CN114712559B - 一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其制备和应用 - Google Patents

一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其制备和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114712559B
CN114712559B CN202210482572.2A CN202210482572A CN114712559B CN 114712559 B CN114712559 B CN 114712559B CN 202210482572 A CN202210482572 A CN 202210482572A CN 114712559 B CN114712559 B CN 114712559B
Authority
CN
China
Prior art keywords
lactic acid
poly
collagen
microspheres
vivo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202210482572.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114712559A (zh
Inventor
陶翠鹅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei Lingmei Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Hubei Lingmei Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hubei Lingmei Biotechnology Co ltd filed Critical Hubei Lingmei Biotechnology Co ltd
Priority to CN202210482572.2A priority Critical patent/CN114712559B/zh
Publication of CN114712559A publication Critical patent/CN114712559A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114712559B publication Critical patent/CN114712559B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/20—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其制备和应用，该方法包括：将不同粘度和不同分子链结构的聚左旋乳酸溶于有机溶剂，通过乳化法制备得到聚左旋乳酸微球；然后将制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和羧甲基纤维素钠(CMC)搅拌均匀得到混合物；最后将得到混合物与水混合均匀后冷冻干燥，得到体内可促进胶原稳定再生的高收率可注射的聚左旋乳酸微球。本发明制备的聚左旋乳酸微球收率高于90％，微球在降解过程中失重变化恒定，可注射微球在体内刺激胶原再生量稳定。

Description

一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其 制备和应用
技术领域
本发明涉及一种医美产品，具体涉及一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其制备和应用。
背景技术
生物降解型聚酯聚左旋乳酸(PLLA)微球注射进入体内后，可刺激人体再生胶原，作为医美产品使用。聚左旋乳酸刺激人体胶原再生的机理为注射进入体内的聚左旋乳酸微球在真皮下层作为人体的外来异物，引发适度的炎症反应，通过募集成纤维细胞包裹聚左旋乳酸微球，分泌细胞外基质(ECM)，而细胞外基质的主要成份为胶原蛋白，因此，达到再生胶原的目的。聚左旋乳酸微球在体内逐渐降解成为小分子的左旋乳酸，作用于特定的信号通路，持续不断地刺激人体产生胶原，特别是有利于皮肤白嫩、细致、有光泽的Ⅲ型胶原蛋白，不仅能够填充皮下因胶原流失塌陷产生的皱纹，还可以起到使皮肤白嫩、细致、有光泽等美白效果。
现有的医美产品可注射聚左旋乳酸填充剂(俗称童颜针)，采用的均为粘度均一的聚左旋乳酸，通过微球粒径和粘度的调控，尽管可以实现聚左旋乳酸分子量在降解过程中的线型降低，但无法实现聚左旋乳酸微球在降解过程中失重的线型减少。这是由聚左旋乳酸微球的降解机理决定的，已有的研究表明，当聚左旋乳酸的厚度小于300微米时，降解过程中的自催化效应消失，偏离本体降解机理，其降解行为更接近表面降解机理。聚左旋乳酸的降解是主链上酯键的随机断裂，而失重的产生是因为降解得到的小分子左旋乳酸或小分子量聚左旋乳酸齐聚物或溶于水，或被人体代谢，或被细胞吞噬导致失重。因而导致粘度(分子量)均一的聚左旋乳酸微球降解失重呈现降解前期失重小，后期失重大的趋势。
聚左旋乳酸微球体内刺激胶原再生分两个阶段，首先是作为异物引起炎症反应募集成纤维细胞分泌产生细胞外基质，然后降解产物左旋乳酸分子作用于细胞的信号通路，持续维持胶原的再生，但由于均一粘度(分子量)的聚左旋乳酸降解所产生的降解产物小分子左旋乳酸的量在降解过程中是不均衡的，为前期少后期多的分布，因此，其作为医美产品刺激胶原再生的量为随着时间逐渐增加的一种非稳定的状态。
传统乳化法制备左旋聚乳酸微球的过程中采用的是直链线型左旋聚乳酸，通过将左旋聚乳酸溶于有机溶剂，如三氯甲烷和二氯甲烷等，再缓慢滴加到溶有表面活性剂的水中，搅拌乳化，待有机溶剂挥发后，获得微球。由于线型左旋聚乳酸在溶液中分子链相互缠结严重，导致分子链的流体力学体积大，粘度高，乳化效果差，因此，获得的微球收率低。
发明内容
本发明的目的是提供一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其制备和应用，解决了现有制备方法获得的聚左旋乳酸微球的收率低，聚左旋乳酸微球降解失重不均衡的问题，实现了乳化法制备的聚左旋乳酸微球收率很高(>90％)，而且聚左旋乳酸微球在降解过程中因直链线型和三臂星型聚左旋乳酸组合而使失重变化恒定，在体内刺激胶原再生量达到稳定状态。
为了达到上述目的，本发明提供了一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球的制备方法，该方法包括：
(1)将直链线型聚左旋乳酸和三臂星型聚左旋乳酸溶于有机溶剂(三氯甲烷)，通过乳化法制备得到聚左旋乳酸微球；
(2)将步骤(1)中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和羧甲基纤维素钠(CMC)在2000～20000rpm的转速下搅拌均匀得到混合物(搅拌的是固体，转速低了固体之间分散不好)；
(3)将步骤(2)中得到混合物与水在400～2000rpm的转速下搅拌混合均匀后冷冻干燥，得到体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球。
其中，所述直链线型聚左旋乳酸的化学结构式为：
Figure BDA0003628421590000021
其中，n为聚合度，所述的直链线型聚左旋乳酸通过引发剂左旋乳酸可调节的粘度范围为1.4～3.8dL/g，直链型聚左旋乳酸1.4～3.8dL/g的粘度范围是作为医美应用的最佳选择；
所述三臂星型聚左旋乳酸的化学结构式为：
Figure BDA0003628421590000031
其中，n为聚合度，高分子的聚合度和它的粘度相关，相同分子结构的情况下，聚合度越高，分子量越大，粘度越大。本发明采用粘度为了描述聚左旋乳酸的分子量大小。由于三臂星型聚左旋乳酸与线型聚左旋乳酸的分子结构不同，在分子量相等的情况下，三臂星型聚左旋乳酸粘度小很多，降解失重快。本发明就是通过加入三臂星型聚左旋乳酸，降低线型聚左旋乳酸的粘度，从而提高微球收率和调控降解失重。
所述的三臂星型聚左旋乳酸通过引发剂甘油调节的粘度范围为0.3～2.0dL/g，三臂星型聚左旋乳酸与所述的直链线型聚左旋乳酸混合是为了提高微球收率，调节失重呈线性下降，从而实现注射到体内后刺激胶原的稳定再生。
所述的直链线型聚左旋乳酸的合成方法为：将左旋乳酸作为引发剂，在辛酸亚锡的催化下引发L-丙交酯的开环聚合，通过引发剂左旋乳酸的添加量调节聚合产物线型聚左旋乳酸的粘度；所述的三臂星型聚左旋乳酸的合成方法为：将甘油作为引发剂，在辛酸亚锡的催化下引发L-丙交酯的开环聚合，通过引发剂甘油的添加量调节聚合产物三臂星型聚左旋乳酸的粘度。
优选地，所述的直链线型聚左旋乳酸和三臂星型聚左旋乳酸的质量比为1:(1～5)。
优选地，所述的步骤(1)中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和羧甲基纤维素钠的重量比为(30～60):(20～60):(10～20)，此比例范围是提高微球收率的最佳范围，能够调节失重呈线性下降，从而实现胶原的稳定再生；所述的步骤(2)中得到混合物与水的质量比为1:(10～100)，此比例范围可使聚乳酸微球的分散效果好，作为医美产品注射时不堵针。
优选地，所述的步骤(1)中制备的聚左旋乳酸微球的粒径分布在20～80微米。粒径分布与其作为医美产品的应用有关，粒径过小效果维持时间短，粒径过大副作用强。
优选地，所述的羧甲基纤维素钠的粘度为600～1120mPa·s。
本发明还提供了一种所述的制备方法制备的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球。
优选地，所述的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球在作为制备医美产品填充剂中的应用。
本发明的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球，解决了现有制备方法获得的聚左旋乳酸微球的收率低，以及现有聚左旋乳酸微球存在降解失重不均衡的问题，具有以下优点：
1、与现有技术相比，本发明采用的是不同粘度的直链线型聚左旋乳酸和三臂星型聚左旋乳酸的组合，而非现有聚左旋乳酸微球采用的单一粘度和直链线型结构的聚左旋乳酸；
2、本发明选用流体力学体积小的三臂星型聚左旋乳酸加入到溶于三氯甲烷的直链线型的聚左旋乳酸中制得的聚乳酸混合溶液比同等质量的直链线型聚左旋乳酸的流体力学体积与粘度都小，因此，在与单一直链线型聚左旋乳酸同等质量浓度的情况下，可获得粘度较低的左旋聚乳酸溶液；
3、与常规乳化法相比，本发明乳化法是利用三臂星型聚左旋乳酸与直链线型聚左旋乳酸制得混合物比同等浓度的直链线型聚左旋乳酸的粘度小，从而使得到的聚左旋乳酸微球的收率大于90％；
4、本发明采用的二次搅拌混合法，即首次将聚左旋乳酸微球与甘露醇和羧甲基纤维素钠进行固体混合搅拌，第二次将此混合物溶于水后进行二次搅拌，有利于在冻干粉中聚左旋乳酸微球分散更均匀；
5、本发明的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球的降解失重率保持恒定速率；
6、本发明的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球注射进入体内刺激胶原再生过程可保持胶原再生量的稳定。
附图说明
图1为本发明图实施例1和对比例1、2中聚左旋乳酸微球的降解失重速率对比图。
图2为本发明图实施例1和对比例1、2中聚左旋乳酸微球兔子皮下注射后刺激产生胶原的厚度变化对比图。
图3为本发明图实施例1(A)、对比例1(B)和2(C)聚左旋乳酸微球兔子皮下注射6个月后刺激产生胶原的组织切片图。
图4为本发明图实施例6制得的可注射聚左旋乳酸微球的分散图。
图5为本发明图对比例3制得的可注射聚左旋乳酸微球的分散图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球，其制备方法包括：
(1)将粘度为3.8dL/g的直链线型聚左旋乳酸和粘度为1.2dL/g的三臂星型聚左旋乳酸按重量比1:1溶于有机溶剂，通过乳化法制备得到粒径主要分布在20～80微米的聚左旋乳酸微球，微球收率为92％。
(2)将步骤(1)中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和粘度为600mPa.s的羧甲基纤维素钠(CMC)按重量比60:20:20在转速为2000rpm下搅拌均为得到混合物。
(3)将步骤(2)中得到混合物与水按重量比1:10在转速为400rpm下搅拌均匀后冷冻干燥，得到体内可促进胶原稳定再生的可注射的聚左旋乳酸微球。
实施例1中两种聚左旋乳酸的分子结构式，具体如下：
1、直链线型聚左旋乳酸的分子结构式
Figure BDA0003628421590000061
该直链线型聚左旋乳酸的合成方法为常用的L-丙交酯开环聚合方法：将左旋乳酸在0.05wt％的辛酸亚锡催化下引发L-丙交酯的开环聚合，在140℃下反应72小时。
该直链线型聚左旋乳酸的聚合度可根据引发剂左旋乳酸的量进行调节，聚合度是与粘度成正相关趋势。聚合度(粘度、分子量)不同，聚乳酸的降解不一样，以及失重的时间与速率也不一样。
2、三臂星型聚左旋乳酸的分子结构式
Figure BDA0003628421590000062
该三臂星型聚左旋乳酸的合成方法为常用的L-丙交酯开环聚合方法：将甘油在辛酸亚锡的催化下引发L-丙交酯的开环聚合，在140℃下反应72小时。
该三臂星型聚左旋乳酸的聚合度可根据引发剂甘油的量进行调节，聚合度是与粘度成正相关趋势。
由于核磁氢谱的灵敏度所限，本发明中直链线型和三臂星型聚左旋乳酸的核磁氢谱图谱几乎没有差别(核磁氢谱的灵敏度大约为1％，本发明中三臂星型聚左旋乳酸中尽管有甘油的质子峰，但其比例远小于1％，因此，核磁氢谱是很难检测到甘油中质子的信息，同时甘油中质子的化学位移与聚左旋乳酸中的质子位移接近，甘油中质子的信号也会被聚左旋乳酸中的质子信号屏蔽掉)。直链线型和三臂星型聚左旋乳酸的结构由引发剂的类型决定。当左旋乳酸作为引发剂时，左旋乳酸中的羟基引发L-丙交酯的开环聚合，得到的聚乳酸的分子结构为直链线型；当甘油作为引发剂时，甘油中的三个羟基均可引发L-丙交酯的开环聚合，得到的聚合物为三臂星型。
对比例1
一种可注射聚左旋乳酸微球，其制备方法与实施例1的过程基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，只将粘度为1.2dL/g的三臂星型聚左旋乳酸溶于有机溶剂，通过乳化法制备得到粒径主要分布在20～80微米的聚左旋乳酸微球，微球收率为90％。
对比例2
一种可注射聚左旋乳酸微球，其制备方法与实施例1的过程基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，只将粘度为3.8dL/g的直链线型聚左旋乳酸溶于有机溶剂，通过乳化法制备得到粒径主要分布在20～80微米的聚左旋乳酸微球，微球收率为50％。
实施例2
一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球，其制备方法与实施例1的过程基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将粘度为1.4dL/g的直链线型聚左旋乳酸和粘度为0.3dL/g的三臂星型聚左旋乳酸按重量比1:5溶于有机溶剂，通过乳化法制备得到粒径主要分布在20～80微米的聚左旋乳酸微球，微球收率为98％。
在步骤(2)中，将步骤(1)中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和粘度为1120mPa.s的羧甲基纤维素钠(CMC)按重量比30:60:10在转速为20000rpm下搅拌均为得到混合物。
在步骤(3)中，将步骤(2)中得到混合物与水按重量比1:100在转速为2000rpm下搅拌均匀后冷冻干燥，得到体内可促进胶原稳定再生的高收率可注射的聚左旋乳酸微球。
实施例3
一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球，其制备方法与实施例1的过程基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将粘度为2.4dL/g的直链线型聚左旋乳酸和粘度为2.0dL/g的三臂星型聚左旋乳酸按1:2的重量比溶于有机溶剂，通过乳化法制备得到粒径主要分布在20～80微米的聚左旋乳酸微球，微球收率为95％。
在步骤(2)中，将步骤(1)中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和粘度为800mPa.s的羧甲基纤维素钠(CMC)按重量比50:30:20在转速10000rpm下搅拌均为得到混合物。
在步骤(3)中，将步骤(2)中得到混合物与水按重量比1:50在转速1400rpm下搅拌均匀后冷冻干燥，得到体内可促进胶原稳定再生的高收率可注射的聚左旋乳酸微球。
实施例4
一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球，其制备方法与实施例1的过程基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将粘度为2.0dL/g的直链线型聚左旋乳酸和粘度为1.0dL/g的三臂星型聚左旋乳酸按1:3的重量比溶于有机溶剂，通过乳化法制备得到粒径主要分布在20～80微米的聚左旋乳酸微球，微球收率为96％。
在步骤(2)中，将步骤(1)中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和粘度为1000mPa.s的羧甲基纤维素钠(CMC)按重量比40:50:10在转速12000rpm下搅拌均为得到混合物。
在步骤(3)中，将步骤(2)中得到混合物与水按重量比1:20在转速800rpm下搅拌均匀后冷冻干燥，得到体内可促进胶原稳定再生的高收率可注射的聚左旋乳酸微球。
实施例5
一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球，其制备方法与实施例1的过程基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将粘度为3.8dL/g的直链线型聚左旋乳酸和粘度为0.3dL/g的三臂星型聚左旋乳酸按1:5的重量比溶于有机溶剂，通过乳化法制备得到粒径主要分布在20～80微米的聚左旋乳酸微球，微球收率为93％。
在步骤(2)中，将步骤(1)中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和粘度为1120mPa.s的羧甲基纤维素钠(CMC)按重量比30:60:10在转速5000rpm下搅拌均为得到混合物。
在步骤(3)中，将步骤(2)中得到混合物与水按重量比1:100在转速1500rpm下搅拌均匀后冷冻干燥，得到体内可促进胶原稳定再生的高收率可注射的聚左旋乳酸微球。
实施例6
一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球，其制备方法与实施例1的过程基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，三臂星型聚左旋乳酸的粘度为1.5dL/g，微球收率为91％。
在步骤(2)中，将步骤(1)中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和粘度为700mPa.s的羧甲基纤维素钠(CMC)按重量比30:50:20在转速10000rpm下搅拌均为得到混合物。
在步骤(3)中，将步骤(2)中得到混合物与水按重量比1:40在转速1200rpm下搅拌均匀后冷冻干燥，得到体内可促进胶原稳定再生的高收率可注射的聚左旋乳酸微球。
对比例3
一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球，其制备方法与实施例6的过程基本相同，区别在于：
在步骤(2)中，将步骤(1)中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和粘度为700mPa.s的羧甲基纤维素钠(CMC)按重量比30:50:20未搅拌直接得到混合物。
实验例1降解失重、胶原厚度和组织切片对比
1、降解失重速率的对比
聚左旋乳酸的降解是主链上酯键的随机断裂，而失重的产生是因为降解得到的小分子左旋乳酸或小分子量聚左旋乳酸齐聚物或溶于水，或被人体代谢，或被细胞吞噬导致失重。
将实施例1、对比例1和对比例2制备的微球放入pH为7.4的缓冲溶液中，于37℃的摇床中进行降解实验，每隔一段时间取出，通过离心、清洗、干燥后称取微球的剩余质量，做降解失重图。
如图1所示，对比实施例1、对比例1和对比例2的降解失重可以看到，对比例1、对比例2的降解失重均为初期慢，降解后期失重加速；而实施例1的降解失重呈线性变化，以几乎恒定的速度减少。这是因为直链线型和三臂星型的降解失重的速率不同，降解初期三臂星型聚乳酸失重快，弥补了直链线型初期失重慢，从而使整体失重呈线性降低。由此可见，本发明的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球，能够解决降解失重前少后多不稳定，刺激体内胶原再生量不稳定的问题。
2、胶原厚度变化的对比
聚左旋乳酸降解所产生的降解产物小分子左旋乳酸的量在降解过程中是不均衡的，为前期少后期多的分布，因此，其作为医美产品刺激胶原再生的量为随着时间逐渐增加的一种非稳定的状态。
将实施例1、对比例1、对比例2制备的微球、甘露醇、羧甲基纤维素钠混悬液注射到兔子真皮下层，每隔一段时间，通过超声反射方法测定再生胶原的厚度。
如图2所示，实施例1、对比例1、对比例2的微球注射进入兔子体内，刺激再生产生胶原的厚度变化。图中可以看到对比例1、对比例2体内再生胶原的厚度都呈峰形分布，胶原厚度到达峰值后下降很快，而实施例1体内再生胶原的厚度很快就达到几乎恒定的值，这证明本发明的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球在降解过程中失重恒定变化，能够在体内刺激胶原的生成量稳定，再生胶原厚度达到几乎恒定的值。
3、再生胶原组织切片的对比
将实施例1、对比例1和对比例2制备的酸微球、甘露醇、羧甲基纤维素钠混悬液注射在兔子皮下，6个月后将所在部位的组织取出，通过石蜡包埋制备成组织切片，进行Masson染色，观察胶原再生情况。
如图3所示，实施例1、对比例1和对比例2中聚左旋乳酸微球注射在兔子皮下6个月后Masson染色再生胶原的组织切片图。由图中可以看到，对比例2中微球失重较多，已不能保持完整的球形结构；对比例1中由于微球失重更多，已看不清完整的球形结构；只有对比例2和实施例1在兔子体内均有大量的胶原产生，且实施例1中的微球清晰可见，失重较少；可见，本发明的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球注射进入体内刺激胶原再生过程可保持胶原生成量的稳定。
实验例2分散性对比
如图4所示，为实施例6制得的可注射聚左旋乳酸微球的分散图。图中可以看出实施例6制得的可注射聚左旋乳酸微球不发生团聚，分散性较好。
如图5所示，为对比例3制得的可注射聚左旋乳酸微球的分散图。图中可以看出，由于对比例3制得的可注射聚左旋乳酸微球团聚厉害，使聚焦不清楚，一些小球无法清晰拍出。综合对比图4和图5可以得出，实施例6经两次搅拌制备的可注射聚左旋乳酸微球的分散性明显比经一次搅拌(对比例3)制备的可注射聚左旋乳酸微球的分散性好，不发生团聚。而且本发明实施例1结果表明粒径分布在20～80微米的微球的降解速率取决于其粘度和分子结构，粒径大小不是影响降解的主要因素。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (8)

1.一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球的制备方法，其特征在于，该方法包括：
（1）将直链线型聚左旋乳酸和三臂星型聚左旋乳酸溶于有机溶剂，通过乳化法制备得到聚左旋乳酸微球；
（2）将步骤（1）中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和羧甲基纤维素钠在2000~20000rpm的转速下搅拌均匀得到混合物；
（3）将步骤（2）中得到的混合物与水在400~2000rpm的转速下搅拌混合均匀后冷冻干燥，得到体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球；
其中，所述直链线型聚左旋乳酸的化学结构式为：
Figure QLYQS_1
；其中，n为聚合度，所述的直链线型聚左旋乳酸的粘度范围为1.4~3.8 dL/g；
所述三臂星型聚左旋乳酸的化学结构式为：
Figure QLYQS_2
其中，n为聚合度，所述的三臂星型聚左旋乳酸的粘度范围为0.3~2.0 dL/g；
所述的步骤（3）中，混合物与水的质量比为1∶（10~100）。
2.根据权利要求1所述的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球的制备方法，其特征在于，所述的直链线型聚左旋乳酸的合成方法为：将左旋乳酸作为引发剂在辛酸亚锡的催化下引发L-丙交酯的开环聚合制备；所述的三臂星型聚左旋乳酸的合成方法为：将甘油作为引发剂在辛酸亚锡的催化下引发L-丙交酯的开环聚合制备。
3.根据权利要求1所述的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球的制备方法，其特征在于，所述的直链线型聚左旋乳酸和三臂星型聚左旋乳酸的质量比为1∶（1~5）。
4.根据权利要求1所述的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球的制备方法，其特征在于，步骤（1）中制备的聚左旋乳酸微球与甘露醇和羧甲基纤维素钠的质量比为（30~60）∶ （20~60）∶（10~20）。
5.根据权利要求1所述的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中制备的聚左旋乳酸微球的粒径分布在20~80微米。
6.根据权利要求1所述的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球的制备方法，其特征在于，所述的羧甲基纤维素钠的粘度为600~1120mPa·s。
7.一种如权利要求1~6中任意一项所述的制备方法制备的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球。
8.根据权利要求7所述的体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球在作为和/或制备医美产品填充剂中的应用。
CN202210482572.2A 2022-05-05 2022-05-05 一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其制备和应用 Active CN114712559B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210482572.2A CN114712559B (zh) 2022-05-05 2022-05-05 一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其制备和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210482572.2A CN114712559B (zh) 2022-05-05 2022-05-05 一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其制备和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114712559A CN114712559A (zh) 2022-07-08
CN114712559B true CN114712559B (zh) 2023-03-17

Family

ID=82230736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210482572.2A Active CN114712559B (zh) 2022-05-05 2022-05-05 一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其制备和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114712559B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115414530B (zh) * 2022-10-24 2024-01-12 广西小分子医疗科技有限公司 一种加速诱导胶原再生的可注射填充剂及其制备与应用
CN115581798B (zh) * 2022-11-01 2023-06-23 珠海市雅莎医疗器械有限公司 一种改善肤色暗沉的液体伤口敷料及其制备方法
CN117122531A (zh) * 2023-10-27 2023-11-28 磐升瑞祥(山东)生物工程股份有限公司 一种生物相容性高的新型聚左旋乳酸微球及其制备和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US9187594B2 (en) * 2010-02-09 2015-11-17 The Regents Of The University Of Michigan Nano-fibrous microspheres and methods for making the same
WO2013183442A1 (ja) * 2012-06-07 2013-12-12 グンゼ株式会社 骨接合材
CN110066500B (zh) * 2019-04-11 2021-04-20 成都迪康中科生物医学材料有限公司 一种可降解注射类聚乳酸填充物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114712559A (zh) 2022-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114712559B (zh) 一种体内可促进胶原稳定再生的可注射聚左旋乳酸微球及其制备和应用
Zhou et al. Recent progress on chemical modification of cellulose for high mechanical-performance Poly (lactic acid)/Cellulose composite: A review
CN105879124B (zh) 一种注射用左旋聚乳酸填充剂及其制备方法
EP1666518B1 (en) Hyaluronic acid modification products and drug carriers using them
Xiao et al. Poly (lactic acid)-based biomaterials: synthesis, modification and applications
JP6231115B2 (ja) Ｐｂａグラフトヒアルロン酸（ｈａ）を含んでなるグルコース応答性ヒドロゲル
Dong et al. In vitro degradation and controlled release behavior of D, L-PLGA50 and PCL-bD, L-PLGA50 copolymer microspheres
US20100255098A1 (en) Stereocomplex hydrogels
Zhang et al. Development of biodegradable polymeric paste formulations for taxol: an in vitro and in vivo study
Kaetsu et al. Biodegradable implant composites for local therapy
Shen et al. Self-assembly behavior and conformation of amphiphilic hemicellulose-graft-fatty acid micelles
CN110964215A (zh) 一种注射用左旋聚乳酸和交联透明质酸复合凝胶的制备方法及所得产品
Hsu et al. Strengthening of hydrogels made from enantiomeric block copolymers of polylactide (PLA) and poly (ethylene glycol)(PEG) by the chain extending Diels–Alder reaction at the hydrophilic PEG terminals
Li et al. Hydrolytic degradation of coral/poly (DL-lactic acid) bioresorbable material
KR102407160B1 (ko) 세라믹 입자를 포함한 생체 흡수성 고분자 미립구 및 이의 이용
KR20170116465A (ko) 폴리엘락틱산 필러와 히알루론산 필러 결합체의 제조방법
CN110945058A (zh) 可生物降解的聚合物微粒的制备方法和由此制备的可生物降解的聚合物微粒
CN114634634A (zh) 一种生物功能复合多孔聚酯微球及其制备方法
WO1990008793A1 (fr) Polyester biocompatible et production de ce compose
Shi et al. Synthesis of polyglycolic acid grafting from sodium alginate through direct polycondensation and its application as drug carrier
CN113842500A (zh) 一种可降解聚合物微球的制备方法及应用
Shuai et al. The preparation and property of photo-and thermo-responsive hydrogels with a blending system
CN116549415A (zh) 一种聚乳酸-明胶核壳微球及其制备方法
Zhu et al. Cellulose diacetate-g-poly (p-dioxanone) co-polymer: synthesis, properties and microsphere preparation
CN116672498A (zh) 一种注射用复合材料及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant