CN114716354A - 一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法 - Google Patents

一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种芬苯达唑中间体2‑硝基‑4‑苯硫基苯胺的合成方法，涉及兽药技术领域，2‑硝基‑4‑硫氰基苯胺与九水合硫化钠反应并通入空气氧化制得3，3'‑二硝基‑4，4'，‑二氨基二苯二硫醚，苯肼在催化剂和氧化剂作用下，电离出重氮自由基，重氮自由基进攻3，3'‑二硝基‑4，4'，‑二氨基二苯二硫醚，然后在碱的作用下，重排生成了2‑硝基‑4‑苯硫基苯胺，本发明原料易得，原辅料价格低廉，且反应条件温和，操作简便，收率高，产生的三废较少，对环境污染小。

Description

一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法。
背景技术
芬苯达唑，是广谱的苯并咪唑类驱虫剂，其不仅对胃肠道线虫成虫及幼虫有高度驱虫活性，而且对网尾线虫、片形吸虫和绦虫有良好效果，还有极强的杀虫卵作用，具有驱虫谱广，安全低毒，适口性好等优点，虽然已经有四十几年的使用历史，但芬苯达唑依然是现代畜牧业首选的驱虫药物。
在芬苯达唑的合成路线中，有间氯苯胺为原料，经过醋酐保护氨基，硝化，缩合水解，还原环合后得到芬苯达唑；也有中国专利CN106397334A，以对二氯苯为原料，硝化，氨化等处理后得到芬苯达唑。后来，工业化生产路线逐渐固定，初始原料以间二氯苯，经过硝化，氨化得到5-氯-2-硝基苯胺，然后和苯硫酚进行缩合反应，得到5-苯硫基-2硝基苯胺，然后还原、环合，得到芬苯达唑。此合成工艺路线较长，收率较低（60%左右），且工艺路线中含有硝化氨化，工艺风险性高，使用到的苯硫酚不仅价格昂贵（100元/kg），而且气味难闻，环保压力大。
在中国专利CN108299259A中，反应体系直接使用卤代苯（氯苯和溴苯）为溶剂，使用2-硝基-5-巯基苯胺回流条件下反应，结晶析出产物。专利的优点是避免了高毒性的苯硫酚使用，降低了设备和安全性的要求，但是原料2-硝基-5-巯基苯胺价格不低，而且不稳定，很容易生成二苯基二硫醚结构的产物，保存和运输困难。
有部分的专利，对其中一些环节做了改进。如在中国专利CN113248445A中，使用N-（三氯甲基）氨基甲酸甲酯作为环合剂，避免了混盐的问题，减轻环保压力，但对前面的步骤并未做改进。
利用苯胺重氮化的方法，可以大幅度降低原辅料的成本。如在中国专利CN113185436A中，使用了2-硝基-4-硫氰基苯胺为起始原料，和硫化钠反应生成3-硝基-4-氨基苯硫酚钠，另外，苯胺与亚硝酸钠在酸性条件下，制备成氯化重氮苯，然后缩合反应，生成2-硝基-苯硫基苯胺，经过还原后，做成4-苯硫基邻苯二胺。但重氮化反应中选择性不佳（收率60%），其很容易生成偶氮化合物以及焦油，产物的颜色，在后续精制过程中压力大。
其他研究中，通过筛选改善，使用亚硝酰叔丁酯，氟硼酸等试剂，进行合成重氮化试剂，能改善提高其反应的选择性，但在本物料的反应应用中，提升有限，依然存在选择性不高，中间体颜色差的问题。
在中国专利CN111499549A中，为解决原辅料昂贵，收率差，使用了新的工艺合成路线，以极性非质子溶剂，三乙胺为缚酸剂，N-氯代乙酰苯胺和苯硫酚缩合反应，然后一锅法和邻硝基苯胺发生取代。专利中对于反应的后处理的描述不多，其回收乙酰苯胺，三乙胺等物料难度较大，环保成本高。
在中国专利CN111349032A中，主要是制备出4-氨基-3-硝基苯硫酚钠溶液后，与溴苯在碱性条件下反应，然后萃取，制备出2-硝基-4苯硫基苯胺，该工艺简单，降低了生产原辅料成本，但在制备出苯硫酚钠盐时，物料稳定性很差，在空气中就可以发生氧化，生成副产4，4'-二氨基-3，3'-二硝基二苯二硫醚，且反应使用的原料为溴苯，产生的溴化钠处理难度偏大。
对于联二苯基二硫醚结构的产物，制备成非对称结构的二苯基硫醚化合物的研究也有很多。在《Syntheses of THioethers and Selenide Ethers from Anilines》中有报道，联二苯基二硫醚化合物与苯胺的重氮化盐反应，可以得到目标结构的产物，但此报道中，收率较低，仅44%左右。
一般，二芳基硫醚类化合物，可以通过过渡金属催化下卤代化合物，或者重氮盐类化合物和硫酚或二硫醚等含硫试剂偶联反应。这些合成方法通常需要在高温条件，或过渡金属催化剂，酸碱氧化物作用。有专利报道，利用光敏剂作为催化剂，合成出联二苯硫醚的结构。在中国专利CN109705006A中，利用光催化，避免过渡金属的使用，条件温和，环境友好。但反应的时间长，效率较低，光的催化存在较大的产业化放大的问题，对二苯基二硫醚原料的利用率不高，其中，使用了二苯基二硫醚化合物，使用了4倍摩尔比，造成原料的大量浪费。
在文献查阅中，借助负载铜的ZSM-5沸石分子筛催化剂，可以很高收率的实现卤苯和联二苯二硫醚类物质的反应。在《High activity and stability in the cross-coupling of aryl halides with disufildes over Cu-doped hierarchically porouszeolite ZSM-5》，使用Cu-ZSM-5催化剂，利用碘苯和联二苯二硫醚类物质的反应，反应的收率可以达到95%，具有极高的转化率，但对于本类反应中，需要卤苯化合物中，存在吸电子结构，如硝基，或者卤素为易于离去的碘、溴等元素，否则收率并不是很高。而在本专利申请中，因结构固定，并没有硝基，另外，若引入碘或溴元素，会增加产业化中环保部分的压力。因此针对上述问题有必要开发一种新的合成方法来制备2-硝基-4-苯硫基苯胺。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法，其原料利用率高，原辅料产物成本低，产生的三废较少，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法，包括以下步骤：
A：将2-硝基-4-硫氰基苯胺加入至反应装置中，并向反应装置中加入一定量的纯化水，搅拌均匀，继续向反应装置中加入九水合硫化钠，反应，所述2-硝基-4-硫氰基苯胺与所述纯化水的质量比为1:5～1:7，所述2-硝基-4-硫氰基苯胺和九水合硫化钠的摩尔比为1:1.0～1：1.1；
B：控制反应温度为22～27℃，向反应装置中通入空气，反应1～1.5h，得沉淀固体，将沉淀固体过滤、漂洗、烘干，得3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚；
C：将步骤B中得到的3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚固体加入至反应器中，并加入溶剂，搅拌溶解后继续向反应器中加入沸石催化剂和路易斯碱催化剂，所述路易斯碱催化剂的加入量占所述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚摩尔量的40%，所述沸石催化剂的加入量占所述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚质量的5%～10%，并将反应器内物料升温至50～60℃，将一定量的苯肼和双氧水缓慢加入至反应器，投加完成后50～60℃保温，所述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚与所述苯肼的摩尔比为1:2.1～1:2.5，所述双氧水与所述苯肼的摩尔比为1.45：1～1.55:1；
D：将反应器内温度升温至90℃并进行保温30min，然后将反应器内的混合液中的溶剂进行回收，得2-硝基-4苯硫基苯胺。
优选的，步骤C中双氧水为浓度30%的水溶液。
优选的，步骤C中溶剂为二甲基亚砜，所述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚与所述溶剂的质量比为1:2～1:3。
优选的，所述路易斯碱催化剂为乙酸钠或乙酸钾中的一种。
优选的，步骤C中苯肼和双氧水的投加时间为1.5～2.5h。
优选的，步骤C中苯肼和双氧水投加完成后保温2h。
优选的，所述沸石催化剂，使用了ZSM-5沸石修饰而得，其中Si02/A1203摩尔比38，平均粒径2μm，比表面积m2/g>380；具体修饰方法为，取六水合硝酸铜，溶解在水中，获得15%浓度的澄清溶液，加入到沸石样品中，浸渍4h，过滤出沸石样品，空气中静置干燥12h，然后120℃干燥12h，450℃煅烧，煅烧程序为5℃/min升温至100℃，再以3℃/min升温至450℃，得到铜负载量2%的ZSM-5催化剂。
步骤A对应的反应方程式为：
Figure 775799DEST_PATH_IMAGE001
步骤B对应的反应方程式为：
Figure 489677DEST_PATH_IMAGE002
步骤C对应的反应方程式为：
Figure 207097DEST_PATH_IMAGE003
本发明的反应机理为：苯肼在催化剂和氧化剂作用下，电离出重氮自由基，重氮自由基进攻联二苯二硫醚，然后在碱的作用下，重排生成了2-硝基-4-苯硫基苯胺。
Figure 523678DEST_PATH_IMAGE004
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
1、本发明的原料易得，原辅料价格低廉，成本下降了15%左右，适合工业化生产。
2、本发明反应条件温和，操作简便，收率高，与现有技术相比，收率提高了10%左右。
3、本发明的工艺路线原料环保，产生的三废较少，对环境污染小。
附图说明
图1是本发明实施例1中2-硝基-4苯硫基苯胺的LC-MS谱图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
取用25.03g 2-硝基-4硫氰基苯胺（纯度95%），投加至250mL的四口瓶中，投加150.01g纯化水，开启搅拌，转速300r/min，搅拌混匀，此时溶液呈现出固液不溶的黄绿色浆状。取30.72g九水合硫化钠，投加到四口瓶中，出现微量放热，反应物转变为深紫红色，并出现部分固体溶解现象。控制反应温度在25℃，使用小型空气泵，向反应体系内通入0.4L/min的空气，保持1h，从料液中析出固体。使用布氏漏斗过滤，并使用50.25g纯化水漂洗所得固体，然后放于105℃的气流烘箱中4h，得到20.40g橘红色固体，检测为3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，检测纯度98.52%，计算收率97.52%。
取用上述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，投加到250mL的四口烧瓶中，投加50.15g二甲基亚砜，投加2.04g ZSM-5沸石分子筛，2.33g乙酸钾，将反应升温至55℃。准备29.55g苯肼和23.23g双氧水（30%浓度），使用蠕动泵，同时流加苯肼和双氧水，控制投加时间在2h，投加过程中不断有气体放出。投加完成后，保温2h，最后升温至90℃，保温30min，至原料充分反应完全。反应完成后，过滤出催化剂，得到黄色的含有2-硝基-4苯硫基苯胺的混合溶液，通过液相标定其中的物质含量，检测出有23.12g 2-硝基-4苯硫基苯胺，计算本步骤中的收率79.02%。反应的总收率为77.06%，其2-硝基-4苯硫基苯胺的LC-MS谱图如图1所示。
实施例2
取用25.06g 2-硝基-4硫氰基苯胺（纯度95%），投加至250mL的四口瓶中，投加149.21g纯化水，开启搅拌，转速300r/min，搅拌混匀，此时溶液呈现出固液不溶的黄绿色浆状。取32.22g九水合硫化钠，投加到四口瓶中，出现微量放热，反应物转变为深紫红色，并出现部分固体溶解现象。控制反应温度在27℃，使用小型空气泵，向反应体系内通入0.4L/min的空气，保持1.5h，从料液中析出固体。使用布氏漏斗过滤，并使用50.12g纯化水漂洗所得固体，然后放于105℃的气流烘箱中4h，得到20.45g橘红色固体，检测为3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，检测纯度98.88%，计算收率98.00%。
取用上述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，投加到250mL的四口烧瓶中，投加50.13gDMSO，投加1.02g沸石催化剂，2.35g乙酸钾，将反应升温至55℃。准备29.73g苯肼和23.37g双氧水（30%浓度），使用蠕动泵，同时流加苯肼和双氧水，控制投加时间在2h，投加过程中不断有气体放出。投加完成后，保温2h，最后升温至90℃，30min，至原料充分反应完全。反应完成后，过滤出催化剂，得到黄色的含有2-硝基-4苯硫基苯胺的混合溶液，通过液相标定其中的物质含量，检测出有22.58g 2-硝基-4苯硫基苯胺，计算本步骤中的收率76.72%。反应的总收率为75.19%。
实施例3
取用24.96g 2-硝基-4硫氰基苯胺（纯度95%），投加至250mL的四口瓶中，投加174.72g纯化水，开启搅拌，转速300r/min，搅拌混匀，此时溶液呈现出固液不溶的黄绿色浆状。取29.18g九水合硫化钠，投加到四口瓶中，出现微量放热，反应物转变为深紫红色，并出现部分固体溶解现象。控制反应温度在22℃，使用小型空气泵，向反应体系内通入0.4L/min的空气，保持1h，从料液中析出固体。使用布氏漏斗过滤，并使用50.19g纯化水漂洗所得固体，然后放于105℃的气流烘箱中4h，得到20.31g橘红色固体，检测为3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，检测纯度98.36%，计算收率97.21%。
取用上述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，投加到250mL的四口烧瓶中，投加50.22gDMSO，投加2.03g沸石催化剂，1.94g乙酸钠，将反应升温至55℃。准备29.37g苯肼和23.09g双氧水（30%浓度），使用蠕动泵，同时流加苯肼和双氧水，控制投加时间在2h，投加过程中不断有气体放出。投加完成后，保温2h，最后升温至90℃，30min，至原料充分反应完全。反应完成后，过滤出催化剂，得到黄色的含有2-硝基-4苯硫基苯胺的混合溶液，通过液相标定其中的物质含量，检测出有21.56g 2-硝基-4苯硫基苯胺，计算本步骤中的收率74.12%。反应的总收率为72.05%。
实施例4
取用25.16g 2-硝基-4硫氰基苯胺（纯度95%），投加至250mL的四口瓶中，投加125.81g纯化水，开启搅拌，转速300r/min，搅拌混匀，此时溶液呈现出固液不溶的黄绿色浆状。取30.88g九水合硫化钠，投加到四口瓶中，出现微量放热，反应物转变为深紫红色，并出现部分固体溶解现象。控制反应温度在25℃，使用小型空气泵，向反应体系内通入0.4L/min的空气，保持1.3h，从料液中析出固体。使用布氏漏斗过滤，并使用50.25g纯化水漂洗所得固体，然后放于105℃的气流烘箱中4h，得到20.59g橘红色固体，检测为3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，检测纯度98.53%，计算收率97.93%。
取用上述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，投加到250mL的四口烧瓶中，投加50.02gDMSO，投加2.06g沸石催化剂，2.35g乙酸钾，将反应升温至50℃。准备29.83g苯肼和23.45g双氧水（30%浓度），使用蠕动泵，同时流加苯肼和双氧水，控制投加时间在2h，投加过程中不断有气体放出。投加完成后，保温2h，最后升温至90℃，30min，至原料充分反应完全。反应完成后，过滤出催化剂，得到黄色的含有2-硝基-4苯硫基苯胺的混合溶液，通过液相标定其中的物质含量，检测出有22.84g 2-硝基-4苯硫基苯胺，计算本步骤中的收率77.35%。反应的总收率为75.75%。
实施例5
取用25.06g 2-硝基-4硫氰基苯胺（纯度95%），投加至250mL的四口瓶中，投加150.31g纯化水，开启搅拌，转速300r/min，搅拌混匀，此时溶液呈现出固液不溶的黄绿色浆状。取30.76g九水合硫化钠，投加到四口瓶中，出现微量放热，反应物转变为深紫红色，并出现部分固体溶解现象。控制反应温度在26℃，使用小型空气泵，向反应体系内通入0.4L/min的空气，保持1h，从料液中析出固体。使用布氏漏斗过滤，并使用50.16g纯化水漂洗所得固体，然后放于105℃的气流烘箱中4h，得到20.63g橘红色固体，检测为3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，检测纯度98.43%，计算收率98.41%。
取用上述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，投加到250mL的四口烧瓶中，投加60.15gDMSO，投加2.06g沸石催化剂，2.36g乙酸钾，将反应升温至60℃。准备29.85g苯肼和23.47g双氧水（30%浓度），使用蠕动泵，同时流加苯肼和双氧水，控制投加时间在2h，投加过程中不断有气体放出。投加完成后，保温2h，最后升温至90℃，30min，至原料充分反应完全。反应完成后，过滤出催化剂，得到黄色的含有2-硝基-4苯硫基苯胺的混合溶液，通过液相标定其中的物质含量，检测出有23.06g 2-硝基-4苯硫基苯胺，计算本步骤中的收率78.02%。反应的总收率为76.78%。
实施例6
取用25.05g 2-硝基-4硫氰基苯胺（纯度95%），投加至250mL的四口瓶中，投加150.23g纯化水，开启搅拌，转速300r/min，搅拌混匀，此时溶液呈现出固液不溶的黄绿色浆状。取30.75g九水合硫化钠，投加到四口瓶中，出现微量放热，反应物转变为深紫红色，并出现部分固体溶解现象。控制反应温度在25℃，使用小型空气泵，向反应体系内通入0.4L/min的空气，保持1h，从料液中析出固体。使用布氏漏斗过滤，并使用50.03g纯化水漂洗所得固体，然后放于105℃的气流烘箱中4h，得到20.44g橘红色固体，检测为3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，检测纯度98.67%，计算收率97.78%。
取用上述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，投加到250mL的四口烧瓶中，投加40.08gDMSO，投加2.04g沸石催化剂，2.34g乙酸钾，将反应升温至55℃。准备27.07g苯肼和20.58g双氧水（30%浓度），使用蠕动泵，同时流加苯肼和双氧水，控制投加时间在1.5h，投加过程中不断有气体放出。投加完成后，保温2h，最后升温至90℃，30min，至原料充分反应完全。反应完成后，过滤出催化剂，得到黄色的含有2-硝基-4苯硫基苯胺的混合溶液，通过液相标定其中的物质含量，检测出有22.21g 2-硝基-4苯硫基苯胺，计算本步骤中的收率75.63%。反应的总收率为73.95%。
实施例7
取用25.02g 2-硝基-4硫氰基苯胺（纯度95%），投加至250mL的四口瓶中，投加150.09g纯化水，开启搅拌，转速300r/min，搅拌混匀，此时溶液呈现出固液不溶的黄绿色浆状。取30.71g九水合硫化钠，投加到四口瓶中，出现微量放热，反应物转变为深紫红色，并出现部分固体溶解现象。控制反应温度在25℃，使用小型空气泵，向反应体系内通入0.4L/min的空气，保持1h，从料液中析出固体。使用布氏漏斗过滤，并使用50.23g纯化水漂洗所得固体，然后放于105℃的气流烘箱中4h，得到20.45g橘红色固体，检测为3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，检测纯度98.62%，计算收率97.90%。
取用上述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚，投加到250mL的四口烧瓶中，投加50.07gDMSO，投加2.05g沸石催化剂，2.34g乙酸钾，将反应升温至55℃。准备32.23g苯肼和26.18g双氧水（30%浓度），使用蠕动泵，同时流加苯肼和双氧水，控制投加时间在2.5h，投加过程中不断有气体放出。投加完成后，保温2h，最后升温至90℃，30min，至原料充分反应完全。反应完成后，过滤出催化剂，得到黄色的含有2-硝基-4苯硫基苯胺的混合溶液，通过液相标定其中的物质含量，检测出有23.12g 2-硝基-4苯硫基苯胺，计算本步骤中的收率78.76%。反应的总收率为77.11%。
对实施例1-7的数据进行汇总，得表1
Figure 10154DEST_PATH_IMAGE005
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法，包括以下步骤：
A：将2-硝基-4-硫氰基苯胺加入至反应装置中，并向反应装置中加入一定量的纯化水，搅拌均匀，继续向反应装置中加入九水合硫化钠，反应，所述2-硝基-4-硫氰基苯胺与所述纯化水的质量比为1:5～1:7，所述2-硝基-4-硫氰基苯胺和九水合硫化钠的摩尔比为1:1.0～1：1.1；
B：控制反应温度为22～27℃，向反应装置中通入空气，反应1～1.5h，得沉淀固体，将沉淀固体过滤、漂洗、烘干，得3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚；
C：将步骤B中得到的3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚固体加入至反应器中，并加入溶剂，搅拌溶解后继续向反应器中加入沸石催化剂和路易斯碱催化剂，所述路易斯碱催化剂的加入量占所述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚摩尔量的40%，所述沸石催化剂的加入量占所述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚质量的5%～10%，并将反应器内物料升温至50～60℃，将一定量的苯肼和双氧水缓慢加入至反应器，投加完成后50～60℃保温，所述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚与所述苯肼的摩尔比为1:2.1～1:2.5，所述双氧水与所述苯肼的摩尔比为1.45：1～1.55:1；
D：将反应器内温度升温至90℃并进行保温30min，然后将反应器内的混合液中的溶剂进行回收，得2-硝基-4苯硫基苯胺。
2.如权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法，其特征在于：步骤C中双氧水为浓度30%的水溶液。
3.如权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法，其特征在于：步骤C中溶剂为二甲基亚砜，所述3，3'-二硝基-4，4'，-二氨基二苯二硫醚与所述溶剂的质量比为1:2～1:3。
4.如权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法，其特征在于：所述路易斯碱催化剂为乙酸钠或乙酸钾中的一种。
5.如权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法，其特征在于：步骤C中苯肼和双氧水的投加时间为1.5～2.5h。
6.如权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法，其特征在于：步骤C中苯肼和双氧水投加完成后保温2h。
7.如权利要求1所述的一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的合成方法，其特征在于：所述沸石催化剂，使用了ZSM-5沸石修饰而得，其中Si02/A1203摩尔比38，平均粒径2μm，比表面积m2/g>380；具体修饰方法为，取六水合硝酸铜，溶解在水中，获得15%浓度的澄清溶液，加入到沸石样品中，浸渍4h，过滤出沸石样品，空气中静置干燥12h，然后120℃干燥12h，450℃煅烧，煅烧程序为5℃/min升温至100℃，再以3℃/min升温至450℃，得到铜负载量2%的ZSM-5催化剂。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109705006A (zh) * 2019-02-28 2019-05-03 郑州大学 一种二芳基硫醚类化合物及其制备方法
CN111349032A (zh) * 2020-04-23 2020-06-30 山东国邦药业有限公司 一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法
CN111499549A (zh) * 2020-04-20 2020-08-07 山东国邦药业有限公司 一种制备芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的方法
CN113185436A (zh) * 2021-07-01 2021-07-30 山东国邦药业有限公司 一种4-苯硫基-邻苯二胺的制备方法
CN113248445A (zh) * 2021-06-28 2021-08-13 山东国邦药业有限公司 一种芬苯达唑的合成方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109705006A (zh) * 2019-02-28 2019-05-03 郑州大学 一种二芳基硫醚类化合物及其制备方法
CN111499549A (zh) * 2020-04-20 2020-08-07 山东国邦药业有限公司 一种制备芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的方法
CN111349032A (zh) * 2020-04-23 2020-06-30 山东国邦药业有限公司 一种芬苯达唑中间体2-硝基-4-苯硫基苯胺的制备方法
CN113248445A (zh) * 2021-06-28 2021-08-13 山东国邦药业有限公司 一种芬苯达唑的合成方法
CN113185436A (zh) * 2021-07-01 2021-07-30 山东国邦药业有限公司 一种4-苯硫基-邻苯二胺的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOLAM KIBRIYA等: "Visible-Light-Mediated Synthesis of Unsymmetrical Diaryl Sulfides via Oxidative Coupling of Arylhydrazine with Thiol", 《ORG.LETT.》 *
TOSHIHIDE TANIGUCHI等: "Transition-Metal-Free and Oxidant-Free Cross-Coupling of Arylhydrazines with Disulfides: Base-Promoted Synthesis of Unsymmetrical Aryl Sulfides", 《J.ORG.CHEM.》 *
XUANHE REN等: "Surfactant-Type Catalyst for Aerobic Oxidative Coupling of Hydrazine with Thiol in Water", 《J.ORG.CHEM.》 *

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