CN114716494A - 一种抗病毒的虫草素碱基n6位改性化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种抗病毒的虫草素碱基n6位改性化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗病毒的虫草素碱基N6位改性化合物及其制备方法与应用。通过针对病毒的细胞实验研究，发现本发明得到的虫草素碱基N6位改性化合物能抑制EV71型肠道病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)，其具有良好的抗病毒效果。因此这一类化合物有望成为抑制病毒的潜在药物。

Description

一种抗病毒的虫草素碱基N6位改性化合物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种抗病毒的虫草素碱基N6位改性化合物及其制备方法与应用。
背景技术
病毒是严重危害人类健康的病原体，据统计约60％有的传染性疾病是由病毒感染所致。近年来，EV71肠道病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)、严重急性呼吸道综合征SARS病毒、新型冠状病毒肺炎(COV)、禽流感病毒、流感病毒、乙型肝炎病毒(HBV)等病毒在世界范围内的流行传播，已引起全球人民对于病毒性疾病前所未有的关注。病毒性疾病具高度传染性，且易引发别的疾病如肿瘤等，因此开展有效的病毒性疾病的治疗至关重要，大力开发安全有效的抗病毒药意义重大。
核苷类似物的抗病毒活性很高，其用作核酸代谢抑制剂，以干扰病毒繁殖。核苷类抗生素最早的代表是虫草素(3′-脱氧腺苷)，它于1950年被分离出来，是第一个核苷类抗生素，它具有抗菌作用，还能抗RNA病毒活性。由于核苷类似物脂溶性较差，难以吸收，易被脱氨酶代谢失活，半衰期短，且对正常细胞有较大的毒性，并且某些肿瘤细胞或病毒易产生耐药性等，这些都大大降低了核苷类药物的使用效果。克服这些缺陷的一个办法是将药物连接到无毒的载体分子上，以保护药物不被降解，并转运到靶细胞，然后由酶或化学作用释放药物，发挥其药理作用。其方法是利用这些核苷类药物的亲脂性脂肪酸酯、酰胺或磷酸酯等，作为母体药物的分子贮库。因此，本发明提供了一种抗病毒的虫草素碱基N6位改性化合物及其制备方法与应用。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种虫草素碱基N6位改性化合物。
本发明还要解决的技术问题是提供上述虫草素碱基N6位改性化合物的制备方法。
本发明还要解决的技术问题是提供上述虫草素碱基N6位改性化合物的应用。
本发明进一步要解决的技术问题是提供含有上述虫草素碱基N6位改性化合物的组合物。
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种如式I所示的虫草素碱基N6位改性化合物，或其药学上可接受的盐、共结晶复合物、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物或者其前药分子，
Figure BDA0003582269280000021
在一些实施例中，R选自芳基、C1-C6烷基取代的芳基、C1-C6烯烃取代的芳基、C1-C6炔烃取代的芳基、或C1-C6烯炔烃取代的芳基；在一些实施例中，R选自苯基、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C4烯烃取代的苯基、C1-C4炔烃取代的苯基、或C1-C4烯炔烃取代的苯基；在一些实施例中，R选自苄基、2-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、3-苯基-2-丙烯基、或3-苯基-2-丙炔基。
在一些实施例中，所述虫草素碱基N6位改性化合物具有式1-式6中的任意一种所示的结构；
Figure BDA0003582269280000022
为了解决上述第二个技术问题，本发明公开了上述虫草素碱基N6位改性化合物的制备方法。
在一些实施例中，所述制备方法为于有机溶剂中，将乙酰化后的虫草素在催化剂的作用下与醇反应，得到虫草素碱基N6位改性化合物；在一些实施例中，所述制备方法为将催化剂溶于有机溶剂中，再加入乙酰化后的虫草素和醇，反应。
在一些实施例中，所述有机溶剂包括但不限于四氢呋喃。
在一些实施例中，所述乙酰化后的虫草素的浓度为0.03～0.06g/mL；在一些实施例中，所述乙酰化后的虫草素的浓度为0.04～0.05g/mL；在一些实施例中，所述乙酰化后的虫草素的浓度为0.045g/mL。
在一些实施例中，所述乙酰化后的虫草素的制备方法为将虫草素按照现有技术中其他乙酰化方法进行制备，或按照下述方法进行制备：将虫草素与过量乙酸酐反应，即得乙酰化后的虫草素；在一些实施例中，所述反应的温度为50～70℃；在一些实施例中，所述反应的温度为60℃；在一些实施例中，所述反应为避光反应；在一些实施例中，所述反应的时间为10～14h；在一些实施例中，所述反应的时间为12h；在一些实施例中，所述反应结束后，加入过量纯水淬灭，减压旋蒸，获得乙酰化的虫草素
在一些实施例中，所述反应以偶氮二甲酸二乙酯和/或三苯基磷为催化剂；在一些实施例中，所述催化剂为偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷；在一些实施例中，所述偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷的摩尔比为1:(0.5～1.5)；在一些实施例中，所述偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷的摩尔比为1:1。
在一些实施例中，所述乙酰化后的虫草素与催化剂的用量比为0.45g:(4～8)mmol；在一些实施例中，所述乙酰化后的虫草素与催化剂的用量比为0.45g:(5～7)mmol；在一些实施例中，所述乙酰化后的虫草素与催化剂的用量比为0.45g:6mmol。
在一些实施例中，所述醇选自芳香醇、C1-C6烯烃取代的芳香醇、C1-C6炔烃取代的芳香醇、或C1-C6烯炔烃取代的芳香醇；在一些实施例中，所述醇选自芳香醇、C1-C4烯烃取代的芳香醇、C1-C4炔烃取代的芳香醇、或C1-C4烯炔烃取代的芳香醇；在一些实施例中，所述醇选自苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、苯丁醇、肉桂醇3-苯基-2-丙烯-1-醇、或3-苯基-2-丙炔-1-醇。
在一些实施例中，所述乙酰化后的虫草素与醇的摩尔比为1:(1.5～2.5)；在一些实施例中，所述乙酰化后的虫草素与醇的摩尔比为1:(1.7～2.2)；在一些实施例中，所述乙酰化后的虫草素与醇的摩尔比为1:2。
在一些实施例中，所述反应的温度为20～30℃；在一些实施例中，所述反应的温度为室温。
在一些实施例中，所述反应的时间为15～25h；在一些实施例中，所述反应的时间为20h。
在一些实施例中，所述反应结束后，蒸发所得反应混合物，并将蒸发后的残留物进行柱层析，得到初步纯化的虫草素碱基N6位改性化合物；将初步纯化的虫草素碱基N6位改性化合物溶解在4M PrNH2的MeOH溶液中，静置24h，蒸发混合物，蒸发后的残渣进行柱层析，得到虫草素碱基N6位改性化合物。
为了解决上述第三个技术问题，本发明公开了上述虫草素碱基N6位改性化合物，或其药学上可接受的盐、共结晶复合物、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物或者其前药分子在制备抗病毒药物中的应用。
在一些实施例中，所述的病毒为乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和EV71肠道病毒中的任意一种。
为了解决上述第四个技术问题，本发明公开了一种抗病毒的药物组合物，其活性成分包括上述虫草素碱基N6位改性化合物，或其药学上可接受的盐、共结晶复合物、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物或者其前药分子。
在一些实施例中，所述的病毒为乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和EV71肠道病毒中的任意一种；在一些实施例中，所述病毒为EV71肠道病毒。
综上，本发明所提供的虫草素碱基N6位改性化合物表现了一定的抗病毒活性，虫草素碱基N6位改性化合物均有以下特点：1、比核苷母体药物有更好的亲脂性，可通过生物屏障发挥治疗作用；2、保护核苷不被代谢失活，也不易水解，在细胞内经酶作用释放活性母体药物，活性高，毒性低；3、不经激酶作用可产生真正的细胞活性成分是核苷三磷酸酯的必要前体；4、对细胞膜有较高的亲和性，其大部分由巨噬细胞所吸收，有利于这些细胞的病毒治疗；5、比游离核苷具有更大的组织保留，存留在细胞中的时间比核苷更长，作用持久；6、在水介质中能自发聚集形成类似DNA的螺旋股，并进一步形成类似于DNA的超级结构。因此，这类化合物还具有更为广泛的生物特性，而且就其作为药物使用而言，不仅可口服，且能制成注射剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明所提供的虫草素碱基N6位改性化合物可以抑制病毒的复制，能够有效抗病毒；相对于母体药物，其有更好的亲脂性，对细胞膜有更好的亲和性，留在体内的时间更长，使药物在体内代谢的半衰期更长，其抗病毒的效果更好。
具体实施方式
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1：制备乙酰化后的虫草素
准确称量虫草素2mmol，乙酸酐30mmol，在60℃下磁力搅拌，避光反应12小时。加入过量纯水淬灭，减压旋蒸，获得0.45g乙酰化的虫草素，收集备用。
实施例2：虫草素碱基N6位改性化合物1的制备
将偶氮二甲酸二乙酯3mmol和三苯基磷3mmol先溶于四氢呋喃10mL中，再将0.45g乙酰化的虫草素和苯甲醇3mmol依次加入。常温下反应18h。蒸发反应混合物，并将残留物进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝3:97)。将部分纯化的化合物溶解在4M PrNH2MeOH溶液50mmol中，保留24h，蒸发混合物，残渣进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:9)。浓缩干燥得到0.342g目标化合物式1，产率为65.3％。
实施例3：虫草素碱基N6位改性化合物2的制备
将偶氮二甲酸二乙酯3mmol和三苯基磷3mmol先溶于四氢呋喃10mL中，再将0.45g乙酰化的虫草素和2-苯乙醇3mmol依次加入。常温下反应20h。蒸发反应混合物，并将残留物进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝3:97)。将部分纯化的化合物溶解在4M PrNH2MeOH溶液50mmol中，保留24h，蒸发混合物，残渣进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:9)。浓缩干燥得到0.351g目标化合物式2，产率为64.4％
实施例4：虫草素碱基N6位改性化合物3的制备
将偶氮二甲酸二乙酯3mmol和三苯基磷3mmol先溶于四氢呋喃10mL中，再将0.45g乙酰化的虫草素和3-苯丙醇3mmol依次加入。常温下反应22h。蒸发反应混合物，并将残留物进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝3:97)。将部分纯化的化合物溶解在4M PrNH2MeOH溶液50mmol中，保留24h，蒸发混合物，残渣进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:9)。浓缩干燥得到0.333g目标化合物式3，产率为58.7％。
实施例5：虫草素碱基N6位改性化合物4的制备
将偶氮二甲酸二乙酯3mmol和三苯基磷3mmol先溶于四氢呋喃10mL中，再将0.45g乙酰化的虫草素和4-苯丁醇3mmol依次加入。常温下反应20h。蒸发反应混合物，并将残留物进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝3:97)。将部分纯化的化合物溶解在4M PrNH2MeOH溶液50mmol中，保留24h，蒸发混合物，残渣进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:9)。浓缩干燥得到0.351g目标化合物式4，产率为59.7％。
实施例6：虫草素碱基N6位改性化合物5的制备
将偶氮二甲酸二乙酯3mmol和三苯基磷3mmol先溶于四氢呋喃10mL中，再将0.45g乙酰化的虫草素和肉桂醇3mmol依次加入。常温下反应20h。蒸发反应混合物，并将残留物进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝3:97)。将部分纯化的化合物溶解在4M PrNH2MeOH溶液50mmol中，保留24h，蒸发混合物，残渣进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:9)。浓缩干燥得到0.36g目标化合物式5，产率为63.9％。
实施例7：虫草素碱基N6位改性化合物6的制备
将偶氮二甲酸二乙酯3mmol和三苯基磷3mmol先溶于四氢呋喃10mL中，再将0.45g乙酰化的虫草素和3-苯基-2-丙炔-1-醇3mmol依次加入。常温下反应20h。蒸发反应混合物，并将残留物进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝3:97)。将部分纯化的化合物溶解在4MPrNH2MeOH溶液50mmol中，保留24h，蒸发混合物，残渣进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:9)。浓缩干燥得到0.342g目标化合物式6，产率为60.7％。
上述实施例2～7所制备的虫草素碱基N6位改性化合物1～6的核磁如表1所示。
表1虫草素碱基N6位改性化合物的1HNMR、13CNMR和高分辨质谱
Figure BDA0003582269280000061
Figure BDA0003582269280000071
Figure BDA0003582269280000081
实施例8：虫草素碱基N6位改性化合物EV71肠道病毒的抑制效果
(1)加药与感染：将RD细胞铺板24孔细胞培养板，加入200μL RD细胞专用培养基，于37℃培养12小时后，加入不同浓度的化合物(10μg/mL、100μg/mL、1mg/mL、10mg/mL)，并且每孔以MOI＝0.1的EV71肠道病毒进行感染，感染4小时后换液，24小时后收取上清液。
(2)测定空斑形成单位(Plaque-forming unit,PFU)：准备细胞融合度≥95％的RD细胞12孔培养板，弃去细胞培养液，用PBS洗2遍，将收取的上清液10倍梯度稀释至需要的稀释度，每个细胞孔接种500μL上清稀释液，置于37℃孵育1小时。将RD细胞专用培养基基置于37℃下预热，同时配置2％低熔点琼脂糖凝胶，完全溶解后置于50℃水浴锅中防止凝固。1小时后弃去病毒上清液，用PBS清洗2次，2％低熔点琼脂糖凝胶和RD细胞专用培养基1:1混合并加入终浓度2μg/mL的TPCK胰酶、0.2％牛血清白蛋白(BSA)及100U/mL的青-链霉素，混匀。每孔加入1mL琼脂糖RD细胞专用培养基，待其完全凝固后，倒扣放置于37℃的CO2培养箱，48小时后对空斑进行观察计数。抗病毒活性指标IC50根据通过曲线拟合计算而得。由此计算出各化合物抑制EV71肠道病毒的IC50，结果如表2所示。
实施例9：虫草素碱基N6位改性化合物的丙型肝炎病毒活性的测试
正常的Huh7.5.1细胞在含10％胎牛血清的DMEM培养液中，于37℃，5％CO2饱和湿度的培养箱中培养，且细胞培养液中添加2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必需氨基酸、100μg/mL的链霉素和100U/mL的青霉素。感染前一天，将Huh7.5.1细胞按3×104个/孔接种于96孔细胞培养板，置于37℃、5％CO2培养箱培养过夜。次日，先将培养上清吸出，用预温PBS润洗2次，以MOI＝1的病毒量接种HCV，37℃感染5h，弃去病毒液，并用预温PBS润洗3次，换成新鲜培养基，37℃继续培养48h。
虫草素碱基N6位改性化合物前药配置成(20-40mM)的DMSO溶液，然后稀释成一系列不同的浓度后与丙型肝炎病毒感染了的Huh7.5.1细胞共同培养。丙型肝炎病毒与Huh7.5.1细胞数量比MOI＝0.01，DMSO溶剂本身对病毒繁殖没有影响，抗病毒活性指标IC50根据通过曲线拟合。由此计算出各化合物抑制丙型肝炎病毒的IC50，结果如表2所示。
实施例10：虫草素碱基N6位改性化合物抗HBV活性的测试
Huh7细胞用质粒pCI_HBVpg1820转染，将虫草素碱基N6位改性化合物用DMSO稀释1000倍(5μg/mL)，在零下20℃储存，再将虫草素碱基N6位改性化合物在DMEM细胞培养基中稀释至终浓度为10μM。转染后的细胞30℃培养4天后，采用双实时荧光定量PCR定量衣壳内病毒DNA。使用引物通过实时PCR对细胞进行定量。在Huh7中，细胞以50,000个细胞/孔的速度接种在胶原包被的96孔板中。将测试化合物添加到Huh7细胞中至终浓度为10μM。
用LightCycler480进行实时PCR扩增HBV DNA，实验持续7天。在第7天，从上清液中纯化总DNA。通过曲线拟合计算出各化合物抑制HBV的IC50，结果如表2所示。
表2虫草素碱基N6位改性化合物抗病毒IC50(μM)值
编号 乙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒 EV71肠道病毒
1 337.10 320.30 290.25
2 320.25 312.58 273.25
3 300.10 298.69 250.30
4 318.55 313.58 295.68
5 323.45 312.55 302.35
6 358.69 299.20 255.50
本发明提供了一种抗病毒的虫草素碱基N6位改性化合物及其制备方法与应用的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种如式I所示的虫草素碱基N6位改性化合物，或其药学上可接受的盐、共结晶复合物、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物或者其前药分子，
Figure FDA0003582269270000011
其中，R选自芳基、C1-C6烷基取代的芳基、C1-C6烯烃取代的芳基、C1-C6炔烃取代的芳基、或C1-C6烯炔烃取代的芳基；优选地，R选自苯基、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C4烯烃取代的苯基、C1-C4炔烃取代的苯基、或C1-C4烯炔烃取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的虫草素碱基N6位改性化合物，或其药学上可接受的盐、共结晶复合物、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物或者其前药分子，其特征在于，所述虫草素碱基N6位改性化合物具有式1-式6中的任意一种所示的结构；
Figure FDA0003582269270000012
3.权利要求1或2所述虫草素碱基N6位改性化合物的制备方法，其特征在于，于有机溶剂中，将乙酰化后的虫草素在催化剂的作用下与醇反应，得到虫草素碱基N6位改性化合物；
优选地，所述乙酰化后的虫草素的浓度为0.03～0.06g/mL；优选地，所述乙酰化后的虫草素的浓度为0.04～0.05g/mL；优选地，所述乙酰化后的虫草素的浓度为0.045g/mL。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为偶氮二甲酸二乙酯和/或三苯基磷；优选地，所述催化剂为偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷；优选地，所述偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷的摩尔比为1:(0.5～1.5)；优选地，所述偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷的摩尔比为1:1；
优选地，所述乙酰化后的虫草素与催化剂的用量比为0.45g:(4～8)mmol；优选地，所述乙酰化后的虫草素与催化剂的用量比为0.45g:(5～7)mmol；优选地，所述乙酰化后的虫草素与催化剂的用量比为0.45g:6mmol。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述醇选自芳香醇、C1-C6烯烃取代的芳香醇、C1-C6炔烃取代的芳香醇、或C1-C6烯炔烃取代的芳香醇；优选地，所述醇选自芳香醇、C1-C4烯烃取代的芳香醇、C1-C4炔烃取代的芳香醇、或C1-C4烯炔烃取代的芳香醇；优选地，所述醇选自苯甲醇、苯乙醇、苯丙醇、苯丁醇、肉桂醇、或3-苯基-2-丙炔-1-醇。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰化后的虫草素与醇的摩尔比为1:(1.5～2.5)；优选地，所述乙酰化后的虫草素与醇的摩尔比为1:(1.7～2.2)；优选地，所述乙酰化后的虫草素与醇的摩尔比为1:2。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20～30℃；优选地，所述反应温度为室温。
8.权利要求1或2所述虫草素碱基N6位改性化合物，或其药学上可接受的盐、共结晶复合物、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物或者其前药分子在制备抗病毒药物中的应用。
9.一种抗病毒的药物组合物，其特征在于，其活性成分包括权利要求1或2所述虫草素碱基N6位改性化合物，或其药学上可接受的盐、共结晶复合物、立体异构体、互变异构体、溶剂合物、代谢物或者其前药分子。
10.根据权利要8所述的应用，或权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的病毒为乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和EV71肠道病毒中的任意一种。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060122144A1 (en) * 2002-12-03 2006-06-08 Kane Robert R Compounds resistant to metabolic deactivation and methods of use
CN113563401A (zh) * 2021-07-14 2021-10-29 河南牧业经济学院 一种新型虫草素烷酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN113717240A (zh) * 2021-09-09 2021-11-30 哈尔滨商业大学 一种核苷类化合物及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060122144A1 (en) * 2002-12-03 2006-06-08 Kane Robert R Compounds resistant to metabolic deactivation and methods of use
CN113563401A (zh) * 2021-07-14 2021-10-29 河南牧业经济学院 一种新型虫草素烷酰胺衍生物及其制备方法和应用
CN113717240A (zh) * 2021-09-09 2021-11-30 哈尔滨商业大学 一种核苷类化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUI-MIN CHANG等: "Synthesis and In Vitro Evaluation of Adenosine Deaminase Resistant N-6 Aminal and Thioaminal Prodrugs of Cordycepin", 《LETTERS IN DRUG DESIGN & DISCOVERY》 *
MIKHAIL S. DRENICHEV等: "Modification of the length and structure of the linker of N6-benzyladenosine modulates its selective antiviral activity against enterovirus 71", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
RAMAMURTHY CHARUBALA等: "Nucleotides. Part LXX inhibition of HIV-1 replication by chemically synthesized, nuclease-resistant, nontoxic (2\'→5\')-oligoadenylate agonists", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》 *
孙彦莹等: "核苷类抗病毒药物研究进展", 《中国药物化学杂志》 *

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