CN114712340A

CN114712340A - (+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚制备治疗CKD药物的应用

Info

Publication number: CN114712340A
Application number: CN202210351064.0A
Authority: CN
Inventors: 赵英永; 苗华
Original assignee: Northwest University
Current assignee: Northwest University
Priority date: 2022-04-02
Filing date: 2022-04-02
Publication date: 2022-07-08
Anticipated expiration: 2042-04-02
Also published as: CN114712340B

Abstract

本发明涉及(+)‑愈创木酰甘油‑β‑阿魏酸醚制备治疗CKD药物的应用。发明人的结果表明(+)‑愈创木酰甘油‑β‑阿魏酸醚对单侧输尿管梗阻的小鼠模型有较好的治疗效果，(+)‑愈创木酰甘油‑β‑阿魏酸醚可为临床提供一种新的治疗慢性肾脏病的候选药物。

Description

(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚制备治疗CKD药物的应用

技术领域

本发明涉及(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚的新应用，具体涉及(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚用于治疗慢性肾脏病肾纤维化药物的应用。

背景技术

(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚为红树植物白骨壤、山石榴、仙人掌等的化学成分。(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚为无色油状，¹HNMR(甲醇,800MHz)δ:7.53(d,J＝15.9Hz,1H),7.09(s,1H),7.01(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.1Hz,1H),6.29(d,J＝15.9Hz,1H),4.78(d,J＝5.9Hz,1H),4.46(td,J＝5.8,3.9Hz,1H),3.80(dd,J＝16.3,4.7Hz,2H),3.77(s,3H),3.75(s,3H)；¹³CNMR(MeOD,201MHz)δ:133.9(C-1),111.9(C-2),148.6(C-3),147.0(C-4),115.6(C-5),121.0(C-6),74.0(C-7),85.4(C-8),62.3(C-9),129.6(C-1'),112.3(C-2'),151.5(C-3'),151.7(C-4'),117.5(C-5'),123.3(C-6'),146.2(C-7'),117.2(C-8'),170.8(C-9'),56.2(3-CH₃O),56.5(3'-CH₃O)；其化学结构式如下：

现有技术中未报到过关于(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚在疾病治疗中的应用。

发明内容

发明人研究发现(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚对单侧输尿管梗阻(UUO)的小鼠模型有较好的治疗效果，说明(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚可为临床提供一种新的治疗慢性肾脏病肾的候选药物。

基于研究发现，本发明提供了(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚制备治疗慢性肾脏病肾药物的应用。进一步，(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚或其药学上可接受的盐可用于制备治疗慢性肾脏病肾纤维化药物。

相应地，本发明还提供了一种治疗慢性肾脏病的药物。所述药物包括(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。进一步，所述药物为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。

附图说明

图1为假手术组、UUO模型组和UUO模型组+(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚治疗组小鼠2周肾组织HE、Masson和α-SMA免疫组织化学染色分析。

图2为假手术组、UUO模型组和UUO模型组+(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚治疗组小鼠梗阻肾中肾间质纤维化的定量分析。

图3为假手术组、UUO模型组和UUO模型组+(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚治疗组小鼠梗阻肾中α-SMA免疫组织化学染色定量分析。

具体实施方式

除非有特殊说明，本文中的术语或方法根据相关领域普通技术人员的认识理解或采用已有相关方法实现。

慢性肾脏病(CKD)具有患病率高且引起多种并发症导致髙的死亡率，己成为世界重大公共卫生健康问题之一。CKD导致异常改变的肾脏结构及生理功能，进展到终末期肾脏病，最终导致肾纤维化，患者需要进行长期透析或肾脏移植。血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂是目前临床治疗早中期CKD肾纤维化患者的一线常用药物，长期使用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻断剂在疗效和安全性方面仍存在争议；改善贫血、钙磷代谢等其他西医干预措施对减轻CKD肾纤维化效果有限。

本发明用(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚或其药学上可接受的盐治疗慢性肾脏病。相应药物以常规药用制剂的形式来使用；所述的药物用活性组分在和药学上可接受的载体的制成，药学上可接受的载体如适宜于肠胃内和肠胃外给药的有机或无机的固体或液体赋形剂。药用制剂可以是固体形式如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。上述制剂中可含有稳定剂、润湿剂、辅料和其它常用的添加剂，如玉米淀粉、硬脂酸、橄榄油、柠檬酸、乳糖、乙二醇、硬脂酸镁、明胶、石膏粉、琼脂、抗坏血酸等。上述的制剂可按照各种制剂常规的制备工艺制成。

为了说明(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚对慢性肾脏病纤维化治疗的效果，发明人以UUO模型(单侧输尿管梗阻小鼠模型)对(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚进行了慢性肾脏病肾纤维化活性研究。以下实施例所用(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚购自陕西德坤生物医药有限公司，其他实验材料及试剂均为市售产品，所述相关检测及分析方法均为相关领域公知方法。

实施例：(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚对UUO小鼠治疗

1.研究方案

组别设置：体重为20-25g的雄性24只C57BL/6小鼠(5-7周)购买于西安交通大学医学部实验动物中心，小鼠随机分为假手术组、UUO组和UUO+(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚治疗组。

UUO模型构建：手术前对小鼠禁食，用3％水合氯醛将小鼠麻醉，去毛后将小鼠腹部剪开，找到左侧输尿管，在肾脏下端结扎，并于该结扎点后一段距离再次结扎，然后剪断这两个结扎点中的输尿管，然后将腹腔缝合。

假手术组仅剥离输尿管，而不做其他操作。

给药：手术后UUO+(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚治疗组小鼠每天灌胃(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚20mg/kg(体重)，假手术组和UUO组小鼠同时给予等体积饮用水，两周结束后，麻醉处死所有小鼠，留取肾组织用于实验。

2.药效计算与统计分析

结果均以平均值±SE表示，采用t检验计算P值，将UUO组与假手术组、(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚治疗组与UUO组进行组间差异性比较，P<0.01为有非常显著性差异，判断药物对慢性肾脏病纤维化的治疗效果。

3.(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚对UUO小鼠治疗的结果

3.1梗阻肾组织HE染色组织病理学分析

参见图1所示，假手术组小鼠肾脏组织形态未见明显变化，均表现为肾小管上皮细胞胞质丰富，肾小管之间背靠背，肾间质中未见明显炎症细胞浸润；2周UUO小鼠显示肾间质大量的炎性细胞浸润、肾小管上皮细胞萎缩扁平，肾小管腔扩张及间质增宽，肾间质中出现局灶庄纤维化；

(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚治疗组对UUO小鼠肾脏病理改变类似于模型组的改变，但各种病变程度都明显轻于UUO组；由此可见，(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚对UUO小鼠具有较好的防治作用，(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚对肾脏间质纤维化具有防治和促进肾组织的修复作用。

3.2梗阻肾组织Masson’s trichrome染色分析肾间质纤维化

参见图1和图2所示，UUO小鼠的Masson’s trichrome染色同样显示严重的肾小管扩张和肾皮质区严重的肾小球周围的纤维化；Masson’s trichrome染色显示(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚治疗组对UUO小鼠肾脏病理改变类似于模型组的改变，但各种病变程度都明显轻于UUO组；由此可见，(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚对UUO小鼠具有较好的治疗作用，(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚对肾脏间质纤维化具有治疗和减少肾损伤的作用。

3.3梗阻肾组织免疫组化染色分析肾间质α-平滑肌肌动蛋白蛋白表达

参见图1和图3所示，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)是肾小管间质纤维化的主要蛋白之一，UUO小鼠梗阻肾组织肾间质显示增加的α-SMA蛋白表达，(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚治疗后对增加的α-SMA蛋白表达具有较好的抑制作用；由此可见，(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚对肾脏间质纤维化具有治疗作用。

基于上述研究，(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚可为临床提供一种新的治疗慢性肾脏病肾纤维化的药物，具有广阔的应用前景。

Claims

1.(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚或其药学上可接受的盐用于制备治疗慢性肾脏病药物的应用。

2.(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚或其药学上可接受的盐用于制备治疗慢性肾脏病肾纤维化药物的应用。

3.一种治疗慢性肾脏病的药物，其特征在于，包括(+)-愈创木酰甘油-β-阿魏酸醚或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

4.如权利要求3所述治疗慢性肾脏病的药物，其特征在于，所述药物为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。