposable) to the research drug vial by inserting it into the vial while placing it on a flat surface.
b. Remove the cap from the vial access device.
c. Pull the plunger handle completely back to draw air into the syringe.
d. Attach a microinjector handle (syringe) to the vial access device and inflate air.
e. Withdraw the> 200 μL drug formulation by inverting the vial and pulling back the microsyringe handle.
f. Replace vial access device with 900 μm needle.
g. Recap the vial access device.
h. Mark the injection site using a needle cap or caliper.
i. Prime microinjector to remove excess air.
j. Push down the handle until the plunger reaches the 100 μL mark on the syringe.
本明細書に説明される医療用注射器および方法は、針を含むデバイスと、医薬品を含むリザーバとを含むように示されるが、他の実施形態では、医療デバイスまたはキットは、擬似医薬品注射器を含むことができる。いくつかの実施形態では、擬似医薬品注射器は、実際の医薬品注射器(例えば、上記に説明される医療用注射器100)に対応することができ、例えば、ユーザが、対応する実際の医療用注射器の動作を訓練し、「模擬」注射を臨床試験プロトコルまたは同等物の一部として行うために使用されることができる。 While the medical syringes and methods described herein are shown to include a device that includes a needle and a reservoir that includes a pharmaceutical, in other embodiments, the medical device or kit includes a simulated pharmaceutical syringe. be able to. In some embodiments, the simulated pharmaceutical syringe can correspond to an actual pharmaceutical syringe (eg, medical syringe 100 described above), for example, the user can operate the corresponding actual medical syringe. And can be used to make “mock” injections as part of a clinical trial protocol or equivalent.
擬似医療用注射器は、任意の数の方法において、実際の医療用注射器をシミュレーションすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、擬似医療用注射器は、実際の医療用注射器(例えば、注射器100)の形状に対応する形状、実際の医療用注射器(例えば、注射器100)のサイズに対応するサイズ、および/または実際の医療用注射器(例えば、注射器100)の重量に対応する重量を有することができる。さらに、いくつかの実施形態では、擬似医療用注射器は、実際の医療用注射器の構成要素に対応する構成要素を含むことができる。このように、擬似医療用注射器は、実際の医療用注射器の外観、感触、および音をシミュレーションすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、擬似医療用注射器は、実際の医療用注射器の外部構成要素に対応する外部構成要素(例えば、基部、ハンドル、または同等物)を含むことができる。いくつかの実施形態では、擬似医療用注射器は、実際の医療用注射器の内部構成要素に対応する内部構成要素(例えば、プランジャ)を含むことができる。 The simulated medical syringe can simulate an actual medical syringe in any number of ways. For example, in some embodiments, the pseudo-medical syringe has a shape that corresponds to the shape of the actual medical syringe (eg, syringe 100), a size that corresponds to the size of the actual medical syringe (eg, syringe 100). And / or have a weight corresponding to the weight of the actual medical syringe (eg, syringe 100). Further, in some embodiments, the pseudo-medical syringe can include components that correspond to the components of the actual medical syringe. In this way, the pseudo medical injector can simulate the appearance, feel, and sound of an actual medical injector. For example, in some embodiments, a pseudo-medical syringe can include an external component (eg, a base, a handle, or the like) that corresponds to the external component of the actual medical syringe. In some embodiments, the pseudo-medical syringe can include an internal component (eg, a plunger) that corresponds to the internal component of the actual medical syringe.
しかしながら、いくつかの実施形態では、擬似医療用注射器は、医薬品および/または医薬品を送達させるそれらの構成要素(例えば、マイクロニードル)を欠くことができる。このように、擬似医療用注射器は、ユーザが、ユーザを針および/または医薬品に暴露せずに、実際の医療用注射器の使用を訓練するために使用されることができる。さらに、擬似医療用注射器は、訓練デバイスとして識別し、ユーザが、擬似医療用注射器が医薬品を送達するために使用されることができると誤解しないように防止する、特徴を有することができる。 However, in some embodiments, the pseudo-medical syringe can lack a drug and / or their components (eg, microneedles) that deliver the drug. In this way, the pseudo-medical syringe can be used by a user to train the use of an actual medical syringe without exposing the user to the needle and / or medication. In addition, the pseudo-medical syringe can have features that identify it as a training device and prevent the user from misunderstanding that the pseudo-medical syringe can be used to deliver pharmaceuticals.
いくつかの実施形態では、臨床研究において薬物処方物を眼球組織に送達する方法は、方法1000に類似することができ、以下のステップの少なくともいくつかを含むことができる。
1.研究参加者の眼が膨張されたままであることを確実にする。
2.研究用の眼を麻酔する(例えば、局部麻酔を用いて)。
3.麻酔の適用後、適切な時間量を待機する。
4.眼を滅菌および準備し、開瞼器を挿入し、眼瞼が医療標準に従って完全に後退されることを確実にし、注射部位をキャリパを用いて測定する。
5.研究用薬物キットを入手する。
6.微量注射器を準備する。微量注射器は、注射器100等の本明細書に図示および説明される注射器のいずれかであることができる。さらに、微量注射器は、針ハブを含む、擬似微量注射器であることができる。本準備は、以下を含む。
a.無針ハブを微量注射器ハンドルに取り付ける。
7.模擬(または訓練)手順を準備する。
a.微量注射器を保持し、模擬無針ハブを標的場所において強膜の中に押し込む。
b.接近が可能な限り強膜と垂直となることを確実にする。手順の間、随時、微量注射器を角度付けない。
c.無針ハブが結膜としっかりと接触していることを確実にする。微量注射器と結膜のしっかりとした接触は、無針ハブの周囲の眼球の若干局所化されたくぼみとして観察される。
8.模擬手順を実施する。
a.注射手順全体を通してハンドルを優しく押し付けながら、針ハブを眼に対して維持する。5〜10秒周期にわたって、模擬上脈絡膜注射を研究用眼に行う。
b.模擬注射に続いて、5〜10秒間、無針ハブを眼に対して維持する。
c.綿棒を取り出し、無針ハブを眼からゆっくりと除去する。同時に、模擬部位を綿棒で被覆する。
d.数秒間、綿棒を注射部位にわたって保持し、次いで、綿棒を除去する。
9.開瞼器を除去する。
10.SCS注射に続いて、倒像検眼鏡を介して、眼を評価する。
In some embodiments, a method of delivering a drug formulation to ocular tissue in a clinical study can be similar to method 1000 and can include at least some of the following steps.
1. Ensure that study participants' eyes remain inflated.
2. Anesthetize the study eye (eg, using local anesthesia).
3. Wait an appropriate amount of time after applying anesthesia.
4). The eye is sterilized and prepared, an eyelid is inserted, ensuring that the eyelid is fully retracted according to medical standards, and the injection site is measured using a caliper.
5. Obtain a research drug kit.
6). Prepare a microinjector. The microinjector can be any of the syringes shown and described herein, such as syringe 100. Further, the microinjector can be a simulated microinjector that includes a needle hub. This preparation includes:
a. Attach a needleless hub to the microinjector handle.
7). Prepare a simulation (or training) procedure.
a. Hold the microinjector and push the simulated needleless hub into the sclera at the target location.
b. Ensure that the approach is as perpendicular to the sclera as possible. Do not angle the microinjector at any time during the procedure.
c. Ensure that the needleless hub is in good contact with the conjunctiva. Close contact between the microinjector and the conjunctiva is observed as a slightly localized depression in the eyeball around the needleless hub.
8). Perform a simulation procedure.
a. The needle hub is maintained against the eye while gently pushing the handle throughout the injection procedure. A simulated suprachoroidal injection is given to the study eye over a 5-10 second period.
b. Following the sham injection, the needleless hub is maintained against the eye for 5-10 seconds.
c. Remove the swab and slowly remove the needleless hub from the eye. At the same time, the simulated area is covered with a cotton swab.
d. Hold the swab over the injection site for a few seconds and then remove the swab.
9. Remove the opener.
10. Following the SCS injection, the eye is evaluated via an indirect ophthalmoscope.
本明細書に説明されるマイクロニードルデバイスはまた、1つまたはそれを上回るマイクロニードルをセンサとして使用し、検体、電気活性、および光学または他の信号を検出するように適合されてもよい。センサは、圧力、温度、化学物質、および/または電磁場(例えば、光)のセンサを含んでもよい。バイオセンサが、マイクロニードル上もしくはその中に、またはマイクロニードルを介して身体組織と連通するデバイスの内側に位置することができる。マイクロニードルバイオセンサは、電位差測定、電流測定、光学、および生理化学の4つの主な変換器クラスのうちのいずれかであることができる。一実施形態では、中空マイクロニードルは、それに関連する感知機能性を有する、ゲル等の物質で充填される。基質への結合または酵素によって媒介される反応に基づいた感知のための用途では、基質または酵素を針内部に固定することができる。別の実施形態では、導波管が、光を具体的場所に指向するために、または、例えば、色評価のためのpH色素等の手段を使用した検出のために、マイクロニードルデバイスの中に組み込まれることができる。同様に、熱、電気、光、超音波または他のエネルギー形態が、具体的組織を直接刺激する、損傷させる、もしくは治癒するために、または診断目的のために、精密に伝送されてもよい。 The microneedle devices described herein may also be adapted to detect analytes, electroactivity, and optical or other signals using one or more microneedles as sensors. Sensors may include pressure, temperature, chemical, and / or electromagnetic (eg, light) sensors. A biosensor can be located on or in the microneedle or inside a device in communication with body tissue via the microneedle. Microneedle biosensors can be any of the four main transducer classes: potentiometry, amperometry, optics, and physiochemistry. In one embodiment, the hollow microneedles are filled with a substance, such as a gel, having sensing functionality associated therewith. For sensing applications based on binding to a substrate or reaction mediated by an enzyme, the substrate or enzyme can be immobilized within the needle. In another embodiment, the waveguide is in the microneedle device for directing light to a specific location or for detection using means such as, for example, a pH dye for color evaluation. Can be incorporated. Similarly, heat, electricity, light, ultrasound, or other forms of energy may be precisely transmitted to directly stimulate, damage or heal specific tissue, or for diagnostic purposes.
非外科的に薬物をヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達するためのマイクロニードルデバイスは、一実施形態では、中空マイクロニードルを備える。デバイスは、マイクロニードルの近位端を保持するための伸長筐体を含んでもよい。デバイスはさらに、薬物処方物をマイクロニードルを通して伝導させるための手段を含んでもよい。例えば、手段は、マイクロニードルの基部または近位端と流体接続する、可撓性または剛性導管であってもよい。手段はまた、デバイスを通して流体流動を誘発するための圧力勾配を生成するために、ポンプまたは他のデバイスを含んでもよい。導管は、薬物処方物源と動作可能に接続してもよい。源は、任意の好適な容器であってもよい。一実施形態では、源は、従来のシリンジの形態であってもよい。源は、使い捨て単位用量容器であってもよい。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して患者を処置する、または眼球疾患における任意のVEGF治療を改善するために使用される。 A microneedle device for non-surgically delivering a drug to the upper choroidal space of a human subject's eye comprises, in one embodiment, a hollow microneedle. The device may include an elongate housing for holding the proximal end of the microneedle. The device may further comprise means for conducting the drug formulation through the microneedle. For example, the means may be a flexible or rigid conduit that is in fluid connection with the base or proximal end of the microneedle. The means may also include a pump or other device to generate a pressure gradient to induce fluid flow through the device. The conduit may be operatively connected to a drug formulation source. The source may be any suitable container. In one embodiment, the source may be in the form of a conventional syringe. The source may be a disposable unit dose container. In some embodiments, the drug formulation includes aflibercept and is used to treat a patient for wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, or wet AMD associated with RVO . In some embodiments, the drug formulation comprises triamcinolone acetonide and is used in conjunction with aflibercept for wet AMD, CNV, CNV related wet AMD, or RVO related wet AMD Used to treat patients or improve any VEGF therapy in ocular disease.
中空マイクロニードルを通した薬物処方物または生物学的流体の移送は、例えば、1つまたはそれを上回る弁、ポンプ、センサ、アクチュエータ、およびマイクロプロセッサを使用して、制御または監視されることができる。例えば、一実施形態では、マイクロニードルデバイスは、マイクロポンプ、マイクロ弁、および位置決め装置を含んでもよく、マイクロプロセッサが、ポンプまたは弁を制御し、マイクロニードルを通した眼球組織の中への薬物処方物の送達率を制御するようにプログラムされる。マイクロニードルを通した流動は、拡散、毛管作用、機械式ポンプ、電気浸透、電気泳動、対流、または他の駆動力によって駆動されてもよい。デバイスおよびマイクロニードルデザインは、公知のポンプおよび他のデバイスを使用して調整され、これらの駆動部を利用することができる。一実施形態では、マイクロニードルデバイスはさらに、眼球組織への薬物処方物の送達を向上させるために、Beckの米国特許第6,319,240号に説明されるものに類似するイオン泳動装置を含んでもよい。別の実施形態では、マイクロニードルデバイスはさらに、流量計または他の手段を含み、マイクロニードルを通した流動を監視し、ポンプおよび弁の使用を協調させることができる。 The transfer of the drug formulation or biological fluid through the hollow microneedle can be controlled or monitored using, for example, one or more valves, pumps, sensors, actuators, and a microprocessor. . For example, in one embodiment, the microneedle device may include a micropump, a microvalve, and a positioning device, where the microprocessor controls the pump or valve and prescribes the drug into the ocular tissue through the microneedle. Programmed to control the delivery rate of objects. The flow through the microneedles may be driven by diffusion, capillary action, mechanical pumps, electroosmosis, electrophoresis, convection, or other driving forces. The device and microneedle design can be adjusted using known pumps and other devices to take advantage of these drives. In one embodiment, the microneedle device further comprises an iontophoresis device similar to that described in Beck US Pat. No. 6,319,240 to enhance delivery of drug formulations to ocular tissue. But you can. In another embodiment, the microneedle device can further include a flow meter or other means to monitor flow through the microneedle and coordinate the use of pumps and valves.
いくつかの実施形態では、薬物処方物または生物学的流体の流動は、当該分野において公知の種々の弁またはゲートを使用して調整されることができる。弁は、選択的かつ繰り返し、開放および閉鎖され得るものであってもよい、または破壊可能障壁等の単回使用タイプであってもよい。マイクロニードルデバイス内で使用される他の弁またはゲートは、熱的に、電気化学的に、機械的に、または磁気的にアクティブ化され、マイクロニードルを通した材料の流動を選択的に開始、変調、または停止することができる。一実施形態では、流動は、弁として作用する律速膜を用いて制御される。 In some embodiments, the flow of the drug formulation or biological fluid can be adjusted using various valves or gates known in the art. The valve may be selectively and repeatedly open and closed, or may be a single use type such as a breakable barrier. Other valves or gates used in the microneedle device are activated thermally, electrochemically, mechanically or magnetically to selectively initiate the flow of material through the microneedle, Can be modulated or stopped. In one embodiment, the flow is controlled using a rate limiting membrane that acts as a valve.
他の実施形態では、薬物処方物または生物学的流体の流動は、種々の構成要素の内部摩擦、注入されるべき医薬品の特性(例えば、粘度)および/または所望の注射部位の特性によって調整されることができる。例えば、上記に説明されるように、いくつかの実施形態では、薬物製品は、具体的場所への具体的処方物の送達のために構成されることができる。そのような実施形態では、薬物製品は、医薬品を具体的標的領域(例えば、SCS)に送達するように構成される、微量注射器(例えば、微量注射器100)と、医薬品(例えば、トリアムシノロンまたは本明細書に説明される任意の他の処方物)とを含むことができる。本実施例では、薬物製品は、注射がより高い密度を有する異なる標的領域(例えば、強膜)の中に試行されるとき、医薬品の流動が限定されるように構成されることができる。したがって、薬物製品は、注射が所望の標的領域の中に試行されるとき、流動を可能にすることによって、流動を調整するように構成される。 In other embodiments, the flow of the drug formulation or biological fluid is adjusted by the internal friction of the various components, the properties of the pharmaceutical to be injected (eg, viscosity) and / or the properties of the desired injection site. Can. For example, as described above, in some embodiments, a drug product can be configured for delivery of a specific formulation to a specific location. In such embodiments, the drug product comprises a microinjector (eg, microinjector 100) and a pharmaceutical product (eg, triamcinolone or herein) configured to deliver the pharmaceutical product to a specific target area (eg, SCS). Any other formulation described in the document). In this example, the drug product can be configured such that the flow of the drug is limited when injections are attempted into different target areas (eg, sclera) having a higher density. Thus, the drug product is configured to regulate flow by allowing flow when an injection is attempted into the desired target area.
マイクロニードルは、一実施形態では、方法が、強膜を横断して穿通せずに、少なくとも第2のマイクロニードルを強膜の中に挿入するステップを含むように、2つまたはそれを上回るマイクロニードルのアレイの一部である。2つまたはそれを上回るマイクロニードルのアレイが眼球組織の中に挿入される、一実施形態では、2つまたはそれを上回るマイクロニードルのそれぞれの薬物処方物は、薬物処方物、薬物処方物の体積/量、またはこれらのパラメータの組み合わせにおいて、相互に同じまたは異なってもよい。ある場合には、異なるタイプの薬物処方物が、1つまたはそれを上回るマイクロニードルを介して注入されてもよい。例えば、第2の薬物処方物を備える第2の中空マイクロニードルを眼球組織の中に挿入することは、眼球組織の中への第2の薬物処方物の送達をもたらす。 The microneedles, in one embodiment, include two or more microneedles such that the method includes inserting at least a second microneedle into the sclera without penetrating across the sclera. Part of an array of needles. In one embodiment, an array of two or more microneedles is inserted into the eyeball tissue. In one embodiment, each drug formulation of the two or more microneedles is a drug formulation, a volume of the drug formulation. / Amount, or combinations of these parameters may be the same or different from each other. In some cases, different types of drug formulations may be injected through one or more microneedles. For example, inserting a second hollow microneedle comprising a second drug formulation into ocular tissue results in delivery of the second drug formulation into the ocular tissue.
別の実施形態では、デバイスは、2つまたはそれを上回るマイクロニードルのアレイを含む。例えば、デバイスは、2〜1000(例えば、2〜100または2〜10)本のマイクロニードルのアレイを含んでもよい。一実施形態では、デバイスは、1〜10本のマイクロニードルを含む。マイクロニードルのアレイは、異なるマイクロニードルの混合物を含んでもよい。例えば、アレイは、種々の長さ、基部部分直径、先端部分形状、マイクロニードル間の間隔、薬物コーティング等を有する、マイクロニードルを含んでもよい。マイクロニードルデバイスが2つまたはそれを上回るマイクロニードルのアレイを備える、実施形態では、単一マイクロニードルが基部から延在する角度は、アレイ内の別のマイクロニードルが基部から延在する角度から独立してもよい。 In another embodiment, the device comprises an array of two or more microneedles. For example, the device may include an array of 2-1000 (eg, 2-100 or 2-10) microneedles. In one embodiment, the device comprises 1-10 microneedles. The array of microneedles may include a mixture of different microneedles. For example, the array may include microneedles having various lengths, base portion diameters, tip portion shapes, spacing between microneedles, drug coatings, and the like. In embodiments where the microneedle device comprises an array of two or more microneedles, the angle at which a single microneedle extends from the base is independent of the angle at which another microneedle in the array extends from the base. May be.
本明細書に提供されるSCS薬物送達方法は、これまで公知の針デバイスと比較して、より大きい組織面積にわたって、単一投与において標的化することがより困難である組織に、薬物処方物の送達を可能にする。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、SCSへの進入に応じて、薬物処方物は、挿入部位から、眼の後部内の網膜脈絡膜組織、黄斑、および視神経に向かって、かつ前部に、ブドウ膜および毛様体に向かって、円周方向に流動すると考えられる。加えて、注入された薬物処方物の一部は、貯留としてSCS内に留まる、またはマイクロニードル挿入部位の近傍のSCSを覆う組織、例えば、強膜内に留まり、薬物処方物のさらなる貯留としての役割を果たし得、これは、続いて、SCSの中および他の隣接する後部組織の中に拡散することができる。 The SCS drug delivery methods provided herein allow drug formulations to be delivered to tissues that are more difficult to target in a single administration over a larger tissue area compared to previously known needle devices. Enable delivery. While not wishing to be bound by theory, upon entry into the SCS, the drug formulation is transferred from the insertion site toward the retinal choroidal tissue, macula, and optic nerve in the posterior part of the eye and anteriorly. It is thought that it flows in the circumferential direction toward the uvea and ciliary body. In addition, some of the injected drug formulation remains in the SCS as a reservoir, or remains in the tissue overlying the SCS near the microneedle insertion site, eg, the sclera, as a further reservoir of drug formulation. It can play a role, which can subsequently diffuse into the SCS and into other adjacent posterior tissue.
本明細書に提供される方法およびデバイスを用いて処置されるヒト被験体は、成人または小児であってもよい。一実施形態では、患者は、300μmを上回る網膜厚(例えば、光干渉断層法によって測定された中心窩亜領域厚)を呈する。別の実施形態では、処置の必要がある患者は、各眼において≧20文字が読み取られる、BCVAスコア(例えば、近似Snellen視力20/400)を有する。さらに別の実施形態では、処置の必要がある患者は、各眼において≧20文字(例えば、近似Snellen視力20/400)が読み取られるが、処置の必要がある眼において≦70文字が読み取られるBCVAスコアを有する。 The human subject treated using the methods and devices provided herein can be an adult or a child. In one embodiment, the patient exhibits a retinal thickness greater than 300 μm (eg, foveal subregion thickness measured by optical coherence tomography). In another embodiment, a patient in need of treatment has a BCVA score (eg, approximate Snellen vision 20/400) that reads ≧ 20 characters in each eye. In yet another embodiment, patients in need of treatment are read ≧ 20 characters in each eye (eg, approximate Snellen vision 20/400), but BCVA in which ≦ 70 characters are read in the eye in need of treatment Have a score.
患者は、一実施形態では、中心窩を伴う、黄斑浮腫(ME)を有する。一実施形態では、ブドウ膜炎に関連するMEを処置するための方法において、MEは、ブドウ膜炎に起因し、任意の他の原因には起因しない。RVOに続くMEを処置するためのある実施形態では、MEは、RVOに起因し、MEの任意の他の原因には起因しない。さらなる実施形態では、RVOは、網膜静脈分枝閉塞症(BRVO)、半側網膜静脈閉塞症(HRVO)、または網膜中心静脈閉塞症(CRVO)である。一実施形態では、処置の必要がある患者は、MEに起因して、視力低下を被る。 The patient, in one embodiment, has macular edema (ME) with a fovea. In one embodiment, in a method for treating ME associated with uveitis, the ME is due to uveitis and not due to any other cause. In one embodiment for treating ME following RVO, the ME is due to RVO and not due to any other cause of ME. In further embodiments, the RVO is retinal vein branch occlusion (BRVO), hemilateral retinal vein occlusion (HRVO), or central retinal vein occlusion (CRVO). In one embodiment, a patient in need of treatment suffers from vision loss due to ME.
本明細書に説明されるマイクロニードルデバイスおよび非外科的方法は、特に、ブドウ膜炎(例えば、非感染性、感染性、中間部、後部、または汎ブドウ膜炎)、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、例えば、非感染性、中間部、後部、または汎ブドウ膜炎、およびRVOに関連する黄斑浮腫等の後眼部障害の処置、診断、または防止のために、薬物処方物をヒト被験体の眼に送達するために使用されてもよい。一実施形態では、薬物処方物は、有効量の抗炎症薬を備える。一実施形態では、患者は、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはRVOに関連する黄斑浮腫の処置の必要があり、薬物処方物は、ステロイド化合物および非ステロイド抗炎症薬(NSAID)から選択される、抗炎症薬を備える。さらなる実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロン処方物、例えば、トリアムシノロンアセトニド処方物である。 The microneedle devices and non-surgical methods described herein are particularly relevant to uveitis (eg, non-infectious, infectious, intermediate, posterior, or panuveitis), uveitis Drug formulations are used in human subjects for the treatment, diagnosis, or prevention of macular edema, for example, non-infectious, middle, posterior, or panuveitis, and macular edema associated with RVO It may be used for delivery to the eyes of the body. In one embodiment, the drug formulation comprises an effective amount of an anti-inflammatory drug. In one embodiment, the patient is in need of treatment for uveitis-related macular edema or RVO-related macular edema, and the drug formulation is selected from steroidal compounds and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) With anti-inflammatory drugs. In a further embodiment, the drug formulation is a triamcinolone formulation, eg, a triamcinolone acetonide formulation.
本明細書に説明される方法、デバイス、および薬物処方物による処置に適応される後眼部障害は、限定ではないが、ブドウ膜炎(例えば、感染性ブドウ膜炎、非感染性ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、および/または急性ブドウ膜炎)、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫(DME)、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫および非感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫を包含する)、網膜静脈閉塞症(RVO)後の黄斑浮腫、RVOに関連する黄斑浮腫を含むことができる。いくつかの実施形態では、後眼部障害は、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫である。さらなる実施形態では、ブドウ膜炎は、非感染性ブドウ膜炎である。 Posterior eye disorders that are indicated for treatment with the methods, devices, and drug formulations described herein include, but are not limited to, uveitis (eg, infectious uveitis, non-infectious uveitis Chronic uveitis, and / or acute uveitis), macular edema, diabetic macular edema (DME), macular edema associated with uveitis (macular edema associated with infectious uveitis and non-infected grapes Including macular edema associated with membrane inflammation), macular edema after retinal vein occlusion (RVO), macular edema associated with RVO. In some embodiments, the posterior ocular disorder is macular edema associated with uveitis. In a further embodiment, the uveitis is non-infectious uveitis.
ブドウ膜炎は、急性または慢性ブドウ膜炎のいずれかであり得る。ブドウ膜炎およびブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫は、ウイルス、真菌、寄生虫、および/または同等物による感染症等、感染性ブドウ膜炎につながる感染性原因によって生じ得る。ブドウ膜炎はまた、眼内の非感染性異物の存在、自己免疫疾患、外科的および/または外傷性傷害、および/または同等物等の非感染性原因によって生じ得る。感染性ブドウ膜炎および感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫につながり得る病原性生物によって生じる障害には、限定ではないが、トキソプラズマ症、トキソカラ症、ヒストプラスマ症、単純ヘルペス感染または帯状疱疹感染、結核、梅毒、サルコイドーシス、フォークト−小柳−原田症候群、ベーチェット病、特発性網膜血管炎、フォークト−小柳−原田症候群、急性後部多発性小板状色素上皮症(APMPPE)、推定眼ヒストプラスマ症候群(POHS)、バードショット脈絡膜症、多発性硬化症、交感性眼炎、点状脈絡膜内層症、毛様体扁平部炎、または虹彩毛様体炎が含まれる。急性ブドウ膜炎および/または急性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫は、突然発症し、約6週間まで継続し得る。慢性ブドウ膜炎および/または慢性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫では、兆候および/または症状の発症は、緩やかであり、症状は約6週間を超えて続く。 The uveitis can be either acute or chronic uveitis. Uveitis and macular edema associated with uveitis can be caused by infectious causes that lead to infectious uveitis, such as infection by viruses, fungi, parasites, and / or the like. Uveitis can also be caused by non-infectious causes such as the presence of non-infectious foreign bodies in the eye, autoimmune diseases, surgical and / or traumatic injury, and / or the like. Disorders caused by pathogenic organisms that can lead to infectious uveitis and macular edema associated with infectious uveitis include, but are not limited to, toxoplasmosis, toxopathosis, histoplasmosis, herpes simplex or herpes zoster infection, Tuberculosis, syphilis, sarcoidosis, Forked-Koyanagi-Harada syndrome, Behcet's disease, idiopathic retinal vasculitis, Forked-Koyanagi-Harada syndrome, acute posterior multiple platelet pigmented epitheliopathy (APMPPE), putative ocular histoplasma syndrome (POHS) , Bird shot choroidopathy, multiple sclerosis, sympathetic ophthalmitis, punctate choroidal stromal disease, ciliary labyrinth, or iridocyclitis. Acute uveitis and / or macular edema associated with acute uveitis develops suddenly and can last up to about 6 weeks. In chronic uveitis and / or macular edema associated with chronic uveitis, the onset of signs and / or symptoms is gradual and symptoms last for more than about 6 weeks.
ブドウ膜炎の兆候には、毛様充血、房水フレア、眼科検査で認められる細胞(房水細胞、水晶体後細胞、および硝子体細胞等)の蓄積、角膜後面沈着物、および前房出血が含まれる。ブドウ膜炎の症状には、疼痛(毛様体攣縮等)、発赤、羞明、流涙増加、および視覚の減少が含まれる。後部ブドウ膜炎は、眼の後部または脈絡膜部分に罹患する。眼の脈絡膜部分の炎症はまた、多くの場合、脈絡膜炎とも称される。後部ブドウ膜炎はまた、網膜(網膜炎)中または眼球後部中の血管(脈管炎)中に生じる炎症と関連付けられ得る。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、その必要があるブドウ膜炎(例えば、非感染性ブドウ膜炎)に関連する黄斑浮腫を患うブドウ膜炎患者に対して、有効量の抗炎症薬処方物を患者の眼のSCSに非外科的に投与するステップを含む。さらなる実施形態では、患者は、薬物処方物の投与後、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫の症状の重症度の低下を認める。一実施形態では、薬物は、ステロイド化合物である。さらなる実施形態では、薬物は、トリアムシノロンである。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して患者を処置する、または眼球疾患における任意のVEGF治療を改善するために使用される。 Signs of uveitis include ciliary hyperemia, aqueous humor flares, accumulation of cells found in ophthalmic examinations (such as aqueous humor cells, posterior lens cells, and vitreous cells), retrocorneal deposits, and anterior chamber bleeding included. Symptoms of uveitis include pain (such as ciliary spasm), redness, photophobia, increased lacrimation, and decreased vision. Posterior uveitis affects the posterior or choroidal part of the eye. Inflammation of the choroid portion of the eye is also often referred to as choroiditis. Posterior uveitis can also be associated with inflammation that occurs in the retina (retinitis) or blood vessels in the posterior eyeball (vasculitis). In one embodiment, the methods provided herein provide an effective amount for a patient with uveitis suffering from macular edema associated with a uveitis in need thereof (eg, non-infectious uveitis). Non-surgically administering the anti-inflammatory drug formulation to the SCS of the patient's eye. In a further embodiment, the patient has a reduced severity of macular edema symptoms associated with uveitis after administration of the drug formulation. In one embodiment, the drug is a steroid compound. In a further embodiment, the drug is triamcinolone. In some embodiments, the drug formulation includes aflibercept and is used to treat a patient for wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, or wet AMD associated with RVO . In some embodiments, the drug formulation comprises triamcinolone acetonide and is used in conjunction with aflibercept for wet AMD, CNV, CNV related wet AMD, or RVO related wet AMD Used to treat patients or improve any VEGF therapy in ocular disease.
一実施形態では、本明細書に提供される処置方法、例えば、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはRVOに関連する黄斑浮腫の処置のうちの1つを受けている患者は、液体貯留、炎症、神経保護、補体阻害、ドルーゼン形成、瘢痕形成の減少、および/または脈絡膜毛細血管層もしくは脈絡膜血管新生の減少を認める。 In one embodiment, a patient undergoing one of the treatment methods provided herein, eg, treatment of macular edema associated with uveitis or macular edema associated with RVO, is fluid retention, inflammation Neuroprotection, complement inhibition, drusen formation, reduced scar formation, and / or reduced choroidal capillary layer or choroidal neovascularization.
理論によって拘束されることを所望するわけではないが、非外科的SCS投与に応じて、薬物は、眼の後部、具体的には、脈絡膜および網膜内に局所化されて留まる。薬物の他の眼組織への暴露を限定することは、一実施形態では、先行技術方法に関連する副作用の発生率を減少させる。 While not wishing to be bound by theory, in response to non-surgical SCS administration, the drug remains localized in the back of the eye, specifically the choroid and retina. Limiting the exposure of drugs to other ocular tissues, in one embodiment, reduces the incidence of side effects associated with prior art methods.
一実施形態では、約2〜約24の投薬セッション、例えば、約2〜約24眼内投薬セッション(例えば、硝子体内または上脈絡膜注射)が、採用される。さらなる実施形態では、約3〜約30、または約5〜約30、または約7〜約30、または約9〜約30、または約10〜約30、または約12〜約30、または約12〜約24投薬セッションが、採用される。 In one embodiment, about 2 to about 24 dosing sessions are employed, for example, about 2 to about 24 intraocular dosing sessions (eg, intravitreal or suprachoroidal injection). In further embodiments, from about 3 to about 30, or from about 5 to about 30, or from about 7 to about 30, or from about 9 to about 30, or from about 10 to about 30, or from about 12 to about 30, or from about 12 to Approximately 24 medication sessions are employed.
処置レジメンは、送達される治療処方物および/または処置される適応症に基づいて変動する。一実施形態では、単回投薬セッションが、本明細書に説明される適応症のうちの1つを処置する際に効果的である。しかしながら、別の実施形態では、複数回の投薬セッションが、採用される。複数回の投薬セッションが採用される、一実施形態では、投薬セッションは、約10日〜約70日、または約10日〜約60日、または約10日〜約50日、または約10日〜約40日、または約10日〜約30日、または約10日〜約20日の間隔をあける。複数回の投薬セッションが採用される、別の実施形態では、投薬セッションは、約20日〜約60日、または約20日〜約50日、または約20日〜約40日、または約20日〜約30日の間隔をあける。さらに別の実施形態では、複数回の投薬セッションは、1週間毎(約7日毎)、2週間毎(例えば、約14日毎)、約21日毎、1ヶ月毎(例えば、約30日毎)、または2ヶ月毎(例えば、約60日毎)である。さらに別の実施形態では、投薬セッションは、月1回の投薬セッション(例えば、約28日〜約31日)であって、少なくとも3回の投薬セッションが、採用される。 Treatment regimens will vary based on the therapeutic formulation to be delivered and / or the indication being treated. In one embodiment, a single dosing session is effective in treating one of the indications described herein. However, in another embodiment, multiple dosing sessions are employed. In one embodiment where multiple dosing sessions are employed, the dosing session is from about 10 days to about 70 days, or from about 10 days to about 60 days, or from about 10 days to about 50 days, or from about 10 days. The interval is about 40 days, or about 10 days to about 30 days, or about 10 days to about 20 days. In another embodiment where multiple dosing sessions are employed, the dosing session is about 20 days to about 60 days, or about 20 days to about 50 days, or about 20 days to about 40 days, or about 20 days. Leave an interval of ~ 30 days. In yet another embodiment, the multiple dosing sessions are every week (about every 7 days), every 2 weeks (eg, every about 14 days), every about 21 days, every month (eg, every about 30 days), or Every two months (for example, about every 60 days). In yet another embodiment, the dosing session is a monthly dosing session (eg, about 28 days to about 31 days), with at least 3 dosing sessions being employed.
一実施形態では、非外科的SCS送達方法は、例えば、本明細書に提供されるデバイスのうちの1つを用いて、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)の処置の必要がある患者を処置するために使用される。一実施形態では、本明細書に説明される方法を介した薬物(例えば、ステロイドまたはNSAID等の抗炎症化合物)のSCS投与は、患者によって被られる硝子体の濁りを減少させる。 In one embodiment, the non-surgical SCS delivery method uses a macular edema associated with uveitis (eg, non-infectious uveitis) using, for example, one of the devices provided herein. Used to treat patients in need of treatment. In one embodiment, SCS administration of a drug (eg, an anti-inflammatory compound such as a steroid or NSAID) via the methods described herein reduces the vitreous turbidity experienced by the patient.
一実施形態では、硝子体の濁りは、倒像検眼鏡検査を介して、0〜4に及ぶ標準的写真スケールを使用して評価され、0〜4は、以下の表1に定義される(参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる、Lowder 2011で修正したNussenblatt 1985)。硝子体の濁りは、別の実施形態では、類似スケールに従ってカラー眼底写真から類別される。
さらに別の実施形態では、本明細書に提供される非外科的SCS送達方法は、RVOに関連する黄斑浮腫を患う患者によって被られる黄斑浮腫を減少させる。 In yet another embodiment, the non-surgical SCS delivery methods provided herein reduce macular edema suffered by a patient suffering from RVO-related macular edema.
一実施形態では、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関してヒト患者を処置するための方法が、提供される。本方法は、アフリベルセプトを患者の片眼または両眼のSCSに外科的または非外科的に投与するステップを含み、投与に応じて、薬物は、SCSおよび/または別の眼の後部領域内に実質的に留保される。さらなる実施形態では、投与に応じて、薬物は、SCS、脈絡膜、および/または網膜のうちの1つまたはそれを上回るものに実質的に局所化される。本方法の有効性は、一実施形態では、患者が処置された後、1つまたはそれを上回る時間点において、黄斑厚におけるベースラインからの患者の平均変化を測定することによって測定される。例えば、抗炎症薬がSCSに非外科的に送達される処置から、例えば、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、またはそれを上回る期間(その間の全ての持続時間を含む)後、網膜厚および/または黄斑厚におけるベースラインからの平均変化が、測定される。さらなる実施形態では、VEGF調整因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)を備える、第2の薬物処方物が、硝子体内注射を介して、患者の眼に投与される。さらなる実施形態では、VEGF調整因子は、ラニビズマブ、アフリベルセプト、またはベバシズマブである。 In one embodiment, a method is provided for treating a human patient for wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, or wet AMD associated with RVO. The method includes the step of surgically or non-surgically administering aflibercept to the SCS of one or both eyes of the patient, and depending on the administration, the drug is in the SCS and / or another posterior region of the eye. Is substantially reserved. In further embodiments, upon administration, the drug is substantially localized to one or more of the SCS, choroid, and / or retina. The effectiveness of the method is measured in one embodiment by measuring the patient's mean change from baseline in macular thickness at one or more time points after the patient has been treated. For example, from a procedure in which an anti-inflammatory drug is delivered non-surgically to the SCS, for example, a period of 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, or longer (all in between) The average change from baseline in retinal thickness and / or macular thickness is measured. In a further embodiment, a second drug formulation comprising a VEGF modulator (eg, VEGF antagonist) is administered to the patient's eye via intravitreal injection. In a further embodiment, the VEGF modulator is ranibizumab, aflibercept, or bevacizumab.
網膜厚および/または黄斑厚における減少は、本明細書に提供される方法の処置有効性の1つの測定基準である。例えば、一実施形態では、例えば、本明細書に説明されるデバイスのうちの1つを用いて、本明細書に提供される方法のうちの1つによって処置される患者は、ベースライン(例えば、処置に先立った中心窩亜領域厚(CST)等の網膜厚)から、少なくとも1回の投薬セッション(少なくとも約20μmまたは少なくとも約40μm、または少なくとも約50μm、または少なくとも約100μmまたは少なくとも約150μmまたは少なくとも約200μmまたは約50〜100μmおよびその間の全ての値の単回セッションまたは複数回の投薬セッション)後の任意の所与の時間点において、網膜厚の減少を認める。別の実施形態では、患者は、少なくとも1回の投薬セッションに続いて、網膜厚(例えば、CST)における≧5%、≧10%、≧15%、≧20%、≧25%の減少を認める。 Reduction in retinal thickness and / or macular thickness is one metric for the treatment effectiveness of the methods provided herein. For example, in one embodiment, a patient treated by one of the methods provided herein using, for example, one of the devices described herein is a baseline (eg, From at least one dosing session (at least about 20 μm or at least about 40 μm, or at least about 50 μm, or at least about 100 μm or at least about 150 μm or at least) A decrease in retinal thickness is observed at any given time point after about 200 μm or about 50-100 μm and all values in between (single or multiple dosing sessions). In another embodiment, the patient observes a ≧ 5%, ≧ 10%, ≧ 15%, ≧ 20%, ≧ 25% decrease in retinal thickness (eg, CST) following at least one dosing session. .
一実施形態では、網膜厚における減少は、少なくとも1回の投薬セッションから約2週間、約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、または約6ヶ月後に測定される。別の実施形態では、網膜厚における減少は、少なくとも1回の投薬セッションから少なくとも約2週間、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、または少なくとも約6ヶ月後に測定される。複数回の投薬セッションが採用される、一実施形態では、網膜厚における減少は、各投薬セッションから少なくとも約2週間、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、または少なくとも約6ヶ月後、患者によって持続される。 In one embodiment, the decrease in retinal thickness is measured about 2 weeks, about 1 month, about 2 months, about 3 months, or about 6 months after at least one dosing session. In another embodiment, the decrease in retinal thickness is measured at least about 2 weeks, at least about 1 month, at least about 2 months, at least about 3 months, or at least about 6 months after at least one dosing session. In one embodiment where multiple dosing sessions are employed, the decrease in retinal thickness is at least about 2 weeks, at least about 1 month, at least about 2 months, at least about 3 months, or at least about 6 months from each dosing session. Later, persisted by the patient.
一実施形態では、本明細書に提供される方法によって処置されるブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)患者は、ベースライン(すなわち、処置に先立った網膜厚)から、任意の所与の時間点において、約20μm〜約200μm、約40μm〜約200μm、約50μm〜約200μm、約100μm〜約200μm、または約150μm〜約200μmの網膜厚における減少を認める。一実施形態では、ベースラインからの網膜厚における変化は、例えば、スペクトル領域光干渉断層法(SD−OCT)によって、CSTの変化として測定される。 In one embodiment, patients with macular edema (eg, non-infectious uveitis) associated with uveitis treated by the methods provided herein are baseline (ie, retinal thickness prior to treatment). From any, a decrease in the retinal thickness of about 20 μm to about 200 μm, about 40 μm to about 200 μm, about 50 μm to about 200 μm, about 100 μm to about 200 μm, or about 150 μm to about 200 μm is observed at any given time point. In one embodiment, the change in retinal thickness from baseline is measured as a change in CST, for example by spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT).
さらに別の実施形態では、治療応答は、患者が処置された後の1つまたはそれを上回る時間点での黄斑厚におけるベースラインからの変化である。例えば、非外科的にSCSに送達されるトリアムシノロン等の抗炎症薬を用いた投薬セッションから、例えば、1週間、2週間、3週間、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、またはそれを上回る(その間の全ての持続時間を含む)後、黄斑厚におけるベースラインからの変化が、測定される。黄斑厚における減少(処置前と比較して)は、治療応答の1つの測定基準である(例えば、約10%、または約20%、または約30%、または約40%、または約50%、または約60%およびそれを上回り、その間の全ての値を含む)。 In yet another embodiment, the therapeutic response is a change from baseline in macular thickness at one or more time points after the patient has been treated. For example, from a dosing session with an anti-inflammatory drug such as triamcinolone delivered non-surgically to the SCS, eg, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 1 month, 2 months, 3 months, 4 months, or After exceeding (including all durations in between), the change from baseline in macular thickness is measured. Reduction in macular thickness (compared to pre-treatment) is one metric for therapeutic response (eg, about 10%, or about 20%, or about 30%, or about 40%, or about 50%, Or about 60% and above, including all values in between).
有効性が、別の実施形態では、処置から1および/または2ヶ月後の視力測定を介して(例えば、ベースラインからの、すなわち、処置に先立った最高矯正視力(BCVA)における平均変化を測定することによって)評価される。一実施形態では、本明細書に提供される方法のうちの1つまたはそれを上回るものによって処置された患者は、任意の所与の時間点において(例えば、投与から2週間後、投与から4週間後、少なくとも1回の投薬セッションから2ヶ月後、投与から3ヶ月後)、少なくとも1回の投薬セッションに先立った患者のBVCAと比較して、少なくとも2文字、少なくとも3文字、少なくとも5文字、少なくとも8文字、少なくとも12文字、少なくとも13文字、少なくとも15文字、少なくとも20文字、およびその間の全ての値のベースラインからのBCVAの改善を認める。 Efficacy, in another embodiment, measures the average change in visual acuity at 1 and / or 2 months after treatment (eg, from baseline, ie, maximum corrected visual acuity (BCVA) prior to treatment) Be evaluated). In one embodiment, patients treated by one or more of the methods provided herein can be treated at any given time point (eg, 2 weeks after administration, 4 At least 2 letters, at least 3 letters, at least 5 letters, compared to the patient's BVCA prior to at least 1 medication session, We see an improvement in BCVA from baseline of at least 8, at least 12, at least 13, at least 15, at least 20, and all values in between.
一実施形態では、患者、例えば、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫患者またはRVOに関連する黄斑浮腫患者は、処置を受けることに先立った患者のBCVA測定と比較して、投薬レジメン、例えば、1ヶ月毎の投薬レジメン完了後、BCVA測定において、約5文字またはそれを上回って、約10文字またはそれを上回って、15文字またはそれを上回って、約20文字またはそれを上回って、約25文字またはそれを上回って増加する。さらなる実施形態では、患者は、少なくとも1回の投薬セッションに先立った患者のBCVA測定と比較して、少なくとも1回の投薬セッションの完了に応じて、BCVA測定において、約5〜約30文字、10〜約30文字、約15文字〜約25文字または約15文字〜約20文字増加する。一実施形態では、BCVA増加は、少なくとも1回の投薬セッションから約2週間、約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、または約6ヶ月後である。別の実施形態では、BCVAは、少なくとも1回の投薬セッションから少なくとも約2週間、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、または少なくとも約6ヶ月後に測定される。 In one embodiment, a patient, e.g., a patient with macular edema associated with uveitis or a patient with macular edema associated with RVO, has a dosing regimen, e.g., 1 After completion of the monthly dosing regimen, the BCVA measurement is about 5 characters or more, about 10 characters or more, 15 characters or more, about 20 characters or more, about 25 characters or about 25 characters. Or increase above that. In a further embodiment, the patient has about 5 to about 30 characters in the BCVA measurement, upon completion of at least one dosing session, as compared to the patient's BCVA measurement prior to at least one dosing session. About 30 characters, about 15 characters to about 25 characters, or about 15 characters to about 20 characters. In one embodiment, the BCVA increase is about 2 weeks, about 1 month, about 2 months, about 3 months, or about 6 months after at least one dosing session. In another embodiment, BCVA is measured at least about 2 weeks, at least about 1 month, at least about 2 months, at least about 3 months, or at least about 6 months after at least one dosing session.
一実施形態では、BCVAは、糖尿病網膜症の早期処置研究(ETDRS)視力チャートに基づき、開始距離4メートルにおいて評価される。 In one embodiment, BCVA is assessed at an initial distance of 4 meters based on the Diabetes Retinopathy Early Treatment Study (ETDRS) vision chart.
別の実施形態では、例えば、本明細書に提供されるデバイスのうちの1つを用いた処置方法を受ける患者は、処置を受けることに先立った患者のBCVA測定と比較して、最高矯正視力(BCVA)測定において、15文字未満の喪失によって測定されるように、処置(例えば、単回投薬セッションまたは複数回の投薬セッション)後もその視覚を実質的に維持する。さらなる実施形態では、患者は、測定処置を受けることに先立った患者のBCVAと比較して、BCVA測定において、10文字未満、8文字未満、6文字未満、または5文字未満を喪失する。 In another embodiment, for example, a patient undergoing a method of treatment using one of the devices provided herein has a maximum corrected visual acuity as compared to the patient's BCVA measurement prior to receiving the treatment. In (BCVA) measurements, that vision is substantially maintained after treatment (eg, a single dose session or multiple dose sessions) as measured by loss of less than 15 characters. In further embodiments, the patient loses less than 10 characters, less than 8 characters, less than 6 characters, or less than 5 characters in a BCVA measurement compared to the patient's BCVA prior to receiving the measurement treatment.
硝子体の濁りにおける減少もまた、方法の有効性の測定基準として使用されることができる。硝子体の濁りにおける減少は、限定ではないが、写真による類別、採点システム、マルチポイントスケール、多プロセススケール(例えば、多プロセス対数スケール、および/または1人またはそれを上回る試験者による手動スクリーニング、および/または同等物)等の技術によって、定質的および/または定量的に判定されることができる。 The decrease in vitreous haze can also be used as a measure of the effectiveness of the method. Reduction in vitreous turbidity includes, but is not limited to, photo grading, scoring system, multipoint scale, multiprocess scale (eg, multiprocess logarithmic scale, and / or manual screening by one or more testers, And / or the like) and the like.
一実施形態では、硝子体の濁りにおける減少は、少なくとも1回の投薬セッションから約2週間、約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、または約6ヶ月後に認められる。別の実施形態では、網膜厚における減少は、少なくとも1回の投薬セッションから少なくとも約2週間、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、または少なくとも約6ヶ月後に認められる。複数回の投薬セッションが採用される、一実施形態では、硝子体の濁りにおける減少は、患者によって認められ、各投薬セッションから少なくとも約2週間、少なくとも約1ヶ月、少なくとも約2ヶ月、少なくとも約3ヶ月、または少なくとも約6ヶ月後に認められる。 In one embodiment, the decrease in vitreous haze is observed about 2 weeks, about 1 month, about 2 months, about 3 months, or about 6 months after at least one dosing session. In another embodiment, the decrease in retinal thickness is observed at least about 2 weeks, at least about 1 month, at least about 2 months, at least about 3 months, or at least about 6 months after at least one dosing session. In one embodiment where multiple dosing sessions are employed, a decrease in vitreous haze is noted by the patient and is at least about 2 weeks, at least about 1 month, at least about 2 months, at least about 3 from each dosing session. Months, or at least about 6 months later.
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関して以前に処置を受けていたが、個別の後眼部障害に関する以前の処置に不応答または適切に応答しなかった患者の効果的処置を提供する。当業者が理解するように、処置に不応答または適切に応答しなかった患者は、障害に関連する黄斑浮腫の症状における改善または臨床症状における改善を呈さない。一実施形態では、症状または臨床症状は、病変サイズ、炎症、浮腫、視力および/または硝子体の濁りである。 In one embodiment, the methods provided herein have been previously treated for wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, or wet AMD associated with RVO, but after individual Provide effective treatment of patients who have not responded or responded appropriately to previous treatments for eye disorders As those skilled in the art will appreciate, patients who do not respond or respond appropriately to treatment do not exhibit an improvement in the symptoms of macular edema associated with the disorder or an improvement in clinical symptoms. In one embodiment, the symptom or clinical symptom is lesion size, inflammation, edema, visual acuity and / or vitreous haze.
シシャントもしくはカニューレまたは他の外科的方法を介した眼処置を受けた患者では、処置方法の開始後に眼圧の顕著な増加または減少が報告されている。一実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、RVOに関連する黄斑浮腫のための処置を受けた患者の眼の眼圧(IOP)は、本明細書に開示されるデバイス(例えば、デバイス100)および/または方法に従って、上脈絡膜薬物投与から2分、10分、15分、30分、または1時間後、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫を処置するための薬物の投与に先立った患者の眼のIOPと比較して、実質的に同一のIOPである。一実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、RVOに関連する黄斑浮腫、または滲出型AMD、脈絡膜新生血管(CNV)、CNVに関連する滲出型AMDのための処置を受けた患者の眼のIOPは、上脈絡膜薬物投与から2分、10分、15分、30分、または1時間後、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、RVOに関連する黄斑浮腫、または滲出型AMDを処置するための薬物の投与に先立った患者の眼のIOPと比較して、わずか10%だけ変動する。一実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、RVOに関連する黄斑浮腫、または滲出型AMDのための処置を受けている患者の眼のIOPは、上脈絡膜薬物投与から2分、10分、15分、または30分後、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、RVOに関連する黄斑浮腫を処置するための薬物の投与に先立った患者の眼のIOPと比較して、わずか20%だけ変動する。一実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、RVOに関連する黄斑浮腫または滲出型AMD、脈絡膜新生血管(CNV)、CNVに関連する滲出型AMD、RVOに関連する滲出型AMDのための処置を受けた患者の眼のIOPは、上脈絡膜薬物投与から2分、10分、15分または30分後、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、RVOに関連する黄斑浮腫、滲出型AMD、脈絡膜新生血管(CNV)、またはCNVに関連する滲出型AMDを処置するための薬物の投与に先立った患者の眼のIOPと比較して、わずか10%〜30%だけ変動する。さらなる実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、RVOに関連する黄斑浮腫、滲出型AMD、脈絡膜新生血管(CNV)、またはCNVに関連する滲出型AMDを処置するための有効量の薬物は、有効量の抗炎症薬(例えば、トリアムシノロン)を備える。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。 In patients who have undergone eye treatment via a shunt or cannula or other surgical method, a significant increase or decrease in intraocular pressure has been reported after initiation of the treatment method. In one embodiment, the intraocular pressure (IOP) of a patient undergoing treatment for macular edema associated with uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema associated with RVO is provided herein. Treating uveitis-related macular edema 2 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, or 1 hour after suprachoroidal drug administration according to devices (eg, device 100) and / or methods disclosed in the literature Compared to the IOP of the patient's eye prior to administration of the drug to do so. In one embodiment, macular edema associated with uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema associated with RVO, or wet AMD, choroidal neovascularization (CNV), wet AMD associated with CNV IOPs in the eyes of patients who have received treatment for macular edema associated with uveitis (eg, non-infectious) 2 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, or 1 hour after suprachoroidal drug administration Uveitis), macular edema associated with RVO, or IOP in the patient's eye prior to administration of drugs to treat wet AMD varies by only 10%. In one embodiment, the IOP of a patient undergoing treatment for uveitis-related macular edema (eg, non-infectious uveitis), RVO-related macular edema, or wet AMD is: Drugs for treating uveitis-related macular edema (eg, non-infectious uveitis), RVO-related macular edema 2 minutes, 10 minutes, 15 minutes, or 30 minutes after suprachoroidal drug administration It varies by only 20% compared to the IOP of the patient's eye prior to administration of. In one embodiment, macular edema associated with uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema or wet AMD associated with RVO, choroidal neovascularization (CNV), wet AMD associated with CNV, The IOP in the eye of a patient who has received treatment for wet AMD associated with RVO is 2 minutes, 10 minutes, 15 minutes or 30 minutes after administration of suprachoroidal drug (e.g., macular edema associated with uveitis (e.g. Non-infectious uveitis), macular edema associated with RVO, wet AMD, choroidal neovascularization (CNV), or IOP in the patient's eye prior to administration of drugs to treat wet AMD associated with CNV As compared with the above, it varies by only 10% to 30%. In further embodiments, macular edema associated with uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema associated with RVO, wet AMD, choroidal neovascularization (CNV), or wet AMD associated with CNV An effective amount of the drug for treating comprises an effective amount of an anti-inflammatory drug (eg, triamcinolone). In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept.
一側面では、本明細書に説明される方法は、ブドウ膜炎(感染性または非感染性)、黄斑浮腫、非感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、RVOに関連する黄斑浮腫の処置のための薬物処方物の投与に関し、薬物処方物の大部分は、処置方法が完了した後、ある時間周期にわたって、後眼部障害の処置の必要がある患者の片眼または両眼内のSCSおよび/または他の後眼部組織内に留保される。理論によって拘束されることを所望するわけではないが、SCS内の薬物処方物留保は、本明細書に説明される薬物処方物の徐放プロファイルに寄与する。本明細書に説明されるように、患者がRVOに関連する黄斑浮腫のために処置される、いくつかの実施形態では、患者は、抗炎症化合物(例えば、トリアムシノロン等のステロイド)の非外科的または外科的投与に加え、VEGF調整因子を硝子体内にさらに投与される。 In one aspect, the methods described herein include uveitis (infectious or non-infectious), macular edema, macular edema associated with non-infectious uveitis, macular associated with infectious uveitis With regard to administration of drug formulations for the treatment of edema, macular edema associated with RVO, the majority of drug formulations require treatment of posterior ocular disorders over a period of time after the treatment method is complete Retained in the SCS and / or other posterior segment tissues in one or both eyes of the patient. While not wishing to be bound by theory, drug formulation retention within the SCS contributes to the sustained release profile of the drug formulation described herein. As described herein, in some embodiments where the patient is treated for macular edema associated with RVO, the patient is non-surgical with an anti-inflammatory compound (eg, a steroid such as triamcinolone). Or in addition to surgical administration, a VEGF modulator is further administered intravitreally.
その必要があるヒト被験体において、ブドウ膜炎(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、RVOに関連する黄斑浮腫、滲出型AMD、脈絡膜新生血管(CNV)、またはCNVに関連する滲出型AMDを処置する方法は、一実施形態では、薬物処方物をヒト被験体の罹患した眼の上脈絡膜腔に外科的または非外科的に投与するステップを含み、投与に応じて、薬物処方物は、挿入部位から流れ出し、眼の後部、例えば、網膜および/または脈絡膜等の後眼部組織に実質的に局所化される。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、同一薬物用量の硝子体内、局部、非経口、前房内、または経口投与と比較して、眼、例えば、眼の後部内における薬物のより長い留保を可能にする。 In human subjects in need thereof, uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema associated with uveitis, macular edema associated with RVO, wet AMD, choroidal neovascularization (CNV), Alternatively, a method of treating wet AMD associated with CNV includes, in one embodiment, administering a drug formulation surgically or non-surgically to the upper choroidal space of an affected eye of a human subject. In response, the drug formulation flows out of the insertion site and is substantially localized to the posterior segment of the eye, eg, the posterior segment of the eye, such as the retina and / or choroid. In one embodiment, the methods provided herein provide for the administration of a drug in the eye, for example, the posterior part of the eye, as compared to intravitreal, topical, parenteral, anterior chamber, or oral administration of the same drug dose. Allows longer reservations.
一実施形態では、非外科的SCS薬物送達方法を用いて処置されたヒト被験体における治療応答を達成するために十分な上脈絡膜薬物用量は、同じまたは実質的に同じ治療応答を引き出すために十分な硝子体内、非経口、前房内、局部、または経口薬物用量未満である。さらなる実施形態では、上脈絡膜薬物用量は、同じまたは実質的に同じ治療応答を達成するために十分な経口、非経口、または硝子体内用量より少なくとも10パーセント少ない。さらなる実施形態では、上脈絡膜用量は、同じまたは実質的に同じ治療応答を達成するために十分な経口、非経口、前房内、局部、または硝子体内用量より約10パーセント〜約25パーセント少ないまたは約10パーセント〜約50パーセント少ない。故に、一実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、RVOに関連する黄斑浮腫を処置する非外科的SCS投与方法は、他の投与経路より高い治療有効性を達成する。一実施形態では、非外科的本明細書に提供される方法は、中空マイクロニードルをヒト被験体の眼の強膜の中に挿入し、薬物処方物を中空マイクロニードルを通して眼の上脈絡膜腔の中に注入するステップを含む。以下により詳細に説明されるように、薬物処方物は、一実施形態では、薬物の溶液または懸濁液である。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。 In one embodiment, a suprachoroidal drug dose sufficient to achieve a therapeutic response in a human subject treated using a non-surgical SCS drug delivery method is sufficient to elicit the same or substantially the same therapeutic response Less than intravitreal, parenteral, anterior chamber, topical, or oral drug dose. In further embodiments, the suprachoroidal drug dose is at least 10 percent less than an oral, parenteral, or intravitreal dose sufficient to achieve the same or substantially the same therapeutic response. In a further embodiment, the suprachoroidal dose is about 10 percent to about 25 percent less than an oral, parenteral, anterior chamber, topical, or intravitreal dose sufficient to achieve the same or substantially the same therapeutic response, or About 10 percent to about 50 percent less. Thus, in one embodiment, the non-surgical SCS administration method of treating macular edema associated with uveitis, macular edema associated with RVO achieves higher therapeutic efficacy than other routes of administration. In one embodiment, the method provided herein non-surgically inserts a hollow microneedle into the sclera of an eye of a human subject and passes the drug formulation through the hollow microneedle in the upper choroidal space of the eye. Injecting into. As described in more detail below, the drug formulation is, in one embodiment, a solution or suspension of drug. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept.
一実施形態では、本明細書に説明されるデバイスから上脈絡膜腔の中に送達される治療処方物の量は、約10μL〜約200μL、例えば、約50μL〜約150μLである。別の実施形態では、約10μL〜約500μL、例えば、約50μL〜約250μLが、上脈絡膜腔に非外科的に投与される。 In one embodiment, the amount of therapeutic formulation delivered from the device described herein into the suprachoroidal space is from about 10 μL to about 200 μL, such as from about 50 μL to about 150 μL. In another embodiment, about 10 [mu] L to about 500 [mu] L, such as about 50 [mu] L to about 250 [mu] L, is non-surgically administered to the suprachoroidal space.
SCS内に送達される薬物の量はまた、部分的に、使用されるマイクロニードルのタイプおよびそれが使用される方法によって制御されてもよい。一実施形態では、中空マイクロニードルが、眼球組織の中に挿入され、挿入後、眼球組織から徐々に後退され、流体薬物を送達し、ある投薬量を達成した後、送達は、(例えば、シリンジ等の機械的デバイスからの)圧力または電場等の流体駆動力を非アクティブ化することによって、停止され、薬物の漏出/非制御送達を回避し得る。望ましくは、送達されている薬物の量は、流体薬物処方物を好適な注入圧力において駆動することによって制御される。一実施形態では、注入圧力は、少なくとも150kPa、少なくとも250kPa、または少なくとも300kPaであってもよい。別の実施形態では、注入圧力は、約150kPa〜約300kPaである。好適な注入圧力は、特定の患者または種に伴って変動してもよい。別の実施形態では、本明細書に提供される方法は、上記(例えば、注射器100)または2014年5月2日に出願され、「Apparatus and Method for Ocular Injection」と題された第PCT/US2014/36590号(あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる)に説明されるデバイスのうちの1つを用いて実施される。 The amount of drug delivered into the SCS may also be controlled in part by the type of microneedle used and the method in which it is used. In one embodiment, after the hollow microneedles are inserted into the eyeball tissue and after insertion, it is gradually retracted from the eyeball tissue to deliver the fluid drug and achieve a certain dosage, after which the delivery is (eg, a syringe By deactivating fluid drive forces such as pressure or electric fields (from mechanical devices such as, etc.), it can be stopped to avoid drug leakage / uncontrolled delivery. Desirably, the amount of drug being delivered is controlled by driving the fluid drug formulation at a suitable infusion pressure. In one embodiment, the injection pressure may be at least 150 kPa, at least 250 kPa, or at least 300 kPa. In another embodiment, the injection pressure is from about 150 kPa to about 300 kPa. Suitable infusion pressure may vary with the particular patient or species. In another embodiment, the methods provided herein are as described above (eg, Syringe 100) or PCT / US2014 filed May 2, 2014 and entitled “Apparatus and Method for Ocular Injection”. Implemented with one of the devices described in US / 36590 (for all purposes, incorporated herein by reference in its entirety).
好適な量の薬物処方物を送達するための所望の注入圧力は、マイクロニードルの挿入深度および薬物処方物の組成物によって影響され得ることに留意されたい。例えば、眼の中への送達のための薬物処方物が、有効作用物質または微小気泡をカプセル化するナノ粒子またはマイクロ粒子の形態である、またはそれを含む、実施形態では、より大きな注入圧力が、要求され得る。ナノ粒子またはマイクロ粒子カプセル化技法は、当該分野において周知である。一実施形態では、薬物処方物は、10μmまたはそれ未満のD99を伴う懸濁液中の薬物粒子から成る。一実施形態では、薬物処方物は、7μmまたはそれ未満のD99を伴う懸濁液中の薬物粒子から成る。別の実施形態では、薬物処方物は、3μmまたはそれ未満のD99を伴う懸濁液中の薬物粒子から成る。別の実施形態では、薬物処方物は、5μmまたはそれ未満のD50を伴う懸濁液中の薬物粒子から成る。一実施形態では、薬物処方物は、1μmまたはそれ未満のD50を伴う懸濁液中の薬物粒子から成る。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。 It should be noted that the desired injection pressure for delivering a suitable amount of drug formulation can be affected by the insertion depth of the microneedle and the composition of the drug formulation. For example, in embodiments where the drug formulation for delivery into the eye is in or includes the form of nanoparticles or microparticles encapsulating the active agent or microbubbles, a higher injection pressure is Can be required. Nanoparticle or microparticle encapsulation techniques are well known in the art. In one embodiment, the drug formulation consists of drug particles in suspension with D 99 of 10 μm or less. In one embodiment, the drug formulation consists of drug particles in suspension with D 99 of 7 μm or less. In another embodiment, the drug formulation consists of drug particles in suspension with D 99 of 3 μm or less. In another embodiment, the drug formulation consists of drug particles in suspension with a D 50 of 5 μm or less. In one embodiment, the drug formulation consists of drug particles in suspension with a D 50 of 1 μm or less. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept.
一実施形態では、薬物をSCSに投与する非外科的方法はさらに、眼の中へのマイクロニードルの挿入後、かつ上脈絡膜腔の中への薬物処方物の注入前および/または間、中空マイクロニードルを部分的に後退させるステップを含む。特定の実施形態では、マイクロニードルの部分的後退は、薬物処方物を眼球組織の中に注入するステップに先立って生じる。本挿入/後退ステップは、ポケットを形成し、有益なこととして、マイクロニードルの先端部分における開口部で眼球組織によって全くまたは殆ど妨害されずに、薬物処方物がマイクロニードルから流動することを可能にし得る。本ポケットは、薬物処方物で充填され得るが、また、導管としての役割も果たし、それを通して薬物処方物が、マイクロニードルからポケットを通して上脈絡膜腔の中に流動することができる。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含み、上脈絡膜投与を介して、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関してヒト患者を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、上脈絡膜投与を介して投与される、トリアムシノロンアセトニドを含み、アフリベルセプトと併せて使用され、滲出型AMD、CNV、CNVに関連する滲出型AMD、またはRVOに関連する滲出型AMDに関してヒト患者を処置する。 In one embodiment, the non-surgical method of administering the drug to the SCS further includes a hollow micro-needle after insertion of the microneedle into the eye and before and / or during injection of the drug formulation into the suprachoroidal space. Partially retracting the needle. In certain embodiments, the partial retraction of the microneedle occurs prior to the step of injecting the drug formulation into the ocular tissue. This insertion / retraction step forms a pocket and beneficially allows the drug formulation to flow out of the microneedle with little or no obstruction by the eye tissue at the opening at the tip of the microneedle. obtain. The pocket can be filled with a drug formulation, but also serves as a conduit through which the drug formulation can flow from the microneedle through the pocket and into the suprachoroidal space. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept and, via suprachoroidal administration, human AMD for wet AMD, CNV, wet AMD associated with CNV, or wet AMD associated with RVO Used to treat. In some embodiments, the drug formulation comprises triamcinolone acetonide, administered via suprachoroidal administration, used in conjunction with aflibercept, and wet AMD associated with wet AMD, CNV, CNV Or treat human patients for wet AMD associated with RVO.
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、他の薬物送達方法と比較して、眼内におけるより多くの薬物留保を可能にする、例えば、前房内、テノン嚢下、硝子体内、局部、非経口、または経口薬物送達方法を介して送達される同一用量と比較して、本明細書に提供される方法を介して送達されるとき、より多くの量の薬物が、眼内に留保される。故に、一実施形態では、薬物の眼内排出半減期(t1/2)は、本明細書に説明される方法を介して送達されるとき、同一薬物用量が、硝子体内に、前房内に、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内t1/2を上回る。別の実施形態では、薬物の眼内Cmaxは、本明細書に説明される方法を介して送達されるとき、同一薬物用量が、硝子体内に、前房内に、テノン嚢下で、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内Cmaxを上回る。別の実施形態では、薬物の平均眼内曲線下面積(AUC0−t)は、本明細書に説明される方法を介してSCSに投与されるとき、硝子体内に、前房内に、テノン嚢下で、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内AUC0−tを上回る。さらに別の実施形態では、薬物の眼内最高血中濃度到達時間(tmax)は、本明細書に説明される方法を介してSCSに投与されるとき、同一薬物用量が、硝子体内に、前房内に、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内tmaxを上回る。さらなる実施形態では、薬物は、アフリベルセプトである。 In one embodiment, the methods provided herein allow for more drug retention in the eye compared to other drug delivery methods, e.g., in the anterior chamber, subtenon, intravitreal. When compared to the same dose delivered via a local, parenteral, or oral drug delivery method, a greater amount of drug is delivered intraocularly when delivered via the methods provided herein. Reserved. Thus, in one embodiment, the intraocular elimination half-life (t 1/2 ) of a drug is delivered intravitreally in the vitreous when delivered via the methods described herein. In addition, it exceeds the intraocular t 1/2 of the drug when administered locally, parenterally or orally. In another embodiment, when the intraocular Cmax of a drug is delivered via the methods described herein, the same drug dose is administered intravitreally, in the anterior chamber, subtenonally, locally. And exceeds the intraocular Cmax of the drug when administered parenterally or orally. In another embodiment, the mean area under the intraocular curve (AUC0-t) of the drug is administered into the vitreous, into the anterior chamber, into the Tenon capsule when administered to the SCS via the methods described herein. Below the drug's intraocular AUC0-t when administered locally, parenterally or orally. In yet another embodiment, the intraocular peak blood concentration arrival time (tmax) of a drug is administered to the SCS via the methods described herein when the same drug dose is injected into the vitreous. Exceeds the intraocular tmax of the drug when administered into the chamber, locally, parenterally, or orally. In a further embodiment, the drug is aflibercept.
一実施形態では、薬物の眼内t1/2は、本明細書に提供される非外科的SCS薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ用量が、局部的に、前房内に、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内t1/2より長い。さらなる実施形態では、薬物の眼内t1/2は、本明細書に提供される非外科的SCS薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ投薬量が、局部的に、前房内に、テノン嚢下で、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内t1/2より約1.1倍〜約10倍長い、または約1.25倍〜約10倍長い、または約1.5倍〜約10倍長い、または約2倍〜約5倍長い。さらなる実施形態では、薬物は、アフリベルセプトである。 In one embodiment, when the intraocular t 1/2 of the drug is administered via the non-surgical SCS drug delivery methods provided herein, the same dose is locally, intraocularly, Longer than intraocular t 1/2 of the drug when administered intravitreally, orally or parenterally. In a further embodiment, when the intraocular t 1/2 of the drug is administered via the non-surgical SCS drug delivery methods provided herein, the same dosage is locally and intrathecally. About 1.1 to about 10 times longer than the intraocular t1 / 2 of the drug when administered subtenonally, intravitreally, orally or parenterally, or about 1.25 to about 10 It is twice as long, or about 1.5 times to about 10 times longer, or about 2 times to about 5 times longer. In a further embodiment, the drug is aflibercept.
別の実施形態では、薬物の眼内Cmaxは、本明細書に説明される方法を介して送達されるとき、同一薬物用量が、硝子体内に、前房内から、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内Cmaxを上回る。さらなる実施形態では、薬物の眼内Cmaxは、本明細書に提供される非外科的SCS薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ用量が、局部的に、前房内に、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内Cmaxを少なくとも1.1倍上回る、または少なくとも1.25倍上回る、または少なくとも1.5倍上回る、または少なくとも2倍上回る、または少なくとも5倍上回る。一実施形態では、薬物の眼内Cmaxは、本明細書に提供される非外科的SCS薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ用量が、局部的に、前房内に、テノン嚢下で、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内Cmaxを約1〜約2倍上回る、または約1.25〜約2倍上回る、または約1〜約5倍上回る、または約1〜約10倍上回る、または約2〜約5倍上回る、または約2〜約10倍上回る。さらなる実施形態では、薬物は、アフリベルセプトである。 In another embodiment, when the intraocular Cmax of a drug is delivered via the methods described herein, the same drug dose is administered intravitreally, from within the anterior chamber, locally, parenterally. Or above the intraocular Cmax of the drug when administered orally. In further embodiments, the intraocular Cmax of a drug is administered locally via the non-surgical SCS drug delivery method provided herein, wherein the same dose is locally, intravitreally, intravitreally. At least 1.1 times, or at least 1.25 times, or at least 1.5 times, or at least 2 times above the intraocular Cmax of the drug when administered orally or parenterally, or at least 5 times higher. In one embodiment, the intraocular Cmax of the drug is administered locally via the non-surgical SCS drug delivery method provided herein, locally, in the anterior chamber, About 1 to about 2 times, or about 1.25 to about 2 times, or about 1 to about 5 times the intraocular Cmax of the drug when administered intravitreally, orally or parenterally. Greater than, or about 1 to about 10 times greater, or about 2 to about 5 times greater, or about 2 to about 10 times greater. In a further embodiment, the drug is aflibercept.
別の実施形態では、薬物の平均眼内曲線下面積(AUC0−t)は、本明細書に説明される方法を介してSCSに投与されるとき、硝子体内に、前房内に、テノン嚢下で、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの薬物の眼内AUC0−tを上回る。さらなる実施形態では、薬物の眼内AUC0−tは、本明細書に提供される非外科的SCS薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ用量が、局部的に、前房内に、テノン嚢下で、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内AUC0−tを少なくとも1.1倍上回る、または少なくとも1.25倍上回る、または少なくとも1.5倍上回る、または少なくとも2倍上回る、または少なくとも5倍上回る。一実施形態では、薬物の眼内AUC0−tは、本明細書に提供される非外科的SCS薬物送達方法を介して投与されるとき、同じ用量が、局部的に、前房内に、テノン嚢下で、硝子体内に、経口で、または非経口で投与されるときの薬物の眼内AUC0−tを約1〜約2倍上回る、または約1.25〜約2倍上回る、または約1〜約5倍上回る、または約1〜約10倍上回る、または約2〜約5倍上回る、または約2〜約10倍上回る。さらなる実施形態では、薬物は、アフリベルセプトである。 In another embodiment, the mean area under the intraocular curve (AUC 0-t ) of a drug is administered into the vitreous, into the anterior chamber, and into the tenon when administered to the SCS via the methods described herein. Exceeds the intraocular AUC 0-t of the drug when administered subcapsularly, locally, parenterally, or orally. In a further embodiment, when the intraocular AUC 0-t of a drug is administered via the non-surgical SCS drug delivery method provided herein, the same dose is locally, intraocularly, At least 1.1 times, or at least 1.25 times, or at least 1.5 times the intraocular AUC0-t of the drug when administered subtenonally, intravitreally, orally or parenterally Greater than, or at least two times greater, or at least five times greater. In one embodiment, when the intraocular AUC 0-t of a drug is administered via the non-surgical SCS drug delivery methods provided herein, the same dose is locally, intraocularly, About 1 to about 2 times, or about 1.25 to about 2 times greater than or about 1.25 to about 2 times the intraocular AUC0-t of the drug when administered subtenonally, intravitreally, orally or parenterally 1 to about 5 times greater, or about 1 to about 10 times greater, or about 2 to about 5 times greater, or about 2 to about 10 times greater. In a further embodiment, the drug is aflibercept.
一実施形態では、有効量の薬物(例えば、抗炎症薬(例えば、トリアムシノロンまたはNSAID等のステロイド)を備える、薬物処方物は、いったんSCSに送達されると、ある時間周期にわたって、SCS内に実質的に留保される。例えば、一実施形態では、約80%の薬物処方物が、約30分、または約1時間、または約4時間、または約24時間、または約48時間、または約72時間にわたって、SCS内に留保される。この点において、薬物の貯留が、SCSおよび/または周囲組織内に形成され、ある時間周期にわたって、薬物の徐放を可能にする。さらなる実施形態では、薬物は、アフリベルセプトである。 In one embodiment, a drug formulation comprising an effective amount of a drug (e.g., an anti-inflammatory drug (e.g., a steroid such as triamcinolone or NSAID), is delivered within the SCS for a period of time once delivered to the SCS. For example, in one embodiment, about 80% of the drug formulation is about 30 minutes, or about 1 hour, or about 4 hours, or about 24 hours, or about 48 hours, or about 72 hours. In this respect, a drug reservoir is formed in the SCS and / or surrounding tissue to allow for sustained release of the drug over a period of time. Afribercept.
一実施形態では、本明細書に提供される上脈絡膜薬物送達方法は、同じまたは類似薬物用量の経口、非経口、テノン嚢下、および/または硝子体内薬物送達方法と比較して、増加された治療有効性および/または改善された治療応答をもたらす。一実施形態では、治療応答を提供するために十分なSCS薬物用量は、同一または実質的に同一の治療応答を提供するために十分な硝子体内、前房内、局部、経口または非経口薬物用量の約90%、または約75%、または約1/2(例えば、約2分の1またはそれ未満)である。別の実施形態では、治療応答を提供するために十分なSCS用量は、同一または実質的に同一の治療応答を提供するために十分な硝子体内、前房内、テノン嚢下、局部、経口または非経口薬物用量の約1/4である。さらに別の実施形態では、治療応答を提供するために十分なSCS用量は、同一または実質的に同一の治療応答を提供するために十分な硝子体内、前房内、テノン嚢下、局部、経口または非経口薬物用量の1/10である。一実施形態では、治療応答は、当業者に公知の方法によって測定されるような炎症における減少である。別の実施形態では、治療応答は、眼球病変数の減少または眼球病変サイズの減少である。別の実施形態では、治療応答は、流体蓄積および/または眼圧の減少である。 In one embodiment, the suprachoroidal drug delivery methods provided herein are increased compared to oral, parenteral, subtenon, and / or intravitreal drug delivery methods of the same or similar drug dosage. Provide therapeutic efficacy and / or improved therapeutic response. In one embodiment, the SCS drug dose sufficient to provide a therapeutic response is sufficient intravitreal, anterior chamber, local, oral or parenteral drug dose to provide the same or substantially the same therapeutic response. About 90%, or about 75%, or about 1/2 (eg, about one-half or less). In another embodiment, an SCS dose sufficient to provide a therapeutic response is sufficient intravitreal, anterior chamber, subtenon, local, oral or oral to provide the same or substantially the same therapeutic response. About 1/4 of the parenteral drug dose. In yet another embodiment, the SCS dose sufficient to provide a therapeutic response is sufficient intravitreal, intraanterior, subtenon, local, oral, to provide the same or substantially the same therapeutic response. Or 1/10 of the parenteral drug dose. In one embodiment, the therapeutic response is a decrease in inflammation as measured by methods known to those skilled in the art. In another embodiment, the therapeutic response is a reduction in the number of ocular lesions or a reduction in ocular lesion size. In another embodiment, the therapeutic response is fluid accumulation and / or reduction of intraocular pressure.
治療応答は、処置後の時点で、例えば、処置の5日後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、7週間後、8週間後、9週間後、10週間後、11週間後、または12週間後、およびその間の全ての値で)測定される。 The therapeutic response is determined at the time after treatment, for example, 5 days, 1 week, 2 weeks, 3 weeks, 4 weeks, 5 weeks, 6 weeks, 7 weeks, 8 weeks, 9 days after treatment, Week, 10 weeks, 11 weeks, or 12 weeks, and all values in between).
本明細書に説明される方法によって送達される薬物処方物の治療有効性およびヒト被験体の治療応答が、当業者に公知のように、当該分野における標準的手段によってアッセイされることができる。一般に、任意の特定の薬物の治療有効性は、薬物の投与後、ヒト被験体の応答を測定することによって評価されることができる。高治療有効性を伴う薬物は、より低い治療有効性を伴う薬物より症状の改善および/または遮断を示す。非限定的実施例では、本明細書に提供される薬物処方物の有効性は、例えば、疼痛強度の変化、眼病変の変化(サイズまたは数)、眼圧、液体蓄積、炎症(例えば、ハケット/マクドナルド眼スコアの変化の測定による)、高眼圧症、および/または視力を観察することによって、測定されることができる。 The therapeutic efficacy of a drug formulation delivered by the methods described herein and the therapeutic response of a human subject can be assayed by standard means in the art, as is known to those skilled in the art. In general, the therapeutic efficacy of any particular drug can be assessed by measuring the response of the human subject after administration of the drug. Drugs with high therapeutic efficacy show symptom improvement and / or blockage over drugs with lower therapeutic efficacy. In non-limiting examples, the efficacy of the drug formulations provided herein can include, for example, changes in pain intensity, changes in eye lesions (size or number), intraocular pressure, fluid accumulation, inflammation (eg, hacketts) / By measuring changes in McDonald's eye score), ocular hypertension, and / or observing visual acuity.
別の実施形態では、治療処方物の有効性は、ハケット/マクドナルド眼スコアに従った測定値、炎症、視力、および/または浮腫における変化を観察することによって測定される。別の実施形態では、治療処方物の有効性は、例えば、ハケット/マクドナルド眼スコアに従った測定値、炎症、視力、および/または浮腫における変化を観察することによって測定される。 In another embodiment, the effectiveness of the therapeutic formulation is measured by observing changes in measurements, inflammation, visual acuity, and / or edema according to the Hackett / McDonald eye score. In another embodiment, the effectiveness of the treatment formulation is measured by observing changes in measurements, inflammation, visual acuity, and / or edema according to, for example, the Hackett / McDonald eye score.
一実施形態では、ブドウ膜炎(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、RVOに関連する黄斑浮腫、滲出型AMD、CNV、RVOに関連する滲出型AMD、またはCNVに関連する滲出型AMDを処置するためのSCSへの有効量の薬物処方物の非外科的投与は、硝子体内に、前房内に、経口で、または非経口で投与される同一薬物用量によって生じる副作用または臨床症状の数と比較して、減少された数の有害な副作用または臨床症状を処置される患者にもたらす。別の実施形態では、SCSへの有効量の薬物処方物の非外科的投与は、硝子体内に、前房内に、テノン嚢下で、経口で、または非経口で投与される同一薬物用量によって生じる有害な副作用または臨床症状と比較して、減少された数の1つまたはそれを上回る有害な副作用または臨床症状をもたらす。 In one embodiment, uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema associated with uveitis, macular edema associated with RVO, wet AMD, CNV, wet AMD associated with RVO, or Non-surgical administration of an effective amount of drug formulation to the SCS to treat wet AMD associated with CNV is the same drug dose administered intravitreally, intraanteriorly, orally, or parenterally Results in a reduced number of adverse side effects or clinical symptoms in the patient being treated compared to the number of side effects or clinical symptoms caused by. In another embodiment, non-surgical administration of an effective amount of the drug formulation to the SCS is by virtue of the same drug dose administered intravitreally, intrathecally, subtenonally, orally, or parenterally. It results in a reduced number of one or more adverse side effects or clinical symptoms compared to the adverse side effects or clinical symptoms that occur.
軽減または改善され得る、副作用および臨床症状の実施例には、限定ではないが、炎症、胃腸管副作用(例えば、下痢、嘔気、胃腸炎、嘔吐、胃腸管、直腸、および十二指腸の出血、出血性膵炎、大腸穿孔による黒色便または血便、および/または喀血);血液学的副作用(例えば、白血球減少、貧血、汎血球減少症および無顆粒球症、血小板減少症、好中球減少症、真性赤血球系無形成(PRCA)、あざができやすい深部静脈血栓症、および/または鼻、口腔、膣、または直腸からの異常出血);免疫性副作用/臨床症状(例えば、免疫抑制、敗血症を引き起こす免疫抑制、日和見感染(単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹、および侵襲性カンジダ感染)、および/または感染増加);腫瘍学的副作用/臨床症状(例えば、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、および/または非黒色腫皮膚がん);腎臓副作用/臨床症状(例えば、排尿障害、尿意促迫、尿路感染、血尿、腎尿細管壊死、および/またはBKウイルス関連腎症);代謝性副作用/臨床症状(例えば、浮腫、高リン酸塩血症、低カリウム血症、高血糖、高カリウム血症、腫脹、急激な体重増加、および/または甲状腺肥大);呼吸性副作用/臨床症状(例えば、呼吸器感染、呼吸困難、咳嗽の増加、初期結核乾性咳嗽、喘鳴、および/または鼻詰まり);皮膚科学的副作用/臨床症状(例えば、座瘡、発疹、異汗性湿疹、丘疹鱗屑性乾癬様皮疹、水疱、滲出、口腔の痛み、および/または脱毛);筋骨格副作用/臨床症状(例えば、筋障害および/または筋痛)、肝臓副作用/臨床症状(例えば、肝毒性および/または黄疸)、腹痛、初期妊娠損失の発生率の増加、月経停止、重症頭痛、錯乱、精神状態の変化、視力喪失、発作(痙攣)、感光性の増加、眼乾燥症、眼の充血、眼の痒み、および/または高血圧が含まれる。上記に提供されるように、副作用または臨床症状の軽減または改善は、患者の眼のSCSへの薬物処方物の投与に先立った副作用または臨床症状の重症度と比較した軽減または改善、または同一薬物の硝子体内、前房内、非経口、または経口投与に応じて認められる軽減または改善と比較した患者内の副作用または臨床症状の軽減または改善である。 Examples of side effects and clinical symptoms that may be reduced or ameliorated include, but are not limited to, inflammation, gastrointestinal side effects (eg, diarrhea, nausea, gastroenteritis, vomiting, gastrointestinal tract, rectal and duodenal bleeding, hemorrhagic Pancreatitis, black or bloody stool from colon perforation, and / or hemoptysis); hematological side effects (eg leukopenia, anemia, pancytopenia and agranulocytosis, thrombocytopenia, neutropenia, true red blood cells) System agenesis (PRCA), deep vein thrombosis prone to bruising, and / or abnormal bleeding from the nose, mouth, vagina, or rectum); immune side effects / clinical symptoms (eg, immunosuppression, immunosuppression that causes sepsis) Opportunistic infections (herpes simplex virus, herpes zoster, and invasive Candida infections, and / or increased infection); oncological side effects / clinical symptoms (eg, lymphoma, phosphorus Proliferative disease and / or non-melanoma skin cancer); renal side effects / clinical symptoms (eg, dysuria, urgency, urinary tract infection, hematuria, renal tubular necrosis, and / or BK virus related nephropathy); Metabolic side effects / clinical symptoms (eg edema, hyperphosphatemia, hypokalemia, hyperglycemia, hyperkalemia, swelling, rapid weight gain, and / or thyroid hypertrophy); respiratory side effects / clinical Symptoms (eg, respiratory infection, dyspnea, increased cough, early tuberculosis dry cough, wheezing, and / or nasal congestion); dermatological side effects / clinical symptoms (eg, acne, rash, allergic eczema, papules) Scaly psoriasis-like rash, blisters, exudation, oral pain, and / or hair loss); musculoskeletal side effects / clinical symptoms (eg, myopathy and / or myalgia), liver side effects / clinical symptoms (eg, hepatotoxicity and / or Or yellow ), Abdominal pain, increased incidence of early pregnancy loss, cessation of menstruation, severe headache, confusion, changes in mental state, vision loss, seizures (convulsions), increased photosensitivity, dry eye, redness of the eyes, itchy eyes And / or hypertension. As provided above, the reduction or improvement of side effects or clinical symptoms is reduced or improved compared to the severity of the side effects or clinical symptoms prior to administration of the drug formulation to the SCS of the patient's eye, or the same drug Reduction or amelioration of in-patient side effects or clinical symptoms compared to the reduction or improvement observed in response to intravitreal, anterior chamber, parenteral, or oral administration.
広範囲の治療処方物、例えば、1つまたはそれを上回る薬物および/または細胞治療を含むものが、本マイクロニードルデバイスおよび方法を用いて、上脈絡膜腔および後眼部組織への送達のために処方されてもよい。本明細書で使用されるように、用語「薬物」は、任意の予防薬、治療薬、または診断薬、すなわち、医学的適用に有用な成分を指す。薬物は、天然に存在する、合成される、または組み換え的に産生され得る、タンパク質、ペプチド、およびそのフラグメント、核酸遺伝子治療薬をコードするベクターを含む、核酸等の細胞治療薬、小分子、生物学的製剤から選択されてもよい。例えば、一実施形態では、本明細書に説明される非外科的方法を用いて上脈絡膜腔に送達される薬物は、抗体またはそのフラグメント(例えば、Fab、Fv、またはFcフラグメント)である。ある実施形態では、薬物は、米国特許第6,773,916号(あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる)に説明されるように、Fv免疫グロブリンフラグメント、ミニボディ、および二特異性抗体、および同等物等のサブ免疫グロブリン抗原結合分子である。一実施形態では、薬物は、ヒト化抗体またはそのフラグメントである。 A wide range of therapeutic formulations, such as those involving one or more drugs and / or cell therapies, are formulated for delivery to the suprachoroidal space and posterior ocular tissue using the present microneedle device and method May be. As used herein, the term “drug” refers to any prophylactic, therapeutic, or diagnostic agent, ie, a component that is useful for medical applications. Drugs include naturally occurring, synthesized, or recombinantly produced proteins, peptides, and fragments thereof, cell therapeutics such as nucleic acids, including nucleic acid gene therapy-encoding vectors, small molecules, organisms May be selected from pharmacological formulations. For example, in one embodiment, the drug delivered to the suprachoroidal space using the non-surgical methods described herein is an antibody or fragment thereof (eg, a Fab, Fv, or Fc fragment). In certain embodiments, the drug is an Fv immunoglobulin fragment, as described in US Pat. No. 6,773,916, which is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes, Sub-immunoglobulin antigen binding molecules such as minibodies, and bispecific antibodies, and the like. In one embodiment, the drug is a humanized antibody or fragment thereof.
一実施形態では、本明細書に説明される非外科的処置方法およびデバイスは、遺伝子ベースの治療用途において使用されてもよい。例えば、本方法は、一実施形態では、薬物処方物を上脈絡膜腔の中に投与し、選択されたDNA、RNA、またはオリゴヌクレオチドを標的化された眼球組織に送達するステップを含む。故に、一実施形態では、薬物は、好適なオリゴヌクレオチド(例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド薬)、ポリヌクレオチド(例えば、治療DNA)、リボザイム、dsRNA、siRNA、RNAi、遺伝子療法ベクター、および/またはワクチンから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、アプタマー(例えば、具体的標的分子に結合するオリゴヌクレオチドまたはペプチド分子)である。 In one embodiment, the non-surgical treatment methods and devices described herein may be used in gene-based therapeutic applications. For example, the method comprises, in one embodiment, administering a drug formulation into the suprachoroidal space and delivering selected DNA, RNA, or oligonucleotide to the targeted ocular tissue. Thus, in one embodiment, the drug is from a suitable oligonucleotide (eg, antisense oligonucleotide drug), polynucleotide (eg, therapeutic DNA), ribozyme, dsRNA, siRNA, RNAi, gene therapy vector, and / or vaccine. Selected. In further embodiments, the drug is an aptamer (eg, an oligonucleotide or peptide molecule that binds to a specific target molecule).
一実施形態では、核酸治療薬が、本明細書に提供されるデバイスおよび/または方法のうちの1つによって送達される。さらなる実施形態では、核酸治療薬は、ウイルス粒子(ウイルスベクター)を介して送達される。ウイルス粒子は、一実施形態では、アデノウイルス(Ad)、アデノ随伴ウイルス(AAV)、またはレンチウイルスである。別の実施形態では、ウイルスベクターは、自己相補的AAV(scAAV)またはヘルパー依存性アデノウイルス(HD−Ad)である。別の実施形態では、siRNAまたは他の核酸治療薬を発現するプラスミドベクターが、本明細書に説明されるデバイスおよび/または方法のうちの1つを介して送達される。代替として、または加えて、核酸治療薬は、(1)ポリマー、(2)脂質(例えば、リポソーム)、(3)タンパク質、または(4)デンドリマーナノキャリア送達系を介して送達される。 In one embodiment, the nucleic acid therapeutic is delivered by one of the devices and / or methods provided herein. In a further embodiment, the nucleic acid therapeutic is delivered via a viral particle (viral vector). The viral particle is, in one embodiment, an adenovirus (Ad), an adeno-associated virus (AAV), or a lentivirus. In another embodiment, the viral vector is self-complementary AAV (scAAV) or helper-dependent adenovirus (HD-Ad). In another embodiment, a plasmid vector that expresses siRNA or other nucleic acid therapeutic is delivered via one of the devices and / or methods described herein. Alternatively or additionally, the nucleic acid therapeutic is delivered via (1) a polymer, (2) a lipid (eg, a liposome), (3) a protein, or (4) a dendrimer nanocarrier delivery system.
別の実施形態では、本明細書に提供される方法を介して送達される薬物処方物は、小分子薬、内因性タンパク質もしくはそのフラグメント、または内因性ペプチドもしくはそのフラグメントを含む。 In another embodiment, the drug formulation delivered via the methods provided herein comprises a small molecule drug, an endogenous protein or fragment thereof, or an endogenous peptide or fragment thereof.
ブドウ膜炎(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、RVOに関連する黄斑浮腫、滲出型AMD、CNV、RVOに関連する滲出型AMD、またはCNVに関連する滲出型AMDの処置のための眼球組織への送達のための薬物のタイプの代表的実施例には、限定ではないが、抗炎症薬(ステロイド(例えば、トリアムシノロン)、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、T細胞阻害剤、アルキル化剤、生物学的製剤、TNFアンタゴニスト(例えば、TNF−αアンタゴニスト)、血管内皮成長因子(VEGF)調整因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)、および/または非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が含まれる。ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫を処置するために上脈絡膜腔に送達され得る、具体的薬物および薬物のクラスの非限定的実施例には、縮瞳薬(例えば、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン)、交感神経刺激薬(例えば、アドレナリン、ジピベフリン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例えば、アセタゾラミド、ドルゾラミド)、VEGFアンタゴニスト、血小板由来成長因子(PDGF)調整因子(例えば、PDGFアンタゴニスト)、NSAID、ステロイド、プロスタグランジン、抗菌性化合物(抗菌薬および抗真菌薬(例えば、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、フラマイセチン、フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ポリミキシン、プロパミジン、テトラサイクリン、トブラマイシン、キノリン)が含まれる)、アルドースレダクターゼ阻害剤、抗炎症化合物および/または抗アレルギー化合物(例えば、ステロイド性化合物(トリアムシノロン、ベタメタゾン、クロベタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン等)および非ステロイド性化合物(アンタゾリン、ブロムフェナク、ジクロフェナック、インドメタシン、ロドキサミド、スプロフェン、クロモグリク酸ナトリウム等))、人工涙液/眼乾燥症治療、局所麻酔薬(例えば、アメソカイン、リグノカイン、オキシブプロカイン、プロキシメタカイン)、シクロスポリン、ジクロフェナック、ウロガストロンおよび成長因子(上皮成長因子等)、散瞳薬および毛様体筋麻痺薬、マイトマイシンC、およびコラゲナーゼ阻害剤ならびに加齢性黄斑変性の処置薬(ペガプタニブナトリウム、ラニビズマブ、およびベバシズマブ等)が含まれる。一実施形態では、本明細書に説明されるデバイスおよび/または方法のうちの1つによって送達される薬物は、ラニビズマブ、アキシチニブ、ベバシズマブ、および/またはアフリベルセプトである。 Uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema associated with uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema associated with RVO, wet AMD, CNV, RVO Representative examples of types of drugs for delivery to ocular tissue for the treatment of wet AMD, or wet AMD associated with CNV include, but are not limited to, anti-inflammatory drugs (steroids (eg, triamcinolone) ), Immunosuppressants, antimetabolites, T cell inhibitors, alkylating agents, biologics, TNF antagonists (eg, TNF-α antagonists), vascular endothelial growth factor (VEGF) modulators (eg, VEGF antagonists) And / or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in the suprachoroidal space to treat macular edema associated with uveitis Non-limiting examples of specific drugs and classes of drugs that can be reached include miotics (eg, pilocarpine, carbachol, physostigmine), sympathomimetics (eg, adrenaline, dipivefrin), carbonic anhydrase inhibitors (Eg, acetazolamide, dorzolamide), VEGF antagonists, platelet derived growth factor (PDGF) modulators (eg, PDGF antagonists), NSAIDs, steroids, prostaglandins, antibacterial compounds (eg, antibacterial and antifungal agents (eg, chloram) Phenicol, chlortetracycline, ciprofloxacin, flamicetin, fusidic acid, gentamicin, neomycin, norfloxacin, ofloxacin, polymyxin, propamidine, tetracycline, tobramycin, quinoline) ), Aldose reductase inhibitors, anti-inflammatory compounds and / or anti-allergic compounds (eg, steroidal compounds (triamcinolone, betamethasone, clobetasone, dexamethasone, fluorometholone, hydrocortisone, prednisolone, etc.) and non-steroidal compounds (antazoline, bromfenac, diclofenac) , Indomethacin, rhodoxamide, suprofen, cromoglycate sodium, etc.), artificial tears / dry eye treatment, local anesthetics (eg, amesokine, lignocaine, oxybuprocaine, proxymetacaine), cyclosporine, diclofenac, urogastron and growth factors (Epidermal growth factor, etc.), mydriatic and ciliary muscle palsy, mitomycin C, and collagenase inhibitor and age-related macular degeneration置薬 (pegaptanib sodium, ranibizumab, and bevacizumab, and the like). In one embodiment, the drug delivered by one of the devices and / or methods described herein is ranibizumab, axitinib, bevacizumab, and / or aflibercept.
一実施形態では、血管形成阻害剤が、その必要がある患者のSCSに投与される。本明細書に説明される方法およびデバイスを介して送達される血管形成阻害剤は、一実施形態では、インターフェロンγ1β、ピルフェニドン含有インターフェロンγ1β(アクティミューン(登録商標))、ACUHTR028、αVβ5、アミノ安息香酸カリウム、アミロイドP、ANG1122、ANG1170、ANG3062、ANG3281、ANG3298、ANG4011、抗CTGFRNAi、アプリジン、サルビアおよびチョウセンゴミシを含むキバナオウギ抽出物、アテローム斑遮断薬、アゾール、AZX100、BB3、結合組織成長因子抗体、CT140、ダナゾール、エスブリエット、EXC001、EXC002、EXC003、EXC004、EXC005、F647、FG3019、フィブロコリン、フォリスタチン、FT011、ガレクチン−3阻害剤、GKT137831、GMCT01、GMCT02、GRMD01、GRMD02、GRN510、ヘベロンアルファR、インターフェロンα−2β、ITMN520、JKB119、JKB121、JKB122、KRX168、LPA1受容体アンタゴニスト、MGN4220、MIA2、ミクロRNA29aオリゴヌクレオチド、MMI0100、ノスカピン、PBI4050、PBI4419、PDGFR阻害剤、PF−06473871、PGN0052、ピレスパ、ピルフェネックス、ピルフェニドン、プリチデプシン、PRM151、Px102、PYN17、PYN17含有PYN22、Relivergen、rhPTX2融合タンパク質、RXI109、セクレチン、STX100、TGF−β阻害剤、トランスフォーミング成長因子、β−受容体2オリゴヌクレオチド,VA999260、またはXV615である。 In one embodiment, an angiogenesis inhibitor is administered to the SCS of a patient in need thereof. Angiogenesis inhibitors delivered via the methods and devices described herein, in one embodiment, the interferon Ganma1beta, pirfenidone containing interferon Ganma1beta (activate mu emissions (registered trademark)), ACUHTR028, αVβ5, aminobenzoic acid Potassium, amyloid P, ANG1122, ANG1170, ANG3062, ANG3281, ANG3298, ANG3298, ANG4011, anti-CTGFRNAi, apridin, salvia and datura extract, atherosclerotic plaque blocker, azole, AZX100, BB3, connective tissue growth factor antibody, CT140 , Danazol, esbriette, EXC001, EXC002, EXC003, EXC004, EXC005, F647, FG3019, fibrocholine, foris Chin, FT011, Galectin-3 inhibitor, GKT137831, GMCT01, GMCT02, GRMD01, GRMD02, GRN510, Heberon alpha R, interferon α-2β, ITMN520, JKB119, JKB121, JKB122, KRX168, LPA1 receptor antagonist, MGN42 , MicroRNA29a oligonucleotide, MMI0100, noscapine, PBI4050, PBI4419, PDGFR inhibitor, PF-066473871, PGN0052, pyrespa, pilfenex, pirfenidone, plitidepsin, PRM151, Px102, PYN17, PYN2, Reh fusion protein RXI109, secretin, STX 00, TGF-beta inhibitors, transforming growth factor, beta-receptor 2 oligonucleotides, VA999260, or XV615.
一実施形態では、上脈絡膜腔に送達される薬物は、シロリムス(ラパマイシン(登録商標)、ラパミューン(登録商標))である。一実施形態では、本明細書に開示される非外科的薬物送達方法は、ラパマイシンと併せて使用され、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはRVOに関連する黄斑浮腫を処置、防止、および/または改善する。加えて、本明細書に開示されるマイクロニードルデバイスおよび方法を使用したラパマイシンの送達は、本明細書に列挙された1つまたはそれを上回る作用物質もしくは当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられてもよい。さらなる実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫は、非感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫である。 In one embodiment, the drug is delivered to the upper choroid lumen, sirolimus is (rapamycin (R), Rapamune (R)). In one embodiment, the non-surgical drug delivery methods disclosed herein are used in conjunction with rapamycin to treat, prevent, and / or treat macular edema associated with uveitis or macular edema associated with RVO. Improve. In addition, delivery of rapamycin using the microneedle devices and methods disclosed herein may be combined with one or more agents listed herein or other agents known in the art. May be. In a further embodiment, the macular edema associated with uveitis is macular edema associated with non-infectious uveitis.
一実施形態では、非外科的方法(例えば、マイクロニードルデバイスおよび方法)または外科的方法(例えば、シャント、ステント、またはカニューレを介して)を使用して、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはRVOに関連する黄斑浮腫を処置するために上脈絡膜腔に送達される薬物は、トリアムシノロン(例えば、トリアムシノロンアセトニド)である。一実施形態では、本明細書に開示される非外科的および外科的薬物送達方法は、トリアムシノロンと併せて使用され、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎または感染性ブドウ膜炎)を処置、防止、および/または改善する。加えて、本明細書に開示されるマイクロニードルデバイスおよび方法を使用したラパマイシンの送達は、本明細書に列挙された1つまたはそれを上回る作用物質もしくは当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられてもよい。さらなる実施形態では、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫は、非感染性ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫である。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。 In one embodiment, macular edema or RVO associated with uveitis using non-surgical methods (eg, microneedle devices and methods) or surgical methods (eg, via shunts, stents, or cannulas). The drug that is delivered to the suprachoroidal space to treat macular edema associated with is triamcinolone (eg, triamcinolone acetonide). In one embodiment, the non-surgical and surgical drug delivery methods disclosed herein are used in conjunction with triamcinolone to produce macular edema associated with uveitis (eg, non-infectious uveitis or infectious Treat, prevent, and / or ameliorate uveitis). In addition, delivery of rapamycin using the microneedle devices and methods disclosed herein may be combined with one or more agents listed herein or other agents known in the art. May be. In a further embodiment, the macular edema associated with uveitis is macular edema associated with non-infectious uveitis. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept.
一実施形態では、VEGF調整因子は、本明細書に説明されるデバイスのうちの1つを介して送達される。一実施形態では、VEGF調整因子は、VEGFアンタゴニストである。一実施形態では、VEGF調整因子は、VEGF−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗VEGF抗体またはそのフラグメント、抗VEGF受容体抗体、抗VEGFアプタマー、小分子VEGFアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、またはデザインアンキリン反復タンパク質(DARPin)である。本明細書に説明されるように、RVOに関連する黄斑浮腫の処置のためのいくつかの実施形態では、抗炎症薬は、同一眼へのVEGF調整因子(例えば、VEGFアンタゴニスト)の硝子体内送達と組み合わせて、その必要がある患者の眼のSCSに送達される。一実施形態では、VEGFアンタゴニストは、VEGF受容体(VEGFR)のアンタゴニスト、すなわち、VEGFRのシグナル伝達および/または活性を阻害、減少、または調整する薬物である。VEGFRは、膜結合性または可溶性のVEGFRであり得る。さらなる実施形態では、VEGFRは、VEGFR−1、VEGFR−2、またはVEGFR−3である。一実施形態では、VEGFアンタゴニストは、VEGF−Cタンパク質を標的化する。別の実施形態では、VEGF調整因子は、チロシンキナーゼまたはチロシンキナーゼ受容体のアンタゴニストである。別の実施形態では、VEGF調整因子は、VEGF−Aタンパク質の調整因子である。さらに別の実施形態では、VEGFアンタゴニストは、モノクローナル抗体である。さらなる実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。 In one embodiment, the VEGF modulator is delivered via one of the devices described herein. In one embodiment, the VEGF modulator is a VEGF antagonist. In one embodiment, the VEGF modulator is a VEGF-receptor kinase antagonist, anti-VEGF antibody or fragment thereof, anti-VEGF receptor antibody, anti-VEGF aptamer, small molecule VEGF antagonist, thiazolidinedione, quinoline, or design ankyrin repeat protein ( DARPin). As described herein, in some embodiments for the treatment of macular edema associated with RVO, the anti-inflammatory drug is intravitreal delivery of a VEGF modulator (eg, VEGF antagonist) to the same eye. And delivered to the SCS of the patient's eye in need thereof. In one embodiment, a VEGF antagonist is an antagonist of VEGF receptor (VEGFR), ie, a drug that inhibits, reduces or modulates VEGFR signaling and / or activity. The VEGFR can be a membrane-bound or soluble VEGFR. In further embodiments, the VEGFR is VEGFR-1, VEGFR-2, or VEGFR-3. In one embodiment, the VEGF antagonist targets VEGF-C protein. In another embodiment, the VEGF modulator is a tyrosine kinase or an antagonist of a tyrosine kinase receptor. In another embodiment, the VEGF modulator is a modulator of VEGF-A protein. In yet another embodiment, the VEGF antagonist is a monoclonal antibody. In a further embodiment, the monoclonal antibody is a humanized monoclonal antibody. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept.
一実施形態では、VEGF調整因子は、AL8326、2C3抗体、AT001抗体、HyBEV、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、ANG3070、APX003抗体、APX004抗体、ポナチニブ(AP24534)、BDM−E、VGX100抗体(VGX100CIRCADIAN)、VGX200(c−fos誘発成長因子モノクロナール抗体)、VGX300、COSMIX、DLX903/1008抗体、ENMD2076、リンゴ酸スニチニブ(スーテント(登録商標))、INDUS815C、R84抗体、KD019、NM3、抗VEGFアンタゴニストと組み合わせられた同種間葉系前駆細胞(例えば、抗VEGF抗体)、MGCD265、MG516、VEGF−受容体キナーゼ阻害剤、MP0260、NT503、抗DLL4/VEGF二重特異性抗体、PAN90806、パロミド529、BD0801抗体、XV615、ルシタニブ(AL3810、E3810)、AMG706(モテサニブ二リン酸塩)、AAV2−sFLT01、可溶性Flt1受容体、セジラニブ(レセンチンTM)、AV−951、チボザニブ(KRN−951)、レゴラフェニブ(スチバーガ(登録商標))、ボラセルチブ(BI6727)、CEP11981、KH903、レンバチニブ(E7080)、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール(EM1421)、ラニビズマブ(ルセンティス(登録商標))、塩酸パゾパニブ(ヴォトリエントTM)、PF00337210、PRS050、SP01(クルクミン)、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ(ABT869、RG3635)、フルオシノロンアセトニド(イルビエン(登録商標))、ALG1001、AGN150998、DARPin MP0112、AMG386、ポナチニブ(AP24534)、AVA101、ニンテダニブ(バルガテフTM)、BMS690514、KH902、ゴルバチニブ(E7050)、エベロリムス(アフィニトール(登録商標))、ドビチニブ乳酸塩(TKI258、CHIR258)、ORA101、ORA102、アキシチニブ(インライタ(登録商標)、AG013736)、プリチデプシン(アプリジン(登録商標))、PTC299、アフリベルセプト(ザルトラップ(登録商標)、アイリーア(登録商標))、ペガプタニブナトリウム(マクゲンTM、LI900015)、ベルテポルフィン(ビスダイン(登録商標))、ブシラミン(リマチル、ラミン、ブリマーニ、ラミット、ブーミク)、R3抗体、AT001/r84抗体、トロポニン(BLS0597)、EG3306、バタラニブ(PTK787)、Bmab100、GSK2136773、抗VEGFRアルテラーゼ、アビラ、CEP7055、CLT009、ESBA903、HuMax−VEGF抗体、GW654652、HMPL010、GEM220、HYB676、JNJ17029259、TAK593、XtendVEGF抗体、Nova21012、Nova21013、CP564959、スマート抗VEGF抗体、AG028262、AG13958、CVX241、SU14813、PRS055、PG501、PG545、PTI101、TG100948、ICS283、XL647、エンザスタウリン塩酸塩(LY317615)、BC194、キノリン、COT601M06.1、COT604M06.2、マビオンVEGF、抗VEGFまたはVEGF−R抗体に結合されたSIRスフィア、アパチニブ(YN968D1)、およびAL3818のうちの1つまたはそれを上回るものである。加えて、本明細書に開示されるマイクロニードルデバイスおよび非外科的方法を使用したVEGFアンタゴニストの送達は、単一または複数の処方物のいずれかにおいて、本明細書に列挙された1つまたはそれを上回る作用物質もしくは当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられてもよい。 In one embodiment, VEGF adjustment factor, AL8326,2C3 antibody, AT001 antibody, HyBEV, bevacizumab (Avastin (TM)), ANG3070, APX003 antibody, APX004 antibody, Ponachinibu (AP24534), BDM-E, VGX100 antibody (VGX100CIRCADIAN ), VGX200 (c-fos-induced growth factor monoclonal antibody), VGX300, COSMIX, DLX903 / 1008 antibody, ENMD2076, sunitinib malate (Sutent (registered trademark) ), INDUS815C, R84 antibody, KD019, NM3, anti-VEGF antagonist and Combined allogeneic mesenchymal progenitor cells (eg, anti-VEGF antibody), MGCD265, MG516, VEGF-receptor kinase inhibitor, MP026 , NT503, anti-DLL4 / VEGF bispecific antibody, PAN90806, paromid 529, BD0801 antibody, XV615, lucitanib (AL3810, E3810), AMG706 (motesanib diphosphate), AAV2-sFLT01, soluble Flt1 receptor, cediranib ( Resentin ™ ), AV-951, tivozanib (KRN-951), regorafenib (Stibaga (registered trademark) ), boraseltib (BI6727), CEP11981, KH903, lenvatinib (E7080), lenvatinib mesylate, terameprocol (EM1421) ), ranibizumab (Lucentis (TM)), hydrochloric pazopanib (Votoriento TM), PF00337210, PRS050, SP01 ( curcumin), orotic acid carboxamide DOO Azole, hydroxychloroquine, Rinifanibu (ABT869, RG3635), fluocinolone acetonide (Irubien (registered trademark)), ALG1001, AGN150998, DARPin MP0112, AMG386, Ponachinibu (AP24534), AVA101, nintedanib (Barugatefu TM), BMS690514, KH902 , Gorbatinib (E7050), Everolimus (Affinitol (registered trademark) ), Dobitinib lactate (TKI258, CHIR258), ORA101, ORA102, Axitinib (Inwriter (registered trademark) , AG013736), Pritidepsin (registered trademark ), PTC299 aflibercept (monkey trap (registered trademark), Airia (registered trademark)), Pegaputanibunato Um (Macugen TM, LI900015), verteporfin (Visudyne (TM)), bucillamine (Rimachiru, lamin, Burimani, Ramitto, Bumiku), R3 antibody, AT001 / R84 antibody, troponin (BLS0597), EG3306, vatalanib (PTK787) , Bmab100, GSK2136773, anti-VEGFR arterase, Avila, CEP7055, CLT009, ESBA903, HuMax-VEGF antibody, GW654546, HMPL010, GEM220, HYB676, JNJ17029259, TAK593V, AGtndVet antibody AG13958, CVX241, SU14813 PRS055, PG501, PG545, PTI101, TG100948, ICS283, XL647, enzastaurin hydrochloride (LY317615), BC194, quinoline, COT601M06.1, COT604M06.2, Mavion VEGF, anti-VEGF or VEGF-R antibody One or more of Sphere, Apatinib (YN968D1), and AL3818. In addition, delivery of VEGF antagonists using the microneedle devices and non-surgical methods disclosed herein may include one or more of the listed herein, either in single or multiple formulations. Or other agents known in the art may be combined.
一実施形態では、免疫抑制薬は、本明細書に説明されるデバイスのうちの1つを介して送達される。さらなる実施形態では、免疫抑制薬は、糖質コルチコイド、サイトカイン阻害剤、細胞増殖抑制薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸アナログ、細胞毒性抗生物質、インターフェロン、オピオイド、T細胞受容体に対する抗体、またはIL−2受容体に対する抗体である。一実施形態では、免疫抑制薬は、代謝拮抗物質であって、代謝拮抗物質は、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、葉酸アナログ、またはタンパク質合成阻害剤である。別の実施形態では、免疫抑制薬は、インターロイキン−2阻害剤(例えば、バシリキシマブまたはダクリズマブ)である。本明細書に説明される方法および処方物と併用するために適応される他の免疫抑制薬には、限定ではないが、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシン、ムロモナブ−CD3、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、またはミコフェノラートが含まれる。一実施形態では、薬物処方物は、有効量のミコフェノラートを含む。 In one embodiment, the immunosuppressive drug is delivered via one of the devices described herein. In further embodiments, the immunosuppressive drug is a glucocorticoid, a cytokine inhibitor, a cytostatic drug, an alkylating agent, an antimetabolite, a folate analog, a cytotoxic antibiotic, an interferon, an opioid, an antibody to a T cell receptor, Or it is an antibody with respect to IL-2 receptor. In one embodiment, the immunosuppressive drug is an antimetabolite, wherein the antimetabolite is a purine analog, pyrimidine analog, folate analog, or protein synthesis inhibitor. In another embodiment, the immunosuppressive drug is an interleukin-2 inhibitor (eg, basiliximab or daclizumab). Other immunosuppressive drugs indicated for use in combination with the methods and formulations described herein include, but are not limited to, cyclophosphamide, nitrosourea, methotrexate, azathioprine, mercaptopurine, fluorouracil, dac Examples include tinomycin, anthracycline, mitomycin C, bleomycin, mitramycin, muromonab-CD3, cyclosporine, tacrolimus, sirolimus, or mycophenolate. In one embodiment, the drug formulation comprises an effective amount of mycophenolate.
一実施形態では、本明細書に説明される方法を介して、その必要がある患者の眼のSCSに送達される薬物処方物は、有効量の血管浸透性阻害剤を含む。一実施形態では、血管浸透性阻害剤は、血管内皮成長因子(VEGF)アンタゴニストまたはアンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤である。さらなる実施形態では、血管浸透性阻害剤は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤であって、ACE阻害剤は、カプトプリルである。 In one embodiment, a drug formulation delivered to the SCS of a patient's eye in need thereof via a method described herein comprises an effective amount of a vascular permeability inhibitor. In one embodiment, the vascular permeability inhibitor is a vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist or an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor. In a further embodiment, the vascular permeability inhibitor is an angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor and the ACE inhibitor is captopril.
一実施形態では、薬物は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬(NSAID)である。別の実施形態では、抗炎症薬は、抗体もしくはそのフラグメント、抗炎症性ペプチド、または抗炎症性アプタマーである。明細書全体を通して提供されるように、上脈絡膜腔への抗炎症薬の送達は、経口、硝子体内、前房内、局部および/または非経口投与経路を介して送達される同一薬物の投与に優る利点をもたらす。例えば、一実施形態では、上脈絡膜腔に送達される薬物の治療効果は、薬物が、経口、硝子体内、局部または非経口経路を介して送達されるときの同一投薬量で送達される同一薬物の治療効果を上回る。一実施形態では、SCSに投与された抗炎症薬の眼内排出半減期(t1/2)は、抗炎症薬の同じ投薬量が、硝子体内に、前房内に、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの抗炎症薬の眼内t1/2を上回る。別の実施形態では、抗炎症薬の平均眼内最高血中濃度(Cmax)は、本明細書に説明される方法を介してSCSに投与されるとき、硝子体内に、前房内に、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの抗炎症薬の眼内Cmaxを上回る。別の実施形態では、抗炎症薬の平均眼内曲線下面積(AUC0−t)は、本明細書に説明される方法を介してSCSに投与されるとき、抗炎症薬の同じ投薬量が、硝子体内に、前房内に、局部的に、非経口で、または経口で投与されるときの抗炎症薬の眼内AUC0−tを上回る。 In one embodiment, the drug is a steroid or a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID). In another embodiment, the anti-inflammatory drug is an antibody or fragment thereof, an anti-inflammatory peptide, or an anti-inflammatory aptamer. As provided throughout the specification, the delivery of an anti-inflammatory drug to the suprachoroidal space is to administer the same drug delivered via the oral, intravitreal, intraanterior, local and / or parenteral route of administration. Offers advantages over For example, in one embodiment, the therapeutic effect of a drug delivered to the suprachoroidal space is the same drug delivered at the same dosage when the drug is delivered via the oral, intravitreal, local or parenteral route Exceeds the therapeutic effect. In one embodiment, the intraocular elimination half-life (t1 / 2) of an anti-inflammatory drug administered to the SCS is the same dosage of the anti-inflammatory drug in the vitreous, in the anterior chamber, locally, parenterally. Or greater than the intraocular t1 / 2 of anti-inflammatory drugs when administered orally. In another embodiment, the mean maximum intraocular blood concentration (Cmax) of an anti-inflammatory drug is administered intravitreally, intravitreally, locally when administered to the SCS via the methods described herein. In particular, it exceeds the intraocular Cmax of anti-inflammatory drugs when administered parenterally or orally. In another embodiment, the mean area under the intraocular curve (AUC0-t) of the anti-inflammatory drug is the same dosage of the anti-inflammatory drug when administered to the SCS via the methods described herein. Exceeds the intraocular AUC0-t of anti-inflammatory drugs when administered intravitreally, into the anterior chamber, locally, parenterally or orally.
本明細書に提供される方法を介して投与され得る、ステロイド化合物には、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−17−ブチラート、ヒドロコルチゾン−17−アセポナート、ヒドロコルチゾン−17−ブテプラート、コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、ハルシノニド、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−17−バレラート、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−17−ブチラート、クロベタゾール−17−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、およびプレドニカルバートが含まれる。 Steroid compounds that can be administered via the methods provided herein include hydrocortisone, hydrocortisone-17-butyrate, hydrocortisone-17-aceponate, hydrocortisone-17-buteprate, cortisone, thixocortol pivalate, prednisolone, Methylprednisolone, prednisone, triamcinolone, triamcinolone acetonide, mometasone, amsinonide, budesonide, desonide, fluocinonide, harsinonide, betamethasone, betamethasone dipropionate, dexamethasone, fluocorthozone, hydrocortisone-17-valeridione Donicalart, clobetasone-17-butyrate, clobetasol-17-propionate, cap Phosphate fluocortolone, pivalate fluocortolone include acetic fluprednidene, and pre-Denis culvert.
本明細書に提供される方法を介して投与され得る、NSAIDの具体的クラスには、サリチラート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、およびシクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤が含まれる。一実施形態では、本明細書に提供される方法は、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナクまたはナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムまたはイソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、またはフィロコキシブのNSAIDのうちの1つまたはそれを上回るものをその必要がある患者の眼のSCSに送達するために使用される。 Specific classes of NSAIDs that can be administered via the methods provided herein include salicylates, propionic acid derivatives, acetic acid derivatives, enolic acid derivatives, fenamic acid derivatives, and cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibition Agent is included. In one embodiment, the methods provided herein include acetylsalicylic acid, diflunisal, salsalate, ibuprofen, dexbuprofen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen, dexketoprofen, flurbiprofen, oxaprozin, loxoprofen, indomethacin , Tolmetine, sulindac, etodolac, ketorolac, diclofenac or nabmeton, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam or isoxicam, mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, tolfenamic acid, celecoxib, rodecoxib, valdecoxib, valdecoxib, valdecoxib, One or more of the phylocoxib NSAIDs Used to deliver the SCS eye of patients with essential.
ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(感染性または非感染性ブドウ膜炎)を処置するために本明細書に提供される方法において使用され得る、抗炎症薬の他の実施例には、限定ではないが、ミコフェノラート、レミカーゼ、ネパフェナク、19AVアゴニスト、19GJアゴニスト、2MDアナログ、4SC101、4SC102、57−57、5−HT2受容体アンタゴニスト、64G12、A804598、A967079、AAD2004、AB1010、AB224050、アバタセプト、エタラシズマブ(アベグリンTM)、アベバック(登録商標)、AbGn134、AbGn168、Abki、ABN912、ABR215062、ABR224050、シクロスポリン(アブラムン(登録商標))、ドコサノール(ベヘニルアルコール、アブレバ(登録商標))、ABS15、ABS4、ABS6、ABT122、ABT325、ABT494、ABT874、ABT963、ABXIL8、ABXRB2、AC430、アセネトラ、塩化リゾチーム(アクデアム(登録商標))、ACE772、アセクロフェナク(エースブロック、エースビッド、エースナック)、アセトアミノフェン、クロルゾキサゾン、セラペプターゼ、塩酸チザニジン、ベータデクス、アセクロゲシックプラス、アセクロン、アセクロレン、アセクロリズム、アセクロナ、アセフェイン、アセメタシン、アスピリン(asprin)(アセンテリン)、アセタール−SP(アセクロフェナク−組み合わせ、イブプロフェン、アセチル−G、アセチルサリチラートdl−リジン、アセチルサリチル酸、アシコット、アシファイン、アシック、アクロセン、アクロフラム−P、アクロモア、アクロン、A−CQ、ACS15、アクタリット、アクテムラ、アクセレアリオフィリザド、アクチファースト、アクチマブ−B、アクチクイム、アクチリン、アクティスプラス、活性化白血球細胞接着分子抗体、アクラーX、AD452、アダリムマブ、ADAMTS5阻害剤、ADC1001、Adco−ジクロフェナク、Adco−インドメタシン、Adco−メロキシカム、Adco−ナプロキセン、Adco−ピロキシカム、アドコート、Adco−スリンダク、アデノシン三リン酸二ナトリウム、アデノシンA2a受容体アゴニスト、アジモド、アジノス、アジオクト、アジオドール、アジポプラス、脂肪由来幹細胞およビ/または新生細胞、アジゼン、アドペプ、アドバカン、アドバグラフ、アドベル、アドウィフラム、AEB071、エンタル、アフェナク、アフェンプラス、アフィアンセン、アフィニトール、アフラミン、アフラザコート、アフロゲン、アフロキサン、AFM15、AFM16、AFM17、AFM23、アフプレッド・デキサ、AFX200、AG011、アガフェン、アガニルセン、AGI1096、アギデックス、AGS010、アグドル、A−ヒドロコルト、AIK1、AIN457、エアタル、AIT110、AJM300、アジュレミン酸、AK106、AL−24−2A1、AL4−1A1、アラコート、アランツ、アルブミン免疫グロブリン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ALD518、アルデスロイキン、アルドデルマ、アレファセプト、アレムツズマブ、アレクエルTM、アレルゴロン、アレルゴソン、アレトラクソン、アルフェナク、アルガソン、アルギン・ベク・コート、アルギオフレックス、アルギレックス、アルギビンプラス、アリカホルセンナトリウム、アリン、アリニア、アリビオドール、アリビオシン、アルカリホスファターゼ、ALKS6931、アラントイン、アルブペン、アルモール、アロクリシン、同種異系内皮細胞、同種異系間葉系前駆細胞、同種異系間葉系幹細胞、アルミノプロフェン、α1抗トリプシン、α7ニコチンアゴニスト、αアミラーゼ、αキモトリプシン、αフェトプロテイン、αリノレン酸、α−1−抗トリプシン、α2β1インテグリン阻害剤、アルファコート、アルファフェン、α−ヘキシジン、α−トリプシン、アルフィンテルン、アルピナメドモビリティω3、アルポキセン、AL−Rev1、アルテラーゼ、ALX0061、ALX0761、ALXN1007、ALXN1102、AM3840、AM3876、AMAB、AMAP102、アマソン、アムベン、アンベジムG、アムシノニド、AME133v、アメシン、アメロテクス、A−メタプレッド、アメビブ、AMG108、AMG139、AMG162、AMG181、AMG191、AMG220、AMG623、AMG674、AMG714、AMG719、AMG729、AMG827、アミドール、リン酸アミファミプリジン、ジクロフェナク(エミフェナク(登録商標))、アミメタシン、塩酸アミプリロース、アミプロフェン、アンモフォス、アモフラム、AMP110、アムピキイ、アムピオン、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、AMX256、AN6415、ANA004、ANA506、アナブ、アナセン、アナフラム、アナフレックスACI、アナイダ、アナキンラ、アナルゲンアルトリチス、アナパン、アナプロックス、アナバン、アナックス、アンコ、アンドログラフィス、アネオール、アネルジックス、アネルバックス.RATM(治療ペプチドワクチン)、アンフレン、ANG797、アニリキシン、アンメルシン、アネキシン1ペプチド、アネキシンA5、アノダイン、アンサイド、アンスピリン、アンタレン、抗BST2抗体、抗C5aMAb、抗ILT7抗体、抗VLA1抗体、抗α11抗体、抗CD4802−2、抗CD86モノクローナル抗体、抗ケモカイン、抗DC−SIGN、抗HMGB−1MAb、抗IL−18Mab、抗IL−1RMAb、抗IL−1RMAb、抗IL23ブリストル、抗インターロイキン−1β抗体、抗LIGHT抗体、抗MIF抗体、抗MIF抗体、抗miR181a、抗酸化性炎症調整因子、アンチフラミン、抗RAGEMAb、抗トロンビンIII、抗TIRC−7MAb、アヌソール−HC、アニフェン、AP105、AP1089、AP1189、AP401、AP501、アパゾン、APD334、アペンタック、APG103、アピドン、メシル酸アピリモッド、アピタック、アピトキシン、アピゼル、APN阻害剤、アポ−アザチオプリン、アポ−デキサメタゾン、ApoE模倣物、ApoFasL、アポ−インドメタシン、アポ−フェナミック、アポ−メトトレキサート、アポ−ナブメトン、アポ−Napro−NA、アポ−ナプロキセン、アポニジン、アポ−フェニルブタゾン、アポ−ピロキシカム、アポ−スリン、アポ−テノキシカム、アポ−チアプロフェニック、アプラナックス、アプレミラスト、アプリコキシブ、アプロフェン、アプローズ、アプロキセン、APX001抗体、APX007抗体、APY0201、AqvoDex、AQX108、AQX1125、AQX131135、AQX140、AQX150、AQX200、AQX356、AQXMN100、AQXMN106、ARA290、アラバ、アルカリスト、アルコキシア、アレチン、アルフルール、ARG098、ARG301、アルギニンアエスチン、アルギニンデイミナーゼ(ペグ化)、ARGX109抗体、ARGX110、アリウマ、アリストコート、アリストスパン、Ark−AP、ARN4026、アロフェン、アロフEZ、アロレフ、アロタール、アルピブル、アルピムン、アルプシュアンギキシン、ARQ101、アレスチンSP、アロックス、ARRY162、ARRY371797、ARRY614、ARRY872、ART621、アルタミン、アルスフリー、アルソテック、アルスレキシン、アルスリスプレイ、オルソテック、エテルナサメ軟骨抽出物(アルスロバスTM、ネオレトナTM、ソバスカルTM)、アルチフィット、アルチゴ、アルチン、アルチノア、アルチシド、アルトフレックス、アルトレンヒペルゲル、アルトリドール、アルトリラーゼ、アルトロカプチン、アルトロダイエット、アルトロフェン、アルトロパン、アルトロシル、アルトロシレン、アルトロチン、アルトロックス、アルチフラム、アルゼラ、AS604850、AS605858、アサコール、ASA−グリンデクス、アサジパム、アセクロ、ASF1096、ASF1096、ASK8007、ASKP1240、ASLAN003、アスモID、アソネプ、ASP015K、ASP2408、ASP2409、アスパギン、アスペオール、アスピカム、アスピリメックス、AST120、アスタキサンチン、アストロコート、アスゼス、AT002抗体、AT007、AT008抗体、AT008抗体、AT010、AT1001、アタシセプト、アタスピン、アテパデン、アトガム、ATG−フレゼニウス、アスロフェン、ATI003、アチプリモド、ATL1222、ATN103、ATN192、ATR107、アトリ、アトルミン、アトロサブ抗体、ATX3105、AU801、オーラノフィン、アウロビン、アウロパン、アウロチオ、オーロチオプロール、自家脂肪由来新生細胞、アウトネク、アバンジア、AVE9897、AVE9940、アベロックス、アベント、AVI3378、アブロキン、AVP13546、AVP13748、AVP28225、AVX002、アクセルジクロフェナク、アクセルパパイン、アキセン、AZ17、AZ175、アザコルチド、AZA−DR、アザフリン、アザムン、アザニン、アザップ、アザピン、アザプレン、アザプリン、アザラム、アザサン、アザチオプリン、AZD0275、AZD0902、AZD2315、AZD5672、AZD6703、AZD7140、AZD8309、AZD8566、AZD9056、アゼット、アジントレル、アジスロマイシン、Az−od、アゾフィット、アゾリド、アゾラン、アズレン、アズルフィジン、アズルフィン、B1アンタゴニスト、バルコネット、BAF312、BAFF阻害剤、バゲス、ベイリーS.P.、バレストン、バルソロン、バミネルセプトα、バルドキソロンメチル、バリシチニブ、バロターゼ、バセカム、バシリキシマブ、バクスムン、バクソ、BAY869766、BB2827、BCX34、BCX4208、ベクファイン、ベクラート−C、ベクラート−N、ベクロラブQ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベクローイン、ベクメット−CG、ベギータ、ベグチ、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロサリック、ベメトソン、ベン、ベネバット、ベネキサム、ベンフロギン、ベニサン、ベンリスタ、ベンリスタ、ベノリラート、ベノソン、ベノキサプロフェン、ベントール、塩酸ベンジダミン、ベンジミン、ベオフェナク、ベラフェン、ベリナート、ベルロフェン、ベルタネル、ベスタミン、ベストフェン、βニシプ、ベタコート、ベタコルテンG、ベタフォーム、ベータグルカン、ベタラー、ベータ−M、ベタメド、ベタメソール、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ベタン、ベタネックス、ベタパンセン、ベタパール、ベタプレッド、ベタソン、ベタソナート、ベタソーン、ベタトリンタ、ベタバル、ベタゾン、ベタゾーン、ベテシル、ベトネコート、ベトネゾール、ベトノバート、ベクストラ、BFPC13、BFPC18、BFPC21、BFPT6864、BG12、BG9924、BI695500、BI695501、BIA12、ビッグ−ジョイント−D、BIIB023抗体、バイ−クシカム、ビンゴ、ビオビー、ビオ−カルチリッジ、ビオ−C−シンッキ、ビオデキソン、ビオフェナク、ビオロイカム、ビオソン、ビオスポリン、BIRB796、ビトノバル、ビトビオ、ビビガム、BKT140、BKTP46、BL2030、BL3030、BL4020、BL6040、BL7060、BLI1300、ブリシビモド、ブロキウムB12、ブロキウムゲシック、ブロキウム、BMS066、BMS345541、BMS470539、BMS561392、BMS566419、BMS582949、BMS587101、BMS817399、BMS936557、BMS945429、BMS−A、BN006、BN00
7、BNP166、ボナコート、ボナス、骨髄間質細胞抗原2抗体、ボンフレックス、ボニフェン、ブーミク、ボルビット、ボソング、BR02001、BR3−FC、ブランジキニンB1受容体アンタゴニスト、ブレジニン、ブレキセカム、ブレキシン、ブレキソジン、ブリアキヌマブ、ブリマーニ、ブリオバセプト、ブリスタフラム、ブリテン、ブロベン、ブロダルマブ、ブロエン−C、ブロメラインス、ブロメリン、ブロナックス、ブロパイン、ブロシラル、ブルエース、ブルファドール、ブルフェン、ブルゲル、ブルキル、ブルシル、BT061、BTI9、BTKキナーゼ阻害剤、BTT1023抗体、BTT1507、ブシラミン、ブシレート、ブコレイジス、ブコローム、ブデノファルク、ブデソニド、ブデックス、ブフェクト、ブフェンコン、ブクワンケトプロフェン、ブニド、ブノフェン、ブシルベックス、ブスルファン、ブスルフェクス、ブスリポ、ブタルトロール、ブタルトB12、ブタソナ、ブタゾリジン、ブテゾン、ブチジオナ、BVX10、BXL628、BYM338、B−ゾーン、C1エステラーゼ阻害剤、C243、c4462、c5997、C5aQb、c7198、c9101、C9709、c9787、CAB101、カドヘリン11抗体、カエルロマイシオンA、CAL263、カルコート、カルマテル、CAM3001、ラクダ抗体、カムロックス、カモラ、キャンパス、カムロクス、カムテナム、カナキヌマブ、カンジダ・アルビカンス抗原、カンジン、カンナビジオール、CAP1.1、CAP1.2、CAP2.1、CAP2.2、CAP3.1、CAP3.2、カレラム、カリムン、カリオデント、カルチフィックス、カルチジョイント、カルチラゴ、カルチサフェ−DN、カルチシャイン、カルチビット、カルトリル−S、カルドール、キャスパCIDe、キャスパCIDe、カシン、CAT1004、CAT1902、CAT2200、カタフラム、カテプシンS阻害剤、カトレップ、CB0114、CB2アゴニスト、CC0478765、CC10004、CC10015、CC1088、CC11050、CC13097、CC15965、CC16057、CC220、CC292、CC401、CC5048、CC509、CC7085、CC930、CCR1アンタゴニスト、CCR6阻害剤、CCR7アンタゴニスト、CCRL2アンタゴニスト、CCX025、CCX354、CCX634、CDジクロフェナク、CD102、CD103抗体、CD103抗体、CD137抗体、CD16抗体、CD18抗体、CD19抗体、CD1d抗体、CD20抗体、CD200Fc、CD209抗体、CD24、CD3抗体、CD30抗体、CD32A抗体、CD32B抗体、CD4抗体、CD40リガンド、CD44抗体、CD64抗体、CDC839、CDC998、CDIM4、CDIM9、CDK9阻害剤、CDP146、CDP323、CDP484、CDP6038、CDP870、CDX1135、CDX301、CE224535、セアネル、セベデックス、セブチド、セクロナク、シークス、CEL2000、セラクト、セルベックス、セルコックス、セレビオクス、セレブレックス、セレブリン、セレコックス、セレコキシブ、セレドール、セレストン、セレベックス、セレックス、CELG4、細胞接着分子アンタゴニスト、セルセプト、セルムン、セロスチ、セロキシブ、セルプロット、セルデックス、メシル酸セニクリビロック、センプラセル−l、CEP11004、CEP37247、CEP37248、セフィル、セプロフェン、サーティカン、セルトリズマブペゴル、セトフェニド、セトプロフェノ、セチルピリジニウムクロリド、CF101、CF402、CF502、CG57008、CGEN15001、CGEN15021、CGEN15051、CGEN15091、CGEN25017、CGEN25068、CGEN40、CGEN54、CGEN768、CGEN855、CGI1746、CGI560、CGI676、Cgtx−ペプチド、CH1504、CH4051、CH4446、シャペロニン10、ケモカインC−Cモチーフリガンド2、ケモカインC−Cモチーフリガンド2抗体、ケモカインC−Cモチーフリガンド5抗体、ケモカインC−Cモチーフ受容体2抗体、ケモカインC−Cモチーフ受容体4抗体、ケモカインC−X−Cモチーフリガンド10抗体、ケモカインC−X−Cモチーフリガンド12アプタマー、走化性阻害剤、チルメタシン、キチナーゼ3様1、クロコデミン、クロキン、グルコン酸クロルヘキシジン、リン酸クロロキン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、コンドロイチン硫酸、コンドロスカート、CHR3620、CHR4432、CHR5154、クリサリン、チュアンキシンリアン、キマプラ、キモターゼ、キモトリプシン、キトムトリプ、CI202、CI302、シクロデルム−C、シクロプレン、シクポラール、シラミン、シムジア、シンコフェン、シンメタシン、シンノキシカム、シノデルム、シノロン−S、シンライズ、シプコルリン、シペマスタット、シポール−N、シプリダノール、シプゼン、シタックスF、シトガン、シトケンT、シバミド、CJ042794、CJ14877、c−Kitモノクローナル抗体、クラドリビン、クラフェン、クランザ、クラベルサル、クラザキズマブ、クレアロイド、クレアーゼ、クレベゲン、クレビアン、クリドール、クリンダク、クリノリル、クリプトール、クロベナート、クロベカッド、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロドール、クロファラビン、クロフェン、クロフェナルLP、クロラール、クロナク、クロンガンマ、クロニキシンリジン、クロタソース、クロバコート、クロバナ、クロキシン、CLT001、CLT008、C−MAF阻害剤、CMPX1023、Cnac、CNDO201、CNI1493、CNTO136、CNTO148、CNTO1959、コベフェン、コベンコダーム、コビックス、コフェナク、コフェナク、COG241、COL179、コルヒチン、コルヒクムディスパート、コルヒマックス、コルシブラ、コレデスA、コレゾール、コリフォーム、コリレスト、コラーゲン(V型)、コムコート、補体成分(3b/4b)受容体1、補体成分C1s阻害剤、補体成分C3、補体因子5a受容体抗体、補体因子5a受容体抗体、補体因子D抗体、コンドロスルフ、コンドロテク、コンドロシン、コネスタットα、結合組織成長因子抗体、クールパン、コパキソン、コピロン、コルデフラ、コリドロン、コートS、コータン、コルタート、コート−ドーム、コルテセチン、コルテフ、コルテロイド、コルチキャップ、コルチカス、コルチック−DS、コルチコトロピン、コルチデルム、コルチデックス、コルチフラム、コルチネットM、コルチニル、コルチピレンB、コルチラン、コルチス、コルチソル、酢酸コルチゾン、コルチバル、酢酸コルトン、コルトピン、コルトラル、コルトリル、コルチピレン、コサミン、コソン、コシントロピン、COTキナーゼ阻害剤、コチラム、コトリゾン、コトソン、コボックス、コックスB、COX−2/5−LO阻害剤、コキセトン、コックスフラム、コキシカム、コキシトール、コキシトラル、コキシパル、CP195543、CP412245、CP424174、CP461、CP629933、CP690550、CP751871、CPSI2364、C−キン、CR039、CR074、CR106、CRA102、CRACチャネル阻害剤、CRACMイオンチャネル阻害剤、クラチゾン、CRB15、CRC4273、CRC4342、C反応性タンパク質2−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、CreaVax−RA、CRH調整因子、クリチック−エイド、クロカム、クローンスバックス、クロモグリク酸、クロモリンナトリウム、クロノコルテロイド、クロノジカゾン、CRTX803、CRx119、CRx139、CRx150、CS502、CS670、CS706、CSF1Rキナーゼ阻害剤、CSL324、CSL718、CSL742、CT112、CT1501R、CT200、CT2008、CT2009、CT3、CT335、CT340、CT5357、CT637、CTP05、CTP10、CT−P13、CTP17、クプレニル、クプリミン、クプリンド、クプリペン、クラクイン、クトフェン、CWF0808、CWP271、CX1020、CX1030、CX1040、CX5011、Cx611、Cx621、Cx911、CXCケモカイン受容体4抗体、CXCL13抗体、CXCR3アンタゴニスト、CXCR4アンタゴニスト、シアスス1104B、シクロ−2、シクロコルト、シクロオキシゲナーゼ−2阻害剤、シクロホスファミド、シクロリン、シクロスポリンAプロドラッグ、シクロスポリンアナログA、シクロスポリン、シレビア、シリンクラリス、CYT007TNFQb、CYT013IL1bQb、CYT015IL17Qb、CYT020TNFQb、CYT107、CYT387、CYT99007、サイトカイン阻害剤、サイトパン、サイトレグ、CZC24832、D1927、D9421C、ダクリズマブ、ダナゾール、ダニラーゼ、ダンテス、ダンゼン、ダプソン、ダーゼ−D、デイプロ、デイプロアルタ、ダイルン、ダゼン、DB295、DBTP2、D−コート、DD1、DD3、DE096、DE098、デビオ0406、デビオ0512、デビオ0615、デビオ0618、デビオ1036、デカデルム、デカドレール、デカドロン、デカドロナール、デカロン、デカン、デカソン、デクダン、デシロン、デクロフェン、デコペン、デコレックス、デコルテン、デデマ、デドロン、デエクサ、デフコート、デ−フラム、デフラマト、デフラン、デフラニル、デフラレン、デフラズ、デフラザコルト、デフナク、デフナロン、デフニル、デホサリック、デフスレ、デフザ、デヒドロコルチゾン、デコート、デラギル、デルカセルチブ、デルミチド、デルフィコート、デルタコルソロンプレドニゾロン(デルタコルトリル)、デルタフルオレン、デルタソロン、デルタソン、デルタスタブ、デルトニン、デマリン、デミソン、デネボラ、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デンゾ、デポコルチン、デポ−メドロール、デポメトトレキサート、デポプレド、デポセット、デピリン、デリナーゼ、デルモール、デルモーラー、デルモナート、デルモソン、デルゾン、デスケト、デソニド、酢酸デスオキシコルチコステロン、デスウォン、デキサ、デキサベン、デキサシプ、デキサコート、デキサコルチゾン、デキサコルチシル、デキサディク、デキサドリン、デキサドロン、デキサファル、デキサヒル、デキサラブ、デキサラフ、デキサレット、デキサルゲン、デキサリオン、デキサロカル、デキサロン、デキサ−M、デキサメコルチン、デキサメド、デキサメディス、デキサメラル、デキサメタ、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサミン、デキサパンセン、デキサ−S、デキサソン、デキサタブ、デキサトピック、デキサバル、デキサベン、デキサゾリジン、デキサゾナ、デキサゾン、デクスコル、デキシブ、デキシブプロフェン、デキシコ、デキシフェン、デキシムン、デクスケトプロフェン、デクスケトプロフェントロメタモール、デクスマーク、デキソメト、デキソンI、デキソナリン、デキソネクス、デキソニー、デキソプチフェン、デキシピン、デキシタン−プラス、硫酸デキストラン、デザコール、Dfz、ジアセレイン、ジアネキシン、ジアストン、ジカロール、ジカソン、ジクノール、ジクロ、ジクロボン、ジクロボンセ、ジクロボンゾックス、ジクロファスト、ジクロフェン、ジクロフェナク、ジクロフェナクβ−ジメチルアミノエタノール、ジクロフェナクデアノール、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクエポラミン、ジクロフェナクカリウム、樹脂酸ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロゲンAGIO、ジクロゲンプラス、ジクロキム、ジクロメド、ジクロ−NA、ジクロナク、ジクロラミン、ジクロラン、
ジクロレウム、ジクロリズム、ジクロテク、ジクロビット、ジクロワル、ジクロゼム、ジコP、ジコフェン、ジコリブ、ジコルソン、ジクロン、ジクセル、ジフェナ、ジフタブ、ジフルニサル、ジルマピモド、ジロラ、ジメチルスルホン、ジナク、D−インドメタシン、ジオキアフレックスプロテクト、ジパゲシク、ジペノペン、ジペキシン、ジプロAS、ジプロベータ、ジプロベタソン、ジプロクレナト、ジプロメト、ジプロノバ、ジプロソン、ジプロベート、ジプロキセン、ジサルミン、ジサー、ジソペイン、ジスペイン、ジスペルカム、ジスタミン、ジゾックス、DLT303、DLT404、DM199、DM99、DMI9523、dnaJP1、DNX02070、DNX04042、DNX2000、DNX4000、ドコサノール、Docz−6、ドルアミド、ドラレン、ドルキス、ドレックス、ドルフラム、ドルフレ、ドルギット、ドルマックス、ドルミナ、ドロカタゾン、ドロベスト、ドロビッド、ドロック、ドロカム、ドロカルチゲン、ドロフィット、ドロキンド、ドロメド、ドロナック、ドロネックス、ドロトレン、ドロゼン、ドルキン、Dom0100、Dom0400、Dom0800、ドメット、ドメトン、ドミナドール、ドンギパップ、ドニカ、ドニサニン、ドラマピモド、ドリキシナリラックス、ドルメロックス、ドルジンプラス、ドキサタール、ドクストラン、DP NEC、DP4577、DP50、DP6221、D−ペナミン、DPIV/APN阻害剤、DR1阻害剤、DR4阻害剤、DRA161、DRA162、ドレネックス、DRF4848、DRL15725、ドロッサジン、DSP、デューキス、デュオ−デカドロン、デュオフレックス、デュオナーゼ、DV1079、DV1179、DWJ425、DWP422、ジモール、DYN15、ディナパー、ディスメン、E5090、E6070、イージーデイズ、エベトレキサット、EBI007、EC0286、EC0565、EC0746、エカックス、ムラサキバレンギク抽出物、EC−ナプロシン、エコナック、エコスプリン300、エコスプリン300、エクリドキサン、エクリズマブ、エデカム、エファリズマブ、エフコルテソール、エフィゲル、エフラゲン、エフリドール、EGFR抗体、EGS21、eIF5A1siRNA、エカルジン、エラフィン、エルドフラム、エリデル、エリフラム、エリソン、エルメス、エルメタシン、ELND001、ELND004、エロカルシトール、エロコム、エルシブコール、エマンゼン、エムコート、エミフェン、エミフェナク、エモルファゾン、エンピナース、エムリカサン、エムトー、イネーブル、エンブレル、エンセイド、エンコースタット、エンコートロン、エンコートン、エンデイス、エンドゲシック、エンドキサン、エンコーテン、エンセラ、エントコート、エンザイラン、エパノバ、エパラング、エパテック、エピコチル、上皮成長因子受容体2抗体、上皮成長因子受容体抗体、エピジキソン、エピドロン、エピクリン、EPPA1、エプラツズマブ、エキO、エラック、エラゾン、ERB041、ERB196、エルドン、エリデックス、大腸菌エンテロトキシンBサブユニット、エスチン、E−セレクチンアンタゴニスト、エスフェナク、ESN603、エソナリモッド、エスプロフェン、エステトロール、エストペイン、エストロゲン受容体βアゴニスト、エタネルセプト、エタラシズマブ、ETC001、プロポリスエタノール抽出物、ETI511、エチプレドノールジクロアセタート、エトジン、エトダイン、エトドール、エトドラク、エトディ、エトフェナマート、エトールフォート、エトラック、エトピン、エトリコキシブ、エトリックス、エトセーフ、エトバ、エトゾックス、エツラ、ユーコブ、ユーファンス、真核生物翻訳開始因子5Aオリゴヌクレオチド、ユーナック、ユーロコックス、ユーロゲシック、エベロリムス、エビノポン、EVT401、エグザフラム、EXEL9953、エキシコート、エクスペン、エキストラフィーバーレット、エキストラパン、エキストラウマ、エクスダーゼ、F16、F991、ファルカム、ファルコール、ファルジー、ファーボビル、ファーコメサシン、ファルネラート、ファルネゾン、ファルネゾン、ファロトリン、fas抗体、ファストフラム、FasTRACK、ファスツム、ファウルドメトロ、FcγRIA抗体、FE301、フェブロフェン、フェブロフィド、フェルビナク、フェルデン、フェルデックス、フェロラン、フェルキシカム、フェナック、フェナコップ、フェナドール、フェナフラン、フェナミック、フェナレン、フェナトン、フェンビッド、フェンブフェン、フェングシグトング、フェニコート、フェノパイン、フェノプロフェンカルシウム、フェノプロン、フェンリス、フェンサップ、フェノキシカム、フェプラジノール、フェロビスク、フィーバーレット、フェザキヌマブ、FG3019、FHT401、FHTCT4、FID114657、フィギツムマブ、フィレキシ、フィルグラスチム、フィラーゼ、ファイナル、フィンドキシン、塩酸フィンゴリモド、フィラテグラスト、ファーダプセ、フィシオダル、フィバサ、FK778、フラコキシト、フラダルジン、フラゴン、フラマー、フラムシッド、フラムフォート、フラミド、フラミナーゼ、フラミレックスゲシック、フラニド、フランゼン、フラレン、フラレン、フラッシュアクト、フラボノイド抗炎症性分子、フレボガンマDIF、フレナック、フレックス、フレキサフェン400、フレキシ、フレキシドール、フレキシウム、フレキシオン、フレキソノ、フロゲン、フロギアトリンB12、フロゴミン、フロゴラル、フロゴサン、フロゴター、フロ−プレッド、フロステロン、フロトリップフォルテ、Flt3阻害剤、フルアステロン、フルカム、フルシナール、酢酸フルドロコルチゾン、フルフェナム酸アルミニウム、フルメタゾン、フルミドン、フルニキシン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオニド、フルオロメトロン、フルール、フルルビプロフェン、フルリベック、フルロメソロン、フルタール、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルチゾン、フルゾン、FM101抗体、fms関連チロシンキナーゼ1抗体、フォリトラックス、フォントリズマブ、ギ酸、フォルテコルチン、フォスペグ、ホスタマチニブジナトリウム、FP1069、FP13XX、FPA008、FPA031、FPT025、FR104、FR167653、フラメビン、フライム、フロベン、フロリックス、FROUNT阻害剤、フビフェンPAP、フコールイブプロフェン、フラモトール、フルペン、フンギフィン、フロタルギン、フシジン酸ナトリウム、FX002、FX141L、FX201、FX300、FX87L、ガレクチン調整因子、ガリウムマルトラート、ガミムンN、ガンマガード、ガンマ−I.V.、ガンマキン、ガンマベニン、ガムネックス、ガルゼン,ガスピリン、ガテックス、GBR500、GBR500抗体、GBT009、G−CSF、GED0301、GED0414、ゲフェネク、ゲロフェン、ゲネプリル、ゲングラフ、ゲニムン、ゲニキン、ジェノトロピン、Genz29155、ゲルビン、ゲルビン、ゲボキズマブ、GF01564600、ジレニア、ジレニャ、ギビノスタット、GL0050、GL2045、酢酸グラチラマー、グロブリン、グロルソフォルテ、グロバロックス、グロベニン−I、GLPG0259、GLPG0555、GLPG0634、GLPG0778、GLPG0974、グルコ、グルコセリン、グルコサミン、塩酸グルコサミン、硫酸グルコサミン、グルコチン、グルデックス、グルチラゲ、GLY079、GLY145、グリカニック、グリセフォートアップ、グリゲシック、グリソペプ、GMCSF抗体、GMI1010、GMI1011、GMI1043、GMR321、GN4001、ゴアナサルベ、ゴフレックス、金チオリンゴ酸ナトリウム、ゴリムマブ、GP2013、GPCR調整因子、GPR15アンタゴニスト、GPR183アンタゴニスト、GPR32アンタゴニスト、GPR83アンタゴニスト、Gタンパク質共役受容体アンタゴニスト、グラセプター、グラフタック、顆粒球コロニー刺激因子抗体、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子抗体、グラビクス、GRC4039、グレリーゼ、GS101、GS9973、GSC100、GSK1605786、GSK1827771、GSK2136525、GSK2941266、GSK315234、GSK681323、GT146、GT442、グシキサオトング、グフィセラ、グピソン、塩酸グリスペリムス、GW274150、GW3333、GW406381、GW856553、GWB78、GXP04、ギネストレル、ハロアート、酢酸ハロプレドン、ハロキシン、HANALL、ハナールソウルダコルチン、ハビスコ、ハウォンブシラミン、HB802、HC31496、HCQ200、HD104、HD203、HD205、HDAC阻害剤、HE2500、HE3177、HE3413、ヘコリア、ヘクトミタシン、ヘファソロン、ヘレン、ヘレニル、ヘママックス、ヘマトム、造血幹細胞、ヘマトロール、ヘムナー、ヘムリル、ヘパリノイド、ヘプタックス、HER2抗体、ヘルポニル、hESC由来樹状細胞、hESC由来造血幹細胞、ヘスペルコルビン、ヘキサコルチン、ヘキサドロール、ヘキセチジン、ヘキソデルム、ヘキソデルムサリック、HF0220、HF1020、HFT−401、hG−CSFREDFc、ヒベルナ、高移動度群box1抗体、ヒロニード、ヒノカム、ヒルジン、ヒルドイド、ヒソン、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、ヒテネルセプト、ハイゼントラ、HL036、HL161、HMPL001、HMPL004、HMPL004、HMPL011、HMPL342、HMPL692、ミツバチ毒、ホンキアン、ホテミン、HPH116、HTI101、HuCAL抗体、ヒト脂肪間葉系幹細胞、抗MHCクラスIIモノクローナル抗体、ヒト免疫グロブリン、ヒト胎盤組織加水分解物、HuMaxCD4、HuMax−TAC、ヒューメトン、ヒューミケード、ヒューミラ、Huonsリン酸ベタメタゾンナトリウム、Huonsリン酸デキサメタゾンナトリウム、Huonsピロキシカム、Huonsタルニフルマート、ヒューロフェン、ヒュルマ、ヒュバップ、HuZAF、HX02、ヒアロゲル、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、ヒアロン、ヒコシン、ハイコート、Hy−コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、クエン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ヒドロコルチスタブ、ヒドロコルトン、ヒドロリン、ヒドロキン、ヒドロ−Rx、ヒドロソンHIKMA、ヒドロキシクロロキン、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒラーゼデッソー、HyMEX、ハイペン、HyQ、ハイソナート、HZN602、I.M.75、IAP阻害剤、イバルギン、イバルギン、イベックス、イブルチニブ、IBsolvMIR、イブ、イブコン、イブドロー、イブフェン、イブフラム、イブフレックス、イブゲシック、イブ−ヘパ、イブキム、イブマル、イブナル、イブペンタル、イブピル、イブプロフ、イブプロフェン、イブセント、イブソフト、イブスキペンジョン、イブサスペン、イブタード、イブトップ、イブトップ、イブトレックス、IC487892、イクタモール、ICRACブロッカー、IDEC131、IDECCE9.1、アイデス、イジシン、イジゾン、IDN6556、イドメシン、IDR1、アイディルSR、アイフェン、イグラチモド、IK6002、IKK−β阻害剤、IL17アンタゴニスト、IL−17阻害剤、IL−17RC、IL18、IL1Hy1、IL1R1、IL−23アドネクチン、IL23阻害剤、IL23受容体アンタゴニスト、IL−31mAb、IL−6阻害剤、IL6Qb、イラコックス、イラリス、イロデカキン、ILV094、ILV095、イマキセチル、IMD0560、IMD2560、イメセルプラス、イミノラル、イモジン、IMMU103、IMMU10
6、イムセプト、イムファイン、イムネックスシロップ、免疫グロブリン、免疫グロブリンG、イムノプリン、イムノレル、イムリン、IMO8400、IMP731抗体、イムプランタ、イムノセル、イムラン、イムレック、イムセーフ、イムスポリン、イムトレックス、IN0701、イナル、INCB039110、INCB18424、INCB28050、INCB3284、INCB3344、インデクソン、インジック、インド、インド−A、インドビッド、インド−ブロス、インドカフ、インドカーシル、インドシド、インドシン、インドメホトパス、インドメン、インドメット、インドメタシン、インドメタシン、インドメタソン、インドメチン、インドミン、インドパル、インドロン、インドトロキシン、INDUS830、INDUS83030、インフラダーゼ、インフラマック、インフラマソーム阻害剤、インフラビス、インフラキセン、インフレクトラ、インフリキシマブ、インガリプト、イニコックスdp、インメシン、インムノアルトロ、インナミット、InnoD06006、INO7997、イノシン、イノテン、イノバン、インプラ、インサイドパップ、インサイダー−P、インスタシル、インスタクール、インタフェナク、インタフラム、インテバン、インテバンスパンスール、インテグリン、α1抗体、インテグリン、α2抗体、インテナース、インターフェロンα、インターフェロンβ−1a、インターフェロンγ、インターフェロンγ抗体、インターキング、インターロイキン1Hy1、インターロイキン1抗体、インターロイキン1受容体抗体、インターロイキン1、β抗体、インターロイキン10、インターロイキン10抗体、インターロイキン12、インターロイキン12抗体、インターロイキン13抗体、インターロイキン15抗体、インターロイキン17抗体、インターロイキン17受容体C、インターロイキン18、インターロイキン18結合タンパク質、インターロイキン18抗体、インターロイキン2受容体、α抗体、インターロイキン20抗体、インターロイキン21mAb、インターロイキン23アプタマー、インターロイキン31抗体、インターロイキン34、インターロイキン6阻害剤、インターロイキン6抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン7、インターロイキン7受容体抗体、インターロイキン8、インターロイキン8抗体、インターロイキン−18抗体、インチドロール、イントラデックス、イントラガムP、イントラゲシック、イントラグロビンF、イントラテクト、インゼル、イオマブB、IOR−T3、IP751、IPH2201、IPH2301、IPH24、IPH33、IPI145、イポコート、IPP201007、I−プロフェン、イプロックス、イプソン、イプトン、IRAK4阻害剤、イレモド、イルトンパイソン、IRX3、IRX5183、ISA247、ISIS104838、ISIS2302、ISISCRPRx、イスマフロン、IsoQC阻害剤、イソックス、ITF2357、アイビーガムEN、イベプレッド、IVIG−SN、IW001、イジロックス、J607Y、J775Y、JAK阻害剤、JAK3阻害剤、JAK3キナーゼ阻害剤、JI3292、JI4135、ジナンリダ、JNJ10329670、JNJ18003414、JNJ26528398、JNJ27390467、JNJ28838017、JNJ31001958、JNJ38518168、JNJ39758979、JNJ40346527、JNJ7777120、JNT−プラス、ジョフラム、ジョイントグルコサミン、ジョインテック、ジョイントステム、ジョインアップ、JPE1375、JSM10292、JSM7717、JSM8757、JTE051、JTE052、JTE522、JTE607、ジャスゴー、K412、K832、カフラム、KAHR101、KAHR102、KAI9803、カリミン、カムプレゾール,カメトン、KANAb071、カッパプロクト、KAR2581、KAR3000、KAR3166、KAR4000、KAR4139、KAR4141、KB002、KB003、KD7332、KE298、ケリキシマブ、ケマナット、ケムロックス、ケナコート、ケナログ、ケナキシル、ケンケツベノグロブリン−IH、ケプラット、ケタルギパン、ケトパイン、ケト、ケトボス、ケトファン、ケトフェン、ケトルガン、ケトナール、ケトプラス・カタ・プラズマ、ケトプロフェン、ケトレス、ケトリン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ケトセレクト、ケトトップ、ケトベイル、ケトリシン、ケトロック、ケタム、ケイ、ケイベン、KF24345、K−フェナック、K−フェナク、K−ゲシック、キファデン、キルコート、キルドロール、KIM127、キモタブ、キナーゼ阻害剤4SC、キナーゼN、キンコート、キンドラーゼ、キネレット、キネト、キタドール、キテックス、キトラック、KLK1阻害剤、クロフェン−L、クロタレン、KLS−40or、KLS−40ra、KM277、ナボン、コドロオラベース、コハクサニン、コイデ、コイデキサ、コルベット、コナック、コンドロ、コンドロミン、コンシエン、コンタブ、コルデキサ、コサ、コターゼ、KPE06001、KRP107、KRP203、KRX211、KRX252、KSB302、K−Sep、Kv1.3ブロッカー、Kv1.34SC、Kv1.3阻害剤、KVK702、カイノール、L156602、ラビゾン、ラボヒドロ、ラボペン、ラコキサ、ラミン、ラミット、ランフェチル、ラキニモド、酢酸ララゾチド、LAS186323、LAS187247、LAS41002、ラチコート、LBEC0101、LCP3301、LCP−シロ、LCP−タクロ、LCsA、LDP392、リープ−S、レデルコート、レデルフェン、レデロン、レデルスパン、レフェニン、レフルノミド、レフラックス、レフノ、レフラ、レフトーゼ、レフミド、レフノジン、レフバ、レナリドマイド、レネルセプト、レンチRA、LEO15520、レオダーゼ、ロイカイン、白血球機能関連抗原−1アンタゴニスト、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーAメンバー4抗体、ロイコセラ、酢酸ロイプロリド、レバルブテロール、レボメントール、LFA−1アンタゴニスト、LFA451、LFA703、LFA878、LG106、LG267阻害剤、LG688阻害剤、LGD5552、リライフ、リダマントル、リデックス、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸リグノカイン、LIM0723、LIM5310、リメタゾン、リムス、リムスチン、リンダク、リンフォネクス、リノラアキュート、リプシー、リソフィリン、リストラン、肝臓X受容体調整因子、リザク、LJP1207、LJP920、ロバフェン、ロブ、ロカフルオ、ロカリン、ロカセプチル−ネオ、ロクプレン、ロジン、ロドトラ、ロフェジック、ロフラム、ロフナック、ロルカム、ロナック、ロナゾラックカルシウム、ロプロフェン、ロラコート、ロルカム、ロルフェナミン、ロリンデンロチオ、ローンクラット、ロルノキシカム、ロロックス、ロスマピモド、ロテプレドノールエタボナート、ロテプレドノール、ロチラック、低分子Ganoderma Lucidumポリサッカリド、ロキサフェン、ロキシフェニン、ロキシカム、ロキソフェン、ロキソナル、ロキソニン、ロキソプロフェンナトリウム、ロキソロン、LP183A1、LP183A2、LP204A1、LPCN1019、LT1942、LT1964、LTNS101、LTNS103、LTNS106、LTNS108、LTS1115、LTZMP001、ルボー、ルミラコキシブ、ルミテクト、LX2311、LX2931、LX2932、LY2127399、LY2189102、LY2439821、LY294002、LY3009104、LY309887、LY333013、リンパ球活性化遺伝子3抗体、リンホグロブリン、ライザー、リジンアスピリン、リソバクト、リソフラム、塩酸リゾチーム、M3000、M834、M923、mAbhG−CSF、MABP1、マクロファージ遊走阻止因子抗体、マイトングナ、マジャミルプロンガタム、主要組織適合性遺伝子複合体クラスIIDR抗体、主要組織適合性遺伝子複合体クラスII抗体、マリデンス、マリバル、マンナン結合レクチン、マンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ−2抗体、MapKapキナーゼ2阻害剤、マラビロック、マーレックス、マシチニブ、マソ、MASP2抗体、MAT304、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、マブリリムマブ、マキシフラム、マキシラーゼ、マキシマス、マキシソナ、マキシウス、マキシプロ、マキシレル、マキシスリッド、マキシ12、マキシ30、マキシ4、マキシ735、マキシ740、メイフェナミック、MB11040、MBPY003b、MCAF5352A、マクカム、マクロフィ、MCS18、MD707、MDAM、MDコルト、MDR06155、MDT012、メビカム、メブトン、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェン、メコックス、メダコム、メダフェン、メダモール、メデソン、MEDI2070、MEDI5117、MEDI541、MEDI552、MEDI571、メディコックス、メディフェン、メディソル、メディキソン、メドニソール、メドロール、メドロロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メファルジン、メフェナム酸、メフェニックス、メフェンタン、メフレン、メフネトラフォルテ、メフタゲシック−DT、メフタル、巨核球増殖分化因子、メガスパス、メガスター、酢酸メゲストロール、メイテ、メクスン、メルブレックス、メルカム、メルカム、メルフラム、メリック、メリカ、メリックス、メロカム、メロコックス、メル−ワン、メロプロール、メロステラル、メロックス、メロクサン、メロキシカム、メロキシック、メロキシカム、メロキシフェン、メロキシン、メロキシブ、メルプレド、メルプロス、メルルジン、メナミン、メニソン、メンソムケト、メンソニューリン、メントシン、メパ、メファレン、メプレドニゾン、メプレッソ、メプソロン、メルカプトプリン、メルバン、メサドロン、メサラミン、メササール、メサテック、間葉系前駆細胞、間葉系幹細胞、メシポール、メスレン、メスラン、メスリド、メタシン、メタダキサン、メタフレックス、メタルカプターゼ、金属酵素阻害剤、メタプレッド、メタックス、メタズ、メテッド、メテディック、メタシン、メサデルム、メタゾン、メソトラックス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メスプレッド、酢酸メチルプレドニゾロン、サリチル酸メチル、メチルスルホニルメタン、メチロン、メチルプレッド、メチルプレドニゾロン、メチル酢酸プレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチソール、メチンドール、メトアート、メトジェクト、メトレート、メトラール、メトシン、メトタブ、メトラシン、メトレックス、メトロニダゾール、メチプレッド、メバモックス、メベダール、メビロックス、メビンSR、メキシラル、メキシファーム、メクスト、メクストラン、MF280、M−FasL、MHCクラスIIβ鎖ペプチド、ミカー、ミクロフェン、ミクロフェナク、ミクロフェノラトモフェチル、ミコソン、ミクロダーゼ、ミクロRNA181a−2オリゴヌクレオチド、MIF阻害剤、MIFQb、MIKA−ケトプロフェン、ミカメタン、ミロジスチム、ミルタックス、ミナフェン、ミナルフェン、ミナルフェン、ミネスリン、ミノコート、ミオフレックス、ミオロックス、ミプロフェン、ミリダシン、ミルロクス、ミソクロ、ミソフェナク、MISTB03、MISTB04、ミチロー、ミゾリビン、MK0359、MK0812、MK0873、MK2阻害剤、MK50、MK8457、MK8808、MKC204、MLN0002、MLN0415、MLN1202、MLN273、MLN3126、MLN3701、MLN3897、MLNM002、MM093、MM7XX、MN8001、モビック、モビカム、モビコックス、モビフェンプラス、モビラート、モビチル、モコックス、モジグラフ、モドラソン、モジュリン、モフェ
セプト、モフェチル、モフェゾラクナトリウム、モフィレット、モラセ、モルグラモスチム、モルスリド、モメキン、モメンゲレ、モメント100、モメソン、モメスン、モメタメッド、モメタゾン、モメタゾンフロアート、モニマート、α−ルミノール一ナトリウム、モピック、MOR103、MOR104、MOR105、MOR208抗体、MORAb022、モリカム、モルニフルマート、モスオリット、モトラール、モバキシン、モバー、モベックス、モビックス、モボキシカム、モックスフォルテ、モキセン、塩酸モキシフロキサシン、モゾビル、MP、MP0210、MP0270、MP1000、MP1031、MP196、MP435、MPA、mPGES−1阻害剤、MPSS、MRX7EAT、MSL、MT203、MT204、mTOR阻害剤、MTRX1011A、ムコラーゼ、マルチコート、マルチステム、ムラミダーゼ、ムラミダーゼ、塩酸ムラミダーゼ、ムロモナブ−CD3、ムスラックス、ムスピニル、ムターゼ、ムベラ、MX68、マイセプト、ミコセル、ミコセプト、ミコフェノラートモフェチルアクタビス、ミコフェット、ミコフィット、ミコラート、ミコルドサ、ミコムン、ミコノール、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸、ミコチル、骨髄系前駆細胞、ミフェナックス、ミフェチル、ミフォーティック、ミグラフト、ミオクリジン、ミオクリシン、ミプロドール、ミソン、nab−シクロスポリン、ナベンタック、ナビキシモルス、ナブトン、ナブコ、ナブコックス、ナブフラム、ナブメット、ナブメトン、ナブトン、ナックプラス、ナクタ、ナクトン、ナジウム、ナクロフェンSR、NAL1207、NAL1216、NAL1219、NAL1268、NAL8202、ナルホン、ナルゲシンS、ナミルマブ、ナムサフェ、ナンドロロン、ナノコート、ナノガム、ナノソーマルタクロリムス、ナパゲルン、ナピラック、ナプレラン、ナプロ、ナプロジル、ナプロナックス、ナプロパル、ナプロソン、ナプロシン、ナプロバル、ナプロックス、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキシン、ナプロゼン、ナルボン、ナレキシシン、ナリル、ナシダ、ナタリズマブ、ナキシドム、ナキセン、ナキシン、ナゾベル、NC2300、ND07、NDC01352、ネブメトン、NecLipGCSF、ネクスリド、ネクスニム、ネルシッド−S、ネオクロベナート、ネオスウィフォックスFC、ネオコフラン、ネオ−ドロール、ネオ−エブリモン、ネオ−ヒドロ、ネオプランタ、ネオポリン、ネオプレオール、ネオプロックス、ネオーラル、ネオトレキサート、ネオゼン、ネプラ、ネスタコート、ニューメガ、ニューポゲン、ニュープレックス、ニューロフェナク、ニューロゲシック、ニューロラボ、ニューロテラドール、ニューロキシカム、ニュータリン、ニュートラズマブ、ノイチーム、ニューパラゾックス、ニューフェンストップ、ニューガム、ニューマフェン、ニューマタール、ニューシカム、NEX1285、sFcRIIB、ネクストマブ、NF−κB阻害剤、NF−kB阻害剤、NGD20001、NHP554B、NHP554P、NI0101抗体、NI0401、NI0501抗体、NI0701、NI071、NI1201抗体、NI1401、ニシップ、ニコナス、ニックール、ニコード、ニコックス、ニフルマート、ニガズ、ニカム、ニリチス、ニマス、ニマイド、ニマーク−P、ニマズ、ニムセットジューシー、ニメ、ニメド、ニメパスト、ニメスリド、ニメスリックス、ニメスロン、ニミカプラス、ニムクル、ニムリン、ニムナット、ニモドール、ニムピダーゼ、ニムサイド−S、ニムサー、ニムシー−SP、ニムペップ、ニムソール、ニムタール、ニムウィン、ニムボン−S、ニンコート、ニオフェン、ニパン、ニペント、ニゼ、ニソロン、ニソプレッド、ニソプレックス、ニスリッド、ニタゾキサニド、ニトコン、一酸化窒素、ニズビサルB、ニゾン、NL、NMR1947、NN8209、NN8210、NN8226、NN8555、NN8765、NN8828、NNC014100000100、NNC051869、ノアク、ノデベックス、ノディア、ノフェナク、ノフラグマ、ノフラム、ノフラメン、ノフラックス、非抗菌性テトラサイクリン、ノンピロン、ノパイン、ノルムフェロン、ノトペル、ノトリティス、ノバコート、ノバゲント、ノバリン、ノビゲシック、NOXA12、NOXD19、ノキセン、ノキソン、NPI1302a−3、NPI1342、NPI1387、NPI1390、NPRCS1、NPRCS2、NPRCS3、NPRCS4、NPRCS5、NPRCS6、NPS3、NPS4、nPT−ery、NU3450、核性因子NF−κ−Bp65サブユニットオリゴヌクレオチド、ヌコート、ヌロジックス、ヌメッドプラス、ヌロキンドオルソ、ヌソン−H、ヌトリケミア、ヌビオン、NV07α、NX001、ニクロバート、ナイオックス、ナイサ、オバコート、OC002417、OC2286、オカラツズマブ、OCTSG815、オエデマーゼ、オエデマーゼ−D、オファツムマブ、オフギル−O、オフビスタ、OHR118、OKi、オキフェン、オクサメン、オライ、オロキズマブ、オメプローズE、オムナコルチル、オムニード、オムニクロー、オムニゲル、オムニウェル、オネルセプト、ONO4057、ONS1210、ONS1220、オンタックプラス、オンタック、ONX0914、OPC6535、オペバカン、OPN101、OPN201、OPN302、OPN305、OPN401、オプレルベキン、OPT66、オプティファー、オプティフルー、オプティミラ、オラベースHca、オラデキソン、オラフレックス、オーラルフェナク、オラログ、オーラルプレッド、オラ−セッド、オラソン、orBec、オルボンフォルテ、オークル、ORE10002、ORE10002、オレンシア、Org214007、Org217993、Org219517、Org223119、Org37663、Org39141、Org48762、Org48775、オルガドロン、オルモキセン、オロフェンプラス、オロミラーゼビオガラン、オーサルフォルテ、オルソフレックス、オルソクロンOKT3、オルトフェン、オルソフラム、オルソゲシック、オルソグル、オルソ−II、オルソマック、オルソ−プラス、オルチニムス、オルトフェン、オルジス、オルバイル、OS2、オスカート、オスメトン、オスペイン、オッシライフ、オステロックス、オステラック、オステオセリン、オステオポンチン、オステラル、オテリキシズマブ、オチパックス、オウニング、オバセーブ、OX40リガンド抗体、オキサ、オキサゲシックCB、オキサルギンDP、オキサプロジン、OXCQ、オキセノ、オキシブMD、オキシブト、オキシカム、オキシクロリン、オキシマル、オキシナル、オキシフェンブタゾン、オキシフェンブタゾン、オゾラリズマブ、P13ペプチド、P1639、P21、P2X7アンタゴニスト、p38α阻害剤、p38アンタゴニスト、p38MAPキナーゼ阻害剤、p38αMAPキナーゼ阻害剤、P7ペプチド、P7170、P979、PA401、PA517、Pabi−デキサメタゾン、PAC、PAC10649、パクリタキセル、ペイノキサム、パルドン、パリマ、パマピモド、パマターゼ、パナフコート、パナフコーテロン、パネウィン、パングラフ、パニマムビオラル、パンメソン、パノジンSR、パンスレイ、パンゼム、パンゼムNCD、PAP1、パパイン、パピルジン、パッペンKパップ、パプチニム−D、パンキニモッド、PAR2アンタゴニスト、パラセタノール、パラディック、パラフェンTAJ、パラミヂン、パラナック、パラパー、パルシ、パレコキシブ、パリキサム、パリー−S、パルタジェクトブスルファン、パテクリズマブ、パックスシード、PBI0032、PBI1101、PBI1308、PBI1393、PBI1607、PBI1737、PBI2856、PBI4419、PBI4419、P−Cam、PCI31523、PCI32765、PCI34051、PCI45261、PCI45292、PCI45308、PD360324、PD360324、PDA001、PDE4阻害剤、PDE−IV阻害剤、PDL241抗体、PDL252、ペジアプレッド、ペフリー、ペガカリスチム、ペガニックス、Peg−インターロイキン12、ペグスネルセプト、ペグスネルセプト、ペグ化アルギニンデイミナーゼ、ペルデシン、ペルビプロフェン、ペナクル、ペニシラミン、ペノストップ、ペンタルギン、ペンタサ、ペンタウド、ペントスタチン、ペオン、ペプダーゼ、ペプサー、ペプチラーゼ、ペプゼン、ペプゾール、ペルクタルジン、ペリオチップ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ調整因子、ペプチゼン、PF00344600、PF04171327、PF04236921、PF04308515、PF05230905、PF05280586、PF251802、PF3475952、PF3491390、PF3644022、PF4629991、PF4856880、PF5212367、PF5230896、PF547659、PF755616、PF9184、PG27、PG562、PG760564、PG8395、PGE3935199、PGE527667、PH5、PH797804、PHA408、ファルマニアガメフェナム酸、ファルマニアガメロキシカム、フェルジン、フェノセプト、フェニルブタゾン、PHY702、PI3Kδ阻害剤、PI3Kγ/δ阻害剤、PI3K阻害剤、ピカルム、ピドチモド、ピケトプロフェン、パイルライフ、ピロピル、ピロバート、ピメクロリムス、ピペタネン、ピラクタム、ピレキシル、ピロベット、ピロック、ピロカム、ピロフェル、ピロゲル、ピロメッド、ピロソール、ピロックス、ピロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデクス、ピロキシファー、ピロキシル、ピロキシム、ピキシム、ピキシカイン、PKCθ阻害剤、PL3100、PL5100ジクロフェナク、胎盤ポリペプチド、プラキニル、プレリキサフォル、プロクフェン、PLR14、PLR18、プルチン、PLX3397、PLX5622、PLX647、PLX−BMT、pms−ジクロフェナク、pms−イブプロフェン、pms−レフルノミド、pms−メロキシカム、pms−ピロキシカム、pms−プレドニゾロン、pms−スルファサラジン、pms−チアプロフェニック、PMX53、PN0615、PN100、PN951、ポドフィロックス、POL6326、ポルコルトロン、ポリダーム、ポリガムS/D、ポリフロギン、ポンシフ、ポンスタン、ポンスチルフォルテ、ポリン−Aネオラル、ポタバ、アミノ安息香酸カリウム、ポテンコート、ポビドン、ポビドンヨード、プラルナカサン、プランジン、プレベル、プレコジル、プレコルチシルフォルテ、プレコルチル、プレドフォーム、プレジコート、プレジコルテン、プレジラブ、プレジロン、プレドメチル、プレドミックス、プレドナ、プレドネソール、プレドニ、プレドニカルバート、プレドニコート、プレドニジブ、プレドニファルマ、プレドニラスカ、プレドニゾロン、デルタコルトリル(プレドニゾロン)、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニゾンアセタート、プレドニトップ、プレドノール−L、プレドノックス、プレドン、プレドネマ、プレドソール、プレドソロン、プレドソン、プレドバル、プレフラム、プレロン、プレナキソール、プレノロン、プレセルベックス、プレセルビン、プレソール、プレソン、プレキシゲ、プリリキシマブ、プリマコート、プリムノ、プリモフェナク、プリナベレル、プリビゲン、プリキサム、プロブキシル、プロカルネ、プロキマル、プロシダー−EF、プロクトシル、プロダーセ、プロデルB、プロデント、プロデントベルデ、プロエパ、プロフェコム、プロフェナクL、プロフェニド、プロフェノール、プロフラム、プロフレックス、プロゲシックZ、プログルメタシン、マレイン酸プログルメタシン、プログラフ、プロラーゼ、プロリキサン、
塩酸プロメタジン、プロモステム、プロムン、プロナB、プロナーゼ、プロナット、プロングス、プロニソン、プロントフラム、プロパデルム−L、プロポデザス、プロポリゾール、プロポノール、ニコチン酸プロピル、プロスタロック、プロスタポール、プロタシン、プロターゼ、プロテアーゼ阻害剤、プロテクタン、プロテイナーゼ活性化受容体2阻害剤、プロトフェン、プロトリン、プロキサリオク、プロキシドール、プロキシゲル、プロキシル、プロキシム、プロザイム、PRT062070、PRT2607、PRTX100、PRTX200、PRX106、PRX167700、Prysolone、PS031291、PS375179、PS386113、PS540446、PS608504、PS826957、PS873266、ソリド、PT、PT17、PTL101、P−輸送因子ペプチド、PTX3、プルミニク、プルソニド、プラゼン、プルシン、PVS40200、PX101、PX106491、PX114、PXS2000、PXS2076、PYM60001、ピラルベックス、ピラニム、ピラジノブタゾン、ピレノール、ピリカム、ピロデックス、ピロキシ−キッド、QAX576、キアンボビヤン、QPI1002、QR440、qT3、キアコート、キドフィル、R107s、R125224、R1295、R132811、R1487、R1503、R1524、R1628、R333、R348、R548、R7277、R788、ラベキシモド、ラディックスイサチジス、ラドフェン、ライペック、ラムバゾール、ランダジマ、ラパカン、ラパミューン、ラプティバ、ラバックス、レイオス、RDEA119、RDEA436、RDP58、レアクチン、レビフ、REC200、レカルティックス−DN、進行糖化終末産物抗体の受容体、レクラスト、レクロフェン、組み換えHSA−TIMP−2、組み換えヒトアルカリホスファターゼ、組み換えインターフェロンγ、組み換えヒトアルカリホスファターゼ、レコニル、レクタゲルHC、レクチシン、レクトメナデルム、レクトス、レディプレッド、レドレット、レファスチン、レゲニカ、REGN88、レラフェン、レラキシブ、レレブ、レレックス、レリフェン、レリフェックス、レリッチ、レマトフ、レメステムセル−l、レメスリズム、レミケード(登録商標)(インフリキシマブ)、レムシマ、レムシマ、レムシマ、ReN1869、レナセプト、レンフォル、レノダプト、レノダプト−S、レンタ、レオサン、レパレ−AR、レパリレキシン、レパリキシン、レパタルキシン、レピスプリン、レソキン、レゾール、レソルビンE1、レスルギル、Re−スズ−コロイド、レトズ、ロイマキャップ、ロイマコン、ロイマドロル、ロイマドル、ロイマニサル、ロイマジン、ロイメル、ロイモテック、ロイキノール、レバミラスト、レバスコル、レビロック、レブリミド、レブモクシカム、レウォーク、レキサルガン、RG2077、RG3421、RG4934抗体、RG7416、RG7624、ライラ、レオマ、レプロックス、リューデノロン、リューフェン、リューゲシック、リューマシド、リューマコート、リウマトレックス、リューメサー、リューミド、ロイモン、ロイモックス、リューオキシブ、リュウリン、リュシン、リュデックス、リュレフ、リボックス、リブナール、リダウラ、リファキシミン、リロナセプト、リマカリブ、リマーゼ、リメイト、リマチル、リメシッド、リセドロン酸ナトリウム、リタミン、リト、リツキサン、リツキシマブ、RNS60、RO1138452、Ro313948、RO3244794、RO5310074、Rob803、ロカミックス、ロカス、ロフェブ、ロフェコキシブ、ロフィー、ロフェワル、ロフィシッププラス、ロジェペン、ロカム、ロロジキム、ロマコックスフォルト、ロマチム、ロマザリット、ロナベン、ロナカレレット、ロノキシシン、RORγTアンタゴニスト、RORγtインバースアゴニスト、ロセシン、ロシグリタゾン、ロスマリン酸、ロタン、ロテック、ロサシン、ロキサム、ロキシブ、ロキシカム、ロキソプロ、ロキシジンDT、RP54745、RPI78、RPI78M、RPI78MN、RPIMN、RQ00000007、RQ00000008、RTA402、R−チフラム、ルビカルム、ルビフェン、ルマパップ、ルマレフ、ルミドール、ルミフェン、ルノメックス、酢酸ルサラチド、ルクソリチニブ、RWJ445380、RX10001、ライクローザーMR、ライドール、S1P受容体アゴニスト、S1P受容体調整因子、S1P1アゴニスト、S1P1受容体アゴニスト、S2474、S3013、SA237、SA6541、サアズ、S−アデノシル−L−メチオニン−スルファート−p−トルエンスルホナート、サラ、サラジジン、サラジン、サラゾピリン、サルコン、サリカム、サルサラート、サメロン、SAN300、サナベン、サンディミュン、サンドグロブリン、サネキソン、サングシヤ、SAR153191、SAR302503、SAR479746、サラペップ、サルグラモスチム、サティベックス、サバンタック、セイブ、サクシゾン、サゾ、SB1578、SB210396、SB217969、SB242235、SB273005、SB281832、SB683698、SB751689、SBI087、SC080036、SC12267、SC409、スカフラム、SCDケトプロフェン、SCIO323、SCIO469、SD−15、SD281、SDP051抗体、Sd−rxRNA、セクキヌマブ、セダーゼ、セジラックス、セフデン、セイザイム、SEL113、セラジン、セレコックス、セレクチンPリガンド抗体、糖質コルチコイド受容体アゴニスト、セレクトフェン、セレクチン、SelK1抗体、セロックス、セルスポット、セルゼン、セルゼンタ、セルゼントリー、セマピモド、塩酸セマピモド、セムパラチド、セムパラチド、セナフェン、センジペン、センテルリック、SEP119249、セプダーゼ、セプチローゼ、セラクチル、セラフェン−P、セラーゼ、セラチドD、セラチオペプチダーゼ、セラト−M、セラトーマフォルテ、セラザイム、セレゾン、セロ、セロダーゼ、セルピカム、セラ、セラペプターゼ、セラチン、セラタチオペプチダーゼ、セラザイム、セルビゾン、セブンE 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helianthusペプチド、スチックゼノールA、スチーフコーチル、スチムラン、STNM01、ストア感受性カルシウムチャネル(SOCC)調整因子、STP432、STP900、ストラタシン、ストリジムン、ストリグラフ、SUメドロール、スブレウム、スブトン、スクシコート、スクシメッド、スラン、スルコロン、スルファサラジンヘイル、スルファサラジン、スルファサラジン、スルホビッド、スイダック、スリド、スリンダク、スリンデックス、スリントン、スルファファイン、スミル、SUN597、スプラフェン、スプレティック、スプシジン、スルガム、スルガミン、スルガム、ススペン、ストン、スベニール、スウェイ、SWデキサソン、Sykファミリーキナーゼ阻害剤、Syn1002、シナクラン、シナクセン、シナラーC、シナラー、シナビブ、シネルコート、シプレスタ、T細胞サイトカイン誘導性表面分子抗体、T細胞受容体抗体、T5224、T5226、TA101、TA112、TA383、TA5493、タタルマブ、タセジン、タクグラフ、TACIFc5、タクロベル、タクログラフ、タクロール、タクロリムス、タデキニグα、タドラク、TAFA93、タフィロールアルトロ、タイゼン、TAK603、TAK715、TAK783、タクファ、タクスタ、タラロゾール、タルフィン、タルマイン、タルマピモド、タルメア、タルニフ、タルニフルマート、タロス、タルパイン、タルマット、タマルゲン、タムセトン、タメゾン、タンドリラックス、タンニン、タノシント、タンタム、タンジセルチブ、タパイン−β、タポエイン、タレナク、タレンフルルビル、タリムス、タルプロキセン、タウキシブ、タゾムスト、TBR652、TC5619、T細胞、免疫調整因子1、ATPアーゼ、H+輸送、リソソームV0サブユニットA3抗体、TCK1、T−コート、T−デキサ、テセラック、テコン、テデュグルチド、ティーコート、テゲリン、テメンチル、テモポルフィン、テンカム、テンドロン、テネフーゼ、テンフライ、テニダップナトリウム、テノカム、テノフレックス、テノクサン、テノチル、テノキシカム、テノキシム、テパジナ、テラコート、テラドール、テトミラスト、TG0054、TG1060、TG20、TG20、tgAAC94、Th1/Th2サイトカインシンターゼ阻害剤、Th−17細胞阻害剤、サリド、サリドマイド、サロミド、セミセラ、テニル、テラフェクチン、セラピエース、チアラビン、チアゾロピリミジン、チオクト酸、チオテパ、THR090717、THR0921、スリノフェン、スロムベイトIII、胸腺ペプチド、サイモデプレッシン、サイモガム、Thymoグロブリン、サイモグロブリン、サイモジェクトサイミックペプチド、サイモモジュリン、チモペンチン、サイモポリペチド、チアプロフェン酸、ヨウ化チベゾニウム、チコフレックス、チルマコキシブ、チルア、T−イムン、チモコン、チオラーゼ、チソップ、TKB662、TL011、TLR4アンタゴニスト、TLR8阻害剤、TM120、TM400、TMX302、TNFα阻害剤、TNFα−TNF受容体アンタゴニスト、TNF抗体、TNF受容体スーパーファミリーアンタゴニスト、TNF TWEAK二重特異性、TNF−キノイド、TNFQb、TNFR1アンタゴニスト、TNR001、TNX100、TNX224、TNX336、TNX558、トシリズマブ、トファシチニブ、トクホンハップ、TOL101、TOL102、トレクチン、トレリマブ、トレロステム、トリニドール、toll様受容体4抗体、tol
l様受容体抗体、トルメチンナトリウム、トングキーパー、トンメックス、トップフレーム、トピコルト、トプロイコン、トプナク、トッピンイクタモール、トラリズマブ、トラレン、トルコキシア、トロックス、トリー、トセラク、トタリル、タッチ−メド、タッチロン、トボク、トキシックアピス、トヨリゾム、TP4179、TPCA1、TPI526、TR14035、トラジルフォルト、トラフィセット−EN、トラマセ、塩酸トラマドール、トラニラスト、トランシムン、トランスポリナ、トラツル、トレキサル、トリアコート、トリアコート、トリアロン、トリアム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドアセタート、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムコート、トリアムシコート、トリアネックス、トリシン、トリコート、トリコルトン、TricOs T、トリデルム、トリラク、トリリサート、トリンコート、トリノロン、トリオレックス、トリプトリド、トリスフェン、トリバリス、TRK170、TRK530、トロカード、サリチル酸トロラミン、トロロボル、トロセラ、トロセラD、トロイコート、TRX1抗体、TRX4、トリモト、トリモト−A、TT301、TT302、TT32、TT32、TT33、TTI314、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子2−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子抗体、腫瘍壊死因子キノイド、腫瘍壊死因子オリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー1B抗体、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー1Bオリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー12抗体、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー4抗体、腫瘍タンパク質p53オリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子α抗体、TuNEX、TXA127、TX−RAD、TYK2阻害剤、タイサブリ、ユビデカレノン、ウセラーゼ、ウロデシン、ウルチフラム、ウルトラファスチン、ウルトラフェン、ウルトララン、U−ナイス−B、ユニプラス、ユニトレキサート、ユニゼン、ウファキシカム、UR13870、UR5269、UR67767、ウレモール−HC、ウリゴン、U−リチス、ウステキヌマブ、V85546、バルシブ、バルコックス、バルデコキシブ、バルデズ、バルディックス、バルディ、バレンタック、バロキシブ、バルチューン、バルスAT、バルズ、バルゼル、バミド、バンタル、バンテリン、VAP−1 SSAO阻害剤、バパリキシマブ、バレスプラジブメチル、バリコシン、バリダーゼ、血管接着タンパク質−1抗体、VB110、VB120、VB201、VBY285、ベクトラ−P、ベドリズマブ、ベフレン、VEGFR−1抗体、ベルドナ、ベルツズマブ、ベンデキシン、ベニマムN、ベノフォルテ、ベノグロブリン−IH、ベノゼル、ベラル、ベラックス、ベルシモン、ベロ−デキサメタゾン、ベロ−クラドリビン、ベタゾン、VGX1027、VGX750、ビベックスMTX、ビドフルジムス、ビフェナク、ビモボ、ビムルチサ、ビンコート、ビングラフ、ビオホルム−HC、ビオキシル、バイオックス、ビロブロン、ビジリズマブ、ビバグロビン、ビバルデプラス、ビビアン−A、VLST002、VLST003、VLST004、VLST005、VLST007、ボアラ、ボクロスポリン、ボカム、ボクモア、ボルマックス、ボルナ−K、ボルタドール、ボルタゲシック、ボルタナーゼ、ボルタネク、ボルタレン、ボルタリル、ボルチック、ボレン、ボルセツズマブ、ボタン−SR、VR909、VRA002、VRP1008、VRS826、VRS826、VT111、VT214、VT224、VT310、VT346、VT362、VTX763、Vurdon、VX30抗体、VX467、VX5、VX509、VX702、VX740、VX745、VX745、VX850、W54011、ワラコート、ワリックス、WC3027、ウィルグラフ、ウィンフラム、ウィンモル、ウィンプレッド、ウィンソルブ、ウィントゲノ、WIP901、ウォンコックス、WSB711抗体、WSB712抗体、WSB735、WSB961、X071NAB、X083NAB、キサントミシンフォルテ、キセデノール、キセフォ、キセホカム、キセナル、キセポール、X−フラム、キシブラ、キシカム、キシコチル、キシファキサン、XL499、XmAb5483、XmAb5485、XmAb5574、XmAb5871、XOMA052、エックスプレス、XPro1595、XtendTNF、XToll、Xtra、キシレックス−H、キシノフェンSR、ヤンシュ−IVIG、YHB14112、YM974、ヨウフェリン、ヨウフェナック、ユマ、ユメロール、ユロベン、YYピロキシカム、Z104657A、ザシィ、ザルトキン、ザルトプロフェン、Zap70阻害剤、ジーパイン、ゼロキシムフォート、Zema−Pak、ゼムパック、ゼムプレッド、ゼナパックス、ゼナス、ゼノール、ゼノス、ゼノキソン、ゼラックス、ゼロカム、ゼロスパスム、ZFNs、酸化亜鉛、ジプソー、ジラリムマブ、ジティス、Zix−S、ゾコート、ゾジキシアム、ゾフタデックス、ゾレドロン酸、ゾルフィン、ゾルテロール、ゾピリン、ゾラロン、ゾルプリン、ゾルトレス、ZP1848、ズカプサイシン、ズノベート、双性イオン性ポリサッカリド、ZY1400、ジボディス、ザイセル、ジロフェン、ジロゲン阻害剤、ザイセル、ザイトリム、およビツィウィン−フォルテが含まれる。加えて、上記に列挙された抗炎症薬は、上記もしくは本明細書に列挙された1つまたはそれを上回る作用物質もしくは当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられてもよい。
Other examples of anti-inflammatory agents that can be used in the methods provided herein to treat macular edema associated with uveitis (infectious or non-infectious uveitis) include, but are not limited to: None but mycophenolate, remicase, nepafenac, 19AV agonist, 19GJ agonist, 2MD analog, 4SC101, 4SC102, 57-57, 5-HT2 receptor antagonist, 64G12, A804598, A96779, AAD2004, AB1010, AB224050, abatacept, etalacizumab (Abegrin TM ), Abebak (Registered trademark) , AbGn134, AbGn168, Abki, ABN912, ABR215062, ABR224050, cyclosporine (Abramun (Registered trademark) ), Docosanol (behenyl alcohol, abreva) (Registered trademark) ), ABS15, ABS4, ABS6, ABT122, ABT325, ABT494, ABT874, ABT963, ABXIL8, ABXRB2, AC430, Acinetra, lysozyme chloride (Acdeum) (Registered trademark) ), ACE772, aceclofenac (ace block, ace bid, ace snack), acetaminophen, chlorzoxazone, serrapeptase, tizanidine hydrochloride, betadex, aceclogesic plus, aceclon, acechlorene, acechlorism, aceclona, acephein, acemetacin, inspirin (aspr) (Acecentrin), acetal-SP (aceclofenac-combination, ibuprofen, acetyl-G, acetylsalicylate dl-lysine, acetylsalicylic acid, ashicot, asifine, asic, acrocene, acrofram-P, acromore, acron, A-CQ, ACS15, Actarit, Actemra, Acceleriophylizad, ActiFirst, Actimab-B, Actiquim, Actily , Actis plus, activated leukocyte cell adhesion molecule antibody, Ackler X, AD452, Adalimumab, ADAMTS5 inhibitor, ADC1001, Adco-diclofenac, Adco-indomethacin, Adco-meloxicam, Adco-naproxen, Adco-piroxicam, Adcoat, Adco-Sulindac , Adenosine triphosphate disodium, adenosine A2a receptor agonist, azimod, azinos, adiocto, adiodol, adipoplus, adipose-derived stem cells and / or neoplastic cells, azizene, adpep, advacan, advagraf, adbel, adwiflam, AEB071, Ental, Afenac, Aphenplus, Afiansen, Affinitol, Aframin, Afrazacoat, Aphrogen, Afloxan, AFM 5, AFM16, AFM17, AFM23, Afred Dexa, AFX200, AG011, Agafen, Aganilsen, AGI1096, Aguidex, AGS010, Agdol, A-hydrocolt, AIK1, AIN457, Airtal, AIT110, AJM300, Ajuremic acid, AK106, 24 -2A1, AL4-1A1, araquat, arantz, albumin immunoglobulin, alcromethasone dipropionate, ALD518, aldesleukin, aldoderma, alefacept, alemtuzumab, alexel TM , Allergolone, Allergoson, Alletraxon, Alfenac, Argason, Argin Bek Coat, Argioflex, Argilex, Argivin Plus, Aricaforsen sodium, Arin, Alinea, Aribiodol, Aliviosin, Alkaline Phosphatase, ALKS6931, Allantoin, Albupen , Almole, alocrisin, allogeneic endothelial cells, allogeneic mesenchymal progenitor cells, allogeneic mesenchymal stem cells, aluminoprofen, α1 antitrypsin, α7 nicotine agonist, α amylase, α chymotrypsin, α fetoprotein, α Linolenic acid, α-1-antitrypsin, α2β1 integrin inhibitor, alpha coat, alphaphen, α-hexidine, α-trypsin, alfintern, alpiname mobility ω3, al Axen, AL-Rev1, Arterase, ALX0061, ALX0761, ALXN1007, ALXN1102, AM3840, AM3876, AMAP, AMAP102, Amazon, Amben, Ambedim G, Amcinonide, AME133v, Amesin, Amelotex, A-Metad AM, GAM AM16 G , AMG181, AMG191, AMG220, AMG623, AMG674, AMG714, AMG719, AMG729, AMG827, Amidol, Amifamipridin phosphate, Diclofenac (emifenac) (Registered trademark) ), Amymetacin, Amiprilose hydrochloride, Amiprofen, Ammophos, Amofram, AMP110, Ampicui, Ampion, Ampiroxicam, Amtormetic acyl, AMX256, AN6415, ANA004, ANA506, Anabu, Anacene, Anafram, Anaflex ACI, Anida, Anakinra, Anal Genal Tortis, Anapan, Anaprox, Anaban, Anax, Anko, Andrography, Aneol, Anelix, Anelbux. RA TM (Therapeutic peptide vaccine), amfrene, ANG797, anilixin, ammersin, annexin 1 peptide, annexin A5, anodyne, anside, anspirin, antalene, anti-BST2 antibody, anti-C5aMAb, anti-ILT7 antibody, anti-VLA1 antibody, anti-α11 antibody, anti-antibody CD4802-2, anti-CD86 monoclonal antibody, anti-chemokine, anti-DC-SIGN, anti-HMGB-1 MAb, anti-IL-18 Mab, anti-IL-1RMAb, anti-IL-1RMAb, anti-IL23 Bristol, anti-interleukin-1β antibody, anti-LIGHT Antibody, anti-MIF antibody, anti-MIF antibody, anti-miR181a, antioxidant inflammation regulator, antiflamin, anti-RAGEMAb, antithrombin III, anti-TIRC-7MAb, anusole-HC, anifene, AP105, A P1089, AP1189, AP401, AP501, Apazone, APD334, Apentac, APG103, Apidone, Apyrimod mesylate, Apitak, Apitoxin, Apizel, APN inhibitor, Apo-azathioprine, Apo-dexamethasone, ApoE mimetic, ApoFasinL, ApoFindosine Apo-phenamic, apo-methotrexate, apo-nabumetone, apo-Napro-NA, apo-naproxen, aponidine, apo-phenylbutazone, apo-piroxicam, apo-thrin, apo-tenoxicam, apo-thiaprofenic, aplanax , Apremilast, apricoxib, aprofen, aprose, aproxen, APX001 antibody, APX007 antibody, APY0201, AqvoDex, AQX 08, AQX1125, AQX131135, AQX140, AQX150, AQX200, AQX356, AQXMN100, AQXMN106, ARA290, Alaba, Alkalist, Alkoxya, Aretin, Alfurur, ARG098, ARG301, Arginine aestin, Arginine deiminase (Pegylated) ARGX109 antibody, ARGX110, Ariuma, Aristocoat, Aristospan, Ark-AP, ARN4026, Allophane, Alofe EZ, Alloref, Allotar, Alpiburu, Alpimun, Alpsunggixin, ARQ101, Arrestin SP, Alox, ARRY162, ARRY371797, ARRY614, ARRY872, ART621, Altamine, Arsfree, Arsotech, Al Rekishin, Ars squirrels play, ortho-Tech, Eterunasame cartilage extract (Arusurobasu TM , Neo Letna TM , Sobascal TM ), Artifit, Artigo, Artin, Artinoa, Artisid, Altoflex, Altrenhypergel, Altoridol, Altorilase, Altorocaptin, Altorofen, Altropane, Arthrosyl, Arthrosilene, Altrotin, Altrox, Artifram , Alzera, AS604850, AS605858, Asacol, ASA-Grindex, Asadipam, Acecro, ASF1096, ASF1096, ASK8007, ASKP1240, ASLAN003, Asmo ID, Asonep, ASP015K, ASP2408, ASP2A , Astaxanthin, Astrocoat, Aszes, AT002 antibody, A 007, AT008 antibody, AT008 antibody, AT010, AT1001, Atacicept, Atapine, Atepaden, Atgam, ATG-Fresenius, Athrophen, ATI003, Atiprimmod, ATL1222, ATN103, ATN192, ATR107, Atri, Atolmin, Atro3A, ATX3105 Nophine, aurobin, auropan, aurothio, aurothioprolol, autologous adipose-derived neoplastic cell, autonek, avantia, AVE9897, AVE9940, avelox, avent, AVI3378, abroquin, AVP13546, AVP13748, AVP28225, AVX002, axelcrofenac, axelpapine , AZ17, AZ175, azacortide, AZA DR, azafurin, azamun, azanin, azapine, azapine, azaprene, azapurine, azalam, azasan, azathioprine, AZD0275, AZD0902, AZD2315, AZD5672, AZD6703, AZD7140, AZD9056A, AZD9056A Azofit, azolide, azolane, azulene, azulfidine, azulphine, B1 antagonist, balconette, BAF312, BAFF inhibitor, baguess, bailey S. et al. P. , Bareston, Barsolone, Baminercept α, Bardoxolone methyl, Balicitinib, Barotase, Basecam, Basiliximab, Baxmun, Baxo, BAY 869766, BB2827, BCX34, BCX4208, Becfine, Becrate-C, Beclat-N, Beclolabon Q, Dipropione Q , Becloin, becmet-CG, begeta, beguci, belatacept, berimumab, belosaric, bemethonson, ben, benebat, benexam, benphlogin, benisan, benrista, benlista, benolylate, benoson, benoxaprofen, bentol, benzidamine hydrochloride, benzidamine , Berafen, belinate, berlofen, bertanel, bestamin, bestfen, beta-niship, betacoat, Betacorten G, Betaform, Betaglucan, Betaler, Beta-M, Betamed, Betamethol, Betamethasone, Betamethasone Dipropionate, Betamethasone Sodium, Betamethasone Sodium Phosphate, Betamethasone Valerate, Betane, Betanex, Betapansen, Betapearl, Betared, Betason, Betasonate, Betathone, Betatrinta, Betabal, Betazone, Betazone, Bethesyl, Vinetonecote, Vitonesol, Betanobert, Vectra, BFPC13, BFPC18, BFPC21, BFPT6864, BG12, BG9924, BI695500, BI695550, BI02550 -Cushicam, Bingo, Biobee, Bio-Cultureridge, Bio-C-Sinkchi, Odexone, Biofenac, Bioloycam, Bioson, Biosporin, BIRB796, Vitonova, Vitobio, Bibigam, BKT140, BKTP46, BL2030, BL3030, BL4020, BL6040, BL7060, BLI1300, Bricibimod, Brochium B41, Brochium B0, B BMS470539, BMS561392, BMS56619, BMS582949, BMS587101, BMS817399, BMS936557, BMS945429, BMS-A, BN006, BN00
7, BNP166, Bonacoat, Bonus, bone marrow stromal cell antigen 2 antibody, Bonflex, Bonifen, Boomik, Volbit, Bosong, BR02001, BR3-FC, Brandikinin B1 receptor antagonist, Bredinin, Brexecam, Brexin, Brexodine, Briakinumab, Brimani, Briobacept, Blisterflam, Britain, Broben, Brodalumab, Broen-C, Bromelain, Bromelin, Bronax, Bropine, Brocillary, Bruce, Brufadol, Brufen, Brugel, Brukir, Brusil, BT061, BTI9, BTK kinase inhibitor, BTT1023 antibody, BTT1507, bucillamine, bucylate, bukoregis, bucolome, budenofalk, budesonide, budex, bufek , Bufencon, bukuwanketoprofen, bunido, buphene, bucilbex, busulfan, busulfex, busullipo, butoltrol, butalto B12, butasona, butazolidine, butezon, butiziona, BVX10, BXL628, BYM338, B-zone, C1 esterase inhibitor 44, C243 , C5997, C5aQb, c7198, c9101, C9709, c9787, CAB101, cadherin-11 antibody, frog romionion A, CAL263, Calcoat, Carmatel, CAM3001, camel antibody, Camrocks, Camora, Campus, Camrox, Camtenum, Kanakinumab, Candida Albicans antigen, candin, cannabidiol, CAP1.1, CAP1.2, CAP2.1, CAP2 2, CAP3.1, CAP3.2, Calelem, Karimun, Cariodent, cultifix, cultijoint, kartilago, cultisafe-DN, cultishine, cultibit, kartoril-S, kardor, caspa CIDe, caspa CIDe, cassin, CAT1004, CAT1902, CAT2200, Catafram, Cathepsin S inhibitor, Catrep, CB0114, CB2 agonist, CC0478765, CC10004, CC10015, CC1088, CC11050, CC13097, CC15965, CC16057, CC220, CC292, CC401, CC5048, CC509, CC7085, CC930, CR930 , CCR6 inhibitor, CCR7 antagonist, CCRL2 antagonist CCX025, CCX354, CCX634, CD diclofenac, CD102, CD103 antibody, CD103 antibody, CD137 antibody, CD16 antibody, CD18 antibody, CD19 antibody, CD1d antibody, CD20 antibody, CD200Fc, CD209 antibody, CD24, CD3 antibody, CD30 antibody, CD32A Antibody, CD32B antibody, CD4 antibody, CD40 ligand, CD44 antibody, CD64 antibody, CDC839, CDC998, CDIM4, CDIM9, CDK9 inhibitor, CDP146, CDP323, CDP484, CDP6038, CDP870, CDX1135, CDX301, CE224535, Cenel, Cebedex, , SECLONAC, SEIX, CEL2000, SELECT, SELVEX, SELCOX, CELEVIOX, SE Blex, celebrin, celecox, celecoxib, celedole, celeston, celebex, selex, CELG4, cell adhesion molecule antagonist, celcept, selmun, celosti, celoxib, cellplot, celdex, senicrabilok mesylate, senpracell-1, CEP110247, CEP37247, CEP37248 , Cefil, Ceprofen, Certican, Sertolizumab pegol, Setofenide, Setoprofeno, Cetylpyridinium chloride, CF101, CF402, CF502, CG57008, CGEN15001, CGEN15021, CGEN15051, CGEN15091, CGEN25017, CGEN25068, CGEN25068, CGEN25068, CGEN25068, CGEN25068 C I1746, CGI560, CGI676, Cgtx-peptide, CH1504, CH4051, CH4446, chaperonin 10, chemokine CC motif ligand 2, chemokine CC motif ligand 2 antibody, chemokine CC motif ligand 5 antibody, chemokine CC motif Receptor 2 antibody, chemokine C-C motif receptor 4 antibody, chemokine C-X-C motif ligand 10 antibody, chemokine C-X-C motif ligand 12 aptamer, chemotaxis inhibitor, tilmetacin, chitinase 3-like 1, Crocodemine, croquine, chlorhexidine gluconate, chloroquine phosphate, choline magnesium trisalicylate, chondroitin sulfate, chondro skirt, CHR3620, CHR4432, CHR5154, chrysaline, Chuan Xinlian, kimpura, chymotase, chymotrypsin, chitomtryp, CI202, CI302, cycloderm-C, cycloprene, cycloral, silamine, simdia, cinchophene, synmetacin, cinnoxicam, synodrum, cinolone-S, synthesize, cycorlin, cyperat, cypol-N, priole-N, priol-N CIPZEN, CITAX F, CITOGAN, CITOKEN T, CIVAMID, CJ042794, CJ14877, c-Kit monoclonal antibody, cladribine, krafen, clanza, clavel monkey, clazakizumab, creatoid, clease, clebegen, clevian, clindol, clindam, clinolyl, cryptol, clobenart , Clobecad, Clobetasol butyrate, Clobetasol propionate, Clodo , Clofarabine, clofen, clofenal LP, chloral, clonac, cron gamma, clonixine lysine, crota sauce, clobacoat, clobana, cloxin, CLT001, CLT008, C-MAF inhibitor, CMPX1023, Cnc, CNDO201, CNI1493, CNTO136, CNTO148, CNTO1959 , Cobefen, cobencoderm, covix, cofenac, cofenac, COG241, COL179, colchicine, colchicum dispart, colhimax, corsibura, coredes A, corresol, coriform, coryrest, collagen (type V), comcoat, complement component ( 3b / 4b) receptor 1, complement component C1s inhibitor, complement component C3, complement factor 5a receptor antibody, complement factor 5a receptor antibody Complement factor D antibody, chondrosulfur, chondrotech, chondrocin, connestat alpha, connective tissue growth factor antibody, coupan, copaxone, copirone, cordefura, corridron, coat S, kotan, coultato, coat-dome, cortecetin, cortef, corteroid, corti Cap, Corticus, Cortic-DS, Corticotropin, Cortidelm, Cortidex, Cortiflam, Cortinet M, Cortinyl, Cortipyrene B, Cortilan, Cortis, Cortisol, Cortisone acetate, Cortibal, Colton acetate, Cortopine, Cortral, Cortril, Cortipyrene, Cosamine, Cosone, Cosyntropin, COT kinase inhibitor, Cochiram, Cotrizone, Cotoson, Cobox, Cox B, COX-2 / 5-LO inhibitor, Koxe , Coxfram, Coxicam, Coxitol, Coxitoral, Coxipal, CP195543, CP41245, CP424174, CP461, CP629933, CP690550, CP751871, CPSI2364, C-Kin, CR039, CR0774, CR106, CRA102, CRAC channel inhibitor, CRACM ion channel inhibitor Agent, clatizone, CRB15, CRC4273, CRC4342, C-reactive protein 2-methoxyethyl phosphorothioate oligonucleotide, CreaVax-RA, CRH modulator, critic-aid, crocam, clones bucks, cromoglycic acid, cromolyn sodium, Chronocorteroid, Cronodikazone, CRTX803, CRx119, CRx139, C x150, CS502, CS670, CS706, CSF1R kinase inhibitor, CSL324, CSL718, CSL742, CT112, CT1501R, CT200, CT2008, CT2009, CT3, CT335, CT340, CT5357, CT637, CTP05, CTP10, CT-P13, CTP17, cuprenyl , Cuprimin, cuprin, cupripen, claquine, ktophene, CWF0808, CWP271, CX1020, CX1030, CX1040, CX5011, Cx611, Cx621, Cx911, CXC chemokine receptor 4 antibody, CXCL13 antagonist, CXCR3 antagonist, CXCR4 antagonist, CXCR4 antagonist 2, cyclocort, cyclooxygenase-2 inhibitor, siku Lofosfamide, cycloline, cyclosporin A prodrug, cyclosporin analog A, cyclosporine, silevia, syringlaris, CYT007TNFQb, CYT013IL1bQb, CYT015IL17Qb, CYT020TNFQb, CYT107C, CYT387C, CYT9907C Daclizumab, Danazol, Danylase, Dantes, Danzen, Dapsone, Dase-D, Daypro, Dipro Alta, Dairun, Dazen, DB295, DBTP2, D-Coat, DD1, DD3, DE096, DE098, Devio0406, Devio0512, Devio0615, Devio 0618, Debio 1036, Decaderm, Decadorail, Cadron, Decadronal, Decalon, Deccan, Decason, Dekudan, Decilon, Declofen, Decopen, Decolex, Decolten, Dedema, Dedron, Deexa, Defcoat, Defram, Deframat, Defranc, Defuranil, Deflaren, Deflaz, Deflazacort, Defronac , Defunil, defosalic, defsle, defza, dehydrocortisone, decote, deragil, delcasertiv, dermitide, delficote, deltacorsolone prednisolone (deltacortril), deltafluorene, deltasolone, deltason, deltastub, deltonin, demarine, demison, denebora , Denileukin diftitox, denosumab, denzo, depocortin, depo-medrol, depomethrexate, depotred, depot , Depilin, Delinase, Delmor, Delmorer, Delmonate, Delmoson, Delzon, Desket, Desonide, Desoxycorticosterone acetate, Deswon, Dexaben, Dexaben, Dexacip, Dexacoat, Dexacortisone, Dexacoltisil, Dexadic, Dexadrone, Dexadolone , Dexachil, Dexarab, Dexaraf, Dexalet, Dexalgen, Dexalion, Dexarocar, Dexalone, Dexam-M, Dexamecoltin, Dexamedo, Dexamedis, Dexameral, Dexamethas, Dexamethasone, Dexamethasone Acetate, Dexamethasone Palmitate, Dexamethasone Phosphate, Metasulfobenzoate Dexamethasone sodium phosphate, Dexamine, Dexanthane Dexa-S, dexason, dextab, dexatopic, dexabar, dexaben, dexazolidine, dexazona, dexazone, dexcol, dexib, dexibprofen, dexico, dexfen, deximone, dexketoprofen, dexketoprofentrometamol, dexmark, Dexome, Dexone I, Dexonaline, Dexonex, Dexony, Dexoptiphene, Dexipin, Dexitane-Plus, Dextran sulfate, Dezacol, Dfz, Diacerein, Dianexin, Diathon, Dicarol, Dikason, Dikunol, Diclo, Diclobon, Diclobonze, Diclobonzo diox , Diclofen, diclofenac, diclofenac β-dimethylaminoethanol, diclofenac deanol, Black Fe diclofenac diethylamine, diclofenac epo lamin, diclofenac potassium, diclofenac resinate, sodium diclofenac, Jikurogen Agio, dichloride Gen Plus, Jikurokimu, Jikuromedo, dichloroethane -NA, Jikuronaku, dichloramine, dichloran,
Dichloreum, Dichlorism, Diclotech, Diclobit, Dicrowal, Diclozem, ZicoP, Dicofen, Dicorib, Dicorson, Dicron, Dixel, Difena, Difutab, Diflunisal, Zirmapimod, Dilora, Dimethylsulfone, Zinac, D-Indomethacin, Dioxaflex Protect , Dipenopen, dipexin, diploAS, diplobeta, diplobetason, diplocrenato, diplometh, diplonova, diprosone, diprobate, diploxene, disalmine, dicer, disopain, dyspain, dyspercam, distamine, dizox, DLT303, DLT404, DM199, DM99D, DM199, DM99D , DNX02070, DNX04042, DNX2000, DNX4000, Docosa , Docz-6, Doramide, Doralene, Dorkis, Dorex, Dorfram, Dolfre, Dolgit, Dormax, Dolmina, Dorokatazon, Drobest, Drobid, Drok, Drocam, Drocarchigen, Drofit, Drokind, Dromed, Dronac, Dronex, Drotoren , Drozen, Dolkin, Dom0100, Dom0400, Dom0800, Domet, Dometon, Dominadol, Donggipap, Donica, Donisanin, Dramapimod, Dorixina Relax, Dormelox, Dordinplus, Doxatar, Doxtran, DP NEC, DP4577, DP50, DP6221 D-Penamine, DPIV / APN inhibitor, DR1 inhibitor, DR4 inhibitor, DRA161, DRA162, Drenex, DR 4848, DRL 15725, Drossazine, DSP, Dukis, Duo-Decadron, Duofrex, Duonase, DV1079, DV1179, DWJ425, DWP422, Dimor, DYN15, Dynaper, Dismen, E5090, E6070, Easy Days, Evetrex65, E028605, EC02007 EC0746, Ecax, Murasakibarengiku extract, EC-naprosin, Econac, Ecosprin 300, EcoSprin 300, Eculidoxan, Eculizumab, Edecam, Efalizumab, Efucortesol, Efigel, Ephragen, Eflidol, EGFR antibody, EGS21, eIF5A1 sRNA , Eldram, eridel, eriphram, eri , Hermes, Ermethasin, ELND001, ELND004, Erocalcitol, Erocom, Elsibucol, Emansen, Emcourt, Emifene, Emifenac, Emorphazon, Empiners, Emlicasan, Emto, Enable, Embrell, Ensaid, Encorthon, Encorthon, Encordon, Encordon Endogenic, Endoxan, Encorten, Encera, Encort, Enzylan, Epanonova, Eparang, Epatec, Epicotyl, Epidermal growth factor receptor 2 antibody, Epidermal growth factor receptor antibody, Epidixone, Epidrone, Epiclin, EPPA1, Epratuzumab, ExO, Elak , Erazone, ERB041, ERB196, Eldon, Erdex, E. coli enterotoxin B subunit, Estine, E-selectin antagonist, esfenac, ESN603, esonalymod, esprofen, estetrol, estopain, estrogen receptor β agonist, etanercept, etaracizumab, ETC001, propolis ethanol extract, ETI511, ethipredonol dicloacetate, ethodin, Etodyne, etodol, etodolac, etodi, etofenamate, etorfort, etorac, ethopin, etoroxib, etix, ethosafe, etova, etozox, etura, eucob, euphans, eukaryotic translation initiation factor 5A oligonucleotide, unac, Eurocox, Eurogesic, Everolimus, Ebinopon, EVT401, Exafram, EXEL9953, Excicoat Expen, Extra Feverlet, Extra Bread, Extra Horse, Exdase, F16, F991, Falcum, Farcol, Falsey, Farbovir, Farcomesacin, Farnerato, Farnezone, Farnezone, Farothrin, fas Antibody, Fastfram, FasTRACK, Fastum, Foul Dometro, FcγRIA antibody, FE301, febrofen, febrofide, felbinac, felden, ferdex, ferrolan, felxicam, fenac, fenacop, phenador, fenafuran, phenamic, phenalene, phenaton, fenbid, fenbufen, fengsignong, fenicine , Fenoprofen Calcium, Fenopron, Fenris, F Nsapp, phenoxycam, feprazinol, ferrobisque, feverlet, fezaquinumab, FG3019, FHT401, FHTCT4, FID114657, figitumumab, filexi, filgrastim, phylase, final, findoxin, fingolimod hydrochloride, filategrassio, fadafice fisio FK778, fracoxite, fladalzine, flagon, framer, flamcid, flamfort, flamide, flaminase, flamirex gechic, furanide, flanzen, fullerene, fullerene, flashact, flavonoid anti-inflammatory molecule, flavogamma DIF, flenac, flex, flexaphene 400 , Flexi, flexidol, flexium, flexion, flex Sono, Phlogen, Phlogatriin B12, Fragomin, Fragoral, Fragosan, Fralogter, Fro-Pread, Frosterone, Frotripforte, Flt3 inhibitor, Fluasterone, Flucam, Flucinal, Fludrocortisone acetate, Flufenamic acid aluminum, Flumethasone, Flumidone, Flunixin, Fluocinolone, fluocinolone acetonide, fluocinonide, fluocortron, fluonide, fluorometholone, fleur, flurbiprofen, flulibec, fluromesolone, furtal, fluticasone, fluticasone propionate, flutisone, fluzone, FM101 antibody, fms related tyrosine kinase 1 Antibody, follitrax, fontlizumab, formic acid, fortecortin, fospeg, hosta matinib jina Thorium, FP1069, FP13XX, FPA008, FPA031, FPT025, FR104, FR167653, Flamevin, Freyme, Froben, Florix, FROUNT inhibitor, Fubifen PAP, Fucolebuprofen, Framotol, Fulpene, Fungifin, Furotagin, X-L , FX201, FX300, FX87L, galectin regulator, gallium maltolate, Gamimun N, gamma guard, gamma-I. V. , Gammakin, Gammabenin, Gumnex, Garzen, Gaspirin, Gatex, GBR500, GBR500 antibody, GBT009, G-CSF, GED0301, GED0414, Gefenec, Gelofen, Genepril, Gengraph, Genimin, Genikin, Genotropin, Genz29155, Gelvingelvin GF015564600, Gilenia, Gilenya, Gibinostat, GL0050, GL2045, Glatiramer acetate, globulin, Glorosforte, Globarox, Globenin-I, GLPG0259, GLPG0555, GLPG0634, GLPG0778, GLPG0974, gluco, glucoserine, glucosamine sulfate, glucosamine hydrochloride Glucotin, gurdex, glutilla , GLY079, GLY145, Glycanic, Glycefort Up, Grigetic, Glysopep, GMCSF antibody, GMI1010, GMI1011, GMI1043, GMR321, GN4001, Goanasalbe, Goflex, Gold sodium thiomalate, Golimumab, GP2013, GPCR15 antagonist, GPR15 antagonist Antagonist, GPR32 antagonist, GPR83 antagonist, G protein-coupled receptor antagonist, graceptor, graphtack, granulocyte colony stimulating factor antibody, granulocyte-macrophage colony stimulating factor antibody, gravix, GRC4039, grerise, GS101, GS9973, GSC100, GSK1605786 , GSK1827771, GSK2136 25, GSK2941266, GSK315234, GSK681323, GT146, GT442, Gusixatoong, Gufisella, Gupison, Grisperimus hydrochloride, GW274150, GW3333, GW406381, GW856553, GWB78, GXP04, Ginestrel, Halocortin H , Hawonbusilamine, HB802, HC31496, HCQ200, HD104, HD203, HD205, HDAC inhibitor, HE2500, HE3177, HE3413, Hecolia, hectomycin, hephasolone, Helen, Helenyl, Hemax, Hematom, hematopoietic stem cell, hematol, hemyl, hemyl Heparinoid, heptax, HE R2 antibody, herponyl, hESC-derived dendritic cells, hESC-derived hematopoietic stem cells, hespercorbine, hexacortin, hexadolol, hexetidine, hexoderm, hexodermsaliq, HF0220, HF1020, HFT-401, hG-CSFREDFc, hiberna, high Mobility group box1 antibody, HIRONIDE, HINOCAM, hirudin, hirudoid, hison, histamine H4 receptor antagonist, hytenercept, hyzentra, HL036, HL161, HMPL001, HMPL004, HMPL004, HMPL011, HMPL342, HMPL692, honey bee , HTI101, HuCAL antibody, human adipose mesenchymal stem cell, anti-MHC class II monoclonal antibody, human immunoglobulin, To placenta tissue hydrolyzate, HuMaxCD4, HuMax-TAC, Humeton, Humicade, Humira, Huons betamethasone sodium phosphate, Huons dexamethasone sodium phosphate, Huons piroxicam, Huons tarniflumate, hurofen, Huruma, HuZ Hugel , Sodium hyaluronate, hyaluronic acid, hyaluronidase, hyaluronic acid, hycosine, high coat, Hy-cortisone, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone hemisuccinate, hydrocortisone sodium phosphate, sodium hydrocortisone citrate, hydrocortistab, hydrocorton, Hydroline, hydroquine, hydro-Rx, hydroson HI MA, hydroxychloroquine, hydroxychloroquine sulfate, Hirazedesso, HyMEX, Haipen, HyQ, Haisonato, HZN602, I. M.M. 75, IAP inhibitor, Ibargin, Ibargin, Ibex, Ibrutinib, IBsolv MIR, Eve, Ibcon, Ibdraw, Ibfen, Ibuflam, Ibflex, Ibgethic, Eve-Hepa, Ibukim, Ibmaru, Ibnal, Ibpental, Ibupentibu , Evesoft, Eveski Pension, Eve Suspen, Ibutado, Evetop, Evetop, Evetrex, IC448792, Ikutamol, ICRAC Blocker, IDEC131, IDECCE9.1, Ides, Ijicine, Idizone, IDN6556, Idomesin, IDR1, Idyll SR, Ifen Iguratimod, IK6002, IKK-β inhibitor, IL17 antagonist, IL-17 inhibitor, IL-17RC, L18, IL1Hy1, IL1R1, IL-23 Adnectin, IL23 inhibitor, IL23 receptor antagonist, IL-31 mAb, IL-6 inhibitor, IL6Qb, Iracox, Ilaris, Irodecakin, ILV094, ILV095, Imaxetil, IMD0560, IMD2560, Imcell Plus , Iminoral, imodine, IMMU103, IMMU10
6, Imcept, Imfine, Imnex Syrup, Immunoglobulin, Immunoglobulin G, Immunopurine, Immunorell, Imulin, IMO8400, IMP731 antibody, Implanta, Immunocell, Imran, Imrek, Imsafe, Imsporin, Imtrex, IN0701, Inal, INCB03991 , INCB18424, INCB28050, INCB3284, INCB3344, Indexon, Indic, India, India-A, India Bid, India-Bloss, India Cuff, Indocarsil, Indoside, Indosin, Indomehotopas, Indomen, Indomet, Indomethacin, Indomethacin, Indomethacin , Indomethine, Indomine, Indopal, Indolone, Indotroxin, INDUS8 0, INDUS83030, inflammadase, inflammax, inflammasome inhibitor, inflavis, inflixen, inflectra, infliximab, ingaripto, inixox dp, inmesin, imunoartro, innamit, InnoD06006, INO7997, inosine, inotene, inoban, impula, Inside Pap, Insider-P, Instacil, Instacool, Interfenac, Interfram, Inteban, Intevan Spansur, Integrin, α1 Antibody, Integrin, α2 Antibody, Intenas, Interferon α, Interferon β-1a, Interferon γ, Interferon γ Antibody Interking, Interleukin 1Hy1, Interleukin 1 antibody, Interleukin 1 Tone antibody, interleukin 1, β antibody, interleukin 10, interleukin 10 antibody, interleukin 12, interleukin 12 antibody, interleukin 13 antibody, interleukin 15 antibody, interleukin 17 antibody, interleukin 17 receptor C, Interleukin 18, Interleukin 18 binding protein, Interleukin 18 antibody, Interleukin 2 receptor, α antibody, Interleukin 20 antibody, Interleukin 21 mAb, Interleukin 23 aptamer, Interleukin 31 antibody, Interleukin 34, Interleukin 6 Inhibitor, interleukin 6 antibody, interleukin 6 receptor antibody, interleukin 7, interleukin 7 receptor antibody, interleukin 8, interleukin 8 antibody Interleukin-18 antibody, Inchdolol, Intradex, Intragam P, Intragesic, Intraglobin F, Intratect, Insel, Iomab B, IOR-T3, IP751, IPH2201, IPH2301, IPH24, IPH33, IPI145, Ipocoat, IPP201007, I-profen, Iprox, Ipson, Ipton, IRAK4 inhibitor, Ilemod, Ilton Python, IRX3, IRX5183, ISA247, ISIS104838, ISIS2302, ISISCRPRx, Ismaflon, IsoQC inhibitor, Isox, ITF2357, Ivy gum ENB IVIG-SN, IW001, Ijirox, J607Y, J775Y, JAK inhibitor, JAK3 inhibitor, JAK3 kinase inhibitor, JI3292, JI4135, Ginnan Lida, JNJ10329670, JNJ18003414, JNJ26528398, JNJ27390467, JNJ28818017, JNJ310019258, JNJ38518168, JNJ13759527, JNJ4077527, JNJ4077527, JNJ40377527 , JSM10292, JSM7717, JSM8757, JTE051, JTE052, JTE522, JTE607, JASGO, K412, K832, Kahram, KAHR101, KAHR102, KAI9803, Calimine, Campresol, Cameton, KANAb07 , Kappa Procto, KAR2581, KAR3000, KAR3166, KAR4000, KAR4139, KAR4141, KB002, KB003, KD7332, KE298, Kerikimab, Kemanat, Chemlox, Kenacoat, Kenalog, Kenaxil, Kenkebenoglobulin-Ike, Tomatoketo Ketobos, Ketophan, Ketophen, Kettlegan, Kettneral, Ketoplus Kata Plasma, Ketoprofen, Ketres, Ketoline, Ketorolac, Ketolactolomethamine, Ketoselect, Ketotop, Ketovale, Ketricine, Ketolock, Ketam, Kay, Kayben, KF24345, K- Fenac, K-Phenac, K-Gesik, Kifaden, Kill Coat, Killroll, KIM12 , Chymotab, kinase inhibitor 4SC, kinase N, kincoat, kindolase, kinelet, kineto, kitadol, quitex, chytrak, KLK1 inhibitor, clofen-L, crotalene, KLS-40or, KLS-40ra, KM277, navon, codroola base, coxanine , Koide, Koidexa, Corvette, Konak, Chondro, Chondromin, Concien, Contab, Cordexa, Kosa, Kotase, KPE06001, KRP107, KRP203, KRX211, KRX252, KSB302, K-Sep, Kv1.3 blocker, Kv1.34SC, Kv1. 3 inhibitor, KVK702, Kynol, L156602, rabizon, labhydro, labpen, lacoxa, lamin, lamit, lanfetil, laquinimod, acetic acid Larazotide, LAS186323, LAS187247, LAS41002, Lachicoat, LBEC0101, LCP3301, LCP-Shiro, LCP-Tacro, LCsA, LDP392, Leap-S, Redelcoat, Rederfen, Rederon, Redelspan, Refenin, Leflunomid, Reflux, Lefto , Refmid, refnodine, refba, lenalidomide, renercept, lenti RA, LEO15520, rhease, leukine, leukocyte function related antigen-1 antagonist, leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 4 antibody, leucosera, leuprolide acetate, levalbuterol, Levomenthol, LFA-1 antagonist, LFA451, LFA703, LFA878, LG106, LG26 Inhibitor, LG688 inhibitor, LG5552, Relife, Ridamantle, Redex, Lidocaine, Lidocaine hydrochloride, Lignocaine hydrochloride, LIM0723, LIM5310, Rimethasone, Limus, Rimustine, Lindac, Lymphonex, Linolacute, Lipsy, Lysophylline, Risophylline, Liver X Receptor modulator, Lizak, LJP1207, LJP920, Lovafen, Lob, Locafluo, Locarin, Locaceptyl-Neo, Lokuprene, Rosin, Rhodola, Lofezic, Loflam, Lofnack, Lorcam, Ronak, Ronazolac Calcium, Loprofen, Loracote Ferrolcam , Lorindenrotio, Lone Krat, Lornoxicam, Lorox, Rosmapimod, Loteprednol etabonate, Lottepre Nord, rotilac, small molecule Ganoderma Lucidum polysaccharide, loxaphene, roxyphenine, loxicam, loxofen, loxonal, loxonin, loxoprofen sodium, loxolone, LP183A1, LP183A2, N204T1, S194L, S194L, S194L LTZMP001, Rubo, Lumiracoxib, Lumitect, LX2311, LX2931, LX2932, LY2127399, LY2189102, LY2439821, LY294002, LY30009104, LY309987, LY3333013, lymphocyte activation gene 3 antibody, lymphoglobulin, riser, lysine Phosphorus, lysobact, lysofram, lysozyme hydrochloride, M3000, M834, M923, mAbhG-CSF, MABP1, macrophage migration inhibitory factor antibody, mitonguna, majamilprongatum, major histocompatibility complex class IIDR antibody, major histocompatibility gene Complex class II antibody, maridens, marival, mannan-binding lectin, mannan-binding lectin-related serine protease-2 antibody, MapKap kinase 2 inhibitor, maraviroc, marlex, machininib, maso, MASP2 antibody, MAT304, matrix metalloprotease inhibitor, Mabrilimumab, maxifram, maxilase, maximas, maxizona, maxius, maxipro, maxirel, maxislid, maxi 12, maxi 30, maxi 4, maxi Shi 735, Maxi 740, Mayfenamic, MB11040, MBPY003b, MCAF5352A, McCam, Macrophy, MCS18, MD707, MDAM, MD Colt, MDR06155, MDT012, Mevicam, Mebuton, sodium meclofenamic acid, meclofen, mecofen, medacom, medamol, medamol Medeson, MEDI 2070, MEDI 5117, MEDI 541, MEDI 552, MEDI 571, Medicox, Medifen, Medisol, Medixone, Medonisol, Medrol, Medrolone, Medroxyprogesterone acetate, Mefardin, Mefenamic acid, Mefenix, Mefentan, Mefrene, Mefnetra forte, Meftageic-DT, Mephthal, Megakaryocyte Growth and Differentiation Factor, Mega Pass, Megastar, Megestrol Acetate, Meite, Mexon, Melbrex, Melkham, Melkham, Melphram, Merrick, Melica, Merix, Melocam, Melocox, Mel-One, Meloprol, Melosteral, Melox, Meloxan, Meloxicam, Meloxic, Meloxicam , Meloxifene, meloxin, meloxib, melpred, melpros, merulzine, menamine, menisone, mensomketo, mensonewline, mentcin, mepa, mephalene, meprednisone, mepresso, mepsorone, mercaptopurine, mervan, mesadrone, mesalamine, mesasar, mesatec Leaf progenitor cells, mesenchymal stem cells, mesypol, mesulene, meslan, mesulide, methacin, metadaxane, metaflex, metal captor , Metalenzyme inhibitor, metapled, metax, metaz, meted, metedic, methacine, mesadrum, methazone, mesotrax, methotrexate, methotrexate sodium, mespread, methylprednisolone acetate, methyl salicylate, methylsulfonylmethane, methylone, methylpred, methyl Prednisolone, prednisolone methyl acetate, methylprednisolone sodium succinate, methylprednisolone succinate, methylprednisolone, methisole, methindole, metartate, metject, metrate, metral, methocin, mettabine, metracin, metrex, metronidazole methomethorex , Mevin SR, mexical, mexic farm, mexto, mek Stran, MF280, M-FasL, MHC class II β chain peptide, Micah, microphene, microfenac, microphenolatomofetil, mycosone, microdase, microRNA181a-2 oligonucleotide, MIF inhibitor, MIFQb, MIKA-ketoprofen, Micamethane, milodistim , Miltax, Minaphene, Minalfen, Minalfen, Minestrin, Minocoat, Myofrex, Myolocks, Miprofen, Milidacin, Mirlox, Misoclo, Misofenac, MISTB03, MISTB04, Michiro, Mizoribine, MK0359, MK0812, MK083, MK2M inhibitor , MK8808, MKC204, MLN0002, MLN0415, MLN1202, MLN2 3, MLN3126, MLN3701, MLN3897, MLNM002, MM093, MM7XX, MN8001, Mobikku, Mobikamu, Mobikokkusu, Mobi Fen plus, Mobirato, Mobichiru, Mokokkusu, Mojigurafu, Modorason, modulin, Mofe
Septo, mofetil, mofezolac sodium, mofillet, molase, morulamostim, molthride, momequin, momenguele, moment 100, momeson, momesun, mometamed, mometasone, mometasone furoate, monimate, alpha-luminol monosodium, mopic, MOR103, MOR104, MOR105, MOR208 antibody, MORAb022, Moricum, Morniflumate, Mosolito, Motral, Mobaxin, Mover, Movex, Mobix, Moboxicam, Moxforte, Moxene, Moxifloxacin hydrochloride, Mozovir, MP, MP0210, MP0270, MP1000, MP1031, MP196, MP435, MPA, mPGES-1 inhibitor, MPSS, MRX7EAT, MSL, MT203, T204, mTOR inhibitor, MTRX1011A, mucolase, multicoat, multistem, muramidase, muramidase, muramidase hydrochloride, muromonab-CD3, muslux, muspinyl, mutase, muvera, MX68, mycept, mycocell, mycocept, mycophenolate mofetilactavis, Mycophet, mycofit, mycolate, mycordosa, micomun, myconol, mycophenolate mofetil, mycophenolate sodium, mycophenolic acid, mycotil, myeloid progenitor cell, myfenax, myfetyl, mifotic, migraft, myocridine, myoclysin, miprodol, Mison, nab-cyclosporine, naventac, navigoximols, nabton, nabco, nabucox, nabufram, nabme , Nabumeton, Nabton, Nac Plus, Nacta, Nacton, Nadium, Naclofen SR, NAL1207, NAL1216, NAL1219, NAL1268, NAL8202, Narphon, Nargesin S, Namilumab, Namsafe, Nandrolone, Nanocoat, Nanogum, Nanosaw Malta crolimus, Napageln, Naprolac, Naplelan, Napro, Naprodil, Naproxil, Napropal, Naproson, Naprosin, Naproval, Naprox, Naproxen, Naproxen sodium, Naproxen, Naprozen, Narbon, Nalexin, Narryl, Nashida, Natalizumab, Naxidom, Naxene, Naxin, 300 , ND07, NDC01352, Nebumeton, NecLipGCSF, Nexlide, Nexuni , Nelcid-S, Neoclobenato, Neoswifox FC, Neocofuran, Neo-Drol, Neo-Eblimon, Neo-Hydro, Neoplanta, Neoporin, Neopreol, Neoprox, Neoral, Neotrexate, Neozen, Nepra, Nestacoat, Newmega , Newpogen, Newplex, Neurofenac, Neurogesic, Neurolab, Neuroterrador, Neuroxicam, New Tarin, Neutrazumab, Neuteam, New Parazox, New Fence Top, New Gum, New Mafen, New Matar, New Sicum , NEX1285, sFcRIIB, nextumab, NF-κB inhibitor, NF-kB inhibitor, NGD20001, NHP554B, NHP554P, NI0101 anti Body, NI0401, NI0501 antibody, NI0701, NI071, NI1201 antibody, NI1401, Nissip, Niconas, Nickle, Nicode, Nicox, Niflumart, Nigas, Nikham, Nilitis, Nimus, Nimide, Nimark-P, Nimmaz, Nimeset Juicy, Nime, Nimed, Nimespasto, Nimesulide, Nimesrix, Nimesulon, Nimikaplus, Nimukuru, Nimrin, Nimnut, Nimodor, Nimpidase, Nimside-S, Nimsar, Nimsea-SP, Nimpep, Nimsol, Nimtar, Nimwin, Nimbon-S, Nincoat, Niofen, Nipan Nipent, Nize, Nisoron, Nisopred, Nisoplex, Nislid, Nitazoxanide, Nitocon, Nitric Oxide, Nizubisal B, Nizone, NL, NMR1 47, NN8209, NN8210, NN8226, NN8555, NN8765, NN8765, NN8828, NNC014100000100, NNC051869, Noak, Nodevex, Nodia, Nofenac, Nofragma, Nofram, Noflamen, Noflux, Non-antibacterial tetracycline, Nonpyrone, Nopatrino, Norpatrito, Norpatrito , Novacoat, Novagento, Novaline, Novigen, NOXA12, NOXD19, Noxene, Noxon, NPI1302a-3, NPI1342, NPI1387, NPI1390, NPRCS1, NPRCS2, NPRCS3, NPRCS4, NPRCS5, NPRCS6, NPS3, NPS4, NPS3, NPS4, NPS3, NPS4 Sex factor NF-κ-Bp65 subunit oligo Nucleotides, Nuquats, Nulogics, Numed Plus, Nurokindo Ortho, Nuson-H, Nutrichemia, Nubion, NV07α, NX001, Niclobart, Niox, Niisa, Obacote, OC002417, OC2286, Okaratuzumab, OCTSG815, Oedemase D, Oedemase D O, Off Vista, OHR118, OKi, Okifen, Oxamen, Orai, Orokizumab, Omeprouse E, Omnicortyl, Omnide, Omniclo, Omnigel, Omniwell, Onercept, ONO4057, ONS1210, ONS1220, Ontack, ON14 OPN101, OPN201, OPN302, OPN305, O N401, Oprel Bekin, OPT66, Optifer, Optiflue, Optimira, Olabase Hca, Oradexon, Olafrex, Oralfenac, Oralog, Oral Pred, Ora-Sed, Olason, orBec, Orbonforte, Ocher, ORE10002, ORE10002, Orencia, Org 214007, Org 217993, Org 219517, Org 223119, Org 37663, Org 39141, Org 48762, Org 48775, Orgadrone, Ormoxen, Orofen Plus, Oromiraze Biogaran, Orsofol T, Orthofol T -II, Orthomac, Ortho-Pla , Ortinyms, orthophene, olgis, olbeil, OS2, oscat, osmeton, ospain, ossilife, osterox, osterac, osteothelin, osteopontin, osterelizumab, otipax, awning, ovasave, ox40 ligand antibody, oxa, oxagesic CB, oxalgin DP, oxaprozin, OXCQ, oxeno, oxyb MD, oxybut, oxicam, oxychlorin, oximal, oxynal, oxyphenbutazone, oxyphenbutazone, ozoralizumab, P13 peptide, P1639, P21, P2X7 antagonist, p38α inhibitor P38 antagonist, p38 MAP kinase inhibitor, p38αMAP kinase inhibitor, P7 peptide, P7170, P979, PA401, PA517, Pabi-Dexamethasone, PAC, PAC10649, Paclitaxel, Paynoxam, Pardon, Parima, Pamapimod, Pamatase, Panafucote, Panafcoteron, Panewin, Pangraph, Panimum Viral, Panmeson, Panodine SR, Panze Ray, Panzepanme, N , Papain, Papyrdin, Pappen K-Pup, Pappinim-D, Pankynimod, PAR2 antagonist, Paracetanol, Paradic, Parafen TAJ, Paramidin, Paranac, Parapar, Parsi, Parecoxib, Parixam, Parry-S, Partactobusulfan, Pateclizumab, Pax Seed, PBI0032, PBI1101, PBI1308, PBI1393, PBI160 , PBI1737, PBI2856, PBI4419, PBI4419, P-Cam, PCI31523, PCI32765, PCI34051, PCI45261, PCI45292, PCI45308, PD360324, PD360324, PDA001, PDE4 inhibitor, PDL2pe, PDL24 Pegacharistic, Peganics, Peg-interleukin 12, pegsnercept, pegsnercept, pegylated arginine deiminase, perdesin, perbiprofen, penacle, penicillamine, penostop, pentaargine, pentasa, pentaud, pentostatin, peon, peptidase, pepser, peptidase , Percutardin, perio , Peroxisome proliferator-activated receptor gamma modulator, peptidene, PF00344600, PF04171327, PF04236921, PF04308515, PF05230905, PF05280586, PF251802, PF3475952, PF491967, P5249996, P5249996, P5 PG27, PG562, PG760564, PG8395, PGE3935199, PGE527667, PH5, PH79804, PHA408, Farmania gamefenamic acid, Farmania gameroxicam, Ferdin, phenocept, phenylbutazone, PHY702, PI3Kδ Harmful agent, PI3Kγ / δ inhibitor, PI3K inhibitor, picarum, pidothymod, piketoprofen, pile life, pyropyr, pyrobert, pimecrolimus, pipetanen, pyractam, pyrexyl, pyrobet, pyrok, pyrocam, pyrofel, pyrogel, pyromed, pyrosol pirosol , Piroxen, Piroxicam, Piroxicam betadex, Piroxifer, Piroxyl, Piroxime, Pixim, Pixicaine, PKCθ inhibitor, PL3100, PL5100 Diclofenac, Placental polypeptide, Plaquinyl, Plerixafor, Procfen, PLR14, PLR18, Plutin, PL5633 PLX647, PLX-BMT, pms-diclofenac, pms-ibuprofen, pms-leflunomide, pm s-meloxicam, pms-piroxicam, pms-prednisolone, pms-sulfasalazine, pms-thiaprofenic, PMX53, PN0615, PN100, PN951, podophyllox, POL6326, polcortron, polyderm, polygum S / D, polyphlogin, ponsif, ponstan, pon Stilforte, Porin-A Neoral, Potava, Potassium aminobenzoate, Potencoat, Povidone, Povidone iodine, Pralunacasan, Pludin, Prevel, Precodyl, Precortisylforte, Precortil, Predfoam, Pregicoat, Prezicolten, Prezilab, Prezilon, Predmethyl , Predmix, Predna, Prednesol, Predni, Predni Calvert, Predni Coat, Prednijib Prednipharma, Prednisoska, Prednisolone, Deltacortolyl (Prednisolone), Prednisolone Acetate, Prednisolone Sodium Phosphate, Prednisolone Sodium Succinate, Prednisolone Sodium Succinate, Prednisone, Prednisone Acetate, Prednisotop, Prednol-L, Predox Predone, Prednema, Predol, Predsolone, Predson, Predval, Prefram, Prelon, Prenaxol, Prenolone, Preselbex, Preselvin, Presole, Preson, Plexigage, Priliximab, Primacoat, Primno, Primofenac, Plinaverel, Privisum, Proxil, Probyl Prokimal, Procida-EF, Proctocil, Prodase, Pro Le B, Purodento, pro dent Verde, Puroepa, Purofekomu, Purofenaku L, Purofenido, prophenoloxidase, Purofuramu, Pro Flex, Purogeshikku Z, proglumetacin, proglumetacin maleate, Prograf, Puroraze, Purorikisan,
Promethazine hydrochloride, Promostem, Promon, Prona B, Pronase, Pronut, Prongs, Pronison, Prontofram, Propadelm-L, Propodesas, Propolyzol, Proponol, Propylnicotinate, Prostalock, Prostapol, Protacin, Protase, Protease inhibitor , Protectan, proteinase-activated receptor 2 inhibitor, protophene, protorin, proxalioc, proxydol, proxygel, proxyl, proxyum, prozyme, PRT062070, PRT2607, PRTX100, PRTX200, PRX106, PRX167700, Prisolone, PS031291, PS375179 PS386113, PS540446, PS608504, PS826957, PS 73266, Solid, PT, PT17, PTL101, P-transport factor peptide, PTX3, Purminic, Prsonide, Prasen, Pursin, PVS40200, PX101, PX106491, PX114, PXS2000, PXS2076, PYM60001, Pyralbex, Pyranim, Pyrazinotapyram, Pirinobutacamone , Pyrodex, Piroxy-Kid, QAX576, Chiambombyan, QPI1002, QR440, qT3, Kiacoat, Kidophil, R107s, R125224, R1295, R132811, R1487, R1503, R1524, R1628, R333, R348, R548, R7277, R548, R7277 Radik Suisachijisu, Radfen, Leipec, Rambazole, Randazi , Rapacan, rapamune, raptiva, lavax, leios, RDEA119, RDEA436, RDP58, rarectin, leviv, REC200, recartics-DN, receptor for advanced glycation end product antibody, reclass, reclofen, recombinant HSA-TIMP-2, recombination Human alkaline phosphatase, recombinant interferon gamma, recombinant human alkaline phosphatase, leconyl, lectagel HC, rectisin, lectomenadelum, lectos, red bread, redlet, lefastin, regenica, REGN88, rerafen, relaxib, relev, relex, relifen, relicex, relic, Rematov, Remestem Cell-1, Remes Rhythm, Remicade (Registered trademark) (Infliximab), Remsima, Remsima, Remsima, ReN1869, Renasep, Renfor, Renodaput, Renodaput-S, Renta, Leosan, Repare-AR, Reparixin, Reparixin, Repataxin, Repispurin, Resokin, Resol, Resolvin E1, Rezurgil -Colloid, letoz, leucap, leuconcon, leumadrol, leumadol, leumanisal, leumadine, leumel, leumotec, leukinol, levamilast, revassecol, leviroc, levulinid, levomoxicum, lewalk, lexargan, RG2077, RG3421, RG4934R, RG7416R , Rheoma, Leprox, Rüdenolone, Rüfen, Rügesic, Rheumaside, Re Romatolex, Rheumatrex, Ryumesa, Ryumid, Roymon, Loimox, Ryuoxib, Ryurin, Ryushin, Ludex, Ryuref, Rebox, Ribunal, Ridaura, Rifaximin, Rilonacept, Rimacarib, Rimase, Remate, Rimatil, Limecid, Risedronate Sodium, Ritamin Rito, Rituxan, Rituximab, RNS60, RO1133842, Ro313948, RO3244794, RO5310074, Rob803, Rocamix, Rocas, Rofeb, Rofecoxib, Loffee, Rofewal, Rofiship Plus, Rojepen, Rocam, Lolociquim, Romacox fort Ronaben, Ronacarelet, Ronoxycin, RORγT antagonist, R ORγt inverse agonist, rosecin, rosiglitazone, rosmarinic acid, rotan, rotec, rosacin, loxam, roxib, roxicam, loxopro, roxidine DT, RP54745, RPI78, RPI78M, RPI78MN, RPIMN, RQ00000007, RQ00000008, RTA402, R-Chim , Rubifen, Lumapap, Lumaref, Lumidol, Lumifen, Lunomex, Rusarachid acetate, Loxoritinib, RWJ445380, RX10001, Lycloser MR, Rideol, S1P receptor agonist, S1P receptor modulator, S1P1 agonist, S1P1 receptor agonist, S2474, S3013 , SA237, SA6541, Saazu, S-adenosyl-L-methionine- Rufate-p-toluenesulfonate, sara, salazidin, salazine, salazopyrine, sarcon, salicum, salsalate, samron, SAN300, sanaven, sandymun, sandglobulin, sanexon, sansiya, SAR153191, SAR302503, SAR479746, sarapep, sargramoptim , Savantac, Save, Succinosone, Sazo, SB1578, SB210396, SB217969, SB242235, SB273005, SB281832, SB683698, SB751689, SBI087, SC080036, SC12267, SC409, SCF3, SD46 , Sd- rxRNA, secukinumab, cedase, sedillax, cefden, sezyme, SEL113, cerazine, celecox, selectin P ligand antibody, glucocorticoid receptor agonist, selectfen, selectin, SelK1 antibody, selox, cell spot, cellzen, cellzenta, cellzentry, semapimod , Semapimod hydrochloride, semparatide, semparatide, senaphene, sendipene, centeric, SEP 119249, sepdase, septylose, seractyl, seraphen-P, serase, seratide D, seratiopeptidase, serato-M, seratoforte, cerazyme, cerezon, cello, cellodase , Serpicum, Sera, Serrapeptase, Seratin, Seratathiopeptidase, Serrazyme, Serbizon, Seven EP , SGI1252, SGN30, SGN70, SGX203, Shark cartilage extract, Cheryl, Shield, Sifazen, Schiffazen-Fault, Thincoat, Thincoat, Siozole, ShK186, Schwann Houenshoien, SI615, SI636, Sigmasporin, Sigmasporin, SIM916, Simpon, Simlect, Sinacote, Sinargia, Sinapol, Sinatrol, Cynthia, Siponimod, Sirolim, Sirolimus, Shiropan, Shirota, Shiroba, Sirumab, Sistalforte, SKF105685, SKF105809, SKF106615, SKF86002, Skinner, Skinim Family SL7 Slo-India, SM101, SM201 antibody, SM401, SMAD Lee Member 7 oligonucleotide, SMART anti-IL-12 antibody, SMP114, SNO030908, SNO070131, gold thiomalate, sodium chondroitin sulfate, deoxyribonucleotide sodium, guarenato sodium, naproxen sodium, sodium salicylate, sodixene, sopheo, soleton, solhydrol, Solikam, Soriki, Soliris, Sol Melcourt, Solomet, Solond, Solon, Sol-Cort, Sol-Coeff, Sol-Decortin H, Solfen, Sol-Ket, Solmark, Sol-Medolol, Solpred, Somargen, Somatropin, Sonap, Son Sonepizumab, Sonexa, Sonim, Sonim P, Sunil, Solar, Solenyl, Sotrastaurine Acetate, P-10, SP600125, Spanidine, SP-Cortil, SPD550, Spedes, Sperm adhesion molecule 1, Spiktor, Spleen tyrosine kinase oligonucleotide, Sporin, S-purine, SPWF1501, SQ641, SQ922, SR318B, SR9025, SRT2104, SSR150106, SSR180575 , SSS07 antibody, ST1959, STA5326, stabilin 1 antibody, stacote, stalogetic, stanozolol, stalen, starmelox, stedex IND-SWIFT, stellara, stemin, stenilol, stellapred, steridem S, sterio, sterisone, sterone, stadiotactichira peptide , Stick Zenol A, Chief Coach, Mulan, STNM01, Store Sensitive Calcium Channel (SOCC) Modulator, STP432, STP900, Stratacin, Stridimun, Strigraph, SU Medrol, Subleum, Subton, Succito, Succimed, Sulan, Sulcolone, Sulfasalazine Hale, Sulfasalazine, Sulfasalazine, Sulfid, Suidac , Slid, Sulindac, Slindex, Slington, Sulfafine, Smir, SUN597, Sprafen, Spretic, Spsidine, Sulgam, Sulgamin, Sulgam, Suspen, Stone, Svenir, Sway, SW Dexason, Syk family kinase inhibitor, Syn1002, Sinaclan, Synaxen, Sinara C, Sinara, Shinavib, Shinel Coat, Sipresta, T Cellular cytokine-inducible surface molecule antibody, T cell receptor antibody, T5224, T5226, TA101, TA112, TA383, TA5433, tatalumab, tasedin, tactograph, TACIFc5, taclobell, tacrograph, tacrol, tacrolimus, tadecinig α, tadrac, TAFA93, toffy Roll Altoro, Taizen, TAK603, TAK715, TAK783, Takufa, Takusta, Talarosol, Talphine, Talmine, Talmapimod, Talmere, Tarnif, Talniflumate, Talos, Talpine, Talmat, Tamalgen, Tamseton, Tamaison, Tandorel, Tannin, Tanocinto, Tantam, Tandiceltiv, Tapain-β, Tapoein, Talenac, Talenflurvir, Talimus, Tarproxen, Tau Kib, Tazomusto, TBR652, TC5619, T cell, immune modulator 1, ATPase, H + transport, lysosomal V0 subunit A3 antibody, TCK1, T-coat, T-dexa, teselac, taekwon, teduglutide, tea coat, teguerin, Tementil, Temoporphine, Tencam, Tendron, Tenefuse, Tenfry, Tenidap sodium, Tenocum, Tenofflex, Tenoxan, Tennotyl, Tenoxicam, Tenoxime, Tepadina, Terracoat, Terador, Tetomilast, TG0054, TG1060, TG20, TG20, tgTAH94 Cytokine synthase inhibitor, Th-17 cell inhibitor, thalidomide, thalidomide, salomide, semicera, tenil, terafectin, serapiace, tiarabin, Azolopyrimidine, thioctic acid, thiotepa, THR090717, THR0921, sulinophene, thrombate III, thymus peptide, thymodepressin, thymogam, Thymoglobulin, thyroglobulin, thymojectthymic peptide, thymomodulin, thymopentine, thymopolypeptide, iotaprofenic acid Tibezonium, Ticoflex, Tilmacoxib, Tilua, T-Immun, Thymocon, Thiolase, Tissop, TKB662, TL011, TLR4 antagonist, TLR8 inhibitor, TM120, TM400, TMX302, TNFα inhibitor, TNFα-TNF receptor antagonist, TNF antibody , TNF receptor superfamily antagonist, TNF TWEAK bispecificity, TNF-quinoid, T NFQb, TNFR1 antagonist, TNR001, TNX100, TNX224, TNX336, TNX558, tocilizumab, tofacitinib, tokhonhap, TOL101, TOL102, lectin, trelimumab, trerostem, trinidol, toll-like receptor 4 antibody, tol
l-like receptor antibody, tolmetin sodium, tong keeper, tommex, top frame, topicot, toprocon, topnac, toppin iktamol, tralizumab, tollane, tuxia, tolox, tory, tocerac, totaryl, touch-med, touchlon, toboku , Toxic Apis, Toyolizome, TP4179, TPCA1, TPI526, TR14035, Trasilfort, Trafiset-EN, Tramace, tramadol hydrochloride, tranilast, trancimon, transpolyna, tratul, trexal, triacote, triacote, trialon, triam, triamcinolone , Triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, triamcinolone acetonide acetate, triamcinolone hexaacetonide, Amcourt, Triamcicote, Trianex, Tricine, Tricote, Tricolton, TricOs T, Triderm, Trilac, Trilysate, Trincote, Trinolone, Triolex, Triptolide, Trisphene, Trivaris, TRK170, TRK530, Trocard, Thorolbyl salicylate, Torobol, ToroCera, ToroCera D, Troycoat, TRX1 antibody, TRX4, Trimoto, Trimoto-A, TT301, TT302, TT32, TT32, TT33, TTI314, Tumor necrosis factor, Tumor necrosis factor 2-methoxyethyl phosphorothioate oligonucleotide, Tumor Necrosis factor antibody, tumor necrosis factor quinoid, tumor necrosis factor oligonucleotide, tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B antibody, tumor necrosis factor receptor Body superfamily 1B oligonucleotide, tumor necrosis factor superfamily member 12 antibody, tumor necrosis factor superfamily member 4 antibody, tumor protein p53 oligonucleotide, tumor necrosis factor α antibody, TuNEX, TXA127, TX-RAD, TYK2 inhibitor, Thai Sabri , Ubidecarenone, Ucellase, Urodecin, Ultiflam, Ultrafastin, Ultrafen, Ultralan, U-Nice-B, Uniplus, Unitrexate, Unizen, Ufaxicam, UR13870, UR5269, UR67767, Uremol-HC, Urigon, U-Richis, Ustekinumab , V85546, Balsibu, Balcox, Valdecoxib, Valdez, Valdicks, Baldi, Valentuck, Baroxib, Balti Tune, bals AT, bals, balzel, bamide, vantal, vantelin, VAP-1 SSAO inhibitor, bapariximab, valesprazib methyl, varicosin, validase, vascular adhesion protein-1 antibody, VB110, VB120, VB201, VBY285, vector P, vedolizumab, befrene, VEGFR-1 antibody, verdona, veltuzumab, bendexin, benimmum N, benoforte, benoglobulin-IH, benozel, veral, verax, versimon, belo-dexamethasone, belo-clavribine, betazone, VGX1027, VGX750 MTX, Bidofludimus, Bifenac, Bimobo, Bimurchisa, Bincourt, Bingraph, Bioform-HC, Bioxyl, Viox, Virobron, Vizilizumab, Viva Globin, Vivaldeplus, Vivian-A, VLST002, VLST003, VLST004, VLST005, VLST007, Boala, Voclosporin, Bocam, Bokumore, Volmax, Borna-K, Voltadol, Voltagesic, Voltanase, Voltanek, Voltaren, Voltaren, Voltaren , Button-SR, VR909, VRA002, VRP1008, VRS826, VRS826, VT111, VT214, VT224, VT310, VT346, VT362, VTX763, Vurdon, VX30 antibody, VX467, VX5, VX509, VX702, X7, VX702, X7 W54011, Wallacoat, Warix, WC3027, Willgraph, Win Lamb, Winmol, Winred, Winsorb, Wingeno, WIP901, Woncox, WSB711 antibody, WSB712 antibody, WSB735, WSB961, X071NAB, X083NAB, xanthomicin forte, xedenol, xeffo, xejocam, xenal, xepram, x-flame , Xycam, xycotyl, xyfaxane, XL499, XmAb5483, XmAb5485, XmAb5574, XmAb5871, XOMA052, Xpress, XPro1595, XtendTNF, XToll, Xtra, Xylex-H, xinophen SR, Yansh-IVIG, YH14 Yuma, Yumerol, Yuroben, YY Piroxicam Z104657A, Zashi, Zaltokin, Zaltoprofen, Zap70 inhibitor, Jepine, Zeroximfort, Zema-Pak, Zempak, Zempred, Zenapax, Zenas, Zenol, Xenos, Xenoxone, Zerax, Zerocam, Zerospasm, ZFNs, Zinc oxide, Ripoma dipsaw , Ditis, Zix-S, zocoat, zodixium, zoftadex, zoledronic acid, solfin, zolterol, zopyrine, zolarone, solpurin, zoltres, ZP1848, zcapsaicin, zunobate, zwitterionic polysaccharide, ZY1400, dibodies, zysel, dilofen, Dilogen inhibitors, Zysel, Zytrim, and Bitzywin-Forte are included. In addition, the anti-inflammatory agents listed above may be combined with one or more of the agents listed above or herein or other agents known in the art.
一実施形態では、薬物は、PDGF−受容体(PDGFR)のシグナル伝達および/または活性を阻害、減少、または調整する薬物である。例えば、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、RVOに関連する黄斑浮腫、または滲出型AMD等の1つまたはそれを上回る後眼部障害の処置のために上脈絡膜腔に送達される、PDGFアンタゴニストは、一実施形態では、抗PDGFアプタマー、抗PDGF抗体またはそのフラグメント、抗PDGFR抗体またはそのフラグメント、または小分子アンタゴニストである。一実施形態では、PDGFアンタゴニストは、PDGFRαまたはPDGFRβのアンタゴニストである。一実施形態では、PDGFアンタゴニストは、抗PDGF−βアプタマーE10030、ダサチニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ(sorefenib)、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブHCl、ポナチニブ、MK−2461、パゾパニブ、クレノラニブ、PP−121、テラチニブ、イマチニブ、KRN633、CP673451、TSU−68(オランチニブ)、Ki8751、アムバチニブ、チボザニブ、マシチニブ、モテサニブ二リン酸塩、ドビチニブ、ドビチニブ二乳酸、FOVISTA、またはリニファニブ(ABT−869)である。本明細書に説明されるように、一実施形態では、PDGFアンタゴニスト、例えば、上記に説明されるPDGFアンタゴニストのうちの1つは、SCS投与を介して、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、RVOに関連する黄斑浮腫、滲出型AMD、CNV、RVOに関連する滲出型AMD、またはCNVに関連する滲出型AMDを処置するための方法において使用されることができる。さらに、いくつかの実施形態では、PDGFアンタゴニストは、前述の適応症のうちの1つを処置する方法において、SCS投与アフリベルセプトと併せて硝子体内に投与される。 In one embodiment, the drug is a drug that inhibits, decreases or modulates PDGF-receptor (PDGFR) signaling and / or activity. For example, for the treatment of one or more posterior eye disorders such as macular edema associated with uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema associated with RVO, or wet AMD The PDGF antagonist delivered to the choroidal space is, in one embodiment, an anti-PDGF aptamer, an anti-PDGF antibody or fragment thereof, an anti-PDGFR antibody or fragment thereof, or a small molecule antagonist. In one embodiment, the PDGF antagonist is an antagonist of PDGFRα or PDGFRβ. In one embodiment, the PDGF antagonist is anti-PDGF-β aptamer E10030, dasatinib, sunitinib, axitinib, sorafenib, imatinib, imatinib mesylate, nintedanib, pazopanib HCl, ponatinib, MK-2461, cazopanib, 121, teratinib, imatinib, KRN633, CP673451, TSU-68 (orantinib), Ki8751, ambatinib, tivozanib, masitinib, motesanib diphosphate, dobitinib, dobitinib dilactic acid, FOVISTA, or rifanib 86 (AB-86). As described herein, in one embodiment, a PDGF antagonist, eg, one of the PDGF antagonists described above, is associated with uveitis associated macular edema, RVO, via SCS administration. Can be used in a method for treating macular edema associated with, wet AMD associated with CN, CNV, wet AMD associated with RVO, or wet AMD associated with CNV. Further, in some embodiments, the PDGF antagonist is administered intravitreally in conjunction with SCS-administered aflibercept in a method of treating one of the aforementioned indications.
さらなる実施形態では、PDGFアンタゴニストはまた、VEGFアンタゴニスト活性を有する。例えば、抗VEGF/PDGF−B darpin、ダサチニブ、ドビチニブ、Ki8751、テラチニブ、TSU−68(オランチニブ)またはモテサニブ二リン酸塩は、VEGFおよびPDGFの両方の公知の阻害剤であって、本明細書に説明される方法において使用されることができる。二重PDGF/VEGFアンタゴニストはまた、SCSへのアフリベルセプトの非外科的送達と併せて硝子体内に投与されることができる。 In a further embodiment, the PDGF antagonist also has VEGF antagonist activity. For example, anti-VEGF / PDGF-B darpin, dasatinib, dobitinib, Ki8751, teratinib, TSU-68 (orantinib) or motesanib diphosphate are known inhibitors of both VEGF and PDGF, It can be used in the described method. Dual PDGF / VEGF antagonists can also be administered intravitreally in conjunction with non-surgical delivery of aflibercept to the SCS.
本明細書に説明されるデバイスおよび方法と併用するための他の好適な薬物の実施例には、限定ではないが、A0003、A36ペプチド、AAV2−sFLT01、ACE041、ACU02、ACU3223、ACU4429、AdPEDF、アフリベルセプト、AG13958、アガニルセン、AGN150998、AGN745、AL39324、AL78898A、AL8309B、ALN−VEG01、アルプロスタジル、AM1101、アミロイドβ抗体、酢酸アネコルタブ、抗VEGFR−2アルテラーゼ、アプトシン、APX003、ARC1905、ルセンティス含有ARC1905、ATG3、ATP結合カセット、サブファミリーA、メンバー4遺伝子、ATXS10、ビスダイン含有アバスチン、AVT101、AVT2、ベルチリムマブ、ベルテポルフィン含有ベバシズマブ、ベバシラニブナトリウム、ラニビズマブ含有ベバシラニブナトリウム、酒石酸ブリモニジン、BVA301、カナキヌマブ、Cand5、ルセンティス含有Cand5、CERE140、毛様体神経栄養因子、CLT009、CNTO2476、コラーゲンモノクローナル抗体、補体成分5アプタマー(ペグ化)、ラニビズマブ含有補体成分5アプタマー(ペグ化)、補体成分C3、補体因子B抗体、補体因子D抗体、ルテイン、ビタミンC、ビタミンE、および酸化亜鉛を含有する酸化銅、ダランテルセプト、DE109、ベバシズマブ、ラニビズマブ、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベルテポルフィン含有トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、ラニビズマブおよびベルテポルフィンを含有するデキサメタゾン、ジシテルチド、DNA損傷誘導性転写物4オリゴヌクレオチド、E10030、ルセンティス含有E10030、EC400、エクリズマブ、EGP、EHT204、胚性幹細胞、ヒト幹細胞、エンドグリンモノクローナル抗体、EphB4 RTK阻害剤、EphB4可溶性受容体、ESBA1008、ETX6991、エビゾン、アイバー、アイプロミスファイブ、アイヴィ、アイリーア、F200、FCFD4514S、フェンレチニド、フルオシノロンアセトニド、ラニビズマブ含有フルオシノロンアセトニド、fms関連チロシンキナーゼ1オリゴヌクレオチド、キナーゼ挿入ドメイン受容体169含有fms関連チロシンキナーゼ1オリゴヌクレオチド、フォスブレタブリントロメタミン、ガムネックス、GEM220、GS101、GSK933776、HC31496、ヒトn−CoDeR、HYB676、ラニビズマブ含有IBI−20089(ルセンティス(登録商標))、iCo−008、アイコン1、I−ゴールド、イラリス、イルビエン、ルセンティス含有イルビエン、免疫グロブリン、インテグリンα5β1免疫グロブリンフラグメント、インテグリン阻害剤、IRISルテイン、I−センスオキュシールド、イソネプ、イソプロピルウノプロストン、JPE1375、JSM6427、KH902、レンチビュー、LFG316、LP590、LPO1010AM、ルセンティス、ビスダイン含有ルセンティス、ルテインエクストラ、myrtillus抽出物含有ルテイン、ゼアキサンチン含有ルテイン、M200、ルセンティス含有M200、マクゲン、MC1101、MCT355、メカミルアミン、マイクロプラスミン、モテキサフィンルテチウム、MP0112、NADPHオキシダーゼ阻害剤、エテルナサメ軟骨抽出物(アルスロバスTM、ネオレトナTM、ソバスカルTM)、ニューロトロフィン4遺伝子、Nova21012、Nova21013、NT501、NT503、Nutri−Stulln、オクリプラスミン、OcuXan、オフタンマキュラ、オプトリン、ベバシズマブ含有ORA102(アバスチン(登録商標))、P144、P17、パロミド529、PAN90806、パンゼム、パンゼム、PARP阻害剤、塩酸パゾパニブ、ペガプタニブナトリウム、PF4523655、PG11047、ピリベジル、血小板由来成長因子βポリペプチドアプタマー(ペグ化)、ラニビズマブ含有血小板由来成長因子βポリペプチドアプタマー(ペグ化)、PLG101、PMX20005、PMX53、POT4、PRS055、PTK787、ラニビズマブ、トリアムシノロンアセトニド含有ラニビズマブ、ベルテポルフィン含有ラニビズマブ、ボロシキシマブ含有ラニビズマブ、RD27、レスキュラ、レタアネ、網膜色素上皮細胞、レチノスタット、RG7417、RN6G、RT101、RTU007、SB267268、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードF膜1遺伝子、サメ軟骨抽出物、Shef1、SIR1046、SIR1076、Sirna027、シロリムス、SMTD004、スネルビット、SOD模倣物、ソリリス、ソネプシズマブ、乳酸スクアラミン、ST602、StarGen、T2TrpRS、TA106、タラポルフィンナトリウム、タウロウルソデオキシコール酸、TG100801、TKI、TLCx99、TRC093、TRC105、トリバスタルレタード、TT30、ウルサ、ウルソジオール、バンギオラックス、VAR10200、血管内皮成長因子抗体、血管内皮成長因子B、血管内皮成長因子キノイド、血管内皮成長因子オリゴヌクレオチド、VAST化合物、バタラニブ、VEGFアンタゴニスト(例えば、本明細書中に記載)、ベルテポルフィン、ビスダイン、ルセンティスおよびデキサメタゾンを含有するビスダイン、トリアムシノロンアセトニド含有ビスダイン、ビビス、ボロシキシマブ、ヴォトリエント、XV615、ゼアキサンチン、ZFPTF、亜鉛−モノシステイン、およびザイブレスタット。一実施形態では、上記に説明される薬物のうちの1つまたはそれを上回るものは、上記もしくは本明細書に列挙された1つまたはそれを上回る作用物質または当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられる。 Examples of other suitable drugs for use with the devices and methods described herein include, but are not limited to, A0003, A36 peptide, AAV2-sFLT01, ACE041, ACU02, ACU3223, ACU4429, AdPEDF, Aflibercept, AG13958, Aganilsen, AGN150998, AGN745, AL39324, AL78898A, AL8309B, ALN-VEG01, Alprostadil, AM1101, Amyloid β antibody, Anecortab acetate, Anti-VEGFR-2 Alterase, Aptosine, APX003, ARC1905R , ATG3, ATP binding cassette, subfamily A, member 4 gene, ATXS10, visdine-containing Avastin, AVT101, VT2, bertilimumab, verteporfin-containing bevacizumab, bevaciranib sodium, ranibizumab-containing bevaciranib sodium, brimonidine tartrate, BVA301, canakinumab, Cand5, Lucentis-containing Cand5, CERE140, ciliary neurotrophic factor, CLT009, CNTO2476 collagen Monoclonal antibody, complement component 5 aptamer (pegylated), ranibizumab-containing complement component 5 aptamer (pegylated), complement component C3, complement factor B antibody, complement factor D antibody, lutein, vitamin C, vitamin E, And zinc oxide-containing copper oxide, darantelcept, DE109, bevacizumab, ranibizumab, triamcinolone, triamcinolone acetonide, verteporfin-containing triamcinolone acetonide, dexamethasone Dexamethasone containing ranibizumab and verteporfin, dicitertide, DNA damage-inducing transcript 4 oligonucleotide, E10030, Lucentis-containing E10030, EC400, eculizumab, EGP, EHT204, embryonic stem cell, human stem cell, endoglin monoclonal antibody, EphB4 RTK Inhibitor, EphB4 soluble receptor, ESBA1008, ETX6991, Ebison, Iver, iPromisive, Ivi, Eire, F200, FCFD4514S, fenretinide, fluocinolone acetonide, ranibizumab-containing fluocinolone acetonide, fms related tyrosine kinase 1 oligo Nucleotide, kinase insert domain receptor 169-containing fms-related tyrosine kinase 1 oligonucleotide, phos Bretablin tromethamine, gumnex, GEM220, GS101, GSK933737, HC31496, human n-CoDeR, HYB676, ranibizumab-containing IBI-20089 (Lucentis (registered trademark) ), iCo-008, icon 1, I-gold, Ilaris, Irbien, Lucentis-containing irbiene, immunoglobulin, integrin α5β1 immunoglobulin fragment, integrin inhibitor, IRIS lutein, I-sense occ shield, isonep, isopropyl unoprostone, JPE1375, JSM6427, KH902, Lentiview, LFG316, LP590, LPO1010AM, Lucentis, Bisdyne-containing Lucentis, lutein extra, myrtillus extract-containing lutein, zeaxa Ntin-containing lutein, M200, Lucentis-containing M200, McGen, MC1101, MCT355, mecamylamine, microplasmin, motexafin lutetium, MP0112, NADPH oxidase inhibitor, Eterna shark cartilage extract (Arsulovas ™ , Neoletna ™ , Sobascal ™ ), Neurotrophin 4 genes, Nova21012, Nova21013, NT501, NT503, Nutri-Stulln, Ocriplasmin, OcuXan, Oftanmakula, optrin, bevacizumab-containing ORA102 (Avastin (registered trademark) ), P144, P17, Paromid 529, PAN90806, Panze, Zeum PARP inhibitor, pazopanib hydrochloride, pegaptanib sodium, PF4523655, PG1 047, pyrivezil, platelet-derived growth factor β polypeptide aptamer (PEGylated), ranibizumab-containing platelet-derived growth factor β polypeptide aptamer (PEGylated), PLG101, PMX20005, PMX53, POT4, PRS055, PTK787, ranibizumab, triamcinolone acetonide Ranibizumab, verteporfin-containing ranibizumab, borociximab-containing ranibizumab, RD27, rescula, retane, retinal pigment epithelial cells, retinostat, RG7417, RN6G, RT101, RTU007, SB267268, serpin peptidase inhibitor, clade F membrane 1 gene, shark cartilage extract 1 , Shef1, SIR1046, SIR1076, Sirna027, Sirolimus, SMTD004, Snellbit, SOD mimic Soliris, Sonepizumab, Squalamine Lactate, ST602, StarGen, T2TrpRS, TA106, Taraporfin Sodium, Tauroursodeoxycholic Acid, TG100801, TKI, TLCx99, TRC093, TRC105, Tribasal Lettered, TT30, Ursa, Ursodiol, Bangiolax , VAR10200, Vascular Endothelial Growth Factor Antibody, Vascular Endothelial Growth Factor B, Vascular Endothelial Growth Factor Quinoid, Vascular Endothelial Growth Factor Oligonucleotide, VAST Compound, Batalanib, VEGF Antagonist (eg, described herein), Verteporfin, Visdyne , Bisdyne containing Lucentis and Dexamethasone, Bisdyne containing triamcinolone acetonide, Bibis, Boroxiximab, Votrient XV615, zeaxanthin, ZFPTF, zinc - mono cysteine, and Zai shake stat. In one embodiment, one or more of the drugs described above is one or more of the agents listed above or herein or other agents known in the art. Combined with.
一実施形態では、薬物は、ピルフェニドン含有インターフェロンγ1b(アクティミューン(登録商標))、ACUHTR028、αVβ5、アミノ安息香酸カリウム、アミロイドP、ANG1122、ANG1170、ANG3062、ANG3281、ANG3298、ANG4011、抗CTGFRNAi、アプリジン、サルビアおよびチョウセンゴミシを含有するキバナオウギ抽出物、アテローム斑遮断薬、アゾール、AZX100、BB3、結合組織成長因子抗体、CT140、ダナゾール、エスブリエット、EXC001、EXC002、EXC003、EXC004、EXC005、F647、FG3019、フィブロコリン、フォリスタチン、FT011、ガレクチン−3阻害剤、GKT137831、GMCT01、GMCT02、GRMD01、GRMD02、GRN510、ヘベロンアルファR、インターフェロンα−2b、ピルフェニドン含有インターフェロンγ−1b、ITMN520、JKB119、JKB121、JKB122、KRX168、LPA1受容体アンタゴニスト、MGN4220、MIA2、ミクロRNA29aオリゴヌクレオチド、MMI0100、ノスカピン、PBI4050、PBI4419、PDGFR阻害剤、PF−06473871、PGN0052、ピレスパ、ピルフェネックス、ピルフェニドン、プリチデプシン、PRM151、Px102、PYN17、PYN17含有PYN22、レリベルゲン、rhPTX2融合タンパク質、RXI109、セクレチン、STX100、TGF−β阻害剤、トランスフォーミング成長因子、β受容体2オリゴヌクレオチド、VA999260、またはXV615である。一実施形態では、上記に説明されるブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫を処置するための薬物のうちの1つまたはそれを上回るものは、上記もしくは本明細書に列挙された1つまたはそれを上回る作用物質または当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられる。 In one embodiment, the drug, pirfenidone containing interferon gamma lb (activate mu emissions (registered trademark)), ACUHTR028, αVβ5, potassium aminobenzoate, amyloid P, ANG1122, ANG1170, ANG3062, ANG3281, ANG3298, ANG4011, anti CTGFRNAi, aplidine, Eurasian extract containing salvia and ginseng, atheroma blocker, azole, AZX100, BB3, connective tissue growth factor antibody, CT140, danazol, esbriette, EXC001, EXC002, EXC003, EXC004, EXC005, F647, FG3019, Fibro , Follistatin, FT011, galectin-3 inhibitor, GKT137831, GMCT01, GMCT 2, GRMD01, GRMD02, GRN510, heberon alpha R, interferon alpha-2b, pirfenidone-containing interferon gamma-1b, ITMN520, JKB119, JKB121, JKB122, KRX168, LPA1 receptor antagonist, MGN4220, MIA2, microRNA29a oligonucleotide, MMI0a oligonucleotide , Noscapine, PBI4050, PBI4419, PDGFR inhibitor, PF-066473871, PGN0052, Pirrespa, Pirfenex, Pirfenidone, Plitidepsin, PRM151, Px102, PYN17, PYN17-containing PYN22, Relibergen, rhPTX109 fusion protein RX -Β inhibitor, transforming agent Factor, beta receptor 2 oligonucleotides, VA999260, or XV615. In one embodiment, one or more of the drugs for treating macular edema associated with uveitis described above is one or more of those listed above or herein. In combination with more agents or other agents known in the art.
一実施形態では、糖尿病性黄斑浮腫を処置、防止、および/または改善する、薬物は、本明細書に説明されるデバイスおよび方法と併せて使用され、眼の上脈絡膜腔に送達される。さらなる実施形態では、薬物は、AKB9778、ベバシラニブナトリウム、Cand5、コリンフェノフィブラート、コルチジェクト、c−raf2−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、DE109、デキサメタゾン、DNA損傷誘導性転写物4オリゴヌクレオチド、FOV2304、iCo007、KH902、MP0112、NCX434、オプチナ、オズルデックス、PF4523655、SAR1118、シロリムス、SK0503、またはトリリピックスである。一実施形態では、糖尿病性黄斑浮腫を処置する上記に説明される薬物のうちの1つまたはそれを上回るものは、上記もしくは本明細書に列挙された1つまたはそれを上回る作用物質または当該分野において公知の他の作用物質と組み合わせられる。 In one embodiment, a drug that treats, prevents, and / or ameliorates diabetic macular edema is used in conjunction with the devices and methods described herein and delivered to the suprachoroidal space of the eye. In a further embodiment, the drug is AKB9778, sodium bevacilanib, Cand5, choline fenofibrate, corject, c-raf2-methoxyethyl phosphorothioate oligonucleotide, DE109, dexamethasone, DNA damage inducing transcript 4 oligo Nucleotide, FOV2304, iCo007, KH902, MP0112, NCX434, Optina, Ozuldex, PF4523655, SAR1118, sirolimus, SK0503, or trilipix. In one embodiment, one or more of the above-described drugs for treating diabetic macular edema is one or more of the agents listed above or herein or in the field In combination with other agents known in the art.
一実施形態では、本明細書に提供される方法およびデバイスは、ブドウ膜炎(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫、滲出型AMD、CNV、RVOに関連する滲出型AMD、またはCNVに関連する滲出型AMDを処置するために、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドを処置の必要があるヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達するために使用される。別の実施形態では、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドは、本明細書に説明される方法のうちの1つを介して送達される。 In one embodiment, the methods and devices provided herein are associated with uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema associated with uveitis, wet AMD, CNV, RVO To treat wet AMD, or wet AMD associated with CNV, triamcinolone or triamcinolone acetonide is used to deliver to the choroidal space of the eye of a human subject in need of treatment. In another embodiment, triamcinolone or triamcinolone acetonide is delivered via one of the methods described herein.
一実施形態では、治療処方物は、細胞の懸濁液、例えば、網膜幹細胞の懸濁液を備える。一実施形態では、神経幹細胞(NSC)の懸濁液が、本明細書に提供されるデバイスおよび/または方法のうちの1つを介してSCSに投与される。NSCは、神経系の主な細胞表現型に分化することができる自己複製性の多分化能性細胞である。それらは、ヒトを含む、成体哺乳動物脳組織から単離された。一実施形態では、網膜幹細胞(RSC)の懸濁液が、本明細書に提供されるデバイスおよび/または方法のうちの1つを介してSCSに投与される。発生初期に、網膜幹細胞(RSC)は、全網膜細胞型を生じる有力なドナーソースである。これらの細胞は、単離し、拡大し、上皮成長因子および線維芽細胞成長因子等の成長因子の存在下でこれらの細胞を培養することによって網膜神経細胞に分化させることができる。さらに別の実施形態では、成体幹細胞または間葉系幹細胞(MSC)の懸濁液が、本明細書に提供されるデバイスおよび/または方法のうちの1つを介して、その必要がある患者のSCSに投与される。本明細書に提供されるデバイスおよび方法を介した投与に適応される他の細胞タイプには、限定ではないが、造血幹細胞(HSC)、ヒト胚性幹細胞(hESC)、網膜前駆細胞、内皮前駆細胞、またはその組み合わせが含まれる。 In one embodiment, the therapeutic formulation comprises a suspension of cells, eg, a suspension of retinal stem cells. In one embodiment, a suspension of neural stem cells (NSC) is administered to the SCS via one of the devices and / or methods provided herein. NSCs are self-replicating pluripotent cells that can differentiate into the major cellular phenotypes of the nervous system. They have been isolated from adult mammalian brain tissue, including humans. In one embodiment, a suspension of retinal stem cells (RSC) is administered to the SCS via one of the devices and / or methods provided herein. Early in development, retinal stem cells (RSCs) are a potent donor source that produces all retinal cell types. These cells can be isolated, expanded, and differentiated into retinal neurons by culturing these cells in the presence of growth factors such as epidermal growth factor and fibroblast growth factor. In yet another embodiment, a suspension of adult stem cells or mesenchymal stem cells (MSCs) of a patient in need thereof via one of the devices and / or methods provided herein. Administered to SCS. Other cell types adapted for administration via the devices and methods provided herein include, but are not limited to, hematopoietic stem cells (HSC), human embryonic stem cells (hESC), retinal progenitor cells, endothelial progenitor cells Cells or combinations thereof are included.
一実施形態では、Arch Ophthalmol.2004;122(4):621−627(あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる)に説明される幹細胞のうちの1つまたはそれを上回るものが、本明細書に説明されるデバイスまたは方法を介して、患者に送達される。 In one embodiment, Arch Ophthalmol. 2004; 122 (4): 621-627 (for all purposes, one or more of the stem cells described herein is incorporated herein by reference in its entirety). Delivered to the patient via the device or method described in the document.
本明細書に提供される方法およびデバイスを介して送達される、「治療処方物」は、一実施形態では、水溶液または懸濁液であって、有効量の薬物または治療作用物質、例えば、細胞懸濁液を備える。いくつかの実施形態では、治療処方物は、流体薬物処方物である。「薬物処方物」は、薬物の処方物であって、これは、典型的には、当該分野において公知の1つまたはそれを上回る薬学的に容認可能な賦形剤材料を含む。用語「賦形剤」は、取扱、安定性、分散性、湿潤性、放出速度、および/または薬物の注射を促進するように意図される、処方物の任意の非有効成分を指す。一実施形態では、賦形剤は、水または生理食塩水を含む、またはそれから成ってもよい。 A “therapeutic formulation” delivered via the methods and devices provided herein, in one embodiment, is an aqueous solution or suspension, which is an effective amount of a drug or therapeutic agent, eg, a cell. Provide suspension. In some embodiments, the therapeutic formulation is a fluid drug formulation. A “drug formulation” is a drug formulation, which typically includes one or more pharmaceutically acceptable excipient materials known in the art. The term “excipient” refers to any inactive ingredient of the formulation intended to facilitate handling, stability, dispersibility, wettability, release rate, and / or drug injection. In one embodiment, the excipient may comprise or consist of water or saline.
ブドウ膜炎(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫(例えば、非感染性ブドウ膜炎)、滲出型AMD、CNV、RVOに関連する滲出型AMD、またはCNVに関連する滲出型AMDの処置のためにヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達される、治療処方物は、液状薬、適切な溶媒に薬物または治療薬を含む溶液、もしくは液体懸濁液の形態であり得る。液体懸濁液は、注入のための好適な液体ビヒクル中に分散されるマイクロ粒子またはナノ粒子を含んでもよい。種々の実施形態では、薬物は、液体ビヒクル、マイクロ粒子もしくはナノ粒子、またはビヒクルおよび粒子の両方内に含まれる。薬物処方物は、上脈絡膜腔の中に、およびその中で、ならびに周囲後眼部組織の中に流動するために十分な流体である。一実施形態では、流体薬物処方物の粘度は、37℃で約1cPである。 Uveitis (eg, non-infectious uveitis), macular edema associated with uveitis (eg, non-infectious uveitis), wet AMD, CNV, wet AMD associated with RVO, or CNV A therapeutic formulation delivered to the suprachoroidal space of a human subject's eye for treatment of associated wet AMD is a liquid drug, a solution containing the drug or therapeutic agent in an appropriate solvent, or a liquid suspension It can be in form. Liquid suspensions may include microparticles or nanoparticles dispersed in a suitable liquid vehicle for injection. In various embodiments, the drug is contained within a liquid vehicle, microparticle or nanoparticle, or both vehicle and particle. The drug formulation is sufficient fluid to flow into and within the suprachoroidal space and into the surrounding posterior ocular tissue. In one embodiment, the viscosity of the fluid drug formulation is about 1 cP at 37 ° C.
一実施形態では、薬物処方物(例えば、流体薬物処方物)は、マイクロ粒子またはナノ粒子を含み、そのいずれかは、少なくとも1つの薬物を含む。望ましくは、マイクロ粒子またはナノ粒子は、上脈絡膜腔および周囲後眼部組織の中に薬物の制御された放出を提供する。本明細書で使用されるように、用語「マイクロ粒子」は、マイクロスフィア、マイクロカプセル、マイクロ粒子、およびビーズを包含し、約1μm〜約100μm、例えば、約1〜約25μmまたは約1μm〜約7μmの数平均直径を有する。「ナノ粒子」は、約1nm〜約1000nmの平均直径を有する、粒子である。マイクロ粒子は、一実施形態では、約3μmまたはそれ未満のD50を有する。さらなる実施形態では、D50は、約2μmである。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のD50は、約2μmまたはそれ未満である。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のD50は、約1000nmまたはそれ未満である。一実施形態では、薬物処方物は、約10μmまたはそれ未満のD99を有する、マイクロ粒子を備える。マイクロ粒子は、一実施形態では、約3μmまたはそれ未満のD50を有する。さらなる実施形態では、D50は、約2μmである。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のD50は、約2μmまたはそれ未満である。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のD50は、約1000nmまたはそれ未満である。一実施形態では、薬物処方物は、約10μmまたはそれ未満のD99を有する、マイクロ粒子を備える。マイクロ粒子は、一実施形態では、約3μmまたはそれ未満のD50を有する。さらなる実施形態では、D50は、約2μmである。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のD50は、約2μmまたはそれ未満である。別の実施形態では、薬物処方物内の粒子のD50は、約100nm〜約1000nmである。一実施形態では、薬物処方物は、約1000nm〜約10μmのD99を有する、マイクロ粒子を備える。マイクロ粒子は、一実施形態では、約1μm〜約5μmまたはそれ未満のD50を有する。別の実施形態では、薬物処方物は、約10μmのD99を有する、粒子を備える。別の実施形態では、処方物内の粒子のD99は、約10μm未満、または約9μm未満、または約7μm未満、または約3μm未満である。さらなる実施形態では、マイクロ粒子またはナノ粒子は、抗炎症薬を備える。さらなる実施形態では、抗炎症薬は、トリアムシノロンである。 In one embodiment, the drug formulation (eg, fluid drug formulation) includes microparticles or nanoparticles, either of which includes at least one drug. Desirably, the microparticles or nanoparticles provide controlled release of the drug into the suprachoroidal space and surrounding posterior ocular tissue. As used herein, the term “microparticle” includes microspheres, microcapsules, microparticles, and beads, from about 1 μm to about 100 μm, such as from about 1 to about 25 μm or from about 1 μm to about It has a number average diameter of 7 μm. A “nanoparticle” is a particle having an average diameter of about 1 nm to about 1000 nm. The microparticles, in one embodiment, have a D 50 of about 3 μm or less. In a further embodiment, D 50 is about 2 μm. In another embodiment, the D 50 of the particles in the drug formulation is about 2 μm or less. In another embodiment, the D 50 of the particles in the drug formulation is about 1000 nm or less. In one embodiment, the drug formulation comprises microparticles having a D 99 of about 10 μm or less. The microparticles, in one embodiment, have a D 50 of about 3 μm or less. In a further embodiment, D 50 is about 2 μm. In another embodiment, the D 50 of the particles in the drug formulation is about 2 μm or less. In another embodiment, the D 50 of the particles in the drug formulation is about 1000 nm or less. In one embodiment, the drug formulation comprises microparticles having a D 99 of about 10 μm or less. The microparticles, in one embodiment, have a D 50 of about 3 μm or less. In a further embodiment, D 50 is about 2 μm. In another embodiment, the D 50 of the particles in the drug formulation is about 2 μm or less. In another embodiment, D 50 of the particles in the drug formulation is about 100nm~ about 1000 nm. In one embodiment, the drug formulation comprises microparticles having a D 99 of about 1000 nm to about 10 μm. The microparticles, in one embodiment, have a D 50 of about 1 μm to about 5 μm or less. In another embodiment, the drug formulation comprises particles having a D 99 of about 10 μm. In another embodiment, D 99 of the particles in the formulation is less than about 10 [mu] m, or less than about 9 .mu.m, or less than about 7 [mu] m, or less than about 3 [mu] m. In a further embodiment, the microparticle or nanoparticle comprises an anti-inflammatory agent. In a further embodiment, the anti-inflammatory drug is triamcinolone.
マイクロ粒子およびナノ粒子は、球状形状であってもよい、またはそうではなくてもよい。「マイクロカプセル」および「ナノカプセル」は、外殻が別の材料のコアを包囲するマイクロ粒子およびナノ粒子として定義される。コアは、液体、ゲル、固体、気体、またはその組み合わせであり得る。ある場合には、マイクロカプセルまたはナノカプセルは、外殻が気体のコアを包囲しており、薬物が外殻表面上、外殻自体の内部、またコア中に配置された「マイクロ気泡」または「ナノ気泡」であり得る(マイクロ気泡およびナノ気泡は、診断用の当該分野で公知の音響振動に応答する、またはマイクロ気泡を破裂させてその負荷量を選択された眼球組織部位に/その中に放出し得る。)「マイクロスフィア」および「ナノスフィア」は、中実球体であることができる、多孔性であって、マトリクス材料もしくはシェル内の細孔または空隙によって形成されるスポンジまたはハニカム構造を含むことができる、または複数の離散空隙をマトリクス材料もしくはシェル内に含むことができる。マイクロ粒子またはナノ粒子はさらに、マトリクス材料を含んでもよい。シェルまたはマトリクス材料は、ポリマー、アミノ酸、サッカリド、またはマイクロカプセル化の当該分野において公知の他の材料であってもよい。 Microparticles and nanoparticles may or may not be spherical. “Microcapsules” and “nanocapsules” are defined as microparticles and nanoparticles whose outer shell surrounds a core of another material. The core can be a liquid, gel, solid, gas, or a combination thereof. In some cases, a microcapsule or nanocapsule has a “microbubble” or “wherein the outer shell surrounds a gas core and the drug is placed on the surface of the shell, within the shell itself, or in the core. (Microbubbles and nanobubbles are responsive to acoustic vibrations known in the art for diagnostics, or rupture the microbubbles to load it into / in the selected ocular tissue site "Microspheres" and "nanospheres" are porous, sponge or honeycomb structures formed by pores or voids in a matrix material or shell, which can be solid spheres. A plurality of discrete voids can be included in the matrix material or shell. The microparticle or nanoparticle may further comprise a matrix material. The shell or matrix material may be a polymer, amino acid, saccharide, or other material known in the art of microencapsulation.
薬物含有マイクロ粒子またはナノ粒子は、水性または非水性液体ビヒクル中に懸濁されてもよい。液体ビヒクルは、薬学的に容認可能な水溶液であってもよく、随意に、界面活性剤をさらに含んでもよい。薬物自体のマイクロ粒子またはナノ粒子は、粒子からの薬物放出速度を制御することが当該分野において公知である、ポリマー、ポリサッカリド、界面活性剤等の賦形剤材料を含んでもよい。 Drug-containing microparticles or nanoparticles may be suspended in an aqueous or non-aqueous liquid vehicle. The liquid vehicle may be a pharmaceutically acceptable aqueous solution and optionally further comprise a surfactant. The microparticles or nanoparticles of the drug itself may include excipient materials such as polymers, polysaccharides, surfactants, etc. that are known in the art to control the rate of drug release from the particles.
一実施形態では、薬物処方物はさらに、眼球組織の中への薬物の穿通/放出を向上させ得る、強膜内のコラーゲンまたはGAG線維を分解するために効果的作用物質を含む。本作用物質は、例えば、ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、またはそれらの組み合わせ等の酵素であってもよい。本方法の変形例では、酵素は、薬物の注入前または後の別個のステップにおいて眼球組織に投与される。酵素および薬物は、同一部位に投与される。 In one embodiment, the drug formulation further comprises an agent effective to degrade collagen or GAG fibers in the sclera, which may improve drug penetration / release into the ocular tissue. The agent may be an enzyme such as, for example, hyaluronidase, collagenase, or combinations thereof. In a variation of the method, the enzyme is administered to the ocular tissue in a separate step before or after drug injection. The enzyme and drug are administered at the same site.
別の実施形態では、薬物処方物は、投与に応じて相変化を受けるものである。例えば、液体薬物処方物は、中空マイクロニードルを通して上脈絡膜腔の中に注射されてもよく、これは、次いで、ゲル化し、薬物が、制御放出のために、ゲルから拡散する。 In another embodiment, the drug formulation undergoes a phase change upon administration. For example, a liquid drug formulation may be injected through the hollow microneedle into the suprachoroidal space, which then gels and the drug diffuses out of the gel for controlled release.
治療物質は、一実施形態では、1つまたはそれを上回るポリマー賦形剤とともに処方され、治療物質移行を限定し、および/または処方物の粘度を増加させる。ポリマー賦形剤は、原位置で粘性ゲル状材料として作用し、それによって、上脈絡膜腔の領域の中に拡散し、薬物を均一に分散および留保するように選択および処方されてもよい。ポリマー賦形剤は、一実施形態では、適切な粘度、流動、および溶解性質を提供するように選択および処方される。例えば、カルボキシメチルセルロースが、一実施形態では、ゲル状材料を上脈絡膜腔内に形成するために使用される。ポリマーの粘度は、一実施形態では、疎水性部分の付加等の会合性質を増加させるポリマーへの適切な化学修飾、より高い分子量のポリマーの選択、または適切な界面活性剤を有する処方物によって向上される。 The therapeutic agent is, in one embodiment, formulated with one or more polymer excipients to limit therapeutic agent transfer and / or increase the viscosity of the formulation. The polymer excipient may be selected and formulated to act as a viscous gel-like material in situ, thereby diffusing into the region of the suprachoroidal space and uniformly dispersing and retaining the drug. The polymer excipient is, in one embodiment, selected and formulated to provide appropriate viscosity, flow, and solubility properties. For example, carboxymethylcellulose is used in one embodiment to form a gel material in the superior choroidal space. The viscosity of the polymer, in one embodiment, is improved by appropriate chemical modifications to the polymer that increase association properties such as the addition of hydrophobic moieties, selection of higher molecular weight polymers, or formulations with appropriate surfactants. Is done.
治療処方物の溶解性質は、一実施形態では、ポリマー賦形剤の水溶性、分子量、および濃度を、小ゲージ針を通じた送達および上脈絡膜腔中の局在の両方を可能にする適切な揺変性範囲に合わせることによって調整される。ポリマー賦形剤は、材料および組み込まれた薬物の移動または溶解をさらに限定するために送達後に粘度を増加させる、または架橋するように処方されてもよい。 The solubility properties of the therapeutic formulation, in one embodiment, allow the water solubility, molecular weight, and concentration of the polymer excipient to be adequately tuned to allow both delivery through a small gauge needle and localization in the suprachoroidal space. It is adjusted by adjusting to the denaturation range. The polymeric excipient may be formulated to increase viscosity or crosslink after delivery to further limit the migration or dissolution of the material and the incorporated drug.
生理学的に互換性があって、本明細書に説明される治療処方物におけるポリマー賦形剤としての使用ならびに本明細書に説明される方法およびデバイスを介した送達のために好適である、水溶性ポリマーには、限定ではないが、合成ポリマー(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリヒドロキシエチルメタクリラート、ポリプロピレングリコール、およびプロピレンオキシド等)、および生体高分子(セルロース誘導体、キチン誘導体、アルギナート、ゼラチン、デンプン誘導体、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、および他のグリコサミノグリカン等)、ならびにそのようなポリマーの混合物またはコポリマーが含まれる。ポリマー賦形剤は、一実施形態では、ポリマーの濃度、分子量、水溶性、架橋、酵素不安定性、および組織接着性によって制御される速度で長期間溶解可能なように選択される。 An aqueous solution that is physiologically compatible and suitable for use as a polymeric excipient in the therapeutic formulations described herein and for delivery via the methods and devices described herein. Examples of the functional polymer include, but are not limited to, synthetic polymers (such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyethylene oxide, polyhydroxyethyl methacrylate, polypropylene glycol, and propylene oxide), and biopolymers (cellulose derivatives, chitin derivatives). , Alginates, gelatin, starch derivatives, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, dermatan sulfate, and other glycosaminoglycans), and mixtures or copolymers of such polymers. The polymer excipient is, in one embodiment, selected so that it can dissolve for a long period of time at a rate controlled by the concentration, molecular weight, water solubility, crosslinking, enzyme instability, and tissue adhesion of the polymer.
一実施形態では、粘性調整剤が、本明細書に説明される方法および/またはデバイスのうちの1つによって送達される治療処方物中に存在する。さらなる実施形態では、粘性調整剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである。別の実施形態では、処方物は、ポリ(ヒドロキシメチルメタクリラート)、ポリ(N−ビニルピロリドン)、ポリビニルアルコール、またはカーボポール等のアクリル酸ポリマー等のゲル化剤を含む。 In one embodiment, the viscosity modifier is present in a therapeutic formulation delivered by one of the methods and / or devices described herein. In further embodiments, the viscosity modifier is polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, or hydroxypropyl cellulose. In another embodiment, the formulation comprises a gelling agent such as poly (hydroxymethyl methacrylate), poly (N-vinyl pyrrolidone), polyvinyl alcohol, or an acrylic acid polymer such as carbopol.
一実施形態では、治療処方物は、リポソーム処方物として、本明細書に説明される方法および/またはデバイスのうちの1つを介して送達される。 In one embodiment, the therapeutic formulation is delivered as a liposomal formulation via one of the methods and / or devices described herein.
リポソームは、種々の方法によって生成されることができる。Banghamの手順(J. Mol. Biol., J Mol Biol.13(1):238−52,1965)は、通常の多重膜小胞(MLV)を生成する。Lenk et al.(米国特許第4,522,803号、第5,030,453号、および第5,169,637号)、Fountain et al.(米国特許第4,588,578号)、およびCullis et al.(米国特許第4,975,282号)は、その各水性区画中の層間溶質分布が実質的に等しい多重膜リポソームの生成方法を開示している。Paphadjopoulos et al.の米国特許第4,235,871号は、逆相蒸発によるオリゴラメラリポソームの調製を開示している。本段落中の各特許参照文献は、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。 Liposomes can be produced by a variety of methods. Bangham's procedure (J. Mol. Biol., J Mol Biol. 13 (1): 238-52, 1965) produces normal multilamellar vesicles (MLV). Lenk et al. (US Pat. Nos. 4,522,803, 5,030,453, and 5,169,637), Fountain et al. (US Pat. No. 4,588,578), and Cullis et al. (US Pat. No. 4,975,282) discloses a method for producing multilamellar liposomes in which the distribution of interlaminar solutes in each aqueous compartment is substantially equal. Paphadjopoulos et al. U.S. Pat. No. 4,235,871 discloses the preparation of oligolamellar liposomes by reverse phase evaporation. Each patent reference in this paragraph is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes.
一実施形態では、リポソーム処方物は、リン脂質を含む。さらなる実施形態では、リポソーム処方物は、コレステロール等のステロールを含む。 In one embodiment, the liposomal formulation comprises a phospholipid. In a further embodiment, the liposomal formulation comprises a sterol, such as cholesterol.
別の実施形態では、リポソーム処方物は、単一ラメラ小胞を含む。単一ラメラ小胞は、いくつかの技法、例えば、Cullis et al.(米国特許第5,008,050号)およびLoughrey et al.(米国特許第5,059,421号)の押出成形によって、MLVから生成されることができる。超音波処理および均質化が、より大きなリポソームからより小さな単層リポソームを生成するために使用されることができる(例えば、Paphadjopoulos et al., Biochim. Biophys. Acta., 135:624−638,1967;Deamer,米国特許第4,515,736;およびChapman et al., Liposome Technol.,1984,pp.1−18参照)。これらおよび他のリポソーム生成方法の概説は、文献Liposomes, Marc Ostro, ed., Marcel Dekker, Inc., New York,1983,Chapter 1(その関連部分は、参照することによって本明細書に組み込まれる)に見出され得る。また、Szoka, Jr. et al.(1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9:467)も参照されたい。本段落中の各文献は、あらゆる目的のために、参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる。 In another embodiment, the liposomal formulation comprises a single lamellar vesicle. Single lamellar vesicles have been described in several techniques, for example, Cullis et al. (US Pat. No. 5,008,050) and Loughley et al. (US Pat. No. 5,059,421) can be produced from MLV by extrusion. Sonication and homogenization can be used to generate smaller unilamellar liposomes from larger liposomes (eg, Paphadjopoulos et al., Biochim. Biophys. Acta., 135: 624-638, 1967). Deamer, U.S. Pat. No. 4,515,736; and Chapman et al., Liposome Technol., 1984, pp. 1-18). A review of these and other methods of liposome production can be found in the literature Liposomes, Marc Ostro, ed. , Marcel Dekker, Inc. , New York, 1983, Chapter 1, the relevant portions of which are incorporated herein by reference. In addition, Szoka, Jr. et al. (1980, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467). Each document in this paragraph is hereby incorporated by reference in its entirety for all purposes.
上記に説明されるように、例えば、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはRVOに関連する黄斑浮腫を処置するために、本明細書に説明される方法を介して上脈絡膜腔に送達される薬物処方物は、1つまたはそれを上回るさらなる薬物とともに投与されることができる。1つまたはそれを上回るさらなる薬物は、一実施形態では、初期薬物処方物と同一処方物中に存在する。別の実施形態では、1つまたはそれを上回るさらなる薬物は、第2の処方物中に存在する。さらなる実施形態では、第2の薬物処方物は、本明細書に説明される非外科的SCS送達方法を介して、その必要がある患者に送達される。代替として、第2の薬物処方物は、硝子体内に、前房内に、テノン嚢下で、経口で、局部的に、または非経口で、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはRVOに関連する黄斑浮腫の処置の必要があるヒト被験体に送達される。一実施形態では、VEGFアンタゴニストは、抗炎症化合物と併せて、本明細書に開示される方法および/またはデバイスのうちの1つを介して、ブドウ膜炎に関連する黄斑浮腫またはRVOに関連する黄斑浮腫の処置の必要があるヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達される。いくつかの実施形態では、薬物処方物は、アフリベルセプトを含む。 As described above, for example, drugs delivered to the suprachoroidal space via the methods described herein to treat macular edema associated with uveitis or macular edema associated with RVO The formulation can be administered with one or more additional drugs. One or more additional drugs, in one embodiment, are present in the same formulation as the initial drug formulation. In another embodiment, one or more additional drugs are present in the second formulation. In further embodiments, the second drug formulation is delivered to a patient in need thereof via the non-surgical SCS delivery method described herein. Alternatively, the second drug formulation is associated with macular edema or RVO associated with uveitis in the vitreous, in the anterior chamber, subtenon, orally, locally, or parenterally. Delivered to a human subject in need of treatment for macular edema. In one embodiment, the VEGF antagonist is associated with macular edema or RVO associated with uveitis via one of the methods and / or devices disclosed herein in combination with an anti-inflammatory compound. Delivered to the upper choroidal space of the eye of a human subject in need of treatment for macular edema. In some embodiments, the drug formulation comprises aflibercept.
上記に説明されるように、上脈絡膜送達に加え、ヒト被験体に送達される1つまたはそれを上回るさらなる薬物は、硝子体内(IVT)投与(例えば、硝子体内注射、硝子体内インプラント、または点眼薬)を介して送達されることができる。IVT投与の方法は、当該分野において周知である。IVTを介して投与され得る、薬物のクラスの実施例には、限定ではないが、VEGF調整因子、PDGF調整因子、抗炎症薬が含まれる。IVTを介して投与され得る、薬物の実施例には、限定ではないが、A0003、A0006、アセドロン、AdPEDF、アフリベルセプト、AG13958、アガニルセン、AGN208397、AKB9778、AL78898A、アミロイドP、新脈管形成阻害剤遺伝子療法、ARC1905、アウロコート、ベバシラニブナトリウム、ブリモニジン、ブリモニジン、酒石酸ブリモニジン、ブロムフェナクナトリウム、Cand5、CERE140、シガンクロー、CLT001、CLT003、CLT004、CLT005、補体成分5アプタマー(ペグ化)、補体因子D抗体、コルチジェクト、c−raf2−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、シクロスポリン、トリアムシノロン、DE109、デヌホソール四ナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジシテルチド、DNA損傷誘導性転写物4オリゴヌクレオチド、E10030、エカランチド、EG3306、Eos013、ESBA1008、ESBA105、アイリーア、FCFD4514S、フルオシノロンアセトニド、fms関連チロシンキナーゼ1オリゴヌクレオチド、ホミビルセンナトリウム、フォスブレタブリントロメタミン、FOV2301、FOV2501、ガンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、GS101、GS156、ヒアルロニダーゼ、IBI20089、iCo007、イルビエン、INS37217、イソネプ、JSM6427、カルビター、KH902、レルデリムマブ、LFG316、ルセンティス(登録商標)、M200、マクゲン、マキュエイド、マイクロプラスミン、MK0140、MP0112、NCX434、ニューロトロフィン4遺伝子、OC10X、オクリプラスミン、ORA102、オズルデックス、P144、P17、パロミド529、塩酸パゾパニブ、ペガプタニブナトリウム、血漿カリクレイン阻害剤、血小板由来成長因子βポリペプチドアプタマー(ペグ化)、POT4、PRM167、PRS055、QPI1007、ラニビズマブ、リスベラトロール、レチロン、網膜色素上皮特異的タンパク質65kDa遺伝子、レチサート、桿体由来錯体生存因子、RPE65遺伝子療法、RPGR遺伝子療法、RTP801、Sd−rxRNA、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードF膜1遺伝子、Sirna027、シロリムス、ソネプシズマブ、SRT501、STP601、TG100948、トラビオ、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリバリス、腫瘍壊死因子抗体、VEGF/rGel−Op、ベルテポルフィン、ビスダイン、ビトラーゼ、ビトラサート、ビトラベン、ビトリアルス、ボロシキシマブ、ヴォトリエント、XG102、キシブロム、XV615、およびザイブレスタットが含まれる。故に、本発明の方法は、本明細書に説明されるマイクロニードルデバイスを使用して上脈絡膜腔の中に投与される本明細書に開示される1つまたはそれを上回る薬物と組み合わせて、上記に列挙された薬物のうちの1つまたはそれを上回るものをIVTを介して投与するステップを含む。 As explained above, in addition to suprachoroidal delivery, one or more additional drugs delivered to a human subject may be administered intravitreally (IVT) (eg, intravitreal injection, intravitreal implants, or eye drops). Drug). Methods of IVT administration are well known in the art. Examples of classes of drugs that can be administered via IVT include, but are not limited to, VEGF modulators, PDGF modulators, anti-inflammatory drugs. Examples of drugs that can be administered via IVT include, but are not limited to, A0003, A0006, acedron, AdPEDF, aflibercept, AG13958, aganylsen, AGN208397, AKB9778, AL78898A, amyloid P, angiogenesis inhibition Drug gene therapy, ARC1905, Aurocoat, sodium bevacilanib, brimonidine, brimonidine, brimonidine tartrate, sodium bromfenac, Cand5, CRE140, ciganclo, CLT001, CLT003, CLT004, CLT005, complement component 5 aptamer (pegylated), Complement factor D antibody, cortiject, c-raf2-methoxyethyl phosphorothioate oligonucleotide, cyclosporine, triamcinolone, DE109, denufoso Tetrasodium, dexamethasone, dexamethasone phosphate, dicitertide, DNA damage-inducing transcript 4 oligonucleotide, E10030, ecarantide, EG3306, Eos013, ESBA1008, ESBA105, Eirea, FCFD4514S, fluocinolone acetonide, fms-related tyrosine kinase 1 oligo nucleotides, Homi building Sen sodium phosphate blur tab phosphorus tromethamine, FOV2301, FOV2501, ganciclovir, ganciclovir sodium, GS101, GS156, hyaluronidase, IBI20089, iCo007, Irubien, INS37217, Isonepu, JSM6427, Karubita, KH902, Reruderimumabu, LFG316, Lucentis ( registered trademark), M200, Macugen Macueid, microplasmin, MK0140, MP0112, NCX434, neurotrophin 4 gene, OC10X, ocriplasmin, ORA102, ozuldex, P144, P17, paromido 529, pazopanib hydrochloride, pegaptanib sodium, plasma kallikrein inhibitor, platelet derived growth factor β polypeptide aptamer (pegylated), POT4, PRM167, PRS055, QPI1007, ranibizumab, resveratrol, retilon, retinal pigment epithelium-specific protein 65 kDa gene, retisate, rod-derived complex survival factor, RPE65 gene therapy, RPGR gene therapy , RTP801, Sd-rxRNA, serpin peptidase inhibitor clade F membrane 1 gene, Sirna027, sirolimus, sonepizumab, SRT 01, STP601, TG10088, Trabio, Triamcinolone, Triamcinolone acetonide, Trivaris, Tumor necrosis factor antibody, VEGF / rGel-Op, Verteporfin, Bisdyne, Vitorase, Vitrasart, Vitraben, Vitrials, Borociximab, Votrient, XG102, Xibrome , And Zybrestat. Thus, the methods of the present invention can be used in combination with one or more drugs disclosed herein that are administered into the suprachoroidal space using the microneedle device described herein. Administering one or more of the drugs listed in I.V. via IVT.
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、1つまたはそれを上回る薬物をIVTを介して、1つまたはそれを上回る薬物をSCSを介して投与するステップを含む。本発明者らは、驚くべきことに、薬物処方物のSCS投与が、本明細書に開示される眼球障害のうちの1つまたはそれを上回るものを処置するためにIVT投与される薬物の有効性を改善することを見出した。例えば、いくつかの実施形態では、生物剤のIVT投与に付随する抗炎症薬のSCS投与は、生物学的処置の有効性を著しく改善する。いくつかの実施形態では、IVTを介して投与される薬物およびSCSに投与された薬物は、相乗的に作用する。相乗的に作用する、2つまたはそれを上回る化合物は、2つの化合物の組み合わせられた効果が、単独で投与されるときの各化合物の個々の効果の和を上回るように相互作用する。例えば、いくつかの実施形態では、SCS投与によって投与される薬物(例えば、TA)と組み合わせられるIVT投与される生物剤(例えば、アフリベルセプト)は、相乗的に作用し、眼球障害(例えば、黄斑浮腫)を処置する。 In some embodiments, the methods provided herein include administering one or more drugs via IVT and one or more drugs via SCS. The inventors have surprisingly found that the SCS administration of a drug formulation is effective for drugs administered IVT to treat one or more of the ocular disorders disclosed herein. Found to improve the sex. For example, in some embodiments, SCS administration of an anti-inflammatory agent associated with IVT administration of a biological agent significantly improves the effectiveness of the biological treatment. In some embodiments, the drug administered via IVT and the drug administered to the SCS act synergistically. Two or more compounds acting synergistically interact such that the combined effect of the two compounds exceeds the sum of the individual effects of each compound when administered alone. For example, in some embodiments, an IVT administered biological agent (eg, aflibercept) combined with a drug (eg, TA) administered by SCS administration acts synergistically and causes ocular disorders (eg, Treat macular edema).
本発明は、以下の実施例を参照してさらに例証される。しかしながら、これらの実施例は、上記に説明される実施形態と同様に、例証であって、本発明の範囲をいかようにも制限するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。 The invention is further illustrated with reference to the following examples. However, it should be noted that these examples, like the embodiments described above, are illustrative and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way.
(実施例1)上脈絡膜腔への送達のためのトリアムシノロン処方物
トリアムシノロンを、本明細書中に提供した方法およびデバイスを使用して上脈絡膜腔に送達させる。トリアムシノロン処方物を、1つの実施形態では、以下の表2中の7つの処方物のうちの1つから選択する。
(実施例2)非感染性ブドウ膜炎患者における上脈絡膜腔に投与したトリアムシノロンアセトニドの第1/2相オープンラベル安全性および忍容性研究
非感染性ブドウ膜炎と診断された患者におけるSCS中へのTA(トリエセンスTMとして投与したトリアムシノロンアセトニド)の単回注射の安全性および忍容性を評価するように臨床試験をデザインした。
Example 2 Phase 1/2 Open Label Safety and Tolerability Study of Triamcinolone Acetonide Administered into the Suprachoroidal Cavity in Patients with Non-Infectious Uveitis SCS in Patients Diagnosed with Non-Infectious Uveitis A clinical trial was designed to evaluate the safety and tolerability of a single injection of TA into it (triamcinolone acetonide administered as Triesence ™ ).
各mLのトリエセンスTMの滅菌水性懸濁液から4mgのトリアムシノロンアセトニドが得られ、この懸濁液は、等張性のための塩化ナトリウム、0.5%(w/v)カルボキシメチルセルロースナトリウム、および0.015%ポリソルベート80が添加されている。この懸濁液は、塩化カリウム、塩化カルシウム(二水和物)、塩化マグネシウム(六水和物)、酢酸ナトリウム(三水和物)、クエン酸ナトリウム(二水和物)、および注射用蒸留水も含む。標的値pH6〜7.5に調整するために水酸化ナトリウムおよび塩酸が存在していてもよい。 From each mL of sterile aqueous suspension of Triesense ™ 4 mg of triamcinolone acetonide was obtained, which was sodium chloride for isotonicity, 0.5% (w / v) sodium carboxymethylcellulose, and 0.015% polysorbate 80 is added. This suspension is composed of potassium chloride, calcium chloride (dihydrate), magnesium chloride (hexahydrate), sodium acetate (trihydrate), sodium citrate (dihydrate), and distilled for injection. Includes water. Sodium hydroxide and hydrochloric acid may be present to adjust to the target value pH 6-7.5.
この試験の主な目的は、単回上脈絡膜注射を介したSCS中へのトリアムシノロン投与によるブドウ膜炎患者(非感染性ブドウ膜炎−中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、または汎ブドウ膜炎)の処置の全体的な安全性および忍容性を評価することであった。適格基準には、黄斑浮腫または硝子体の濁り(ブドウ膜炎の一般的な合併症)のいずれかを経験した非感染性ブドウ膜炎を有する成人患者が含まれる。これは、TAのSCS投与がいずれかの容態の影響の低下によって患者の視覚を改善することができるかどうかを決定するためであった。試験参加条件として、患者のIOP(眼圧)は22mmHg以下でなければならない。 The primary purpose of this study was to treat patients with uveitis due to triamcinolone administration into the SCS via a single suprachoroidal injection (non-infectious uveitis-intermediate uveitis, posterior uveitis, or panuvea) To assess the overall safety and tolerability of the treatment). Eligibility criteria include adult patients with non-infectious uveitis who experienced either macular edema or vitreous turbidity (a common complication of uveitis). This was to determine if TA SCS administration could improve patient vision by reducing the effects of either condition. As a study participation condition, the patient's IOP (intraocular pressure) must be 22 mmHg or less.
具体的には、研究集団の特徴は以下の通りであった。
・男性および非妊娠女性(18歳以上)
・非感染性中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、または汎ブドウ膜炎
・緑内障による損傷がなく、「ステロイド」に応答しない
・両眼でBCVA20/200以上、悪い方の眼を登録した
・嚢胞様黄斑浮腫(CME)310μ以上、または硝子体の濁り1.5+以上
Specifically, the characteristics of the research group were as follows.
・ Men and non-pregnant women (over 18 years old)
・ Non-infectious middle uveitis, posterior uveitis, or panuveitis ・ No damage caused by glaucoma and does not respond to “steroids” ・ Both eyes with BCVA 20/200 or higher registered Cystic macular edema (CME) 310μ or more, or vitreous turbidity 1.5+ or more
さらに、以下の参加/除外基準を適用した。
・安定な6ヶ月間の全身免疫抑制療法(IMT)、安定な1ヶ月間のプレドニゾン
・6ヶ月間硝子体内のトリアムシノロンまたはデキサメタゾンの植え込みなし
・2ヶ月間抗VEGF硝子体内処置なし
・1ヶ月間のジフルプレドナート点眼薬なし
・3年間レチサート(登録商標)(フルオシノロンアセトニドの硝子体内移植片)なし
・6ヶ月間以内に眼科手術なし。
In addition, the following participation / exclusion criteria were applied.
• Stable 6 months of systemic immunosuppressive therapy (IMT), stable 1 month of prednisone • 6 months of no intravitreal triamcinolone or dexamethasone implantation • 2 months of no anti-VEGF intravitreal treatment • 1 month No difluprednate eye drops • 3 years Retisate® ( intravitreal graft of fluocinolone acetonide) None • No ophthalmic surgery within 6 months.
8人の患者(女性6人、男性2人)が登録し、処置された。患者集団の平均年齢は56.0歳であり、患者の年齢範囲は42歳〜78歳であった。7人の患者がCME基準に基づいた研究要件を満たし、4人の患者が硝子体の濁り基準1.5以上に基づいた研究要件を満たした。 Eight patients (6 women, 2 men) were enrolled and treated. The average age of the patient population was 56.0 years and the patient age range was 42-78 years. Seven patients met the study requirements based on the CME criteria, and four patients met the study requirements based on the vitreous turbidity criteria of 1.5 or higher.
登録した各患者に、1日目に4.0mg(100μL)のトリアムシノロンアセトニドを単回でSCSに微量注入した。患者は、注射の翌日に追跡検査のために来院し、さらなる8回の評価のために処置の1、2、4、8、12、16、20、および26週間後に来院した。患者は、患者の容態が悪化するか、そうでなければ、医師が得策であると決定した場合、医師の最善の医学的判断に基づいて、患者は、試験中の任意の時期に、任意の許容される治療を用いた他の処置を受けることができる。患者が他の処置を受けた場合、安全目的のために試験期間中患者を追跡したが、有効性の測定は、もはやその後考慮しなかった。 Each enrolled patient was microinjected into the SCS once with 4.0 mg (100 μL) of triamcinolone acetonide on day 1. Patients visited for follow-up on the day after injection and visited 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20, and 26 weeks after treatment for a further 8 evaluations. Based on the physician's best medical judgment, if the patient's condition worsens or otherwise determined by the physician, the patient may Other treatments with acceptable therapy can be received. If the patient received other treatments, he was followed for the duration of the study for safety purposes, but efficacy measurements were no longer considered.
患者の縁の4mm後ろに単回SCS注射を行い、注射直後に強膜の厚さの超音波評価を行った。 A single SCS injection was made 4 mm behind the patient's edge and an ultrasonic assessment of the scleral thickness was made immediately after the injection.
エンドポイント。主な安全性エンドポイントは、眼圧(IOP)のベースラインからの変化であった。最高矯正視力(すなわち、BCVA)の変化および過剰な網膜厚の変化に関する有効性エンドポイントも評価した。 end point. The primary safety endpoint was a change from baseline in intraocular pressure (IOP). Efficacy endpoints for changes in maximum corrected visual acuity (ie, BCVA) and excessive changes in retinal thickness were also evaluated.
安全性の結果。全被験体は、少なくとも1つの有害事象(AE)を有し、全部で37のAEが報告された。ほとんどのAEは、重症度が軽度または中程度であった(95%)。最も一般的に報告されたAEは疼痛であった。具体的には、4人の被験体で眼痛が報告された。しかし、全ての疼痛AEは軽度と報告され、TAのSCS注射に関連しなかった。1つの重篤な事象(無関係の肺塞栓症;SAE)が起こった。死亡は、報告されなかった。報告されたAEのおよそ半分(57%)は、眼の有害事象であった。4人の被験体における9つの眼AEは、TAのSCS注射に関連する可能性があると考えられた。 Safety result. All subjects had at least one adverse event (AE) and a total of 37 AEs were reported. Most AEs were mild or moderate in severity (95%). The most commonly reported AE was pain. Specifically, eye pain was reported in 4 subjects. However, all pain AEs were reported as mild and were not associated with TA SCS injections. One serious event (irrelevant pulmonary embolism; SAE) occurred. No deaths were reported. Approximately half (57%) of reported AEs were ocular adverse events. Nine ocular AEs in 4 subjects were considered likely to be related to SCS injections of TA.
8人の患者で有意なIOPの上昇は認められず、IOP低下薬を必要とする患者はいなかった。 Eight patients did not have a significant increase in IOP, and no patient needed an IOP-lowering drug.
図22中のグラフは、処置後の異なる時点で測定した試験中の患者のIOPの変化の平均を示す。以下の種々の測定時点の結果に含まれる患者数は変動しており、これは、4人の患者を異なる日に処置し、現時点で2人の患者のみが26週の観察期間を完了していたからである。 The graph in FIG. 22 shows the average change in the patient's IOP during the study, measured at different time points after treatment. The number of patients included in the results at the following various time points has fluctuated, because 4 patients were treated on different days and only 2 patients had completed the 26 week observation period at the present time. It is.
これらのIOP所見に加えて、薬物は一般に十分に忍容性を示した。肺塞栓症の病歴を有する1人の患者は、処置の10週間後に塞栓症のために入院した。この重篤な有害事象は、処置と無関係と考えられ、3日後に回復した。 In addition to these IOP findings, the drug was generally well tolerated. One patient with a history of pulmonary embolism was hospitalized for embolism after 10 weeks of treatment. This serious adverse event was considered unrelated to treatment and recovered after 3 days.
視力。BCVA(最高矯正視力)を、8人全ての患者について測定した。BCVAは、一般的な一定距離での患者の視力測定であり、変化を標準的な試視力表上の文字の読取数の相違として測定する。図23は、認められたBCVAの改善の平均をまとめている。8人の患者のうちの4人で、1日目のTAの単回上脈絡膜注射の26週間後にBCVAの有意な改善(約3ラインの増加)が認められた。 Sight. BCVA (best corrected visual acuity) was measured for all eight patients. BCVA is a general measurement of a patient's visual acuity at a fixed distance, and the change is measured as a difference in the number of characters read on a standard visual acuity table. FIG. 23 summarizes the average BCVA improvement observed. Four out of eight patients had a significant improvement in BCVA (approximately 3 line increase) 26 weeks after a single suprachoroidal injection of TA on day 1.
網膜厚。7人の黄斑浮腫患者を登録した。黄斑浮腫の変化を、網膜厚の変化を測定することによって評価した。黄斑浮腫患者の網膜厚は、網膜からの過剰な流体の除去とともに減少し、これは浮腫を発症した黄斑および網膜の他の部分の腫脹の減少を反映している。 Retinal thickness. Seven patients with macular edema were enrolled. Changes in macular edema were evaluated by measuring changes in retinal thickness. The retinal thickness of macular edema patients decreases with the removal of excess fluid from the retina, which reflects a decrease in macular and other parts of the retina that develop edema.
図24中のグラフは、試験日に認められた網膜厚の変化の平均をまとめている。26週目の黄斑浮腫の減少の平均は、SCS中への単回TA注射の処置後26週間にわたる観察において100ミクロンを超え、減少の範囲は76〜154ミクロンであった。7人の患者でCMEが平均約20パーセント減少したことが認められた。 The graph in FIG. 24 summarizes the average change in retinal thickness observed on the test day. The average reduction in macular edema at 26 weeks exceeded 100 microns in observations over 26 weeks after treatment with a single TA injection into SCS, with a range of reductions of 76-154 microns. Seven patients were found to have an average reduction of about 20 percent in CME.
1人の患者(52歳の女性)は、両眼に黄斑浮腫を伴う両側ブドウ膜炎を罹患していた。この女性を、一方の眼をSCS注射を介したTA(4mgTA)で処置し、他方の眼をテノン嚢下TA注射(20mgTA)で処置した。図25は、投薬セッション前および後のこの患者の眼のOCT画像を提供する。この患者の結果(図25)。上脈絡膜注射を介してTAで処した眼は、テノン嚢下注射と比較して網膜厚の減少が大きい(図25)。 One patient (a 52-year-old female) had bilateral uveitis with macular edema in both eyes. The woman was treated with one eye with TA via SCS injection (4 mg TA) and the other eye with subtenon TA injection (20 mg TA). FIG. 25 provides OCT images of this patient's eye before and after the dosing session. Results for this patient (Figure 25). Eyes treated with TA via superior choroidal injection have a greater decrease in retinal thickness compared to subtenon injection (FIG. 25).
25歳の男性患者は、両眼に黄斑浮腫を伴う両側ブドウ膜炎を罹患していた。患者の左眼をオズルデックスで処置し、右眼をTAで処置した。処置の4〜6週間後、上脈絡膜注射を介してTAで処置した眼は、硝子体内オズルデックス処置した眼よりも良く見えた(図26)。 A 25-year-old male patient suffered from bilateral uveitis with macular edema in both eyes. The patient's left eye was treated with ozuldex and the right eye was treated with TA. After 4-6 weeks of treatment, eyes treated with TA via suprachoroidal injection appeared better than eyes treated with intravitreal ozuldex (FIG. 26).
(実施例3)ブドウ膜炎後の黄斑浮腫を有する被験体の処置におけるCLS−TA(トリアムシノロンアセトニド注射懸濁液)の安全性および有効性を評価するための無作為化マスク化多施設研究
本実施例に記載の試験は、非感染性ブドウ膜炎後のMEを有する被験体の処置におけるCLS−TAの安全性および有効性を評価するための第2相の無作為化マスク化多施設研究である。本研究の目的は、非感染性ブドウ膜炎後のMEを有する被験体のCLS−TAの安全性および有効性を評価することである。2つの異なる用量(4mgおよび0.8mg)のCLS−TAを、それぞれ安全性および有効性について評価する。
Example 3 Randomized masked multicenter study to assess the safety and efficacy of CLS-TA (Triamcinolone Acetonide Injection Suspension) in the treatment of subjects with macular edema after uveitis The study described in this example is a phase II randomized masked multicenter to assess the safety and efficacy of CLS-TA in the treatment of subjects with ME after non-infectious uveitis Research. The purpose of this study is to evaluate the safety and efficacy of CLS-TA in subjects with ME after non-infectious uveitis. Two different doses (4 mg and 0.8 mg) of CLS-TA are evaluated for safety and efficacy, respectively.
経口コルチコステロイドは、依然として局所処置に応答しないブドウ膜炎患者の処置の主な第一選択であるが、その慢性使用は、特に骨に有毒であり得る(骨粗鬆症または成長遅延が含まれる)。非ステロイド性免疫抑制薬を、ブドウ膜炎を処置するために直接使用することができる、すなわち、コルチコステロイド節約療法として使用するか、容態が視力を脅かす場合に難治性ブドウ膜炎を制御するための薬剤として使用する。一般的に使用される薬剤は、シクロスポリンA、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびクロラムブシルである。シクロスポリンは有効であるが、特に高齢の患者で腎毒性を示す。シクロスポリンは単剤療法として稀にしか有効でなく、ブドウ膜炎の処置で使用することは稀である。メトトレキサートは忍容性が高く、長年有用な第1選択ステロイド節約剤である。メトトレキサートは多数の患者で非常に有効であるが、その作用の発現は非常に遅く(数ヶ月)、肝臓毒性および白血球数減少のリスクを伴う(Kalinina 2011)。同様に、メトトレキサートは有意な疲労および嘔気を引き起こし、患者によっては忍容するのが困難である。メトトレキサートはまた、妊娠中の使用は絶対禁忌である(胎児危険度分類カテゴリーX)。アザチオプリンは、メトトレキサートと同一クラスの別の薬物である。アザチオプリンも作用の発現が遅く、あまり忍容性が高くない場合がある。ミコフェノール酸モフェチルは、別のステロイド節約剤である。ミコフェノール酸モフェチルは、他の2つの薬剤よりも作用の発現がいくらか早いが、白血球数の減少および血圧の上昇を生じ得る。同様に、ミコフェノール酸モフェチルは、有意な胃腸副作用がある。シクロホスファミドおよび静脈内ステロイドは、救急処置に役立つ。クロラムブシルは有毒かつ発癌性を示すが、寛解速度を増加させ、短期治療に有用であり得る。要するに、上記の全ての全身薬は、有意な全身副作用のリスクを伴う。 Oral corticosteroids are the primary first choice for the treatment of patients with uveitis that still do not respond to topical treatment, but their chronic use can be particularly toxic to bone (including osteoporosis or growth retardation). Non-steroidal immunosuppressive drugs can be used directly to treat uveitis, i.e. used as corticosteroid-sparing therapy or control refractory uveitis if condition threatens vision Use as a drug for. Commonly used drugs are cyclosporin A, methotrexate, azathioprine, cyclophosphamide, and chlorambucil. Cyclosporine is effective but is nephrotoxic, especially in elderly patients. Cyclosporine is rarely effective as a monotherapy and is rarely used in the treatment of uveitis. Methotrexate is a well-tolerated first-line steroid sparing agent that has been useful for many years. Methotrexate is very effective in many patients, but its onset of action is very slow (months) and is associated with the risk of liver toxicity and white blood cell count reduction (Kalinina 2011). Similarly, methotrexate causes significant fatigue and nausea and is difficult to tolerate in some patients. Methotrexate is also absolutely contraindicated for use during pregnancy (fetal risk classification category X). Azathioprine is another drug in the same class as methotrexate. Azathioprine also has a slow onset of action and may not be well tolerated. Mycophenolate mofetil is another steroid sparing agent. Mycophenolate mofetil is somewhat faster onset of action than the other two drugs, but can result in decreased white blood cell count and increased blood pressure. Similarly, mycophenolate mofetil has significant gastrointestinal side effects. Cyclophosphamide and intravenous steroids are useful for first aid. Chlorambucil is toxic and carcinogenic, but increases the rate of remission and may be useful for short-term treatment. In short, all of the above systemic drugs carry a risk of significant systemic side effects.
この臨床研究を、プロトコル、ハーモナイゼーション国際会議(ICH)、GCPガイドライン、および他の適用可能な規制要件に従って実施する。研究集団は、全ての参加基準を満たし、かつ除外基準を満たさない非感染性ブドウ膜炎後の黄斑浮腫(ME)と診断されたおよそ20人の成人被験体(18歳またはそれを上回る)を含む。全被験体は、片眼に研究試薬の単回注射を受ける。およそ11の米国の施設で本研究の被験体を採用する。 This clinical study will be conducted in accordance with protocols, International Harmonization Conference (ICH), GCP guidelines, and other applicable regulatory requirements. The study population comprises approximately 20 adult subjects (18 years of age or older) who have been diagnosed with post-infectious uveitis macular edema (ME) who meet all participation criteria and do not meet the exclusion criteria. Including. All subjects receive a single injection of study reagent in one eye. Subjects from this study will be recruited at approximately 11 US facilities.
本研究に登録する被験体を、Heidelbergスペクトラリス(登録商標)を使用したSD−OCTによって測定し、Central Reading Centerによって確認した場合、中心窩亜領域の網膜厚が少なくとも310ミクロン(中心から1mmの平均網膜厚)である研究対象の眼内にMEを有する被験体から選択する。 The subjects enrolled in the study, as determined by SD-OCT using Heidelberg Spectra squirrel (registered trademark), when it is confirmed by the Central Reading Center, retinal thickness of the central窩亜region of 1mm at least 310 microns (center The average retinal thickness) is selected from subjects with ME in the study eye.
本研究で使用したトリアムシノロンの処方物(CLS−TA、トリアムシノロンアセトニド注射懸濁液)は、微量注射器を使用して100マイクロリットル(μL)中に4mgまで、または100マイクロリットル(μL)中に0.8mgまでを単回注射としてSCS中に投与するために処方された保存処理がされていない最終滅菌された水性懸濁液である。薬物製品は、単回使用を意図する。CLS−TAは、1.3mLの40mg/mLまたは8mg/mL滅菌TA懸濁液が充填されたゴム栓およびアルミニウムシール付きの2mL/13mmTopLyo(登録商標)単回使用バイアルとして供給されている。 The formulation of triamcinolone used in this study (CLS-TA, triamcinolone acetonide injection suspension) was made up to 4 mg in 100 microliters (μL) or in 100 microliters (μL) using a microinjector. Final sterile aqueous suspension with no preservative treatment formulated for administration in SCS as a single injection of up to 0.8 mg. The drug product is intended for single use. CLS-TA is supplied as 2mL / 13mmTopLyo (R) single use vials with rubber stoppers and aluminum seal 40 mg / mL or 8 mg / mL sterile TA suspension 1.3mL filled.
本研究は、4:1で無作為化した2治療群を有する。以下の表を参照。被験体を、100μLの体積の中に4mgのCLS−TAまたは100μLの体積の中に0.8mgのCLS−TAの単回注射を行うために4:1の比で無作為化する。研究員、対象患者、治験依頼者、および研究に関与する医薬品開発業務受託機関(CRO)のプロジェクトチームを、処置の割り当てに対してマスク化する。およそ11の米国施設の全員でおよそ20人の被験体を登録する。研究デザインは、およそ2ヶ月にわたって5回の来院を含む。被験体の研究は、70日間以下である。被験体に、1日目(来院2)(最初のスクリーニングのための来院(来院1)のおよそ1〜10日後)に処置を行う。被験体は、注射後2ヶ月間、安全性および有効性についてモニタリングが継続される。 The study has 2 treatment groups randomized 4: 1. See the table below. Subjects are randomized in a 4: 1 ratio to make a single injection of 4 mg CLS-TA in a 100 μL volume or 0.8 mg CLS-TA in a 100 μL volume. Mask researchers, target patients, sponsors, and contract research organization (CRO) project teams involved in the study against treatment assignments. Enroll approximately 20 subjects across approximately 11 US facilities. The study design includes 5 visits over approximately 2 months. Subject studies are 70 days or less. Subjects are treated on day 1 (Visit 2) (approximately 1-10 days after the first screening visit (Visit 1)). Subjects will continue to be monitored for safety and efficacy for 2 months after injection.
来院1(スクリーニングのための来院)で適格性を確立する。被験体は、処置前にCentral Reading Centerで確認されたSD−OCTの読取で認定される。被験体が割り当てられる処置治療群に応じて、被験体に、100μL中に4mgまでのCLS−TAの単回上脈絡膜注射または100μL中に0.8mgまでのCLS−TAの単回上脈絡膜注射のいずれかを片眼に行う。図21に記載のように注射する。 Establish eligibility at Visit 1 (Visit for Screening). Subjects are qualified with SD-OCT readings confirmed with a Central Reading Center prior to treatment. Depending on the treatment treatment group to which the subject is assigned, subjects will receive a single suprachoroidal injection of up to 4 mg CLS-TA in 100 μL or a single suprachoroidal injection of CLS-TA up to 0.8 mg in 100 μL. Do either one eye. Injection as described in FIG.
両眼が適格である場合(参加基準および除外基準については以下を参照のこと)、より悪い浮腫(SD−OCTによる黄斑肥厚度がより高い)を有する眼を選択する。両眼でMEが等価な場合、右眼を選択する。 If both eyes are eligible (see below for participation and exclusion criteria), select an eye with worse edema (higher macular thickening by SD-OCT). If the ME is equivalent for both eyes, the right eye is selected.
被験体は、評価のために処置後少なくとも30分間クリニックに滞在する。注射手順のおよそ7〜10日後に追跡検査を行う(来院3)。全被験体は、来院4〜5(1ヶ月および2ヶ月)のために毎月クリニックに戻る。来院4は、来院2での処置の28日±3日後であり、来院5は、来院3の28日±3日後である。最後の評価を、来院5−研究終了(2ヶ月)で行う。研究のための処置治療群を、以下の表3に示す。
エンドポイント
本研究の主要目的は、スペクトル領域光干渉断層法(SD−OCT)によって測定した、非感染性ブドウ膜炎後のMEを有する被験体における中心窩厚(CST)におけるベースラインからの網膜厚の変化の決定によって4mgおよび0.8mgまでの用量(それぞれ、100μLまでの体積)のCLS−TAの安全性および有効性を決定することである。したがって、主要エンドポイントは、ブドウ膜炎後のMEを有する眼におけるCLS−TA(4mgおよび0.8mg)での処置の2ヶ月間後のSD−OCTによって測定されたCSTにおけるベースラインからの絶対変化の平均である。
・本研究の安全性エンドポイントは以下の通りである。
・臓器系、試験薬との関連性、および重症度によってグループ化した、治療中に発生した有害事象(TEAE)および重篤有害事象(SAE)の発生
・IOP増加が30mmHg超である被験体の百分率
・IOPが被験体のベースラインIOPから10mmHgを超えて増加する被験体の百分率
Endpoints The primary objective of this study was the retina from baseline in foveal thickness (CST) in subjects with non-infectious uveitis ME as measured by spectral domain optical coherence tomography (SD-OCT) The determination of the change in thickness is to determine the safety and efficacy of CLS-TA at doses up to 4 mg and 0.8 mg (volumes up to 100 μL, respectively). Thus, the primary endpoint was absolute from baseline in CST as measured by SD-OCT after 2 months of treatment with CLS-TA (4 mg and 0.8 mg) in eyes with ME after uveitis. Average of change.
・ The safety endpoints of this study are as follows.
• Occurrence of adverse events (TEAE) and serious adverse events (SAE) that occurred during treatment, grouped by organ system, association with study drug, and severity • Subjects with increased IOP> 30 mmHg Percentage of subjects whose IOP increases by more than 10 mmHg from the subject's baseline IOP
研究の副次エンドポイントは以下の通りである。
・CLS−TA(4mgおよび0.8mg)での処置後の1ヶ月および2ヶ月の時点でCSTが20%以上減少した被験体の百分率
・1ヶ月および2ヶ月の時点でCSTが310μm以下の被験体の百分率
・CLS−TA(4mgおよび0.8mg)での処置後1ヶ月および2ヶ月の時点のBCVAのベースラインからの変化の平均
・ベースライン[4メートルの開始距離で評価した糖尿病性網膜症の早期治療研究(ETDRS)の視力チャートに基づいたBCVAスコア]と比較して1ヶ月および2ヶ月の時点でBCVAにおいて5文字以上増加した被験体の百分率
・ベースライン(4メートルの開始距離で評価したETDRSの視力チャートに基づいたBCVAスコア)と比較して1ヶ月および2ヶ月の時点でBCVAにおいて10文字以上増加した被験体の百分率
・ベースライン(4メートルの開始距離で評価したETDRSの視力チャートに基づいたBCVAスコア)と比較して1ヶ月および2ヶ月の時点でBCVAにおいて15文字以上増加した被験体の百分率
・ベースライン(4メートルの開始距離で評価したETDRSの視力チャートに基づいたBCVAスコア)と比較して1ヶ月および2ヶ月の時点でBCVAにおいて15文字未満喪失した被験体の百分率
The secondary research endpoints are:
The percentage of subjects whose CST decreased by 20% or more at 1 month and 2 months after treatment with CLS-TA (4 mg and 0.8 mg). Subjects whose CST was 310 μm or less at 1 month and 2 months Percentage of body • Mean change from baseline in BCVA at 1 and 2 months after treatment with CLS-TA (4 mg and 0.8 mg) • Baseline [diabetic retina assessed at 4 meter starting distance Percentage of subjects who increased by 5 characters or more in BCVA at baseline and baseline at 1 month and 2 months compared to the BCVA score based on the Evidence Early Treatment Study (ETDRS) vision chart] 10 characters in BCVA at 1 month and 2 months compared to the BCVA score based on the ETDRS vision chart evaluated) Subjects who have increased by more than 15 characters in BCVA at 1 and 2 months compared to the percent increase in baseline and baseline (BCVA score based on ETDRS vision chart evaluated at 4 meter starting distance) Percentage of subjects who lost less than 15 characters in BCVA at 1 and 2 months compared to baseline (BCVA score based on ETDRS vision chart evaluated at 4 meter starting distance)
一般的な参加基準。以下の基準を満たす場合、個体は本研究の参加資格がある。
・インフォームドコンセントの文言を理解し、任意の研究手順前に書面によるインフォームドコンセントを自発的に提供することができること。
・少なくとも18歳であること。
・自発的に指示に従い、全ての計画された研究来院に出席すること。
・女性の場合、被験体は、妊娠、授乳、および妊娠の予定があってはならない。妊娠する可能性がある女性は、研究参加中に許容され得る避妊法を使用することに同意しなければならない。許容され得る避妊法には、ダブルバリア法(殺精子薬を含むコンドームまたは殺精子薬を含むペッサリー)、ホルモン法(経口避妊薬、植え込み型、経皮、または注射用の避妊薬)、または子宮内避妊器具(IUCD)(年間の失敗率が1%未満と報告されているもの)が含まれる。禁欲は、治験責任医師の裁量により許容され得る避妊法と見なすことができるが、被験体は、被験体が性に活発となる場合に許容され得る1つの受胎調整法を使用することに同意しなければならない。
General participation criteria . Individuals are eligible to participate in this study if they meet the following criteria:
・ Understanding informed consent language and being able to voluntarily provide written informed consent before any research procedure.
・ At least 18 years old.
• Voluntarily follow instructions and attend all planned research visits.
• For women, the subject must not be pregnant, breastfeeding, or scheduled to become pregnant. Women who are likely to become pregnant must agree to use acceptable contraceptive methods while participating in the study. Acceptable contraceptive methods include double barrier methods (condoms containing spermicides or pessaries containing spermicides), hormonal methods (oral contraceptives, implantable, transdermal, or injectable contraceptives), or uterus Included are contraceptive devices (IUCD) (annual failure rates reported to be less than 1%). Although abstinence can be viewed as a contraceptive method that can be tolerated at the discretion of the investigator, the subject agrees to use one conception adjustment method that is acceptable when the subject becomes active in sexuality. There must be.
眼科参加基準
・このプロトコル下で片眼のみを処置することができる。両眼が適格である場合、ブドウ膜炎に関連するMEの測定値がより悪い眼を、研究対象の眼として指定する。研究対象の眼が以下を有する場合、被験体は参加資格がある。
・非感染性ブドウ膜炎(全部ブドウ膜炎、中間部ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、または汎ブドウ膜炎が含まれる)の病歴。
・非感染性ブドウ膜炎に関連する網膜下液を含むか含まないME。
・SD−OCT(Heidelbergスペクトラリス(登録商標)を使用する)によって測定し、Central Reading Centerによって確認した場合、中心窩亜領域の網膜厚(中心から1mmの環内の平均網膜厚)が310ミクロン以上であること。
Ophthalmic Participation Criteria . Only one eye can be treated under this protocol. If both eyes are eligible, the eye with the worse measurement of ME associated with uveitis is designated as the study eye. A subject is eligible if the study eye has the following:
• History of non-infectious uveitis, including all uveitis, middle uveitis, posterior uveitis, or panuveitis.
ME with or without subretinal fluid associated with non-infectious uveitis.
When measured by SD-OCT (using Heidelberg Spectraris (registered trademark)) and confirmed by Central Reading Center, the retinal thickness of the subfoveal region (average retinal thickness in the ring 1 mm from the center) is 310 microns. That's it.
除外基準。以下の基準のいずれかを満たす場合、個体は本研究の参加資格がない。
・治験責任医師の意見において本研究の参加から除外すると考えられる任意の制御不能の全身疾患(例えば、制御不能の血圧上昇、心血管疾患、および血糖管理を含む不安定な医学的状態)を有するか、被験体が研究上の処置または手順に起因するリスクに曝されること。
・研究期間内に入院または手術(延期することができない計画された待機的手術または入院が含まれる)が必要となる可能性が高いこと。
・公知のヒト免疫不全ウイルス感染、他の免疫不全疾患、または治験責任医師の意見においてコルチコステロイド療法が禁忌であると考えられる他の病状を有すること。
・TAの処方物の任意の成分、フルオレセイン、または局所麻酔薬に対して公知の過敏症を有すること。
・処方が必要な抗感染薬理療法が指示される全身性感染を有すること。
・現在、治験用の薬物またはデバイスの研究に参加しているか、本研究登録の30日以内に治験用の薬物またはデバイスを使用していたこと。
・本研究の経営、管理、支援に直接関与する施設の従事者であるか、同施設の近親者であること。
・治験責任医師の意見において被験体の処置、評価、またはプロトコルの遵守を妨害すると考えられる任意の重篤または活動的な精神病の病歴。
・研究上の処置の2週間前にアセタゾラミド(ダイアモックス(登録商標))を使用していたこと。
・研究上の処置の2週間前に被験体のケアを維持するために必要な経口プレドニゾン(または他のコルチコステロイドの等価物)の代わりに20mg/日を超える用量のコルチコステロイドを全身投与されていること。
・少なくとも2週間用量が安定しておらず、研究期間中に投薬が無変化であると予想されない限り、現在処方された非ステロイド性抗炎症薬(市販薬の使用を除外する)または処方された免疫調整療法を使用していること
・研究上の処置の6週間前に、薬物がMEを誘導するか悪化させることが公知の任意のインターフェロン/フィンゴリモドまたは任意の他の薬物を投与されていたこと。
・制御不能の糖尿病を有すること。
Exclusion criteria . An individual is not eligible for participation in this study if it meets any of the following criteria:
• Have any uncontrollable systemic disease (eg, uncontrollable blood pressure increase, cardiovascular disease, and unstable medical conditions including glycemic control) that would be excluded from participation in this study in the investigator's opinion Or the subject is at risk from a research treatment or procedure.
• There is a high probability that hospitalization or surgery (including planned elective surgery or hospitalization that cannot be postponed) will be required within the study period.
Having a known human immunodeficiency virus infection, other immunodeficiency disease, or other medical condition that is considered contraindicated to corticosteroid therapy in the opinion of the investigator.
Have a known hypersensitivity to any component of the TA formulation, fluorescein, or local anesthetic.
• Have a systemic infection for which anti-infective pharmacological therapy requiring prescription is indicated.
• You are currently participating in a study drug or device study or have been using the study drug or device within 30 days of this study registration.
-You are a worker of a facility that is directly involved in the management, management, and support of this research, or you are a close relative of the facility.
A history of any serious or active psychosis that, in the opinion of the investigator, would interfere with subject's treatment, evaluation, or protocol compliance.
- two weeks before the study on the treatment acetazolamide (Diamox (R)) that you were using.
• Systemic administration of corticosteroids at doses exceeding 20 mg / day instead of oral prednisone (or other corticosteroid equivalents) required to maintain subject care 2 weeks prior to study treatment is being done.
・ Currently prescribed non-steroidal anti-inflammatory drugs (excluding use of over-the-counter drugs) or prescribed unless the dose is stable for at least 2 weeks and dosing is not expected to remain unchanged during the study period Using immunomodulatory therapy • 6 weeks prior to study treatment, the drug had been administered any interferon / fingolimod or any other drug known to induce or exacerbate ME .
• Having uncontrollable diabetes.
眼科除外基準。被験体が以下である場合、被験体は参加資格がない。
・片眼であること。
・感染を原因とするブドウ膜炎を有すること。
・研究対象の眼における網膜および硝子体の評価を妨げる有意な中間透光体の混濁を有すること。
・治験責任医師の判断を通じて処置を用いて視力が改善する可能性が低い慢性ME、黄斑瘢痕、または有意な虚血を有すること。
・ブドウ膜炎以外を原因とするMEを有すること。
・治験責任医師の意見において被験体が研究上の処置または手順に起因するリスクに曝されると考えられる眼の容態(すなわち、活動性眼感染、上脈絡膜出血の病歴等)を有すること。
・いずれかの眼における以前の全身コルチコステロイド処置に非応答性のブドウ膜炎を有していたこと。
・研究対象の眼においてブドウ膜炎以外の活動性眼疾患またはいずれかの眼における感染(結膜炎、ヘルペス性感染症、霰粒腫、または有意な眼瞼炎等の外眼部感染症が含まれる)を有すること。
・研究対象の眼における緑内障性視神経損傷の局所処置または証拠に無関係の高眼圧症(IOP22mmHg超)を有すること。研究対象の眼においてコルチコステロイド処置に応答して(「ステロイド応答者」)臨床的に有意なIOP上昇の病歴を有する者も除外される。
・研究処置の30日前にIOP低下薬が変化していたこと。
・研究対象の眼における任意の硝子体網膜手術(強膜バックル、毛様体扁平部硝子体切除、核の欠損または眼内水晶体の修復等;事前の光凝固術およびIVT注射は許容される)の病歴を有すること。事前の白内障摘出またはイットリウム−アルミニウム−ガーネット(YAG)レーザー被膜切開術は許容されるが、処置の少なくとも3ヶ月間前に行われていなければならない。
・研究対象の眼において毛様体破壊手順および複数回の濾過手術(2回またはそれを上回る)の病歴を有すること。
・治験責任医師の意見において視力の改善が妨げられ得る研究対象の眼における黄斑牽引または硝子体黄斑牽引を罹患した網膜上膜の証拠を有すること。
・研究対象の眼内にブドウ腫が存在すること。
・研究対象の眼内にトキソプラズマ症瘢痕の存在が証明されること。
・研究対象の眼に中心視力を損ない得るブドウ膜炎以外の眼疾患(例えば、臨床的に有意な糖尿病性網膜症、強膜炎、虚血性視神経症、または網膜色素変性)を有すること。
・研究対象の眼において−6ジオプトリを超える等価球面度数または26mm以上の眼軸長として定義される強度近視を有すること。
・治験責任医師の意見において強膜菲薄化の素因となり得る研究対象の眼における任意の容態を有すること。
・研究対象の眼において研究処置の直前6ヶ月以内に任意の眼外傷を有すること。
・研究対象の眼において研究処置前の6ヶ月以内に光凝固または寒冷療法を行っていたこと。
・研究対象の眼において研究処置の2ヶ月前に抗VEGF処置薬(ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブ、またはラニビズマブ)の任意のIVT注射を行っていたこと。
・研究処置の10日以内の任意の眼科局所コルチコステロイド、研究処置の60日以内の眼周囲または眼内のコルチコステロイド注射、研究処置の120日前のオズルデックス(登録商標)の植え込み、または研究処置前の過去1年間の研究対象の眼におけるレチサートTMまたはイルビエンTMの植え込みの任意の事前の使用があったこと。
・過去30日間に研究対象の眼において以前のTAの上脈絡膜注射があったこと。
Ophthalmic exclusion criteria . A subject is not eligible to participate if the subject is:
・ Must be one eye.
・ Having uveitis caused by infection.
• Having significant intermediate translucency that interferes with the evaluation of the retina and vitreous in the study eye.
• Have chronic ME, macular scars, or significant ischemia that is unlikely to improve vision using treatment at the discretion of the investigator.
・ Having ME caused by other than uveitis.
• In the investigator's opinion, the subject has an ophthalmic condition (ie, active eye infection, history of suprachoroidal hemorrhage, etc.) that is considered to be at risk due to the study treatment or procedure.
Had uveitis unresponsive to previous systemic corticosteroid treatment in either eye.
・ Active eye disease other than uveitis in the eye under study or infection in any eye (conjunctivitis, herpes infection, chalazion, or significant external eye infections such as blepharitis) Having.
• Having ocular hypertension (IOP> 22 mmHg) unrelated to local treatment or evidence of glaucomatous optic nerve damage in the study eye. Also excluded are those who have a clinically significant history of elevated IOP in response to corticosteroid treatment ("steroid responders") in the study eye.
• The IOP-lowering drug had changed 30 days before the study treatment.
-Any vitreous retinal surgery in the study eye (scleral buckle, ciliary vitrectomy, nuclear loss or intraocular lens repair; prior photocoagulation and IVT injections are acceptable) Having a medical history of Prior cataract extraction or yttrium-aluminum-garnet (YAG) laser capsulotomy is acceptable but must have been performed at least 3 months prior to treatment.
• Have a history of ciliary destruction procedures and multiple filtration operations (two or more) in the study eye.
• In the investigator's opinion, have evidence of epiretinal membrane affected by macular traction or vitreous macular traction in the study eye, which may hinder vision improvement.
-The presence of staphylococci in the study eye.
• The presence of a toxoplasmosis scar in the study eye.
• Have eye diseases other than uveitis (eg, clinically significant diabetic retinopathy, scleritis, ischemic optic neuropathy, or retinitis pigmentosa) that can impair central vision in the study eye.
• Have an intense myopia defined as an equivalent spherical power greater than −6 diopters or an axial length of 26 mm or greater in the eye under study.
・ In the opinion of the investigator, have any condition in the eye of the study that can predispose to scleral thinning
• Have any eye trauma in the study eye within 6 months immediately prior to study treatment.
• Photocoagulation or cryotherapy was performed within 6 months prior to study treatment in the study eye.
• Any IVT injection of an anti-VEGF treatment (bevacizumab, aflibercept, pegaptanib, or ranibizumab) was given in the study eye 2 months prior to the study treatment.
- Any ophthalmic topical corticosteroids within 10 days of study treatment, corticosteroid injections in periocular or intraocular within 60 days of study treatment, implantation of the previous 120 days study treatment Ozurudekkusu ® or Research, There has been any prior use of Retissert TM or Irbien TM implantation in the study eye for the past year prior to treatment.
• A previous TA epichoroidal injection in the study eye in the past 30 days.
無作為化基準。以下の基準を満たす場合、被験体は来院2での無作為化の資格がある。
・研究対象の眼において非感染性ブドウ膜炎(治験責任医師の判断による)に原因するME(網膜下液を含むか含まない)が、Central Reading CenterでSD−OCT(来院1のOCTデータ由来)によって確認されること。
・中心窩亜領域の網膜厚(Heidelbergスペクトラリス(登録商標)を使用してSD−OCTによって測定した、中心から1mmの環内の平均網膜厚)が310ミクロン以上であることが、Central Reading Centerで来院1のOCTデータから確認されること。
・被験体が、参加/除外基準を満たし続けること。
Randomization criteria . Subjects are eligible for randomization at Visit 2 if they meet the following criteria:
・ The ME (with or without subretinal fluid) caused by non-infectious uveitis (according to the investigator's judgment) in the subject eye is SD-OCT (derived from OCT data from Visit 1) at the Central Reading Center ) To be confirmed.
The central reading center has a retinal thickness of the subfoveal region (average retinal thickness in an annulus 1 mm from the center as measured by SD-OCT using Heidelberg Spectraris (registered trademark) ) of 310 microns or more. Confirmation from OCT data at Visit 1
• Subject continues to meet participation / exclusion criteria.
注射後手順。注射(来院2)後に以下の評価を行わなければならない。
・AEを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・研究対象の眼のみに眼科評価を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○注射30(±5)分後のIOPを評価する。
・IOPが上昇したままである場合、治験責任医師の最良の判断によってIOPが制御されるまで、被験体を施設にとどめなければならない。
○倒像検眼鏡検査を行う。
・被験体の来院3のための再来院の予定を立てる。
Post injection procedure . The following evaluations must be made after the injection (Visit 2).
• Evaluate AE.
• Review changes to concomitant medications.
・ Measure heart rate and blood pressure at rest while sitting.
・ Evaluate ophthalmology only for the eyes to be studied.
○ Perform slit lamp biomicroscopy.
O Assess IOP 30 minutes after injection (± 5).
• If the IOP remains elevated, the subject must remain in the facility until the investigator's best judgment controls the IOP.
○ Perform an indirect ophthalmoscopic examination.
• Schedule a return visit for Visit 3 of the subject.
来院3を、来院2(無作為化/処置)の7〜10日後に実施する。来院3中、以下の手順を行う。
・AEを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・研究対象の眼のみに眼科評価を行う。
○認定された施設の職員がETDRSプロトコルを使用してBCVA試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○IOPを評価する。
○散瞳倒像検眼鏡検査を行う。
○FP−4W視野カラー眼底写真を入手し、Central Reading Centerにアップロードする。
○SD−OCT画像を入手し、Central Reading Centerにアップロードする。
・被験体の来院4のための再来院の予定を立てる。
Visit 3 is performed 7-10 days after Visit 2 (Randomization / Treatment). During Visit 3, do the following:
• Evaluate AE.
• Review changes to concomitant medications.
・ Measure heart rate and blood pressure at rest while sitting.
・ Evaluate ophthalmology only for the eyes to be studied.
○ Authorized facility personnel conduct BCVA testing using the ETDRS protocol.
○ Perform slit lamp biomicroscopy.
O Evaluate IOP.
○ Perform mydriatic inversion ophthalmoscopic examination.
○ Obtain a FP-4W visual field fundus photo and upload it to the Central Reading Center.
○ Obtain SD-OCT images and upload them to the Central Reading Center.
• Schedule a return visit for Visit 4 of the subject.
来院4を、注射のおよそ1ヶ月間後に実施する。来院は、来院2から28±3日であるべきである。来院4中、以下の手順を行う。
・AEを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・研究対象の眼のみに眼科評価を行う。
○認定された施設の職員がETDRSプロトコルを使用してBCVA試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○IOPを評価する。
○倒像検眼鏡検査を行う。
○SD−OCT画像を入手し、Central Reading Centerにアップロードする。
・被験体の次の来院のための再来院の予定を立てる。
Visit 4 is performed approximately one month after injection. Visits should be 28 ± 3 days from Visit 2. The following procedure is performed during Visit 4.
• Evaluate AE.
• Review changes to concomitant medications.
・ Measure heart rate and blood pressure at rest while sitting.
・ Evaluate ophthalmology only for the eyes to be studied.
○ Authorized facility personnel conduct BCVA testing using the ETDRS protocol.
○ Perform slit lamp biomicroscopy.
O Evaluate IOP.
○ Perform an indirect ophthalmoscopic examination.
○ Obtain SD-OCT images and upload them to the Central Reading Center.
• Schedule a return visit for the subject's next visit.
来院5は、最終評価のための来院であり、研究の終了である。来院5を、来院2から56±4日以内に実施する。以下の手順を行う。
・AEを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・出産可能な女性に対して尿妊娠検査を行う。
・両眼に対して眼科評価を行う(FAを除く;研究対象の眼のみ)。
○認定された施設の職員がETDRSプロトコルを使用してBCVA試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○IOPを評価する。
○散瞳倒像検眼鏡検査を行う。
○FP−4W視野カラー眼底写真を入手し、Central Reading Centerにアップロードする。
○SD−OCT画像を入手し、Central Reading Centerにアップロードする。
○初期の一連の研究対象の眼を使用してFAを行い、Central Reading Centerにアップロードする。
Visit 5 is the final evaluation visit and is the end of the study. Visit 5 will take place within 56 ± 4 days from Visit 2. Perform the following procedure.
• Evaluate AE.
• Review changes to concomitant medications.
・ Measure heart rate and blood pressure at rest while sitting.
・ Perform urine pregnancy tests on women who can give birth.
• Ophthalmic evaluation is performed on both eyes (excluding FA; only the eye to be studied).
○ Authorized facility personnel conduct BCVA testing using the ETDRS protocol.
○ Perform slit lamp biomicroscopy.
O Evaluate IOP.
○ Perform mydriatic inversion ophthalmoscopic examination.
○ Obtain a FP-4W visual field fundus photo and upload it to the Central Reading Center.
○ Obtain SD-OCT images and upload them to the Central Reading Center.
○ Perform an FA using the eye of the initial series of research subjects and upload it to the Central Reading Center.
有効性の評価
SD−OCTによって測定した中心窩厚を、有効性の基準として評価する。各施設は、Central Reading Centerから画像化プロトコルおよび提出手順を提供される。SD−OCTの器具および技術者は、研究データの提出前に認定されなければならない。技術者は、この特定のプロトコルのための画像化および画像のEyeKorのExcelsiorシステムへのアップロードについて訓練を受ける。網膜厚および疾患の特徴を、来院毎にSD−OCT(Heidelbergスペクトラリス(登録商標))によって評価される。OCTは、来院1および5では両眼に対して行い、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して行う。
Evaluation of efficacy The fovea thickness measured by SD-OCT is evaluated as a measure of efficacy. Each facility will be provided with an imaging protocol and submission procedure from the Central Reading Center. SD-OCT instruments and technicians must be certified before submitting research data. Technicians are trained on imaging for this particular protocol and uploading images to EyeKor's Excelsior system. Reticular thickness and disease characteristics are assessed by SD-OCT (Heidelberg Spectraris® ) at each visit. OCT is performed on both eyes in Visits 1 and 5, and on Visits 2, 3, and 4 only on the study eye.
Central Reading Centerは、マスク化して独立した様式で研究対象の画像を評価する。スクリーニング時(来院1)、Central Reading Centerは、被験体の登録前に網膜厚の基準に基づいて被験体の適格性を確認する。電子メールを介したCentral Reading Centerからの確認の際、施設は、来院2で実施する無作為化/処置について被験体の認定を進めることができる。 The Central Reading Center masks and evaluates the image under study in an independent manner. At screening (Visit 1), the Central Reading Center confirms the subject's eligibility based on the retinal thickness criteria prior to subject registration. Upon confirmation from the Central Reading Center via email, the facility can proceed with subject qualification for randomization / treatment to be performed at Visit 2.
SD−OCT提出物は、中心窩の中心から長さ6mmの49B−走査から成るボリューム(キューブ)走査を含む。中心窩を水平方向に通過したさらなる深部強調画像化(EDI)走査を得る。SD−OCT走査を質について評価し、中心窩亜領域の網膜厚の測定に影響を及ぼす任意の分割を補正する。さらなる評価の出力は、黄斑グリッド体積ならびに網膜および脈絡膜の解剖学的性質の評価を含む。 The SD-OCT submission includes a volume (cube) scan consisting of 49B-scan 6 mm long from the center of the fovea. A further depth-enhanced imaging (EDI) scan is obtained that passes horizontally through the fovea. SD-OCT scans are evaluated for quality and any segmentation affecting the measurement of retinal thickness in the foveal subregion is corrected. Further assessment outputs include assessment of macular grid volume and retinal and choroidal anatomy.
ETDRSプロトコルを使用して評価したBCVAも評価される。各施設は、1人またはそれを上回る認定された視力試験者によってBCVAを評価するために必要な全ての機器を含む少なくとも1つの認定試験レーンを有する。ETDRSプロトコルにおける訓練/認定を、患者の登録前に完了する。加えて、ETDRS訓練/認定の書類を、施設に保持し、治験依頼者と共有する。施設のスタッフを、処置に対してマスク化する。BCVAを、来院毎に評価する。BCVAを、来院1および5では両眼に対して測定し、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して測定する。 BCVA evaluated using the ETDRS protocol is also evaluated. Each facility has at least one accredited test lane that contains all the equipment needed to assess BCVA by one or more accredited vision testers. Training / certification in the ETDRS protocol is completed prior to patient enrollment. In addition, ETDRS training / certification documents will be maintained at the facility and shared with the sponsor. Facility staff should be masked for treatment. BCVA is assessed at each visit. BCVA is measured for both eyes in Visits 1 and 5, and in Visits 2, 3, and 4 only for the study eye.
安全性および忍容性を、以下の評価項目を使用して評価する。 Safety and tolerability are assessed using the following endpoints:
眼圧。TonopenまたはGoldmannの圧平眼圧計でIOPを測定するが、3つの測定値の平均を使用すべきである。平均IOP値を、値が0.5mmHgを上回るまたはそれに等しい場合は次の整数に切り上げるべきであり、0.5mmHg未満の場合は切り下げるべきである。IOP測定のために使用した全ての器具を、製造者の仕様書および書類(すなわち、較正log)にしたがって較正しなければならない。同一のIOP測定ツールを、来院毎に使用すべきである。IOPを、来院毎に測定する。IOPを、来院1および5では両眼に対して測定し、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して測定する。 Intraocular pressure. IOP is measured with a Tonopen or Goldmann applanation tonometer, but the average of three measurements should be used. The average IOP value should be rounded up to the next integer if the value is greater than or equal to 0.5 mmHg, and should be rounded down if it is less than 0.5 mmHg. All instruments used for IOP measurements must be calibrated according to the manufacturer's specifications and documentation (ie calibration log). The same IOP measurement tool should be used for each visit. IOP is measured at every visit. IOP is measured for both eyes in Visits 1 and 5, and in Visits 2, 3, and 4 only for the study eye.
細隙灯生体顕微鏡検査。細隙灯生体顕微鏡検査を、治験責任医師が標準的な細隙灯機器および手順を使用して行う。この手順は、治験責任医師の施設で観察した全ての被験体で同一であるべきである。各眼を、以下の項目(以下が含まれるが、これらに限定されない)について観察すべきである:結膜、角膜、水晶体、前眼房、虹彩、および瞳孔。細隙灯生体顕微鏡検査を、来院毎に評価する。細隙灯生体顕微鏡検査を、来院1および5では両眼に対して測定し、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して測定する。 Slit lamp biomicroscopy. Slit lamp biomicroscopy is performed by the investigator using standard slit lamp equipment and procedures. This procedure should be the same for all subjects observed at the investigator's facility. Each eye should be observed for the following items, including but not limited to: conjunctiva, cornea, lens, anterior chamber, iris, and pupil. Slit lamp biomicroscopy is assessed at each visit. Slit lamp biomicroscopy is measured for both eyes in Visits 1 and 5, and in Visits 2, 3, and 4 only for the study eye.
倒像検眼鏡検査。散瞳検眼鏡検査を、治験責任医師の標準的な散瞳手順にしたがって行うべきである。この手順は、治験責任医師の施設で観察した全ての被験体で同一であるべきである。眼底を、以下の項目(以下が含まれるが、これらに限定されない)について完全に試験すべきである:硝子体の濁り、硝子体、網膜、脈絡膜、および視神経/円板。散瞳倒像検眼鏡検査を、来院毎に評価する。散瞳倒像検眼鏡検査を、来院1および5では両眼に対して測定し、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して測定する。 Inversion ophthalmoscope examination. Mydriatic ophthalmoscopic examination should be performed according to the investigator's standard mydriatic procedures. This procedure should be the same for all subjects observed at the investigator's facility. The fundus should be fully tested for the following items (including but not limited to): vitreous cloudiness, vitreous, retina, choroid, and optic nerve / disc. Evaluate mydriasis ophthalmoscopic examination at each visit. Mydriatic inversion ophthalmoscopic examination is measured for both eyes at Visits 1 and 5, and only for the study eye at Visits 2, 3, and 4.
フルオレセイン血管造影図。眼底写真およびFAの両方を同一の来院時に実施する場合、最初に眼底写真を撮影することが推奨される。デジタル機器は登録されており、撮影者は画像化手順について認定されているだろう。研究を通して同一の機器を使用すべきである。全ての試験を、可能なときに、研究施設あたり全ての被験体に対して同一のオペレータが行うべきである。指定された者は、施設業務委任ログに記録されなければならない。バックアップも指定することが、推奨される。全データ/画像を、EyeKorのExcelsiorシステムにアップロードする。忘備録として全画像をアップロード前に非特定化すべきである。FAを、来院1および5で研究対象の眼のみに対して行う。解剖学的評価は、フルオレセイン漏出領域、毛細管非灌流領域、網膜血管および視神経乳頭の染色の存在、ならびに網膜色素上皮異常を含む。 Fluorescein angiogram. If both fundus photography and FA are performed at the same visit, it is recommended that fundus photography be taken first. The digital device is registered and the photographer will be certified for the imaging procedure. The same equipment should be used throughout the study. All tests should be performed by the same operator for all subjects per laboratory when possible. The designated person must be recorded in the facility business commission log. It is recommended that you also specify a backup. Upload all data / images to EyeKor's Excelsior system. As a reminder, all images should be unspecified before uploading. FA is performed only for the study eye in Visits 1 and 5. Anatomical evaluation includes the presence of fluorescein leakage areas, non-capillary perfusion areas, retinal vascular and optic disc staining, and retinal pigment epithelial abnormalities.
眼底写真。FP−4W視野(4つの標準的な広角度視野)。研究を通して同一のカメラを使用すべきである。全ての写真を、可能なときに、研究施設あたり全ての被験体に対して同一の撮影者が撮影すべきである。非特定化画像を、EyeKorのExcelsiorシステムにアップロードする。眼底写真を、来院1および5では両眼を撮影し、来院3では研究対象の眼のみを撮影する。眼底写真から類別した特徴には、硝子体の濁りスコア、後部ブドウ膜炎と一致する病変、視神経円板の腫脹、および血管の異常が含まれる。 Fundus photo. FP-4W field of view (4 standard wide angle fields of view). The same camera should be used throughout the study. All photographs should be taken by the same photographer for all subjects per research facility when possible. Upload unspecified images to EyeKor's Excelsior system. Fundus photographs are taken at Visits 1 and 5, and both eyes are photographed at Visit 3 only. Features categorized from fundus photographs include vitreous turbidity scores, lesions consistent with posterior uveitis, optic disc swelling, and vascular abnormalities.
硝子体の濁り。写真上の硝子体の濁りを、倒像検眼鏡検査を介して0〜4(0〜4を以下の表4に定義する)の範囲の標準的な写真スケールを使用して来院毎に臨床的に評価する(Lowder 2011で修正したNussenblatt 1985)。硝子体の濁りも、類似のスケールにしたがって、カラー眼底写真から類別する。硝子体の濁りを、来院1および5では両眼に対して評価し、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して評価する。
(実施例4)網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫を有する被験体における硝子体内アフリベルセプトと組み合わせた上脈絡膜CLS−TAの安全性および有効性
この第2相、多施設、無作為化、実薬対照、マスク化、パラレル治療群研究は、網膜静脈閉塞(RVO)後の黄斑浮腫(ME)を有する被験体においてアフリベルセプトの硝子体内(IVT)注射と同時に施されたCLS−TAの、IVTアフリベルセプトのみと比較した単回上脈絡膜注射の安全性および有効性の評価を試みる。RVOは、視覚に影響を及ぼす容態であり、網膜からの血液を戻す1つの静脈の妨害に起因する。RVOは、網膜血管疾患に起因する視力喪失の2番目に多い原因である。
Example 4: Safety and efficacy of suprachoroidal CLS-TA in combination with intravitreal aflibercept in subjects with macular edema after retinal vein occlusion This phase 2, multicenter, randomized, active drug A controlled, masked, parallel treatment group study found that an IVT of CLS-TA administered simultaneously with intravitreal (IVT) injection of aflibercept in subjects with macular edema (ME) after retinal vein occlusion (RVO) We attempt to evaluate the safety and efficacy of a single superior choroidal injection compared to aflibercept alone. RVO is a condition that affects vision and results from the obstruction of one vein that returns blood from the retina. RVO is the second most common cause of vision loss due to retinal vascular disease.
本研究は、網膜静脈閉塞(RVO)後のMEを有する被験体の処置において模擬上脈絡膜手順+IVTアフリベルセプトを施した被験体と比較したCLS−TA+IVTアフリベルセプトの上脈絡膜注射の安全性および有効性を評価する。各被験体は、少なくとも1回のIVTアフリベルセプト注射を行い、およそ半数の被験体はCLS−TAの単回上脈絡膜注射を行う。本研究に登録した被験体は、研究対象の眼において処置ナイーブのMEを伴うRVO被験体(HRVO、CRVO、およびBRVO)である。全ての適格な被験体を、無作為化(1日目)して抗VEGF処置(アフリベルセプト)のIVT注射+CLS−TAの上脈絡膜注射またはアフリベルセプトのIVT注射+模擬上脈絡膜手順を行う。被験体を、無作為化後およそ3ヶ月間追跡する。被験体、治験依頼者、視力技術者、および光干渉断層法(OCT)読取センターは、処置に対してマスク化する。 This study shows the safety of suprachoroidal injection of CLS-TA + IVT aflibercept compared to subjects who received a simulated suprachoroidal procedure + IVT aflibercept in the treatment of subjects with ME after retinal vein occlusion (RVO) Evaluate effectiveness. Each subject will receive at least one IVT aflibercept injection and approximately half of the subjects will receive a single suprachoroidal injection of CLS-TA. Subjects enrolled in this study are RVO subjects (HRVO, CRVO, and BRVO) with treated naive ME in the study eye. All eligible subjects are randomized (Day 1) to receive an anti-VEGF-treated (Aflibercept) IVT injection + CLS-TA suprachoroidal injection or an aflibercept IVT injection + simulated suprachoroidal procedure . Subjects will be followed for approximately 3 months after randomization. The subject, sponsor, vision technician, and optical coherence tomography (OCT) reading center are masked for treatment.
およそ10の米国の施設におよそ40人の被験体を登録する。研究デザインは、およそ3ヶ月にわたる5回のクリニックへの来院および1回の安全性確認のための電話を含む。被験体の適格性を、来院1でのスクリーニング過程(−14日目〜−1日目)中に確立され、この来院で被験体は処置前にCentral Reading Center(CRC)によって確認されるスペクトル領域光干渉断層法(SD−OCT)読取に対して適格でなければならない。適格な被験体は、来院2−無作為化(1日目)のためにクリニックに戻り、この来院で、被験体はウェブ自動応答システム(IWRS)を介して無作為化される。被験体を無作為化して、IVTアフリベルセプト注射およびその後の上脈絡膜CLS−TA注射またはIVTアフリベルセプト注射およびその後の上脈絡膜模擬手順のいずれかを受ける。被験体は、上脈絡膜CLS−TA注射または模擬注射後、評価のために約30分間クリニックに滞在する。安全確認のためのフォローアップの電話が2日目(処置の24〜48時間後)に必要である。次いで、さらなる治療基準を満たす場合のみ、被験体に、来院3(1ヶ月目)および4(2ヶ月目)でIVTアフリベルセプト注射を行う。被験体がアフリベルセプトのIVT注射に適格ではない場合、被験体に模擬IVTアフリベルセプト手順を行う。来院5−研究終了(3ヶ月目)で、被験体に最終評価を行う。来院5では研究のための注射は行わない。 Enroll approximately 40 subjects in approximately 10 US facilities. The study design includes 5 clinic visits and 1 safety confirmation phone call over approximately 3 months. The subject's eligibility is established during the screening process at Visit 1 (Days -14 to -1), where the subject is identified by the Central Reading Center (CRC) prior to treatment. Must be eligible for optical coherence tomography (SD-OCT) reading. Eligible subjects return to the clinic for Visit 2-Randomization (Day 1), at which time subjects are randomized via the Web Automatic Response System (IWRS). Subjects are randomized to receive either IVT aflibercept injection followed by suprachoroidal CLS-TA injection or IVT aflibercept injection followed by suprachoroidal simulation procedure. The subject stays in the clinic for approximately 30 minutes for evaluation after suprachoroidal CLS-TA injection or mock injection. A follow-up call for safety confirmation is required on the second day (24-48 hours after treatment). The subject is then given an IVT aflibercept injection at Visits 3 (Month 1) and 4 (Month 2) only if additional treatment criteria are met. If the subject is not eligible for AFT injection of aflibercept, the subject is subjected to a simulated IVT aflibercept procedure. Visit 5-At the end of the study (month 3), subject will undergo final assessment. Visit 5 will not be injected for research.
エンドポイント
主要エンドポイントは、被験体が3ヶ月間を通して各治療群においてIVTアフリベルセプトの投与資格を満たした回数の総数である。
Endpoint The primary endpoint is the total number of times that the subject has met eligibility for IVT aflibercept in each treatment group over a three month period.
安全性エンドポイント
・臓器系、試験薬との関連性、および重症度によってグループ化したTEAEおよびSAEの発生。
・第8.1節に記載した安全性パラメータの変化の発生、以下が含まれる:IOP、細隙灯生体顕微鏡検査、倒像検眼鏡検査、画像化パラメータ、および生命徴候。
Occurrence of TEAEs and SAEs grouped by safety endpoint / organ system, association with study drug, and severity.
• The occurrence of changes in safety parameters as described in Section 8.1, including: IOP, slit lamp biomicroscopy, inverse ophthalmoscopic examination, imaging parameters, and vital signs.
副次エンドポイント
・1ヶ月目、2ヶ月目、および3ヶ月目での各治療群におけるアフリベルセプトでの全処置数。
・1、2、および3ヶ月の時点でCSTが310μm以下の被験体の百分率。
・1、2、および3ヶ月の時点のCSTのベースラインからの変化の平均。
・1、2、および3ヶ月の時点の黄斑浮腫における平均減少。
・1、2、および3ヶ月の時点のBCVAのベースラインからの変化の平均。
・ベースラインと比較して1、2、および3ヶ月の時点でBCVAにおいて15文字以上増加した被験体の百分率。
・ベースラインと比較して1、2、および3ヶ月の時点でBCVAにおいて15文字未満喪失した被験体の百分率。
Secondary endpoints: Total number of treatments with aflibercept in each treatment group at 1 month, 2 months, and 3 months.
• Percentage of subjects with a CST of 310 μm or less at 1, 2, and 3 months.
Average of change from baseline in CST at 1, 2, and 3 months.
• Mean reduction in macular edema at 1, 2, and 3 months.
• Average change in BCVA from baseline at 1, 2, and 3 months.
• Percentage of subjects who increased by 15 characters or more in BCVA at 1, 2, and 3 months compared to baseline.
• Percentage of subjects who lost less than 15 characters in BCVA at 1, 2, and 3 months compared to baseline.
試験での処置Trial treatment
CLS−TA(トリアムシノロンアセトニド注射懸濁液)は、眼内投与のために処方された滅菌水性懸濁液である。薬物製品は、最終滅菌され、単回使用を意図する。CLS−TAは、1.3mLの40mg/mL滅菌CLS−TA懸濁液が充填されたゴム栓およびアルミニウムシール付きの2mL/13mmTopLyo(登録商標)単回使用バイアルとして供給されている。CLS−TAは、周囲温度条件下にて約20℃〜25℃(68°F〜77°F)で保存されなければならず、凍結させない。キット中での保存により遮光する。 CLS-TA (triamcinolone acetonide injection suspension) is a sterile aqueous suspension formulated for intraocular administration. The drug product is terminally sterilized and intended for single use. CLS-TA is supplied as 2mL / 13mmTopLyo (R) single use vials with rubber stoppers and aluminum seal 40 mg / mL sterile CLS-TA suspension 1.3mL filled. CLS-TA must be stored at about 20 ° C. to 25 ° C. (68 ° F. to 77 ° F.) under ambient temperature conditions and should not be frozen. Protect from light by storing in the kit.
用量4mgのCLS−TAは、40mg/mLのTAを含む。被験体を1:1に無作為化して、40mg/mL(100μL中4mg)CLS−TAの単回上脈絡膜注射(実薬治療群)または模擬上脈絡膜手順(対照治療群)を行う。これは、無作為化コードおよびIWRSを介した割り当てに基づく。 A dose of 4 mg CLS-TA contains 40 mg / mL TA. Subjects are randomized 1: 1 and given a single suprachoroidal injection (active treatment group) or simulated suprachoroidal procedure (control treatment group) of 40 mg / mL (4 mg in 100 μL) CLS-TA. This is based on randomization code and assignment via IWRS.
アイリーア(登録商標)(アフリベルセプト)注射は、RVO処置のためのFDA承認された処方薬である。本研究では、アイリーア(登録商標)の投薬量は、硝子体内注射によって投与された2mg(0.05mL)である。アフリベルセプトを、臨床施設によって購入する。 Ilea® ( Aflibercept) injection is an FDA-approved prescription drug for RVO treatment. In this study, dosage of Airia (R) is 2 mg (0.05 mL) was administered by intravitreal injection. Afribercept is purchased by the clinical facility.
全ての適格な被験体を、1日目に以下の治療群のうちの1つに無作為化し、以下を実施する。 All eligible subjects are randomized on day 1 into one of the following treatment groups and the following are performed:
実薬治療群:アフリベルセプト[2mg(0.05mL)]のIVT注射+CLS−TA[4mg(100μL)]の上脈絡膜注射または Active drug treatment group: IFT injection of aflibercept [2 mg (0.05 mL)] + suprachoroidal injection of CLS-TA [4 mg (100 μL)] or
対照治療群:アフリベルセプト[2mg(0.05mL)]のIVT注射+模擬上脈絡膜手順。 Control treatment group: IFT injection of aflibercept [2 mg (0.05 mL)] + simulated suprachoroidal procedure.
実薬治療群(CLS−TAを投与する治療群)または対照治療群に無作為化した被験体を、さらなる治療基準を満たす場合のみ、来院3(1ヶ月目)および4(2ヶ月目)でアフリベルセプトのIVT注射で処置する。被験体がアフリベルセプトのIVT注射に適格ではない場合、被験体に模擬IVTアフリベルセプト手順を行う。Clearside微量注射器は、SCSを通じた薬物の上脈絡膜投与のためにデザインされている。SCS内注射のために使用した微量注射器を、施設に供給する。 Subjects randomized to the active treatment group (the treatment group receiving CLS-TA) or the control treatment group only in Visits 3 (1 month) and 4 (2 month) if additional treatment criteria are met Treat with AVT injection of aflibercept. If the subject is not eligible for AFT injection of aflibercept, the subject is subjected to a simulated IVT aflibercept procedure. The Clearside microinjector is designed for the suprachoroidal administration of drugs through the SCS. The micro-injector used for intra-SCS injection is supplied to the facility.
再処置基準。1ヶ月目および2ヶ月目(来院3および4)の研究対象の眼が任意以下の基準のいずれかを満たす場合、アフリベルセプトのIVT注射での再処置が必要である。最新の添付文書にしたがって投薬すべきである。
・SD−OCTによって測定した340ミクロン以下のCSTと併せた黄斑浮腫または網膜下液(新規または持続性)
・今回の来院と以前の来院によるBCVAの読取との間で10文字(ETDRS)またはそれを超えるBCVAの減少。
・新規の流体に関連する以前の来院由来の50ミクロン超のCSTが増加した最良の測定値(研究中)からの10文字(ETDRS)またはそれを超えるBCVAの減少。
・1ヶ月目および2ヶ月目(来院3および4)で、被験体がアフリベルセプトのIVT注射での再処置に適格ではない場合、IVTアフリベルセプト模擬手順を行う。
Retreatment criteria. If the study eye at month 1 and month 2 (Visits 3 and 4) meets any of the following criteria, retreatment with aflibercept IVT injection is required. Dosage according to the latest package insert.
Macular edema or subretinal fluid combined with CST below 340 microns measured by SD-OCT (new or persistent)
-Decrease in BCVA by 10 characters (ETDRS) or more between this visit and BCVA readings from previous visits.
A decrease in BCVA of 10 letters (ETDRS) or more from the best measurement (under study) with an increase in CST> 50 microns from a previous visit related to a new fluid.
• At 1 month and 2 months (Visits 3 and 4), if the subject is not eligible for retreatment with an IVT injection of aflibercept, perform the IVT aflibercept simulation procedure.
登録基準
一般的な参加基準。以下の基準を満たす場合、個体は本研究の参加資格がある:(1)インフォームドコンセントの文言を理解し、任意の研究手順前に書面によるインフォームドコンセントを自発的に提供することができること;(2)少なくとも18歳であること;(3)自発的に指示に従い、全ての計画された研究来院に出席すること;(4)女性の場合、被験体は、妊娠、授乳、および妊娠の予定があってはならない。妊娠する可能性がある女性は、研究参加中に許容され得る避妊法を使用することに同意しなければならない。
Registration criteria General participation criteria. Individuals are eligible to participate in this study if they meet the following criteria: (1) be able to understand informed consent language and voluntarily provide written informed consent prior to any study procedure; (2) be at least 18 years of age; (3) voluntarily follow all directions and attend all planned study visits; (4) in the case of women, subjects will be pregnant, breastfeeding, and scheduled to become pregnant There must not be. Women who are likely to become pregnant must agree to use acceptable contraceptive methods while participating in the study.
眼科参加基準。以下の基準を満たす場合、個体は本研究の参加資格がある:(1)研究対象の眼においてRVO後のMEとの臨床診断を受けたこと;(2)網膜下液を含むか含まないSD−OCT(Heidelbergスペクトラリス(登録商標)を使用)によって測定し、CRCによって確認した場合、研究対象の眼においてCSTが310ミクロン以上(中心から1mmの環内の平均網膜厚);(3)各眼における読取が20文字以上(Snellen等価視力20/400)および研究対象の眼における読取が70文字以下(Snellen等価視力20/40)のETDRS BCVAスコア;(4)以下の特徴を有する黄斑浮腫:a.中心窩を含むこと、b.RVOに起因するが、MEの他の原因に起因しないこと、c.MEの病歴が12ヶ月間以下、d.浮腫に起因する視力低下。 Ophthalmology participation criteria. Individuals are eligible to participate in this study if they meet the following criteria: (1) received clinical diagnosis with ME after RVO in the study eye; (2) SD with or without subretinal fluid -When measured by OCT (using Heidelberg Spectraris® ) and confirmed by CRC, CST of 310 microns or more (average retinal thickness in the ring 1 mm from the center) in the studied eye; (3) each ETDRS BCVA score with readings in the eye of 20 characters or more (Snellen equivalent visual acuity 20/400) and readings in the study eye of 70 characters or less (Snellen equivalent visual acuity 20/40); (4) macular edema with the following characteristics: a. Including a fovea, b. Due to RVO but not to other causes of ME, c. A history of ME of 12 months or less, d. Vision loss due to edema.
一般的な除外基準。以下の基準を満たす場合、個体は本研究の参加に不適格である:(1)治験責任医師の意見による、本研究の参加から除外する任意の制御不能の全身疾患(例えば、感染、制御不能の血圧上昇、心血管疾患、および血糖管理)を有するか、被験体が研究上の処置または手順に起因するリスクに曝されること;(2)処置の90日以内の心筋梗塞または卒中;(3)無作為化の30日以内の任意の新規の処方薬または既存の処方薬の変更;(4)研究上の処置の30日前に被験体の安定で排除不可能な病状のケアの維持のために必要な経口プレドニゾン(または他のコルチコステロイドの等価物)の代わりに10mg/日を超える用量のコルチコステロイドを全身投与されていたこと;(5)研究期間内に入院または手術(計画された待機的手術または入院が含まれる)が必要となる可能性が高いこと;(6)公知のヒト免疫不全ウイルス感染、他の免疫不全疾患、または最良の医学的判断によってコルチコステロイド療法が禁忌であると考えられる他の病状を有すること;(7)TAの処方物の任意の成分、アフリベルセプト、フルオレセイン、または局所麻酔薬に対して公知の過敏症を有すること;(8)現在、治験用の薬物またはデバイスの研究に参加しているか、本研究登録の30日以内に治験用の薬物を使用していたか、最後の90日間眼科デバイス研究に参加していたこと;(9)本研究の経営、管理、または支援に直接関与する施設の従事者であるか、同施設の近親者であること。 General exclusion criteria. An individual is ineligible to participate in the study if it meets the following criteria: (1) Any uncontrollable systemic disease that is excluded from study participation (eg, infection, uncontrollable) Have increased blood pressure, cardiovascular disease, and glycemic control), or subject is at risk from a research treatment or procedure; (2) myocardial infarction or stroke within 90 days of treatment; 3) Any new prescription or modification of existing prescription within 30 days of randomization; (4) Maintenance of stable and non-excluded medical care of subjects 30 days prior to study treatment Had received systemic doses of corticosteroids in excess of 10 mg / day instead of oral prednisone (or other corticosteroid equivalents) required for; (5) hospitalization or surgery (planned) within the study period Waiting hands (6) considered to be contraindicated for corticosteroid therapy due to known human immunodeficiency virus infection, other immunodeficiency diseases, or best medical judgment (7) have a known hypersensitivity to any component of the TA formulation, aflibercept, fluorescein, or local anesthetic; (8) currently investigational drug Or participated in device research, used a clinical drug within 30 days of study registration, or participated in ophthalmic device research for the last 90 days; (9) management of this study; You are a worker of a facility that is directly involved in management or support, or a close relative of the facility.
眼科除外基準。個体が以下の基準を満たす場合、個体は本研究の参加資格がない:(1)研究対象の眼においてRVOのための抗VEGF(ベバシズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブ、またはラニビズマブ)の任意のIVT注射を受けていたこと;(2)研究対象の眼における、処置の3ヶ月前の任意の眼内または眼周囲のコルチコステロイド注射、処置の6ヶ月前のオズルデックス(登録商標)の植え込み、処置1年前のレチサートTMの植え込み、または処置3年前のイルビエン(登録商標)の植え込み;(3)治験責任医師の意見において視力を損ない得るRVO以外の研究対象の眼における任意の眼の容態(例えば、AMD、糖尿病性網膜症、網膜剥離、中心性重症網脈絡膜症、強膜炎、視神経症、または網膜色素変性)の証拠または病歴;(4)無作為化の3ヶ月前の研究対象の眼における以前の任意の硝子体網膜手術(強膜バックル置換、毛様体扁平部硝子体切除、眼内水晶体の修復、血管外膜鞘切開術)または任意の眼手術の病歴。IVT注射の病歴は許容される;(5)無作為化前の3ヶ月間以内の眼の手順もしくは容態、または治験責任医師の意見において研究対象の眼において眼球または網膜の完全性を損ない得る容態(例えば、ブドウ腫、寒冷療法、強度近視[−8ジオプトリを超える等価球面度数として定義)、強膜菲薄化素因等]の病歴;(6)治験責任医師の意見において被験体が研究対象の眼において研究上の処置または手順に起因するリスクに曝されると考えられる目の容態(例えば、活動性眼感染、上脈絡膜出血、霰粒腫、有意な眼瞼炎の病歴);(7)研究対象の眼における3回を超える黄斑レーザー光凝固処置。以前の黄斑レーザー光凝固が、注射の60日超前でなければならない。汎網膜光凝固は許容される;(8)研究対象の眼の網膜および硝子体の評価を妨げる有意な中間透光体の混濁。これには、視力低下の主な原因であると考えられる有意な出血または白内障が含まれる;(9)治験責任医師の意見において、MEの回復から利益を得られないと考えられる研究対象の眼(中心窩萎縮、密集色素変化、12ヶ月間を超える慢性ME、または密集中心窩下硬性白斑を伴う眼等);(10)研究対象の眼における緑内障性視神経損傷の局所処置または証拠に無関係の制御不能の高眼圧症(IOP22mmHg超);(11)研究対象の眼において緑内障手術(濾過手術/トラベクトミーまたはチューブシャント)の病歴があること;(12)コルチコステロイド処置に応答して(「ステロイド応答者」)臨床的に有意なIOP上昇の病歴を有すること;(13)処置の1ヶ月前に眼の容態を処置するために任意の全身または局所眼科非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を使用していたこと;(14)研究対象の眼において以前にTAの上脈絡膜注射を受けていたこと。 Ophthalmic exclusion criteria. An individual is not eligible for this study if the individual meets the following criteria: (1) Any IVT injection of anti-VEGF (bevacizumab, aflibercept, pegaptanib, or ranibizumab) for RVO in the study eye it had received; (2) in the eye of the study, corticosteroid injections any intraocular or periocular 3 months prior to treatment, implantation of 6 months prior to Ozurudekkusu treatment (TM), treated 1 years ago Rechisato TM implantation or treatment 3 years ago Irubien ® implantation; (3) any eye condition in a study of the eye other than RVO which can impair vision in opinion of investigator (e.g. Evidence, or history of AMD, diabetic retinopathy, retinal detachment, central severe chorioretinopathy, scleritis, optic neuropathy, or retinitis pigmentosa; (4) Any previous vitreal retinal surgery (scleral buckle replacement, ciliary vitrectomy, intraocular lens repair, epivascular sheath incision) in the study eye 3 months prior to randomization or History of any eye surgery. A history of IVT injection is acceptable; (5) Ophthalmic procedures or conditions within 3 months prior to randomization, or conditions that may impair the integrity of the eyeball or retina in the study eye in the opinion of the investigator (Eg, staphyloma, cryotherapy, intensity myopia [defined as equivalent sphere power above -8 diopters), sclera thinning predisposition, etc.]; (6) the eye of the subject in the investigator's opinion Conditions of the eye that are considered to be at risk due to research treatments or procedures in (eg, history of active eye infection, suprachoroidal hemorrhage, chalazion, significant blepharitis); (7) study subject More than 3 macular laser photocoagulation treatments in the eye. Previous macular laser photocoagulation must be more than 60 days prior to injection. Panretinal photocoagulation is tolerated; (8) Significant intermediate translucency hindering assessment of the retina and vitreous of the eye under study. This includes significant bleeding or cataracts that are thought to be the main cause of vision loss; (9) In the investigator's opinion, the eye of the study that may not benefit from the recovery of ME (Eg foveal atrophy, dense pigment changes, chronic ME over 12 months, or eyes with dense subfoveal hard vitiligo); (10) unrelated to local treatment or evidence of glaucomatous optic nerve damage in the study eye Uncontrolled ocular hypertension (IOP> 22 mmHg); (11) History of glaucoma surgery (filtered surgery / travelectomy or tube shunt) in the study eye; (12) In response to corticosteroid treatment ("steroids" Responder ") having a clinically significant history of elevated IOP; (13) any systemic or local to treat ocular conditions one month prior to treatment. Family nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) that were using the; (14) before it had received on choroidal injection TA in the eye of the study.
無作為化基準。以下の基準を満たす場合、被験体は来院2での無作為化の資格がある:(1)研究対象の眼においてRVOに原因するME(網膜下液を含むか含まない)がCRCでSD−OCT(来院1のOCTデータ由来)によって確認されること;(2)来院1のSD−OCTデータから中心窩亜領域の網膜厚が310ミクロン以上とCRCで確認されること;(3)研究対象の眼が、研究対象の眼においてスクリーニングのための来院と無作為化(来院2)との間で視覚が10文字以下向上したこと;(4)被験体が、継続的に全ての参加基準を満たし、除外基準を満たさないこと。 Randomization criteria. A subject is eligible for randomization at Visit 2 if the following criteria are met: (1) The ME (with or without subretinal fluid) caused by RVO in the study eye is CRC-SD- Confirmed by OCT (derived from OCT data at Visit 1); (2) From the SD-OCT data at Visit 1, the retinal thickness of the foveal subregion is confirmed to be 310 microns or more by CRC; (3) Study subjects Eyes improved by 10 characters or less between the screening visit and randomization (Visit 2) in the study eye; (4) Subjects continually meet all participation criteria Satisfies and does not meet exclusion criteria.
一般的な手順。本研究は、最大で101日間(14週間)にわたる5回の研究のための来院および1回の安全性確認のための電話から成る。被験体は、全ての研究のための来院に出席する。来院1および来院5での全ての眼の評価を、研究対象の眼のみで行われるフルオレセイン血管造影法(FA)を除き、両眼に対して行う。全ての他の来院(来院2〜4)での眼の評価を、研究対象の眼のみに対して行う。被験体を、エントリー(来院1)のためにスクリーニングし、次いで、無作為化/処置のために14以内にクリニックに戻る(来院2)。無作為化で、被験体に、割り当てた無作為化コードに応じて、研究対象の眼内へのアフリベルセプトの単回IVT注射(添付文書に従う)およびその後の研究対象の眼中のCLS−TAの単回片側上脈絡膜注射または上脈絡膜模擬手順を行う。被験体は、上脈絡膜注射または模擬注射後およそ30分間クリニックに滞在し、安全性について評価される。被験体は、注射の24〜48時間後の施設からの安全性確認のための電話を受け、次いで、評価のために注射から1ヶ月後に再来院する(来院3)。2ヶ月後および3ヶ月後にさらなるフォローアップのために来院する(来院4および5)。 General procedure. The study consists of five study visits and one safety confirmation phone call over a maximum of 101 days (14 weeks). Subjects will attend visits for all studies. All eye assessments at Visit 1 and Visit 5 are performed on both eyes, except for fluorescein angiography (FA), which is performed only on the study eye. Eye assessments at all other visits (Visits 2-4) are performed only on the study eye. Subjects are screened for entry (Visit 1) and then returned to the clinic within 14 for randomization / treatment (Visit 2). At randomization, subjects received a single IVT injection of aflibercept into the study eye (following the package insert) and subsequent CLS-TA in the study eye, depending on the randomization code assigned to the subject. Perform single unilateral suprachoroidal injection or suprachoroidal simulation procedure. Subjects stay in the clinic for approximately 30 minutes after suprachoroidal or sham injection and are evaluated for safety. Subjects will receive a phone call for safety confirmation from the facility 24 to 48 hours after injection, and then will return for one month after the injection for evaluation (Visit 3). Visit 2 and 3 months later for further follow-up (Visits 4 and 5).
来院1−スクリーニング(−14〜−1日目)。来院1で、被験体を、適格性についてスクリーニングする。任意の研究に特異的な評価を行う前に、書面によるインフォームドコンセントを各被験体から入手する。来院1中、以下の評価を行う。
・書面によるインフォームドコンセントを入手する。
・被験体番号を割り当てる。
・集団、病歴、および眼の病歴を収集する。
・現在および過去の併用薬を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・FA前に中央検査機関で採血および採尿する。
・両眼に対して眼科評価を行う(FAを除く;研究対象の眼のみ)。
○認定された施設の職員がETDRSプロトコルを使用してBCVA試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○IOPを評価する。
○散瞳倒像検眼鏡検査を行う。
○SD−OCT画像を入手し、CRCにアップロードする。
○4つの広視野カラー眼底写真(FP−4W)を入手し、CRCにアップロードする。
○初期の一連の研究対象の眼を使用してFAを行い、CRCにアップロードする。
○参加/除外要件に基づいて被験体の適格性を検証する。
○適格基準に基づいて研究対象の眼を決定する。両眼が適格である場合、より悪い浮腫(SD−OCTによる黄斑肥厚度がより高い)を有する眼を選択する。両眼でMEが等価な場合、右眼を選択する。
○簡単な身体検査を行う。被験体の来院2(無作為化/処置)のための再来院の予定を立てる。
Visit 1-Screening (Days -14 to -1). At Visit 1, subjects are screened for eligibility. Written informed consent is obtained from each subject prior to conducting a specific assessment for any study. During Visit 1, perform the following assessments:
• Obtain written informed consent.
• Assign a subject number.
Collect population, medical history, and eye medical history.
• Review current and past concomitant medications.
・ Measure heart rate and blood pressure at rest while sitting.
• Collect blood and urine at a central laboratory before FA.
• Ophthalmic evaluation is performed on both eyes (excluding FA; only the eye to be studied).
○ Authorized facility personnel conduct BCVA testing using the ETDRS protocol.
○ Perform slit lamp biomicroscopy.
O Evaluate IOP.
○ Perform mydriatic inversion ophthalmoscopic examination.
○ Obtain SD-OCT images and upload them to the CRC.
○ Obtain four wide-view color fundus photographs (FP-4W) and upload them to the CRC.
○ Perform FA using the initial series of research subjects and upload to CRC.
O Verify subject eligibility based on participation / exclusion requirements.
○ Determine the target eye based on eligibility criteria. If both eyes are eligible, select an eye with worse edema (higher macular thickening by SD-OCT). If the ME is equivalent for both eyes, the right eye is selected.
○ Perform a simple physical examination. Schedule a return visit for Subject Visit 2 (Randomization / Treatment).
来院2−無作為化/処置(1日目)。来院2を、来院1(スクリーニング)の14日以内に行わなければならず、来院2は、被験体が処置に対して適格となった時点でのみ実施可能である。この適格性には、CRCによって中央検査機関の結果が受け取られて再検討され、適格性が確認されることを含む。疾患の適格性および310ミクロン以上のCSTがCRCで確認されない場合、被験体を処置することができない。一旦適格性が確認されると、被験体を、IWRSを介して無作為化する。全ての適格な被験体を、以下を受けさせるために無作為化する(1日目)。 Visit 2-Randomization / Treatment (Day 1). Visit 2 must occur within 14 days of Visit 1 (Screening), and Visit 2 can only be performed when the subject becomes eligible for treatment. This eligibility includes the CRC receiving and reviewing the results of the central laboratory and confirming eligibility. If disease eligibility and CST greater than 310 microns are not confirmed by CRC, the subject cannot be treated. Once qualified, subjects will be randomized via IWRS. All eligible subjects will be randomized (Day 1) to receive:
実薬:アフリベルセプト[2mg(0.05mL)]のIVT注射+CLS−TA[4mg(100μL)]の上脈絡膜注射または対照:アフリベルセプト[2mg(0.05mL)]のIVT注射+模擬上脈絡膜手順。 Active drug: IFT injection of aflibercept [2 mg (0.05 mL)] + suprachoroidal injection of CLS-TA [4 mg (100 μL)] or control: IVT injection of aflibercept [2 mg (0.05 mL)] + mock Choroidal procedure.
さらなる治療基準を満たす場合のみ、実薬治療群(CLS−TAを投与される被験体)または対照治療群に無作為化した被験体を、来院3(1ヶ月目)および4(2ヶ月目)でアフリベルセプトのIVT注射で再処置する。被験体がアフリベルセプトのIVT注射に適格ではない場合、被験体に模擬IVTアフリベルセプト注射を行う。 Only if further treatment criteria are met, subjects randomized to the active treatment group (subjects receiving CLS-TA) or control treatment group will be referred to Visits 3 (1 month) and 4 (2 months) Re-treat with an IVT injection of aflibercept. If the subject is not eligible for an AVT injection of aflibercept, the subject is given a simulated IVT aflibercept injection.
予備注射手順。IVTアフリベルセプト注射の直前に以下を行わなければならない。
・AEを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・中央検査機関からの被験体をエントリーから除外すると考えられる任意の有意な異常の結果を再検討する。
・疾患およびCSTに基づいて被験体が適格であることを確認するためにCRCから受けた結果を再検討する。
・参加/除外基準および無作為化基準に基づいて適格性を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・出産可能な女性に対して尿妊娠検査を行う。
・研究対象の眼のみに対して眼科評価を行う。
○認定された施設の職員がETDRSプロトコルを使用してBCVA試験を行う(BCVA技術者を処置割り当てに対してマスク化することを念頭に置くこと)。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○IOPを評価する。
○倒像検眼鏡検査を行う。
○SD−OCT画像を入手し、Central Reading Centerにアップロードする(来院1画像を、資格認定のために使用する;来院2の投薬前画像をベースラインとして使用する)。
・IWRSシステムに記録し、被験体を無作為化する。キット番号を割り当てる。
Pre-injection procedure. The following must be done immediately prior to the IVT aflibercept injection.
• Evaluate AE.
• Review changes to concomitant medications.
• Review the results of any significant abnormalities that would exclude subjects from the central laboratory from entry.
• Review the results received from the CRC to confirm that the subject is eligible based on disease and CST.
• Review eligibility based on participation / exclusion criteria and randomization criteria.
・ Measure heart rate and blood pressure at rest while sitting.
・ Perform urine pregnancy tests on women who can give birth.
・ Evaluate ophthalmology only for the eye to be studied
O Authorized facility personnel conduct BCVA testing using the ETDRS protocol (with BCVA technicians masked against treatment assignments).
○ Perform slit lamp biomicroscopy.
O Evaluate IOP.
○ Perform an indirect ophthalmoscopic examination.
O Obtain SD-OCT images and upload to Central Reading Center (Visit 1 image is used for qualification; Visit 2 pre-dose image is used as baseline).
• Record in the IWRS system and randomize subjects. Assign a kit number.
アフリベルセプトのIVT注射:アフリベルセプトのIVT注射のために研究対象の眼を準備する。添付文書にしたがってアフリベルセプトIVT注射を行う。硝子体内注射および上脈絡膜注射をおよそ2時間分離れた位置に行うことを推奨する。上外側四分円は、上脈絡膜注射のための推奨される位置である。 IFT injection of aflibercept: Prepare the study eye for IFT injection of aflibercept. Aflibercept IVT injection is performed according to the package insert. It is recommended that intravitreal and suprachoroidal injections be performed at approximately 2 hours apart. The superior lateral quadrant is the recommended location for superior choroidal injection.
CLS−TAの上脈絡膜注射(実薬キット):治験責任医師によって決定したところ、研究対象の眼のIOPが自発的または処置によって30mmHg未満であるとき、アフリベルセプトのIVT注射後に上脈絡膜注射を行うべきである。Clearside微量注射器を使用して、IVTアフリベルセプトを投与した場所からおよそ2時間分離れた研究対象の眼のSCS、好ましくは、上外側四分円中に100μLのCLS−TAの注射を行う。方法については図21を参照。 CLS-TA suprachoroidal injection (active drug kit): As determined by the investigator, suprachoroidal injection is performed after IVT injection of aflibercept when the IOP of the study eye is less than 30 mmHg either voluntarily or by treatment Should be done. A Clearside microinjector is used to inject 100 μL of CLS-TA into the SCS, preferably the upper and outer quadrants of the eye under study, approximately 2 hours away from the location where IVT aflibercept was administered. See FIG. 21 for the method.
上脈絡膜模擬手順(対照キット):治験責任医師によって決定したところ、研究対象の眼のIOPが自発的または処置によって30mmHg未満であるとき、アフリベルセプトのIVT注射後に模擬手順を行う。上脈絡膜CLS−TA注射と同様に眼を準備する。研究対象の眼への偽上脈絡膜注射を行う。 Superior Choroidal Simulated Procedure (Control Kit): A simulated procedure is performed after IVT injection of aflibercept when the IOP of the study eye is less than 30 mm Hg voluntarily or by treatment, as determined by the investigator. Eyes are prepared as in the suprachoroidal CLS-TA injection. Perform pseudoupchoidal injections into the study eye.
注射後手順。被験体は、観察のために注射後およそ30分間施設に滞在する。IVT注射および上脈絡膜注射または模擬手順後に以下の評価を行う:(1)灌流について網膜動脈を評価する;(2)AEを評価する;(3)併用薬への変化を再検討する;(4)腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する;(5)研究対象の眼のみに眼科評価を行う(a.細隙灯生体顕微鏡検査;b.注射10〜30分後にIOPを評価する;c.倒像検眼鏡検査を行う)。IOPが上昇したままである場合、治験責任医師の最良の判断によってIOPが制御されるまで、被験体を施設にとどめなければならない。IOPが30mmHg未満である場合、被験体はクリニックを退出することができる。 Post injection procedure. Subjects will remain in the facility for approximately 30 minutes after injection for observation. The following assessments are made after IVT injection and suprachoroidal injection or simulated procedure: (1) Evaluate retinal artery for perfusion; (2) Evaluate AE; (3) Review changes to concomitant medications; (4 ) Measure sitting heart rate and blood pressure; (5) Perform ophthalmic evaluation only on study eye (a. Slit lamp biomicroscopy; b. Evaluate IOP 10-30 minutes after injection; c. Perform an indirect ophthalmoscope examination). If the IOP remains elevated, the subject must remain in the facility until the investigator's best judgment controls the IOP. If the IOP is less than 30 mmHg, the subject can exit the clinic.
来院3(1ヶ月目の注射後フォローアップ(28±3日目))来院4(2ヶ月目の注射後フォローアップ(56±3日目))。来院3を、来院2(無作為化/処置)のおよそ1ヶ月後に行う。この来院は、来院2から28±3日目である。来院4を、来院2(無作為化/処置)のおよそ2ヶ月後に行う。来院4は、来院2から56±3日目である。来院3および4中、以下の手順を行う。
・AEを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・研究対象の眼のみに眼科評価を行う。
○認定された施設の職員がETDRSプロトコルを使用してBCVA試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○IOPを評価する。
○散瞳倒像検眼鏡検査を行う。
○SD−OCT画像を入手し、CRCにアップロードする。
○任意:治験責任医師が医学的判断を必要と感じた場合のみ初期の一連の研究対象の眼を使用してFAを行い、CRCにアップロードする。
・被験体がさらなる処置に適格である場合のみ、被験体にIVTアフリベルセプトを投与する。被験体がさらなる処置に適格ではない場合、IVT模擬手順を行う。
Visit 3 (Follow-up after 1 month injection (Day 28 ± 3)) Visit 4 (Follow-up after 2 month injection (Day 56 ± 3)) Visit 3 occurs approximately 1 month after Visit 2 (Randomization / Treatment). This visit is 28 ± 3 days from Visit 2. Visit 4 occurs approximately 2 months after Visit 2 (Randomization / Treatment). Visit 4 is 56 ± 3 days from Visit 2. During Visits 3 and 4, perform the following procedure:
• Evaluate AE.
• Review changes to concomitant medications.
・ Measure heart rate and blood pressure at rest while sitting.
・ Evaluate ophthalmology only for the eyes to be studied.
○ Authorized facility personnel conduct BCVA testing using the ETDRS protocol.
○ Perform slit lamp biomicroscopy.
O Evaluate IOP.
○ Perform mydriatic inversion ophthalmoscopic examination.
○ Obtain SD-OCT images and upload them to the CRC.
○ Optional: Only if the investigator feels that medical judgment is necessary, perform an FA using the initial series of study eyes and upload to the CRC.
• Administer IVT aflibercept to a subject only if the subject is eligible for further treatment. If the subject is not eligible for further treatment, an IVT simulation procedure is performed.
来院5−3ヶ月目;研究来院の終了(84±4日目)。来院5は最終評価のための来院であり、本研究を終了する。来院5を、来院2から84±4日以内に行う。来院5中、以下の手順を行う。
・AEを評価する。
・併用薬への変化を再検討する。
・腰掛けた安静時の心拍数および血圧を測定する。
・研究対象の眼のみに眼科評価を行う。
○認定された施設の職員がETDRSプロトコルを使用してBCVA試験を行う。
○細隙灯生体顕微鏡検査を行う。
○IOPを評価する。
○散瞳倒像検眼鏡検査を行う。
○SD−OCT画像を入手し、CRCにアップロードする。
○任意:治験責任医師が医学的判断を必要と感じた場合のみ、初期の一連の研究対象の眼を使用してFAを行い、CRCにアップロードする。
Visit 5-3 months; end of study visit (84 ± 4 days). Visit 5 is a final evaluation visit, and this study is completed. Visit 5 is within 84 ± 4 days from Visit 2. The following procedure is performed during Visit 5.
• Evaluate AE.
• Review changes to concomitant medications.
・ Measure heart rate and blood pressure at rest while sitting.
・ Evaluate ophthalmology only for the eyes to be studied.
○ Authorized facility personnel conduct BCVA testing using the ETDRS protocol.
○ Perform slit lamp biomicroscopy.
O Evaluate IOP.
○ Perform mydriatic inversion ophthalmoscopic examination.
○ Obtain SD-OCT images and upload them to the CRC.
○ Optional: Only if the investigator feels that medical judgment is necessary, perform an FA using the eye of the initial series of research subjects and upload it to the CRC.
有効性の評価は、以下の通りである。 The evaluation of effectiveness is as follows.
SD−OCTによって測定した中心窩厚。網膜厚および疾患の特徴を、来院毎にSD−OCT(Heidelbergスペクトラリス(登録商標))によって評価する。OCTは、来院1および5では両眼に対して行い、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して行う。CRCは、マスク化して独立した様式で研究対象の画像を評価する。スクリーニング時(来院1)、CRCは、被験体の登録前に網膜厚の基準に基づいて被験体の適格性を確認する。電子メールを介したCRCからの確認の際、施設は、来院2で実施する無作為化/処置について被験体の認定を進めてもよい。SD−OCT提出物は、中心窩の中心から長さ6mmの49B−走査から成るボリューム(キューブ)走査を含む。中心窩を水平方向に通過したさらなる深部強調画像化走査を得る。SD−OCT走査を質について評価し、中心窩亜領域の網膜厚の測定に影響を及ぼす任意の分割を補正する。さらなる評価の出力は、黄斑グリッド体積ならびに網膜および脈絡膜の解剖学的性質の評価を含む。 Foveal thickness measured by SD-OCT. Reticular thickness and disease characteristics are assessed by SD-OCT (Heidelberg Spectraris® ) at each visit. OCT is performed on both eyes in Visits 1 and 5, and on Visits 2, 3, and 4 only on the study eye. The CRC evaluates the image under study in a masked and independent manner. At screening (Visit 1), the CRC verifies the subject's eligibility based on the retinal thickness criteria prior to subject registration. Upon confirmation from the CRC via email, the facility may proceed with subject certification for randomization / treatment to be performed at Visit 2. The SD-OCT submission includes a volume (cube) scan consisting of 49B-scan 6 mm long from the center of the fovea. Further depth-enhanced imaging scans are obtained that have passed horizontally through the fovea. SD-OCT scans are evaluated for quality and any segmentation affecting the measurement of retinal thickness in the foveal subregion is corrected. Further assessment outputs include assessment of macular grid volume and retinal and choroidal anatomy.
ETDRSプロトコルを使用して評価したBCVA。BCVAを、来院毎に評価する。BCVAを、来院1および5では両眼に対して測定し、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して測定する。 BCVA evaluated using the ETDRS protocol. BCVA is assessed at each visit. BCVA is measured for both eyes in Visits 1 and 5, and in Visits 2, 3, and 4 only for the study eye.
安全性および忍容性を、以下の評価項目を使用して評価する。 Safety and tolerability are assessed using the following endpoints:
眼圧。TonopenまたはGoldmannの圧平眼圧計でIOPを測定する。平均IOP値を、値が0.5mmHgを上回るまたはそれに等しい場合は次の整数に切り上げ、0.5mmHg未満の場合は切り下げる。IOP測定のために使用した全ての器具を、製造者の仕様書および書類(すなわち、較正ログ)にしたがって較正する。同一のIOP測定ツールを、来院毎に使用すべきである。IOPを、来院毎に測定する。IOPを、来院1および5では両眼に対して測定し、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して測定する。 Intraocular pressure. IOP is measured with a Tonopen or Goldmann applanation tonometer. The average IOP value is rounded up to the next integer if the value is greater than or equal to 0.5 mmHg, and rounded down if less than 0.5 mmHg. All instruments used for IOP measurements are calibrated according to the manufacturer's specifications and documents (ie calibration log). The same IOP measurement tool should be used for each visit. IOP is measured at every visit. IOP is measured for both eyes in Visits 1 and 5, and in Visits 2, 3, and 4 only for the study eye.
細隙灯生体顕微鏡検査。細隙灯生体顕微鏡検査を、治験責任医師が標準的な細隙灯機器および手順を使用して行う。各眼を、以下の項目(以下が含まれるが、これらに限定されない)について観察する:結膜、角膜、水晶体、前眼房、虹彩、および瞳孔。細隙灯生体顕微鏡検査を、来院毎に評価する。細隙灯生体顕微鏡検査を、来院1および5では両眼に対して測定し、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して測定する。 Slit lamp biomicroscopy. Slit lamp biomicroscopy is performed by the investigator using standard slit lamp equipment and procedures. Each eye is observed for the following items, including but not limited to: conjunctiva, cornea, lens, anterior chamber, iris, and pupil. Slit lamp biomicroscopy is assessed at each visit. Slit lamp biomicroscopy is measured for both eyes in Visits 1 and 5, and in Visits 2, 3, and 4 only for the study eye.
倒像検眼鏡検査。眼底を、以下の項目(以下が含まれるが、これらに限定されない)について完全に試験する:硝子体、網膜、脈絡膜、および視神経/円板。散瞳倒像検眼鏡検査を、来院毎に評価する。散瞳倒像検眼鏡検査を、来院1および5では両眼に対して測定し、来院2、3、および4では研究対象の眼のみに対して測定する。 Inversion ophthalmoscope examination. The fundus is thoroughly tested for the following items, including but not limited to: the vitreous, retina, choroid, and optic nerve / disc. Evaluate mydriasis ophthalmoscopic examination at each visit. Mydriatic inversion ophthalmoscopic examination is measured for both eyes at Visits 1 and 5, and only for the study eye at Visits 2, 3, and 4.
フルオレセイン血管造影図(FA)。全データ/画像を、EyeKorのExcelsiorシステムにアップロードする。忘備録として全画像をアップロード前に非特定化すべきである。FAを、来院1および5で研究対象の眼のみに対して行う。治験責任医師が医学的判断を必要と感じた場合のみ来院3および4でFAを行うことができる(任意選択)。解剖学的評価は、フルオレセイン漏出領域、毛細管非灌流領域、網膜血管および視神経乳頭の染色の存在、ならびに網膜色素上皮異常を含む。 Fluorescein angiogram (FA). Upload all data / images to EyeKor's Excelsior system. As a reminder, all images should be unspecified before uploading. FA is performed only for the study eye in Visits 1 and 5. FAs can be performed at Visits 3 and 4 only if the investigator feels that medical judgment is necessary (optional). Anatomical evaluation includes the presence of fluorescein leakage areas, non-capillary perfusion areas, retinal vascular and optic disc staining, and retinal pigment epithelial abnormalities.
眼底写真。FP−4W(4つの広視野カラー眼底写真術)。来院1および5に両眼の眼底写真を撮影する。眼底写真から類別した特徴には、視神経円板の腫脹および血管の異常が含まれる。 Fundus photo. FP-4W (4 wide-field color fundus photography). Take fundus photos of both eyes in Visits 1 and 5. Features categorized from fundus photographs include optic disc swelling and vascular abnormalities.
結果
46人の被験体を治験に無作為化した(23人を対照治療群とし、23人を実薬治療群とした)。46人全員が、治験を完了した。患者集団は、以下の表5に提供される。
図41に示されるように、主要エンドポイントは、満たされた。対照治療群(すなわち、アフリベルセプトのIVT注射を受け、CLS−TAを受けなかった群)では、23人に、アフリベルセプトのさらなるIVT注射が投与された一方、実訳処置治療群(すなわち、2mgアフリベルセプトのIVT注射を受け、4mgCLS−TAのSCS注射を受けた群)では、9人にのみ、さらなるIVT注射が投与された。したがって、実薬治療群では、注射回数が対照治療群と比較して60%少なく、生物剤のIVT注射が抗炎症薬のSCS投与と結合されるとき、処置がより効果的であって、および/またはより長く続くことを示す。処置が要求された人数における差異のp−値は、p=0.013(負の二項分布;ワルドカイ二乗検定)およびp=0.002(感度を評価するために使用されるウィルコクソン検定)であった。 As shown in FIG. 41, the primary endpoint has been satisfied. In the control treatment group (ie, the group that received IFT injection of aflibercept and did not receive CLS-TA), 23 received a further IVT injection of aflibercept while the translation treatment treatment group (ie In the group that received 2 mg aflibercept IVT injection and received 4 mg CLS-TA SCS injection, only 9 people received additional IVT injection. Thus, in the active treatment group, the number of injections was 60% less compared to the control treatment group, and when the IVT injection of the biological agent was combined with the SCS administration of the anti-inflammatory drug, the treatment was more effective, and Indicates lasting longer. The p-value for the difference in the number of people required for treatment is p = 0.013 (negative binomial distribution; Wald-chi square test) and p = 0.002 (Wilcoxon test used to assess sensitivity). there were.
3ヶ月目におけるBCVAの変化の観点から、実薬群内の被験体は、18.9文字増加した一方、対照群内の被験体は、11.3文字増加し、対照群(図42)より実薬群に関して7.6文字のBCVAのさらなる増加を示す。BCVAもまた、第1および2ヶ月目の早期に改善し、実薬群では、1ヶ月目における対照群と比較して、4.7文字増加し、実薬群では、2ヶ月目における対照群と比較して、8.5文字増加した。(図43)。 From the viewpoint of BCVA change at the third month, subjects in the active drug group increased by 18.9 characters, while subjects in the control group increased by 11.3 characters, compared to the control group (FIG. 42). A further increase in 7.6 letter BCVA is shown for the active group. BCVA also improved early in the first and second months, with an increase of 4.7 letters in the active group compared to the control group in the first month, and in the active group the control group at the second month Compared with, 8.5 characters increased. (FIG. 43).
黄斑浮腫もまた、実薬群では、対照群と比較して改善された。実薬群内の被験体は、446ミクロンの中心窩亜領域厚(CST)減少を呈した一方、対照群内の被験体は、343ミクロンのCST減少を呈し、3ヶ月目において、実薬群では、対照群より103ミクロンの網膜厚の減少増加を示した(図44)。黄斑浮腫も同様に、第および21ヶ月目の早期に改善された。1ヶ月目では、実薬群内の被験体は、405のCST減少と比較して、446のCST減少を呈した(図45)。2ヶ月目では、実薬群内の被験体は、対照群内の344のCST減少と比較して、459のCST減少を呈した(図45)。 Macular edema was also improved in the active group compared to the control group. Subjects in the active group exhibited a 446 micron foveal subregion thickness (CST) reduction, while subjects in the control group exhibited a 343 micron CST reduction and at 3 months the active group In FIG. 44, the retinal thickness decreased by 103 microns compared to the control group. Macular edema likewise improved early in the 21st and 21st months. At month 1, subjects in the active group exhibited a 446 CST decrease compared to a 405 CST decrease (FIG. 45). At 2 months, subjects in the active group exhibited a 459 CST decrease compared to a 344 CST decrease in the control group (FIG. 45).
安全性の観点から、実薬群は、概して、安全かつ十分に忍容した。治験では、重篤な有害事象は認められず、任意の被験体に関して、治験の中断につながるほどの有害事象は認められなかった。 From a safety perspective, the active group was generally safe and well tolerated. There were no serious adverse events in the trial, and there were no adverse events in any subject that could have led to study termination.
したがって、治験の結果は、CLS−TA処方物のSCS投与が、アフリベルセプト処置単独と比較して、RVOに関連する黄斑浮腫の処置を改善したことを示す。CSS−TAのSCS投与は、SCS投与を伴わずにIVT生物剤を受けた患者と比較して、患者における転帰を有意に改善した。 Therefore, the results of the trial show that SCS administration of the CLS-TA formulation improved the treatment of macular edema associated with RVO compared to aflibercept treatment alone. SCS administration of CSS-TA significantly improved outcome in patients compared to patients receiving IVT biologics without SCS administration.
(実施例5)ウサギにおけるトリエセンスのSCS注射と硝子体内注射との間の効果を比較する研究
異なる眼の組織を通したトリエセンスの分布および本発明者らの微量注射器を使用した血漿中の薬物レベルの測定に関して市販のTA(トリエセンス)を用いたSCS注射の結果を硝子体内注射の結果と比較するための研究をウサギにおいて行った。
Example 5 Study comparing the effect between SCS injection and intravitreal injection of triesence in rabbits Distribution of triesence through different ocular tissues and drug levels in plasma using our microinjector A study was conducted in rabbits to compare the results of SCS injections with commercially available TA (Triessence) with the results of intravitreal injections for the measurement of.
本研究では、各ウサギに、研究1日目に単回用量の4.0mgのトリエセンスを硝子体内またはSCS中のいずれかに注射した。次いで、ウサギを、90日間まで観察し、種々の眼の部位中のトリエセンスの濃度を、14、28、56、および91日目に測定した。 In this study, each rabbit was injected with a single dose of 4.0 mg of triesense, either intravitreally or in SCS, on study day 1. The rabbits were then observed for up to 90 days, and the concentration of triessence in various eye sites was measured on days 14, 28, 56, and 91.
図27、28A〜28Fは、本研究の結果を図示する。眼の種々の部位について図28に示す値は、2つの注射経路を比較したときの91日間の研究期間にわたる全薬物の比を示す。図28A〜28F中の測定値は、SCS注射後の特定の組織または領域中に見出された薬物の量を、硝子体内注射後の同一の組織または領域で見出された量の比率として示す。例えば、比1.0は、両方の注射経路後の特定の組織で見出された薬物量が等しいことを示すのに対して、比10は、SCS投与後の組織中の薬物の存在量が硝子体内投与と比較して10倍であることを示す。比0.03は、硝子体内注射後の特定の領域中の薬物がSCS注射と比較しておよそ33倍であることを示す。 Figures 27, 28A-28F illustrate the results of this study. The values shown in FIG. 28 for various parts of the eye show the ratio of total drugs over a 91-day study period when comparing the two injection routes. The measurements in FIGS. 28A-28F show the amount of drug found in a particular tissue or region after SCS injection as a ratio of the amount found in the same tissue or region after intravitreal injection. . For example, a ratio of 1.0 indicates that the amount of drug found in a particular tissue after both injection routes is equal, while a ratio of 10 indicates that the amount of drug present in the tissue after SCS administration is It is 10 times compared with intravitreal administration. A ratio of 0.03 indicates that the drug in a particular area after intravitreal injection is approximately 33 times compared to SCS injection.
硝子体内注射の場合、最も高濃度のトリエセンスが虹彩、毛様体、および水晶体中に存在し、その全てが91日間を通して眼の前部に存在していた。期間を通して、有意に低濃度のトリエセンスが脈絡膜および網膜外層中に存在し、91日目まで脈絡膜または網膜外層中にトリエセンスはほとんど認められなかった。対照的に、SCS注射の場合、有意に高濃度のトリエセンスが91日間を通して脈絡膜および網膜外層中に存在し、虹彩、毛様体、および水晶体中に最小レベルのみ存在していた。これらの結果は、SCSを通して投与された薬物が眼の他の部分から離れて局在したままであり得ること、および、SCS注射が硝子体内注射よりも標的の網膜組織および脈絡膜組織中で有意により良好な生物学的利用能を提供することを示唆している。 In the case of intravitreal injection, the highest concentration of triessence was present in the iris, ciliary body, and lens, all of which were present in the front of the eye throughout 91 days. Throughout the period, significantly lower concentrations of triesence were present in the choroid and outer retina, and until day 91 there was little triesence in the choroid or outer retina. In contrast, in the case of SCS injection, a significantly higher concentration of triessence was present in the choroid and outer retina during 91 days, with only minimal levels in the iris, ciliary body, and lens. These results indicate that drugs administered through the SCS can remain localized away from the rest of the eye, and that SCS injection is significantly more in target retinal and choroidal tissues than intravitreal injection. Suggests providing good bioavailability.
(実施例6)ウサギにおけるCLS−TAのSCS投与の有効性とトリエセンスのSCS投与との有効性とを比較する研究
本発明の側面は、以下の表6に提供した特徴を有するトリアムシノロンアセトニド処方物(「CLS−TA」)に関する。
ウサギにおける薬物動態学研究を、それぞれSCS中に投与したCLS−TAの薬物動態学プロフィールをトリエセンスのプロフィールと比較して行った。薬物動態学は、薬物が体内に分布および代謝する過程を指し、この過程により、特定の組織中の薬物レベルおよびどのようにしてこれらのレベルが経時的に変化するかについての情報が得られる。各ウサギは、研究1日目に単回用量の4.0mgのCLS−TAまたはトリエセンスのいずれかを受け、SCSを通じて投与した。次いで、ウサギを90日間まで観察し、得られた眼の種々の部分中の2つの各TA処方物の濃度を15、29、58、63、および91日目に測定した。 Pharmacokinetic studies in rabbits were performed by comparing the pharmacokinetic profile of CLS-TA, each administered during SCS, with the triessence profile. Pharmacokinetics refers to the process by which a drug is distributed and metabolized in the body, and this process provides information about the drug levels in a particular tissue and how these levels change over time. Each rabbit received a single dose of either 4.0 mg CLS-TA or triessence on study day 1 and was administered through SCS. The rabbits were then observed for up to 90 days and the concentration of the two respective TA formulations in the various parts of the resulting eye was measured on days 15, 29, 58, 63, and 91.
本研究では、CLS−TAおよびトリエセンスは、90日間にわたって眼全体に同様に分布していた。図29〜30に示すように、SCS中に投与したCLS−TAおよびトリエセンスの両方は、注射後90日間を通じて高濃度レベルで網膜および脈絡膜中に存在したままであった。 In this study, CLS-TA and triessence were similarly distributed throughout the eye over 90 days. As shown in FIGS. 29-30, both CLS-TA and triessence administered during SCS remained present in the retina and choroid at high concentration levels throughout 90 days after injection.
(実施例7)動物毒性研究
ウサギにおける毒性研究により、CLS−TAおよびトリエセンスの両方がSCSに注射したときに十分に忍容されることが示された。1つの研究では、ウサギのSCS中にトリエセンスを単回注射し、その後17週間評価した。他方の研究では、ウサギのSCS中にCLS−TAを注射し、その後13週間評価した。次いで、ウサギの亜群のSCS内にCLS−TAの第2の注射を行い、ウサギをさらに13週間評価した。両研究は、CLS−TAおよびトリエセンスが単回投薬および反復投薬後に一般に忍容性が高く且つ安全であり、臨床研究におけるCLS−TAおよびトリエセンスの投与を支持していた。
Example 7 Animal Toxicity Studies Toxicity studies in rabbits have shown that both CLS-TA and triessence are well tolerated when injected into SCS. In one study, a single injection of triessence was given in rabbit SCS and then evaluated for 17 weeks. In the other study, CLS-TA was injected into rabbit SCS and then evaluated for 13 weeks. A second injection of CLS-TA was then given in the SCS of the rabbit subgroup and the rabbits were evaluated for an additional 13 weeks. Both studies were generally well tolerated and safe after single and repeated dosing, supporting CLS-TA and triessence administration in clinical studies.
(実施例8)ブドウ膜炎のブタモデルにおける上脈絡膜トリアムシノロン注射および経口プレドニゾンの評価
本実験では、高1日用量および維持1日用量の経口ステロイド後の抗炎症効果を評価し、急性後部ブドウ膜炎のブタモデルにおける上脈絡膜ステロイド注射の抗炎症効果と比較した。質問票には、トリアムシノロンのSCSへの投与により急性ブドウ膜炎のブタモデルにおいて抗炎症性が証明されたかどうか、この効果がブドウ膜炎における最も一般的に使用される経口高1日用量レジメン由来の効果に匹敵したかどうか、およびトリアムシノロンの抗炎症効果が眼内炎症の長期制御のためにも頻繁に使用される経口の低い1日維持用量のレジメンに匹敵したかどうかが含まれる。研究デザインを、以下の表6に示す。
硝子体中への眼内リポ多糖(LPS)注射(0日目)による急性ブドウ膜炎の誘導の24時間後、50μLの平衡塩類溶液(BSS、群1)またはトリアムシノロン(CLS−TA)(2mg、群3)を、上脈絡膜腔(SCS)中に注射した。群2および4では、経口プレドニゾン(1mg/kg/日、群2または0.1mg/kg/日、群4)を0日目に投薬し、3日目の安楽死まで24時間毎に繰り返した。眼を24時間毎に試験し、この試験は、処置開始3日後の安楽死までの炎症スコア(修正したハケット−マクドナルド)および眼圧(IOP)の測定を含む。安全性評価および組織病理学を、全ての眼に対して行った。網膜電図検査および広視野眼底写真術を、−24時間、時間0(処置前)、および3日目に行った。組織病理学を、安楽死後の眼に対して行った。 24 hours after induction of acute uveitis by intraocular lipopolysaccharide (LPS) injection (day 0) into the vitreous, 50 μL of balanced salt solution (BSS, group 1) or triamcinolone (CLS-TA) (2 mg Group 3) was injected into the suprachoroidal space (SCS). In groups 2 and 4, oral prednisone (1 mg / kg / day, group 2 or 0.1 mg / kg / day, group 4) was dosed on day 0 and repeated every 24 hours until euthanasia on day 3. . Eyes are tested every 24 hours, which includes measurement of inflammation scores (modified Hackett-McDonald) and intraocular pressure (IOP) until euthanasia 3 days after the start of treatment. Safety assessment and histopathology were performed on all eyes. Electroretinography and wide field fundus photography were performed at -24 hours, time 0 (before treatment), and 3 days. Histopathology was performed on eyes after euthanasia.
本研究のために選択した経口用量は、ブドウ膜炎患者を処置するために典型的に使用される用量を反映しており、その用量は初回量(1mg/kg/日)および維持量(0.1mg/kg/日)であった。本研究では各動物の右眼のみを使用し、左眼は変化させなかった(n=4/群)。 The oral dose selected for this study reflects the dose typically used to treat patients with uveitis, the dose being the initial dose (1 mg / kg / day) and the maintenance dose (0 .1 mg / kg / day). In this study, only the right eye of each animal was used, and the left eye was not changed (n = 4 / group).
ブドウ膜炎モデル。CLS−TAもしくはビヒクルのSCS注射、またはプレドニゾンの経口投与を行い、ブタを(筋肉内テラゾール−ケタミン−キシラジンおよびマスクを介した酸素混入イソフルラン(isoflorane))で麻酔する24時間前(時間−24)に、100ngのリポ多糖(LPS;大腸菌055:B55;Sigma,Inc.St.Louis,MO)を含む100uLBSS(Alcon Laboratories, Inc, Forth Worth, TX)を、27ゲージ針を使用して中後部硝子体中に注射した。全注射を、無菌的に行った。全ての眼注射前に、眼を滅菌5%ベタジン溶液を使用して準備後、滅菌洗眼剤で洗眼した。注射直後に、1滴のモキシフロキサシン点眼剤(Vigamox(登録商標), Alcon Laboratories, Fort Worth, TX)を局所適用し、ブタを麻酔から回復させた。 Uveitis model. SCS injection of CLS-TA or vehicle or oral administration of prednisone and anesthetize pig with (intramuscular terazole-ketamine-xylazine and oxygenated isoflurane via mask) 24 hours before (time -24) 100 ng of Lipopolysaccharide (LPS; E. coli 055: B55; Sigma, Inc. St. Louis, MO) with 100 uLBSS (Alcon Laboratories, Inc, Forth Worth, TX) using a 27 gauge needle in the middle rear glass Injection into the body. All injections were performed aseptically. Prior to all eye injections, the eyes were prepared using a sterile 5% betadine solution and then washed with a sterile eye wash. Immediately after injection, a drop of moxifloxacin eyedrops (Vigamox (TM), Alcon Laboratories, Fort Worth, TX) was applied topically, restored the pig from anesthesia.
処置。LPS注射の24時間後(時間0)、50uLのCLS−TA(2mg)(群3)またはBSS(群1)のいずれかを、無菌的に準備した眼のSCS(30ゲージ、およそ1100μMマイクロニードル)中に注射した。滅菌マイクロニードルを使用して、ブタのSCS中に注射した。全注射を、上方(12時)(縁からおよそ5〜6mm後ろ)に行った。群2および4では、経口プレドニゾン(Roxane Laboratories, Columbus, Ohio)(1mg/kg/日PO[群2]または0.1mg/kg/日PO[群4])を、0日目の麻酔からの回復時に投薬し、安楽死まで24時間毎に繰り返した。 treatment. Twenty-four hours after LPS injection (time 0), either 50 uL of CLS-TA (2 mg) (Group 3) or BSS (Group 1) was used aseptically prepared ocular SCS (30 gauge, approximately 1100 μM microneedle). ). Sterile microneedles were used to inject into pig SCS. All injections were made upward (12:00) (approximately 5-6 mm behind the edge). In Groups 2 and 4, oral prednisone (Roxane Laboratories, Columbias, Ohio) (1 mg / kg / day PO [Group 2] or 0.1 mg / kg / day PO [Group 4]) was administered from Day 0 anesthesia. Medication was given at recovery and repeated every 24 hours until euthanasia.
眼炎症スコア。修正したハケット−マクドナルド顕微鏡眼炎症スコアリングシステムを使用して、眼前部、水晶体、および硝子体前部を評価した。具体的には、各動物の両眼を、以下のように獣医眼科専門医によって手持ち細隙灯および倒像検眼鏡を使用して試験した。水晶体試験:瞳孔を散大させるために、およそ1滴の短時間作用型散瞳液を各眼に注入した。許容され得る散大が起こった後、各眼の水晶体を、細隙灯生体顕微鏡を使用して試験した。Hackett, R.B. and McDonald, T.O. Ophthalmic Toxicology and Assessing Ocular Irritation.Dermatoxicology,第5版.Ed. F.N. Marzulli and H.I. Maibach.Washington, D.C.:Hemisphere Publishing Corporation.1996;299−305および557−566(参照することによってその全体として本明細書に組み込まれる)。 Eye inflammation score. A modified Hackett-McDonald microscopic eye inflammation scoring system was used to evaluate the anterior eye, lens and anterior vitreous. Specifically, each animal's eyes were examined by a veterinary ophthalmologist using a hand-held slit lamp and an inverted ophthalmoscope as follows. Lens test: Approximately 1 drop of short-acting mydriatic fluid was injected into each eye to dilate the pupil. After acceptable dilation occurred, the lens of each eye was examined using a slit lamp biomicroscope. Hackett, R.A. B. and McDonald, T .; O. Ophthalmic Toxicology and Assessing Ocular Irritation. Dermatotoxicology, 5th edition. Ed. F. N. Marzulli and H.M. I. Maibach. Washington, D.C. C. : Hemisphere Publishing Corporation. 1996; 299-305 and 557-566 (incorporated herein by reference in their entirety).
携帯型細隙灯生体顕微鏡(Zeiss HSO−10, Carl Zeiss Meditec, Inc. USA)を使用して、眼炎症スコアを、時間−24(LPS注射前)、時間0(ビヒクルまたはCLS−TAの注射前、次いで、注射の24、48、および72時間後に評価した。スコアをまとめて、各試験の各動物についての単一の炎症スコアを得た。 Using a portable slit lamp biomicroscope (Zeiss HSO-10, Carl Zeiss Meditec, Inc. USA), the ocular inflammation score was measured at time -24 (before LPS injection), time 0 (vehicle or CLS-TA injection). Prior, then evaluated 24, 48, and 72 hours after injection, the scores were combined to give a single inflammation score for each animal in each study.
眼圧。手で拘束した覚醒ブタの眼圧(IOP)を、TonoVet眼圧計(iCare、Finland)を使用して、−144、−96、−24、0、24、48、および72時間後に測定した(図1参照)。測定は、覚醒ブタで局所麻酔を伴わずに行われた。プローブの尖端を角膜中央に接触するように向けて、6回逐次的に測定した。6回の測定後、平均IOPをディスプレイ上に表示して、IOPを記録した。 Intraocular pressure. Intraocular pressure (IOP) in conscious pigs restrained by hand was measured after -144, -96, -24, 0, 24, 48, and 72 hours using a TonoVet tonometer (iCare, Finland) (Fig. 1). Measurements were made in awake pigs without local anesthesia. Measurements were made six times sequentially with the tip of the probe in contact with the center of the cornea. After 6 measurements, the average IOP was displayed on the display and the IOP was recorded.
暗順応網膜電図検査(ERG)。ERG前に全動物を15分間暗順応させた。時間−24、0、および72時間に麻酔したブタを使用して、1%トロピカミドHClで瞳孔を散大させ、全野暗順応ERGを、注射前の右眼から記録した。活性電極として使用するために、単極コンタクトレンズ電極(ERG−jet, La Chaux des Fonds, Switzerland)を角膜上に配置した。外眼角での皮下電極を不関電極として使用した。バラケー開瞼器を配置して眼瞼を開いたままにし、皮下針電極を接地電極として背側側に挿入した。ミニ−ガンツフェルト光刺激装置(Roland Instruments, Wiesbaden, Germany)を最大強度で送達した0.33Hzでの短い閃光によってERGを誘発した。20の応答が増幅され、フィルタリングされ、平均化された(Retiport Electrophysiologic Diagnostic Systems, Roland Instruments, Wiesbaden, Germany)。B波振幅を、指定の時間に各ブタから記録した。 Dark-adapted electroretinogram (ERG). All animals were dark adapted for 15 minutes prior to ERG. Using anesthetized pigs at times -24, 0, and 72 hours, the pupils were dilated with 1% tropicamide HCl, and whole-field dark-adapted ERGs were recorded from the right eye prior to injection. A monopolar contact lens electrode (ERG-jet, La Chaux des Funds, Switzerland) was placed on the cornea for use as an active electrode. A subcutaneous electrode at the external eye angle was used as the indifferent electrode. A barraque opener was placed to keep the eyelid open, and the hypodermic needle electrode was inserted as the ground electrode on the dorsal side. ERG was induced by a short flash at 0.33 Hz delivered at maximum intensity with a mini-Ganzfeld photostimulator (Roland Instruments, Wiesbaden, Germany). Twenty responses were amplified, filtered and averaged (Relipto Electrophysical Diagnostic Systems, Rolland Instruments, Wiesbaden, Germany). B wave amplitude was recorded from each pig at the specified time.
広視野眼底デジタル写真。時間−24、0、および72時間に麻酔し、トロピカミド1%で瞳孔を散大させたブタを使用して、眼底写真を、広視野デジタル画像システム(Retcam II, Clarity Medical Systems, Pleasanton, CA)を使用して標準的な照明および焦点距離で撮影した。 Wide-field fundus digital photo. Fundus photographs were taken using a pig anesthetized at times -24, 0, and 72 hours and dilated with 1% tropicamide, and a wide-field digital imaging system (Retcam II, Clarity Medical Systems, Pleasanton, CA). Was taken at standard illumination and focal length.
眼組織病理学。臨床スコアリング、ERG、および広視野眼底写真の完了後、研究72時間目にブタを安楽死させた。静脈内バルビツール酸塩の過剰投与を使用した安楽死後、右眼を取り出した。眼房水(AH)を吸引し、次いで、眼球をダビッドソン液中で24時間固定し、その後アルコールで処理した。視神経を含む各眼球の正中矢状面をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、光学顕微鏡法によって試験した。研究群に関してマスク化された2人の観察者が、眼の前部および後部の炎症性浸潤の程度を格付けし、最終グレードは2つのスコアの平均であった。使用した格付け尺度は、Tilton, et al.(IOVS1994)の修正形態であった。 Ocular histopathology. Pigs were euthanized at 72 hours of study after completion of clinical scoring, ERG, and wide-field fundus photography. After euthanasia using intravenous barbiturate overdose, the right eye was removed. Aqueous humor (AH) was aspirated and then the eyeball was fixed in Davidson's solution for 24 hours and then treated with alcohol. The median sagittal plane of each eyeball containing the optic nerve was stained with hematoxylin and eosin and examined by light microscopy. Two observers masked for the study group rated the degree of inflammatory infiltration in the front and back of the eye, with the final grade being the average of the two scores. The rating scale used is Tilton, et al. (IOVS 1994) was a modified form.
虹彩、毛様体、毛様体突起、角膜内皮、および前眼房を含む前眼房組織を、以下の炎症重症度についてスコアリングした。
0=正常組織
1=前眼房中の滲出液、タンパク質、および/または少数の散在した炎症細胞を伴う拡大した虹彩血管および肥厚した虹彩実質
2=前眼房内に中程度の数の炎症細胞を伴う虹彩および/または毛様体の実質中への炎症細胞の浸潤
3=虹彩実質および毛様体内の炎症細胞の重篤な浸潤および前眼房内の炎症細胞の重篤な浸潤
4=前眼房中の濃厚なタンパク質の凝集中の細胞の重篤な滲出および角膜内皮上の炎症細胞の沈着。
Anterior chamber tissues including the iris, ciliary body, ciliary process, corneal endothelium, and anterior chamber were scored for the following inflammation severity.
0 = normal tissue 1 = expanded iris vessels and thickened iris parenchyma with exudates, proteins and / or few scattered inflammatory cells in the anterior chamber 2 = moderate number of inflammatory cells in the anterior chamber Infiltration of inflammatory cells into the iris and / or ciliary parenchyma with 3 = severe infiltration of inflammatory cells in the iris parenchyma and ciliary body and severe infiltration of inflammatory cells in the anterior chamber 4 = previous Severe exudation of cells during dense protein aggregation in the chamber and deposition of inflammatory cells on the corneal endothelium.
網膜および後部の組織学的分類システムは以下であった。
0=正常組織
1=硝子体腔および/または網膜内の炎症細胞の最小の浸潤
2=硝子体腔および/または網膜内の炎症細胞の中程度の浸潤
3=硝子体腔および/または網膜内の炎症細胞の重篤な浸潤
The retina and posterior histological classification system was as follows.
0 = normal tissue 1 = minimal infiltration of inflammatory cells in the vitreous cavity and / or retina 2 = moderate infiltration of inflammatory cells in the vitreous cavity and / or retina 3 = of inflammatory cells in the vitreous cavity and / or retina Severe infiltration
データおよび統計解析。パラメトリック正規分布データ(すなわち、IOP、ERG、網膜厚)を、テューキー・クレーマー事後解析で1元配置ANOVAモデルを使用して各群について時点別に比較した。ノンパラメトリックデータ(すなわち、臨床スコア、組織学的格付け)について、時点別に動物あたりのウィルコクソン検定を行った。差は、P<0.05で有意とみなした。結果および確率を、コンピュータ統計ソフトウェア(JMP10、SASInc.Cary、NC)を使用して計算した。 Data and statistical analysis. Parametric normal distribution data (ie, IOP, ERG, retinal thickness) were compared by time for each group using a one-way ANOVA model with Tukey-Kramer post hoc analysis. For non-parametric data (ie, clinical score, histological rating), Wilcoxon test per animal was performed at each time point. Differences were considered significant at P <0.05. Results and probabilities were calculated using computer statistical software (JMP10, SAS Inc. Cary, NC).
結果
注射手順の所見。SCS中へのCLS−TAまたはBSSの注射(群1および3)を、困難や有害作用を伴うことなくマイクロニードルを使用して行った。眼を、各注射後の細隙灯生体顕微鏡検査および倒像検眼鏡検査を介して試験した。マイクロニードルによる強膜穿孔による処置材料の逆漏出や硝子体内への薬物の漏出の証拠は、認められなかった。さらに、いかなる注射(SCS)後にも注射部位や硝子体の出血の証拠は認められなかった。
Results Findings of injection procedure. Injection of CLS-TA or BSS into the SCS (Groups 1 and 3) was performed using microneedles without difficulty or adverse effects. Eyes were examined via slit lamp biomicroscopy and inversion ophthalmoscopic examination after each injection. There was no evidence of reverse leakage of treatment material due to scleral perforation with microneedles or drug leakage into the vitreous. Furthermore, there was no evidence of bleeding at the injection site or vitreous after any injection (SCS).
眼炎症スコア。−24時間の検眼鏡検査によって評価した平均累積炎症スコアは、全群において0と1との間の範囲であり、有意に異ならなかった。LPSの硝子体内注射後、時間0まで、平均累積炎症スコアは、全群において5.5と6.25との間に上昇し(図31)、処置群の間で有意差は認められなかった。処置後、平均炎症スコアは、一般に、全群で次の3日間にわたって減少した。1日目および2日目に(それぞれ、処置開始から24時間後および48時間後)、群3(CLS−TA)のみの平均累積炎症スコアが群1より有意に低かった(BSS処置;それぞれ、1日目および2日目についてP=0.04およびP=0.023)。処置の72時間後、群2(高用量のプレドニゾン)および群3(CLS−TA)は、群1より平均累積炎症スコアが有意に低かった(P<0.034)。群4(低用量経口プレドニゾン)の平均累積炎症スコアは、いかなる処置時間においても生理食塩水処置した眼と有意に異ならなかった。これらの結果は、このブドウ膜炎モデルにおいてSCS中への2mgのCLS−TA注射は高用量の経口プレドニゾンよりも炎症の減少が迅速であり(1日対3日)、CLS−TAおよび高用量のプレドニゾンの両方は、低用量プレドニゾンよりも眼の炎症の減少において有効であったことが示唆される。 Eye inflammation score. The mean cumulative inflammation score assessed by -24-hour ophthalmoscopic examination ranged between 0 and 1 in all groups and was not significantly different. After intravitreal injection of LPS, up to time 0, the mean cumulative inflammation score increased between 5.5 and 6.25 in all groups (FIG. 31) and no significant difference was observed between treatment groups . After treatment, mean inflammation scores generally decreased over the next 3 days in all groups. On days 1 and 2 (24 hours and 48 hours after the start of treatment, respectively), group 3 (CLS-TA) alone had a significantly lower mean cumulative inflammation score than group 1 (BSS treatment; P = 0.04 and P = 0.023 for day 1 and 2). After 72 hours of treatment, Group 2 (high dose prednisone) and Group 3 (CLS-TA) had significantly lower mean cumulative inflammation scores than Group 1 (P <0.034). The mean cumulative inflammation score for group 4 (low dose oral prednisone) was not significantly different from saline treated eyes at any treatment time. These results indicate that in this uveitis model, 2 mg CLS-TA injection into SCS is more rapid in reducing inflammation than high dose oral prednisone (1 vs. 3 days), CLS-TA and high dose It is suggested that both of the prednisone were more effective in reducing ocular inflammation than the low dose prednisone.
眼圧。馴化中の平均眼圧は14.24〜17mmHgの範囲であり、ブタが取り扱われることに慣れてくるにつれて、少し減少した。ブドウ膜炎を誘導すると同時に、平均IOPは、全群で時間0までに11.5mmHgと14.25mmHgとの間に減少し、有意に異ならなかった。処置後、IOPは、全群で1日目までにベースラインに戻った。3日目に、群4の眼(低用量経口プレドニゾン)は、IOPが全ての他の群より有意に低く(P<0.0065)、これらの眼が他の群と比較してより多くの炎症を有することが示唆された。群3の眼のIOPは、研究期間を通して実質的に一定であった(図32)。 Intraocular pressure. The mean intraocular pressure during habituation was in the range of 14.24-17 mmHg and decreased slightly as the pigs became accustomed to handling. At the same time that uveitis was induced, the mean IOP decreased between 11.5 and 14.25 mmHg by time 0 in all groups and was not significantly different. After treatment, IOP returned to baseline by day 1 in all groups. On day 3, the eyes of group 4 (low dose oral prednisone) have significantly lower IOP than all other groups (P <0.0065), and these eyes are more in comparison to the other groups. It was suggested to have inflammation. The IOP for Group 3 eyes was substantially constant throughout the study period (Figure 32).
網膜電図検査。−24時間で、平均暗順応B波の振幅は群間で有意に異ならず、121.9+/−58.7uV〜220+/−16.04uVの範囲であった。群間で時間0(ブドウ膜炎誘導後)での平均暗順応B波の振幅の有意差も認められず、92.2+/−15.3uV〜204+/−62.0uVの範囲であった。処置3日目まで、262.7+/−26.5uVおよび91.2uV+/−24.5uVの範囲が測定された。3日目に、群3(CLS−TA)における平均暗順応B波の振幅は、他の群より有意に低かった(P=0.034)。このB波の振幅の減少は、眼底試験や網膜組織学において相関する異常が認められなかったので、生物学的な変動性であり、毒物学的に有意ではないと解釈された。 Electroretinogram. At -24 hours, the mean dark-adapted B wave amplitude was not significantly different between groups, ranging from 121.9 +/- 58.7 uV to 220 +/- 16.04 uV. There was no significant difference in mean dark-adapted B-wave amplitude at time 0 (after inducing uveitis) between the groups, ranging from 92.2 +/− 15.3 uV to 204 +/− 62.0 uV. Up to the third day of treatment, ranges of 262.7 +/− 26.5 uV and 91.2 uV +/− 24.5 uV were measured. On day 3, the mean dark-adapted B-wave amplitude in group 3 (CLS-TA) was significantly lower than the other groups (P = 0.034). This decrease in B-wave amplitude was interpreted as biological variability and not toxicologically significant as no correlated abnormalities were observed in fundus studies or retinal histology.
広視野眼底デジタル写真。広視野眼底像により、LPS注射の24時間後に眼後部の実質的混濁が明らかとなった。0日目の眼において認められた混濁は、主に硝子体液中への細胞浸潤および網膜のいくらかの変化の結果であった。BSS処置した眼(群1)では、混濁は、24〜72時間後に悪化したようであった。高用量プレドニゾン(群2)およびCLS−TA(群3)での処置により、72時間で処置前の外観に近い眼底画像を得た。しかしながら、低用量プレドニゾンでの処置(群4)により、ビヒクル処置した眼よりわずかにのみ改善した画像が得られた。 Wide-field fundus digital photo. A wide field fundus image revealed substantial opacity of the posterior eye 24 hours after LPS injection. The turbidity observed in day 0 eyes was mainly the result of cell infiltration into the vitreous humor and some changes in the retina. In BSS treated eyes (Group 1), turbidity appeared to worsen after 24-72 hours. Treatment with high-dose prednisone (Group 2) and CLS-TA (Group 3) produced a fundus image close to the pre-treatment appearance at 72 hours. However, treatment with low dose prednisone (Group 4) resulted in images that were only slightly improved over vehicle treated eyes.
眼組織病理学。群3動物におけるSCS注射に関連する炎症または変性の兆候は、眼組織病理学によって認められなかった。この群の各眼は、SCS中にTA結晶の証拠があった。いかなる群においても眼の前部または後部の被験物質に関連する毒性の証拠は認められなかった。CLS−TA(群3)を用いた眼の前部の平均組織学的スコアは、生理食塩水で処置した眼(群1)より有意に低かった(P=0.018)一方で、経口プレドニゾンで処置した眼(群2および4)の平均前部スコアは、群1と有意に異ならなかった(図33)。CLS−TAで処置した眼の後部の平均組織学的スコアは、生理食塩水で処置した眼(群1)より有意に低く、高用量プレドニゾン(群2)およびCLS−TA(群3)で処置した眼は、低用量経口プレドニゾンで処置した眼(群4)の平均スコアより低かった(P<0.013)(図33)。これらの結果は、組織学的炎症の減少におけるCLS−TAの有効性が、生理食塩水処置した眼と比較して、高用量経口プレドニゾンと同等であり、低用量経口プレドニゾンより高いことを示唆している。 Ocular histopathology. No signs of inflammation or degeneration associated with SCS injection in group 3 animals were observed by ocular histopathology. Each eye in this group had evidence of TA crystals during SCS. There was no evidence of toxicity associated with the test article in the front or back of the eye in any group. The mean histological score of the anterior part of the eye with CLS-TA (group 3) was significantly lower than that of saline treated eyes (group 1) (P = 0.018), whereas oral prednisone The mean anterior score of eyes treated with (Groups 2 and 4) was not significantly different from Group 1 (FIG. 33). The mean histological score of the back of eyes treated with CLS-TA was significantly lower than eyes treated with saline (Group 1) and treated with high dose prednisone (Group 2) and CLS-TA (Group 3). The eyes treated were lower than the average score of eyes treated with low dose oral prednisone (Group 4) (P <0.013) (FIG. 33). These results suggest that the effectiveness of CLS-TA in reducing histological inflammation is comparable to high dose oral prednisone and higher than low dose oral prednisone compared to saline treated eyes. ing.
(実施例8)レーザ誘発脈絡膜新生血管(CNV)モデルにおける上脈絡膜アフリベルセプトの有効性
血管新生(滲出型)加齢黄斑変性(AMD)等の慢性網膜疾患の処置は、多くの場合、視力喪失を防止するために、ルセンティス、アイリーア(アフリベルセプト)、またはアバスチン等の生物学的薬物の硝子体内注射を要求する。本疾患は、脈絡膜からの新しい血管形成を示す。本疾患は、脈絡膜および網膜に影響を及ぼし、これらの組織の具体的標的化は、疾患進行を変調させる際により有益であり得る。具体的組織は、硝子体の中に注入する現在の方法ではなく、直接薬物を脈絡膜に投与することによって、標的化されることができる。本明細書に開示されるのは、上脈絡膜注射技法を介して、脈絡膜および網膜を標的化する方法である。本実施例は、アイリーアの上脈絡膜注射が検証動物疾患モデルにおける血管新生面積の減少につながり得ることを実証する。本実験は、本抗VEGF作用物質が有用な代替処置アプローチのための潜在性を提供し得ることを示す。さらに、脈絡膜内の新しい血管にアクセスするための潜在性もあり、これは、処置の必要頻度を減少させ得る。本実験結果が、臨床実践に移行され得る場合、これは、本および他の視覚を脅かす疾患の処置のための一意のオプションをもたらし得る。
Example 8 Efficacy of suprachoroidal aflibercept in a laser-induced choroidal neovascularization (CNV) model Treatment of chronic retinal diseases such as angiogenesis (wet type) age-related macular degeneration (AMD) is often visual acuity To prevent loss, requires intravitreal injection of biological drugs such as Lucentis, Eilea (Afribercept), or Avastin. The disease shows new blood vessel formation from the choroid. The disease affects the choroid and retina, and specific targeting of these tissues may be more beneficial in modulating disease progression. Specific tissue can be targeted by administering the drug directly into the choroid rather than the current method of injecting into the vitreous. Disclosed herein is a method of targeting the choroid and retina via the suprachoroidal injection technique. This example demonstrates that Eire's superior choroidal injection can lead to a reduction in angiogenic area in a validated animal disease model. This experiment demonstrates that this anti-VEGF agent can provide potential for a useful alternative treatment approach. In addition, there is the potential for accessing new blood vessels in the choroid, which may reduce the frequency of treatment required. If the results of this experiment can be transferred to clinical practice, this may provide a unique option for the treatment of books and other visually threatening diseases.
ラットレーザ誘発脈絡膜新生血管(CNV)モデルにおける血管新生面積を減少させる際のアフリベルセプトの上脈絡膜投与の有効性を検査した。本モデルにおける血管新生面積の減少は、滲出型加齢黄斑変性等の網膜疾患を処置するための証拠を提供し得る。 We examined the effectiveness of acholine administration of aflibercept in reducing the angiogenic area in the rat laser-induced choroidal neovascularization (CNV) model. Reduction of the angiogenic area in this model may provide evidence for treating retinal diseases such as wet age-related macular degeneration.
方法。約8週齢のBrown Norwayラット(4匹/群)を本研究のために使用した。1日目、ラット毎に両眼を使用し、3つのレーザスポット/眼を開けた。3日目、上脈絡膜注射を行うために、マイクロニードルを使用してラットを処置した。マイクロニードルを縁の1〜2mm後に挿入し、5マイクロリットルの試験用薬物を上脈絡膜腔の中に注射した。ラットを生理食塩水またはアフリベルセプト(アイリーア40mg/mL、Regeneron Pharmaceuticals)のいずれかで処置した。レーザ処置の3週間後、フルオレセイン血管造影法を使用して眼を検査し、定量的分析のために画像を得た。血管新生の面積を、コンピュータソフトウェアを使用して、レーザスポット毎に定量化した。統計的分析をMann Whitneyt−検定を使用して行った。フルオレセイン血管造影を行い、CNV病変面積を評価した翌日、ラットを安楽死させた。 Method. Approximately 8 weeks old Brown Norway rats (4 / group) were used for this study. On the first day, three laser spots / eyes were opened using both eyes for each rat. On the third day, rats were treated using microneedles for a superior choroidal injection. A microneedle was inserted 1-2 mm after the rim and 5 microliters of test drug was injected into the suprachoroidal space. Rats were treated with either saline or aflibercept (Eire 40 mg / mL, Regeneron Pharmaceuticals). Three weeks after laser treatment, the eyes were examined using fluorescein angiography and images were obtained for quantitative analysis. The area of neovascularization was quantified for each laser spot using computer software. Statistical analysis was performed using the Mann Whitneyt-test. The day after fluorescein angiography was performed and CNV lesion area was assessed, the rats were euthanized.
結果。図34A−34Bに図示されるように、血管新生漏出面積の評価に基づいて、生理食塩水で処置された動物は、約4,862±192ピクセル2を呈した一方、アフリベルセプトで処置された動物は、約3,318±353ピクセル2を示した。これらの測定間の差異は、アフリベルセプト処置群と生理食塩水処置群の比較において、血管新生における統計的に有意な(p<0.001)減少を表す。 result. As illustrated in FIGS. 34A-34B, based on assessment of angiogenic leakage area, animals treated with saline exhibited approximately 4,862 ± 192 pixels 2 while treated with aflibercept. The animals showed approximately 3,318 ± 353 pixels 2 . The difference between these measurements represents a statistically significant (p <0.001) decrease in angiogenesis in the comparison between the aflibercept treated group and the saline treated group.
結論。アフリベルセプトの上脈絡膜注射は、ラットにおけるレーザ誘発脈絡膜新生血管モデルの本21日モデルにおいて、血管新生面積の有意な減少につながる。血管新生面積における好ましい減少を伴う本3週間の処置効果は、可溶性生物剤(アイリーア)での上脈絡膜投薬後の処置の持続時間にわたって提供された最初の報告証拠である。さらに、これらの結果は、抗VEGF作用物質の上脈絡膜注射が滲出型加齢黄斑変性等の疾患のための別の処置オプションを提供し得ることを示す。 Conclusion. The suprachoroidal injection of aflibercept leads to a significant reduction of the angiogenic area in this 21-day model of the laser-induced choroidal neovascular model in rats. This three-week treatment effect with a favorable reduction in angiogenic area is the first reported evidence provided over the duration of treatment after suprachoroidal administration with a soluble biological agent (Eirea). Furthermore, these results indicate that top choroidal injection of anti-VEGF agonists can provide another treatment option for diseases such as wet age-related macular degeneration.
(実施例9)CNVモデルにおけるSCSの中に投与されたアイリーアの有効性の実証
方法。図35−36に図示されるように、約8週齢のBrown Norwayラット(4匹/群、4群)を本研究のために使用した。1日目、ラット毎に両眼を使用して、3つのレーザスポット/眼を開けた。3日目、上脈絡膜注射を行うために、マイクロニードルを使用してラットを処置した。マイクロニードルを縁の1〜2mm後に挿入し、5マイクロリットルの試験用薬物を上脈絡膜腔の中に注射した。ラットを生理食塩水またはアフリベルセプト(アイリーア(アフリベルセプト)40mg/mL、Regeneron Pharmaceuticals)のいずれかで処置した。第10日目、再び、上脈絡膜注射を行うために、マイクロニードルを使用してラットを処置した。マイクロニードルを縁の1〜2mm後に挿入し、5マイクロリットルの試験用薬物を上脈絡膜腔の中に注射した。ラットを生理食塩水またはアフリベルセプト(アイリーア40mg/mL、Regeneron Pharmaceuticals)のいずれかで処置した。
Example 9: A method for demonstrating the effectiveness of Eilea administered during SCS in the CNV model . About 8 weeks old Brown Norway rats (4 / group, 4 groups) were used for this study, as illustrated in FIGS. 35-36. On the first day, 3 laser spots / eyes were opened using both eyes for each rat. On the third day, rats were treated using microneedles for a superior choroidal injection. A microneedle was inserted 1-2 mm after the rim and 5 microliters of test drug was injected into the suprachoroidal space. Rats were treated with either saline or aflibercept (Iriea (Aflibercept) 40 mg / mL, Regeneron Pharmaceuticals). On day 10, the rats were treated with microneedles again for a superior choroidal injection. A microneedle was inserted 1-2 mm after the rim and 5 microliters of test drug was injected into the suprachoroidal space. Rats were treated with either saline or aflibercept (Eire 40 mg / mL, Regeneron Pharmaceuticals).
レーザ処置の3週間後、フルオレセイン血管造影法を使用して眼を検査し、定量的分析のために画像を得た。血管新生の面積を、コンピュータソフトウェアを使用して、レーザスポット毎に定量化した。統計的分析をMann Whitney t−検定を使用して行った。フルオレセイン血管造影を行い、CNV病変面積を評価した翌日、ラットを安楽死させた。 Three weeks after laser treatment, the eyes were examined using fluorescein angiography and images were obtained for quantitative analysis. The area of neovascularization was quantified for each laser spot using computer software. Statistical analysis was performed using the Mann Whitney t-test. The day after fluorescein angiography was performed and CNV lesion area was assessed, the rats were euthanized.
結果。図37A−37Bに図示されるように(また、実施例8からの単回注射生理食塩水およびアイリーア処置動物の結果を含む)、血管新生漏出面積の評価に基づいて、二重注射生理食塩水処置動物は、約4898±254ピクセル2を呈した一方、二重注射アフリベルセプト処置動物は、約3485±280ピクセル2を示した。これらの測定間の差異は、二重注射アフリベルセプト処置群と二重注射生理食塩水処置群の比較において、血管新生における統計的に有意な(p<0.001)減少を表す。 result. As illustrated in FIGS. 37A-37B (also including the results of single injection saline from Example 8 and Eire treated animals), double injection saline based on assessment of angiogenic leakage area Treated animals exhibited approximately 4898 ± 254 pixels 2 while double-injected aflibercept treated animals exhibited approximately 3485 ± 280 pixels 2 . The difference between these measurements represents a statistically significant (p <0.001) reduction in angiogenesis in the comparison between the double injection aflibercept treatment group and the double injection saline treatment group.
図38−40は、単回注射生理食塩水処置動物と二重注射生理食塩水処置動物との間の病変面積において統計的有意差が殆どないことを図示する。図38−40はまた、単回注射アイリーア(アフリベルセプト)処置動物(200Μg)と二重注射アイリーア(アフリベルセプト)処置動物(400μg)との間の病変面積における差異を図示する。生理食塩水(硝子体内投与)およびアイリーア(200μg、硝子体内投与)に関する病変面積値もまた、比較のために示される。図39は、単回注射アイリーア処置(200μg、上脈絡膜腔投与)、生理食塩水処置(硝子体内投与)、およびアイリーア(アフリベルセプト)(200μg、硝子体内投与)間の比較をより詳しく図示する。 Figures 38-40 illustrate that there is little statistically significant difference in lesion area between single injection saline treated animals and double injection saline treated animals. FIGS. 38-40 also illustrate the difference in lesion area between single-injected Ilia (Aflibercept) treated animals (200 μg) and double-injected Ilia (Aflibercept) treated animals (400 μg). Lesion area values for saline (intravitreal administration) and Ilea (200 μg, intravitreal administration) are also shown for comparison. FIG. 39 illustrates in more detail the comparison between a single injection Ilea treatment (200 μg, suprachoroidal administration), saline treatment (intravitreal administration), and Ilea (Aflibercept) (200 μg, intravitreal administration). .
(実施例10)BRVOまたはCRVOを伴う被験体における硝子体内アフリベルセプトと組み合わせた上脈絡膜CLS−TAの有効性
上記実施例4に説明される研究において収集されたデータをさらに分析し、被験体をRVOタイプおよび潅流タイプ別に階層化することによって、網膜静脈閉塞症(RVO)に続く黄斑浮腫(ME)を伴う被験体の処置において、模擬上脈絡膜手順+IVTアフリベルセプトが投与された被験体と比較して、CLS−TA+IVTアフリベルセプトの上脈絡膜注射の有効性をさらに評価した。実施例4に議論されるように、各被験体は、少なくとも1回のIVTアフリベルセプト注射を受け、被験体の半分は、CLS−TAの単回上脈絡膜注射を受けた。本研究に登録された被験体は、研究眼内のMEに関して処置未経験RVO被験体(HRVO、CRVO、およびBRVO)であった。全ての適格被験体は、無作為化され(1日目)、抗VEGF処置(アフリベルセプト)のIVT注射+CLS−TAの上脈絡膜注射またはアフリベルセプトのIVT注射+模擬上脈絡膜手順を受けた。被験体は、無作為化後約3ヶ月にわたって追跡された。被験体、治験依頼者、視力技術者、および光干渉断層法(OCT)読取センターは、処置に対してマスク化された。
Example 10 Efficacy of suprachoroidal CLS-TA in combination with intravitreal aflibercept in a subject with BRVO or CRVO The data collected in the study described in Example 4 above was further analyzed, and the subject In the treatment of subjects with macular edema (ME) following retinal venous occlusion (RVO) by stratified by RVO type and perfusion type, and subjects who received the simulated suprachoroidal procedure plus IVT aflibercept In comparison, the efficacy of superior choroidal injection of CLS-TA + IVT aflibercept was further evaluated. As discussed in Example 4, each subject received at least one IVT aflibercept injection and half of the subjects received a single suprachoroidal injection of CLS-TA. Subjects enrolled in this study were untreated RVO subjects (HRVO, CRVO, and BRVO) for ME in the study eye. All eligible subjects were randomized (Day 1) and received an anti-VEGF-treated (Aflibercept) IVT injection + CLS-TA suprachoroidal injection or aflibercept IVT injection + simulated suprachoroidal procedure . Subjects were followed for approximately 3 months after randomization. Subjects, sponsors, vision technicians, and optical coherence tomography (OCT) reading centers were masked for treatment.
46人全員の登録被験体のスケジュールされた来院のデザインは、実施例4に説明した。以下の評価を行った:被験体が3ヶ月を通して各治療群内でIVTアフリベルセプト投与の適格となった総回数;1、2、および3ヶ月目における平均中心窩亜領域厚(CST);1、2、および3ヶ月目における中心窩亜領域厚(CST)の平均変化;1、2、および3ヶ月目における平均最高矯正視力(BCVA);および1、2、および3ヶ月目における最高矯正視力(BCVA)の平均変化。上記に説明されるように、被験体は、RVOタイプ(BRVOまたはCRVO)および潅流タイプ(虚血性または非虚血性)に基づいて階層化され、任意の差異が対照処置(IVTアフリベルセプト+模擬SCS)と比較して実薬治療群処置(IVTアフリベルセプト+SCSズプラータ)の有効性に検出され得るかどうかを判定された。 The scheduled visit design for all 46 enrolled subjects is described in Example 4. The following assessments were made: total number of times a subject was eligible for IVT aflibercept administration within each treatment group over 3 months; mean foveal subregion thickness (CST) at 1, 2, and 3 months; Mean change in foveal subregion thickness (CST) at 1, 2, and 3 months; mean best corrected visual acuity (BCVA) at 1, 2, and 3 months; and best correction at 1, 2, and 3 months Average change in visual acuity (BCVA). As explained above, subjects are stratified based on RVO type (BRVO or CRVO) and perfusion type (ischemic or non-ischemic), with any difference between the control treatment (IVT aflibercept + mock) It was determined whether it could be detected in the efficacy of the active treatment group treatment (IVT aflibercept + SCS supra) compared to SCS).
試験での処置、再処置基準、登録基準、来院スケジュール、注射手順、および有効性の評価は、実施例4に説明された。
結果
Study treatment, re-treatment criteria, enrollment criteria, visit schedule, injection procedure, and efficacy assessment were described in Example 4.
result
患者は、表7に記載されるように、RVOおよび潅流タイプ(虚血性対非虚血性)のタイプ別に階層化された。
本研究の目的は、各群カテゴリ(BRVO対CRVO;および虚血性対非虚血性)内の被験体において、CST、BVCA、および要求されたアフリベルセプトの投与回数(上記実施例4に説明されるCSTまたはBCVA基準に基づいて、IVTアフリベルセプトでの再処置に適格な被験体によって測定されるように)を評価することであった。図46は、両治療群からの登録患者のアフリベルセプトでの再処置適格性を示す。図に示されるように、両BRVOおよびCRVO群におけるアフリベルセプトでの再処置適格となった実薬治療群(IVTアフリベルセプト+SCS TA)患者のパーセンテージ(それぞれ、21%および22%)は、BRVOおよびCRVO患者における対照治療群内のさらなるアフリベルセプト(アフリベルセプト単独)に適格となったパーセンテージ(それぞれ、67%および71%)と比較して低かった。したがって、アフリベルセプト+ズプラータ(SCS TA)の組み合わせは、BRVOおよびCRVO患者の両方により効果的処置を表した。 The purpose of this study was to determine the number of doses of CST, BVCA, and the required aflibercept in subjects within each group category (BRVO vs. CRVO; and ischemic vs. non-ischemic) (as described in Example 4 above). Based on CST or BCVA criteria, as determined by subjects eligible for re-treatment with IVT aflibercept). FIG. 46 shows the retreatment eligibility of enrolled patients from both treatment groups with aflibercept. As shown in the figure, the percentage of patients in the active treatment group (IVT aflibercept + SCS TA) eligible for retreatment with aflibercept in both BRVO and CRVO groups (21% and 22%, respectively) was It was lower compared to the percentages eligible for further aflibercept (aflibercept alone) in the control treatment group in patients with BRVO and CRVO (67% and 71%, respectively). Thus, the combination of aflibercept + zuplater (SCS TA) represented an effective treatment by both BRVO and CRVO patients.
図47に示されるように、ベースライン時、平均中心窩亜領域厚(CST)は、アフリベルセプト+ズプラータ(実薬群)で処置されたBRVO被験体では、638μmであって、対照群内のBRVO被験体では、586μmであった。1ヶ月目、平均CSTは、両処置群において約300μm減少した。2ヶ月目、平均CSTは、対照群において455μmまで増加したが、実薬群で処置された被験体における平均CSTは、295μmのままであった。3ヶ月目、平均CSTは、両群における被験体に関して約300μmであった。実薬群は、CSTの減少により一貫して効果的であった。 As shown in FIG. 47, at baseline, the mean foveal subregion thickness (CST) was 638 μm in BRVO subjects treated with aflibercept + suplater (active group) and within the control group In the BRVO subject, 586 μm. In the first month, the average CST decreased by about 300 μm in both treatment groups. At 2 months, the average CST increased to 455 μm in the control group, but the average CST in subjects treated in the active group remained at 295 μm. At 3 months, the average CST was about 300 μm for subjects in both groups. The active group was consistently effective with a reduction in CST.
CSTの平均変化の観点から、2ヶ月目、アフリベルセプト+ズプラータ(実薬群)におけるBRVO被験体は、347μmの減少を認めた一方、対照群内のBRVO被験体は、130μmの減少のみ認め、217μmの群間の差異を示した。加えて、1ヶ月目および3ヶ月目両方において、平均CSTは、対照群内の平均CSTと比較して、実薬群で処置された被験体ではより減少し、抗炎症薬のSCS注射と結合されるアフリベルセプトのIVT注射が、CSTを減少させるためにより効果的であったことを示す(図48)。 From the point of view of mean change in CST, at 2 months, BRVO subjects in Aflibercept + Zuplater (active drug group) showed a decrease of 347 μm, while BRVO subjects in the control group only showed a decrease of 130 μm. The difference between the 217 μm groups was shown. In addition, in both month 1 and month 3, the average CST is lower in subjects treated in the active group compared to the average CST in the control group, and combined with SCS injection of anti-inflammatory drugs Shown that the IVT injection of aflibercept administered was more effective to reduce CST (FIG. 48).
図49に示されるように、BRVO被験体における平均最高矯正視力(BCVA)は、ベースラインから3ヶ月目まで、両実薬および対照群において改善された。BCVAにおける変化の観点から(図50)、BRVO実薬群内の被験体は、1ヶ月目から3ヶ月目まで一貫して増加したBCVAを呈した(13〜16〜17)が、対照群内のBCVAもまた、1ヶ月目では増加し、2ヶ月目では減少し、再び、3ヶ月目において増加し)、実薬群がBRVO被験体におけるBCVAを改善する際により一貫して効果的であったことを示す。 As shown in FIG. 49, mean best corrected visual acuity (BCVA) in BRVO subjects improved in both active and control groups from baseline to 3 months. From the perspective of changes in BCVA (FIG. 50), subjects in the BRVO active group had consistently increased BCVA from month 1 to month 3 (13-16-17), but within the control group BCVA also increased in the first month, decreased in the second month, and increased again in the third month), and the active group was more consistently effective in improving BCVA in BRVO subjects. It shows that.
CRVO患者に関して、アフリベルセプト+ズプラータ(実薬群)の処置もまた、対照群(ベースラインから1ヶ月目:778μm〜326μm)と比較して、よりCSTの減少をもたらし(例えば、ベースラインから1ヶ月目:876μm〜268μm)(図51)、アフリベルセプト+ズプラータもまた、CRVO患者のためにより効果的処置であることを示す。CSTの変化の観点から、実薬群内の被験体は、1ヶ月目、607μm減少を呈した一方、対照群内の被験体は、452μm減少を呈し、対照群より実薬群に関して156μmのCSTのさらなる減少を示す(図52)。同様に、実薬群は、2ヶ月目、対照群よりCSTにおけるさらなる212μm減少を認め、3ヶ月目、CSTにおけるさらなる238μm減少を認めた。 For CRVO patients, aflibercept + Zuplater (active group) treatment also resulted in more CST reduction compared to the control group (1 month from baseline: 778 μm to 326 μm) (eg, from baseline (Month 1: 876 μm to 268 μm) (FIG. 51), Aflibercept + Zuprata is also a more effective treatment for CRVO patients. In terms of CST change, subjects in the active group exhibited a 607 μm decrease at month 1 while subjects in the control group exhibited a 452 μm decrease, with a 156 μm CST relative to the active group compared to the control group. Shows a further decrease in (Figure 52). Similarly, the active drug group showed a further 212 μm decrease in CST at 2 months than the control group, and a further 238 μm decrease in CST at 3 months.
さらに、図53に示されるように、アフリベルセプト+ズプラータ(実薬群)もまた、CRVO患者において、ベースラインから3ヶ月目まで、対照群内の被験体と比較して、BCVAの平均スコアをさらに改善した。BCVAにおける変化の観点から、実薬群内の被験体は、21スコア増加した一方、対照群内の被験体は、10スコア増加し、1ヶ月目に、対照群より実薬群に関して11スコアのBCVAのさらなる増加を示す(図54)。同様に、BCVAもまた、2ヶ月目および3ヶ月目に改善され、2ヶ月目、対照群と比較して実薬群内では18スコア増加し、3ヶ月目、対照群と比較して実薬群内では16スコア増加した。 In addition, as shown in FIG. 53, aflibercept + zuplater (active drug group) also increased the average BCVA score in CRVO patients from baseline to 3 months compared to subjects in the control group. Further improved. From the perspective of changes in BCVA, subjects in the active group increased by 21 scores, while subjects in the control group increased by 10 scores, and in the first month, 11 scores for the active group over the control group. A further increase in BCVA is shown (Figure 54). Similarly, BCVA is also improved at 2 and 3 months, with an 18-score increase in the active group compared to the control group at 2 months, and the active drug at 3 months compared to the control group. There was an increase of 16 scores within the group.
データはまた、アフリベルセプト、BVCA、およびCSTに関する適格性に及ぼす潅流タイプ(虚血性対非虚血性患者)の影響を判定するために評価された。患者は、虚血性RVOまたは非虚血性RVOに階層化され、さらに、BRVOまたはCRVOに階層化された。さらなるアフリベルセプト投与に関する適格性、BVCA、およびCSTが、患者の亜群毎に評価された。 The data was also evaluated to determine the effect of perfusion type (ischemic versus non-ischemic patients) on eligibility for aflibercept, BVCA, and CST. Patients were stratified to ischemic RVO or non-ischemic RVO and further stratified to BRVO or CRVO. Eligibility for further aflibercept administration, BVCA, and CST were evaluated for each subgroup of patients.
より高い割合の非虚血性患者が、対照対実薬群から独立して、アフリベルセプト再処置適格となった(図55)。虚血性群(RVOタイプから独立)内では、実薬治療群患者は、アフリベルセプト再処置適格とならなかった一方、対照群患者の40%が、アフリベルセプト再処置適格となった(図56)。非虚血性群(RVOタイプから独立)内では、対照治療群内のさらに多くの患者が、実薬治療群と比較して、アフリベルセプト再処置を要求した(各群内の総患者数のうちの13(72%)対5(29%)人;図57)。 A higher proportion of non-ischemic patients were eligible for aflibercept retreatment independent of the control versus active group (Figure 55). Within the ischemic group (independent of RVO type), active treatment patients were not eligible for aflibercept retreatment, whereas 40% of control patients were eligible for aflibercept retreatment (Figure 56). Within the non-ischemic group (independent of RVO type), more patients in the control treatment group required aflibercept retreatment compared to the active treatment group (of the total number of patients in each group). Of these, 13 (72%) vs. 5 (29%) people; FIG. 57).
図58A−Dは、研究の1、2、および3ヶ月目における、処置から独立して、虚血性対非虚血性患者に関するBVCAおよびCSTデータを示す。図58Aは、虚血性対非虚血性患者におけるBVCAを示す。非虚血性群と虚血性群との間におけるBVCAには、殆ど差異が認められなかった。図58Bは、非虚血性群では、BVCAの変化が同一のままであった(13または14)が、虚血性群では、増加した(それぞれ、1、2、および3ヶ月目では、16、21、および20)ことを示す。図58Cは、非虚血性患者におけるCSTがベースライン時の715μmから3ヶ月目における352μmまで減少し、虚血性患者におけるCSTが、ベースライン時の773μmから3ヶ月目における280μmまで減少したことを示す。図58Dは、CSTの変化を示し、虚血性患者が、3ヶ月の研究周期にわたって、CSTにより一貫した減少を呈したことを示す。 58A-D show BVCA and CST data for ischemic versus non-ischemic patients independent of treatment at 1, 2, and 3 months of the study. FIG. 58A shows BVCA in ischemic versus non-ischemic patients. There was little difference in BVCA between the non-ischemic group and the ischemic group. FIG. 58B shows that BVCA changes remained the same in the non-ischemic group (13 or 14), but increased in the ischemic group (16, 21 at 1, 2, and 3 months, respectively). , And 20). FIG. 58C shows that CST in non-ischemic patients decreased from 715 μm at baseline to 352 μm at 3 months and CST in ischemic patients decreased from 773 μm at baseline to 280 μm at 3 months. . FIG. 58D shows changes in CST, showing that ischemic patients exhibited a consistent decrease with CST over a 3 month study period.
患者は、次に、虚血性対非虚血性亜群におけるBVCAおよびCSTデータ内の任意の差異を評価するために、処置群に階層化された。 Patients were then stratified into treatment groups to evaluate any differences in BVCA and CST data in the ischemic versus non-ischemic subgroup.
図59A−Dは、研究の1、2、および3ヶ月目における、各処置群内の非虚血性患者に関するBVCAおよびCSTデータを示す。図59Aは、非虚血性患者に関して、薬処置群では、BVCAがベースライン時の約52から3ヶ月目における約69まで増加した一方、対照群内では、BVCAがベースライン時の約48から約58までのみ増加したことを示す。これらの患者におけるBVCAの経時的変化は、1ヶ月目では、実薬群対対照群において約3文字の増加であって、第2および3ヶ月目では、実薬群対対照群において、約8文字の増加であった(図59B)。図59Cは、CSTが、対照治療群と比較して、2ヶ月目まで実薬治療群において減少し、3ヶ月目において、対照と比較して減少したままであったことを示す。同様に、図59Dは、第2および3ヶ月目では、実薬治療群が、対照治療群と比較して、CSTにおいて寄り多くの減少を呈したことを示す。 FIGS. 59A-D show BVCA and CST data for non-ischemic patients within each treatment group at months 1, 2, and 3 of the study. FIG. 59A shows that for non-ischemic patients, BVCA increased from about 52 at baseline to about 69 at month 3 in the drug treatment group, while in the control group BVCA increased from about 48 to about baseline at baseline. It shows that it increased only to 58. The change in BVCA over time in these patients is about a 3 letter increase in the active versus control group at month 1 and about 8 in the active versus control group at months 2 and 3. There was an increase in letters (FIG. 59B). FIG. 59C shows that CST decreased in the active treatment group until 2 months compared to the control treatment group and remained reduced compared to the control at 3 months. Similarly, FIG. 59D shows that in the second and third months, the active treatment group showed a much smaller decrease in CST compared to the control treatment group.
図60A−Dは、研究の1、2、および3ヶ月目における、各処置群内の虚血性患者に関するBVCAおよびCSTデータを示す。図60Aは、虚血性患者に関して、群のBVCAが両群において研究の各月で類似していたことを示す。しかしながら、図60Bは、対照治療群内の虚血性患者におけるBVCAの変化が実薬治療群内のBVCAの変化と比較して減少したことを示す。実薬治療群患者は、対照患者と比較して、第1および2ヶ月目では、約9文字増加し、3ヶ月目では、約7文字増加した。図60Cは、CSTが1ヶ月目まで、対照治療群と比較して、実薬治療群において減少したことを示す。図60Dは、CSTの変化を示し、実薬治療群患者が、3ヶ月の研究周期にわたって、CSTのより一貫した減少を呈したことを示す。 Figures 60A-D show BVCA and CST data for ischemic patients within each treatment group at months 1, 2, and 3 of the study. FIG. 60A shows that for ischemic patients, the group BVCA was similar in each group for each month of study. However, FIG. 60B shows that changes in BVCA in ischemic patients in the control treatment group were reduced compared to changes in BVCA in the active treatment group. Patients in the active treatment group increased about 9 letters in the first and second months and about 7 letters in the third month compared to control patients. FIG. 60C shows that CST decreased in the active treatment group compared to the control treatment group up to month 1. FIG. 60D shows the change in CST, showing that the active treatment group patients exhibited a more consistent decrease in CST over the 3 month study period.
患者はさらに、BRVOまたはCRVOおよび虚血性または非虚血性亜群にカテゴリ化された。図61A−Dは、研究の1、2、および3ヶ月目における、虚血性または非虚血性BRVOまたはCRVO群に階層化された処置群毎のBVCAデータを示す。図61Aは、対照治療群(アフリベルセプト+模擬)対実薬治療群内の虚血性BRVO患者におけるBVCAを示し、実薬治療群内の患者が、研究の各月においてBVCEの増加を呈したことを示す。対照的に、図61Bは、実薬治療群内の患者が、BVCAにおける一貫した増加を呈したが、対照治療群内の患者が、1ヶ月目および3ヶ月目の両方において実薬治療群患者より高いBVCAを呈したことを示す。驚くべきことに、両虚血性CRVO患者および非虚血性CRVO群において、実薬治療群患者は、1、2、および3ヶ月目において、対照治療群患者と比較して、さらにより高いBVCAを呈した(図61Cおよび61D)。特に、虚血性CRVO患者は、予想外にも、1ヶ月目に、約27文字、2ヶ月目における約36文字、3ヶ月目における約33文字の高増加を呈し、これは、対照治療群よりも著しい改善であった(1、2、および3ヶ月目において、それぞれ、約13、約19、および約21文字増加した;図61D)。要するに、本データは、アフリベルセプトとズプラータの組み合わせが、CRVO患者、特に、虚血性CRVO患者においてより優れた臨床利点をもたらしたことを示す。図62は、図61A−Dに提供されたデータの概要を提供する。 Patients were further categorized into BRVO or CRVO and ischemic or non-ischemic subgroups. Figures 61A-D show BVCA data by treatment group stratified into ischemic or non-ischemic BRVO or CRVO groups at 1, 2, and 3 months of the study. FIG. 61A shows BVCA in ischemic BRVO patients within the control treatment group (Aflibercept + Simulation) versus the active treatment group, with patients within the active treatment group exhibiting an increase in BVCE each month of the study. It shows that. In contrast, FIG. 61B shows that patients within the active treatment group exhibited a consistent increase in BVCA, while patients within the control treatment group were active treatment patients at both month 1 and month 3. Shows a higher BVCA. Surprisingly, in both ischemic CRVO patients and non-ischemic CRVO groups, the active treatment group patients exhibited even higher BVCA compared to the control treatment group patients at 1, 2, and 3 months. (FIGS. 61C and 61D). In particular, patients with ischemic CRVO unexpectedly show a high increase of about 27 characters in the first month, about 36 characters in the second month, about 33 characters in the third month, which is higher than the control treatment group. Was also a significant improvement (increases of about 13, about 19, and about 21 characters at months 1, 2, and 3, respectively; FIG. 61D). In summary, the data show that the combination of aflibercept and zuplata provided superior clinical benefits in CRVO patients, particularly in ischemic CRVO patients. FIG. 62 provides an overview of the data provided in FIGS. 61A-D.
本明細書中に引用した刊行物、特許、および特許出願は、その全体が参考として具体的に組み込まれる。記載の発明をその特定の実施形態を参照して記載しているが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更形態を得ることができ、均等物を代用することができると理解すべきである。さらに、本発明の客観的な精神および範囲に特定の状況、材料、物質組成、プロセス、プロセスステップ、またはステップを採用するために多くの修正形態を得ることができる。全てのそのような修正形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。 Publications, patents, and patent applications cited herein are specifically incorporated by reference in their entirety. Although the described invention has been described with reference to specific embodiments thereof, those skilled in the art can obtain various modifications and substitute equivalents without departing from the spirit and scope of the invention. It should be understood that it can. In addition, many modifications may be made to adopt a particular situation, material, composition of matter, process, process step, or step within the objective spirit and scope of the present invention. All such modifications are intended to be within the scope of the claims appended hereto.
Claims (75)
投薬セッションにおいて、有効量のアフリベルセプト薬物処方物を処置の必要がある前記ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与するステップを含み、
投与に応じて、前記アフリベルセプト薬物処方物は、前記挿入部位から流れ出し、前記眼の後部に実質的に局所化される、方法。 A method of treating wet age-related macular degeneration (AMD), choroidal neovascularization (CNV), CNV-related wet AMD, or RVO-related wet AMD in a human subject in need thereof, comprising:
Non-surgically administering in a dosing session an effective amount of aflibercept drug formulation into the suprachoroidal space (SCS) of the eye of said human subject in need of treatment;
Upon administration, the aflibercept drug formulation flows out of the insertion site and is substantially localized to the back of the eye.
投薬セッションにおいて、第1の薬物を含む有効量のアフリベルセプト薬物処方物を前記滲出型AMDの処置の必要がある前記ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与するステップを含み、
投与に応じて、前記アフリベルセプト薬物処方物は、前記挿入部位から流れ出し、前記眼の後部に実質的に局所化される、方法。 A method of treating wet age-related macular degeneration (AMD) in a human subject in need thereof comprising:
In a dosing session, an effective amount of aflibercept drug formulation comprising a first drug is non-surgically administered to the suprachoroidal space (SCS) of the eye of the human subject in need of treatment for the wet AMD Including steps,
Upon administration, the aflibercept drug formulation flows out of the insertion site and is substantially localized to the back of the eye.
(i)前記ヒト被験体に、有効量のVEGF調整因子を投与するステップと、
(ii)有効量の抗炎症薬を前記ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与するステップと、
を含む、方法。 A method of treating macular edema associated with retinal vein occlusion (RVO) in a human subject in need thereof comprising:
(I) administering an effective amount of a VEGF modulator to the human subject;
(Ii) non-surgically administering an effective amount of an anti-inflammatory agent to the suprachoroidal space (SCS) of the eye of the human subject;
Including a method.
(i)前記ヒト被験体に、有効量のVEGF調整因子を投与するステップと、
(ii)有効量の抗炎症薬を前記ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔(SCS)に非外科的に投与するステップと、
を含む、方法。 A method for improving anti-VEGF therapy in the treatment of ocular disease in a human subject comprising:
(I) administering an effective amount of a VEGF modulator to the human subject;
(Ii) non-surgically administering an effective amount of an anti-inflammatory agent to the suprachoroidal space (SCS) of the eye of the human subject;
Including a method.
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