CN114712326B - 一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料及其制备方法与应用 - Google Patents

一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料及其制备方法与应用。所述的负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，包括如下步骤：(1)MSN的制备；(2)环氧化介孔二氧化硅的制备；(3)聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料的制备；(4)负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备。本发明提供了一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料，与传统的脓毒症治疗药物相比，本发明提供了一种高效安全可控的抗炎抗菌治疗策略，为临床脓毒症的高效干预提供了新思路和新材料。

Description

一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料及其制备 方法与应用
技术领域
本发明属于纳米药物载体材料技术领域，具体涉及一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料及其制备方法与应用。
背景技术
脓毒症是指因感染引起的宿主反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症是全球急危重症医学面临的重要临床问题，全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中约有600万患者死亡，病死率超过1/4，存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍。目前针对脓毒症的治疗方法多样，主要有液体复苏治疗，抗感染治疗，血管活性药物治疗，糖皮质激素治疗，抗凝治疗，肾脏替代治疗，机械通气治疗以及镇静和镇痛治疗等。目前综合治疗是脓毒症治疗的主要策略，因此，探索一种更为高效安全的脓毒症抗菌抗炎联合治疗策略尤为重要。
发明内容
为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备方法。
本发明另一目的在于提供上述制备方法制备得到的负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料。
本发明再一目的在于提供上述负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的应用。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)MSN的制备：将西曲铵对甲苯磺酸盐(CTAT)分散于水中，加入三乙醇铵(TEA)，加热，滴加含有原硅酸四乙酯的有机溶剂，反应，离心取沉淀，将沉淀分散至有机溶剂中，酸洗，加热回流，干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)；
(2)环氧化介孔二氧化硅纳米粒子的制备：将介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)分散于有机溶剂中，加热条件下，滴加环氧硅烷，加热反应，干燥，即得环氧化介孔二氧化硅纳米粒子；
(3)聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料的制备：将分别溶于有机溶剂的环氧化介孔二氧化硅纳米粒子与聚阳离子化合物混合反应，干燥，即得聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料；
(4)负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备：将聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料分散于水中，加入抗生素，搅拌，即得负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料。
步骤(1)中，所述的西曲铵对甲苯磺酸盐与三乙醇铵优选按质量比0.5～0.7:0.15～0.17计算；优选按质量比0.6:0.16计算。
步骤(1)中，所述的加热的温度优选为75～85℃；更优选为80℃。
步骤(1)中，所述的含有原硅酸四乙酯的有机溶剂中，所述的有机溶剂优选为乙醇。
所述的原硅酸四乙酯和有机溶剂优选按质量体积比(g:mL)3.730～3.734:3计算；更优选按质量体积比(g:mL)3.732:3计算。
步骤(1)中，所述的反应的时间优选为3～5h；更优选为4h。
步骤(1)中，所述的分散沉淀的有机溶剂优选包括甲醇、乙醇和丙醇中的至少一种；更优选为乙醇。
步骤(1)中，所述的酸洗的试剂优选包括盐酸、硫酸和硝酸中的至少一种；更优选为盐酸。
步骤(1)中，所述的加热回流的条件优选为：70～90℃回流22～26h；更优选为：80℃回流24h。
步骤(2)中，所述的介孔二氧化硅纳米粒子与有机溶剂优选按质量体积比(mg:mL)390～410:190～210计算；更优选按质量体积比(mg:mL)400:200计算。
步骤(2)中，所述的有机溶剂优选包括甲苯。
步骤(2)中，所述的加热条件是指60～80℃；更优选为80℃。
步骤(2)中，所述的介孔二氧化硅纳米粒子与环氧硅烷优选按质量比390～410:395～405计算；更优选按质量比400:400计算。
步骤(2)中，所述的加热反应的条件优选为：100～120℃反应24h。
步骤(3)中，所述的环氧化介孔二氧化硅纳米粒子与聚阳离子化合物优选按质量比1:0.5～1.5计算；更优选按质量比1:1计算。
步骤(3)中，所述的有机溶剂包括甲苯和甲醇中的至少一种。
步骤(3)中，所述的混合反应的条件优选为：20～60℃反应24～30h；更优选为25℃反应24～30h。
步骤(3)中，所述的聚阳离子化合物优选包括但不限于聚乙烯亚胺(PEI)、聚赖氨酸(PLL)、聚氨基酰胺(PAAs)、聚氨基酯(PAEs)、聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯(PDMAEMA)、聚酰胺-胺型树枝状大分子(PAMAM)和聚赖氨酸树枝状大分子中的至少一种；进一步优选为聚乙烯亚胺(PEI)和聚酰胺-胺型树枝状大分子(PAMAM)中的至少一种；更优选为PEI 25K、PEI 10K、PEI 600和PAMAM G3中的至少一种。
所述的聚乙烯亚胺(PEI)的结构式如式(I)所示：
其中，式(I)中，n为聚乙烯亚胺的重复单元数，分子量为600～100000；更优选为20000～30000。
步骤(4)中，所述的聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料与抗生素优选按质量比(mg:g)90～110:0.1计算；更优选按质量比(mg:g)100:0.1计算。
步骤(4)中，所述的抗生素优选为β-内酰胺类抗生素、青霉素类抗生素、碳青霉烯类抗生素、氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类抗生素和抗真菌类抗生素中的至少一种。
所述的β-内酰胺类抗生素优选为头孢类抗生素；所述的头孢类抗生素包括但不限于头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松和头孢呋辛中的至少一种。
所述的青霉素类抗生素包括但不限于阿莫西林、苄青霉素、苯替西林、氟氯西林和哌拉西林中的至少一种。
所述的碳青霉烯类抗生素包括但不限于美罗培南和亚胺培南中的至少一种。
所述的氨基糖苷类抗生素包括但不限于庆大霉素和阿米卡星中的至少一种。
所述的氟喹诺酮类抗生素包括但不限于环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星和莫西沙星中的至少一种。
所述的抗真菌类抗生素包括但不限于两性霉素B、阿尼芬净、卡泊芬净、氟康唑、咪康唑、伯沙康唑和氟立康唑中的至少一种。
所述的抗生素更优选为庆大霉素。
步骤(4)中，所述的搅拌的条件优选为：150～600rpm搅拌8～24h；更优选为：300～500rpm搅拌12～24h。
一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料，通过上述制备方法制备得到。
上述负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料在治疗和或预防脓毒症中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)本发明提供了一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料，与传统的脓毒症治疗药物相比，本发明提供了一种高效安全可控的抗炎抗菌治疗策略，为临床脓毒症的高效干预提供了新思路和新材料。
(2)与传统抗菌药物相比，本发明的负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料能够负载各类抗生素；本发明制备的负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料具有良好的抗菌抗炎作用，也有良好的水溶性，十分适合在脓毒症治疗中应用。
(3)本发明的负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料能够利用介孔二氧化硅负载多种抗生素，抗菌谱广泛，对于革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌等多种菌种均具有良好的抑菌作用。介孔二氧化硅上接枝了与核酸具有较强结合能力的聚阳离子，能够有效结合游离DNA，通过清除cfDNA达到抗炎目的。
(4)本发明负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备方法中，通过开环氧反应在介孔二氧化硅纳米材料面接枝不同种类的聚阳离子化合物，介孔二氧化硅材料表面的阳离子可以高效结合并清除游离核酸，抑制TLRs受体的激活，降低脓毒症中的炎症反应，最终获得高效安全的抗炎抗菌效果。
附图说明
图1为实施例1制备的负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PEI 25K)的扫描电镜结果图。
图2为实施例1的MSN、MSN-PEI 25K和GM@MSN-PEI 25K的粒径结果图。
图3为实施例1的MSN、MSN-PEI 25K和GM@MSN-PEI 25K的Zeta电位结果图。
图4为MSN-PEI 25K、MSN-PEI 10K和MSN-PEI 600与DNA的DNA结合率结果图。
图5为负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PAMAM G3)的扫描电镜结果图。
图6为负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PAMAM G3)溶液的累积释药量曲线图。
图7为MSN-PAMAM G3和GM@MSN-PAMAM G3对HEK-BlueTM TLR9报告细胞的抑制作用结果图。
图8为MSN-PAMAM G3和GM@MSN-PAMAM G3对小鼠脓毒症盲肠结扎穿孔模型(CLP模型)的治疗效果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
一种负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)MSN的制备：将0.6g西曲铵对甲苯磺酸盐(CTAT，CAS号：138-32-9；下同)分散于40mL去离子水中，加入0.16g三乙醇铵(TEA)，于80℃条件下，滴加含有3.732g原硅酸四乙酯和3mL乙醇的混合液，反应4h，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，将所述沉淀分散至乙醇中，加入盐酸进行酸洗，80℃回流24h，干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)；
(2)环氧化介孔二氧化硅的合成：将400mg MSN分散于200mL甲苯中，于80℃下，滴加400mg环氧硅烷(CAS:2530-83-8；下同)，于100℃反应24h，干燥，即得环氧化介孔二氧化硅纳米粒子；
(3)MSN-PEI 25K的制备：将步骤(2)的环氧化介孔二氧化硅纳米粒子200mg分散于20mL甲苯中，制成10mg/mL环氧化介孔二氧化硅纳米粒子溶液；将PEI 25K(CAS号：9002-98-6，MW 25000，购于Sigma-Aldrich公司)溶于甲醇中，制成10mg/mL PEI 25K溶液；取等体积的10mg/mL环氧化介孔二氧化硅纳米粒子溶液与10mg/mL PEI 25K溶液于25℃下反应24h，干燥，即得聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料(MSN-PEI 25K)；
(4)GM@MSN-PEI 25K的制备：将100mg MSN-PEI 25K充分分散在水中，再加入含有0.1g庆大霉素的水溶液，以500rpm速率搅拌24h，干燥，即得负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PEI 25K)。
性能测定：
实施例1制备得到的负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PEI 25K)的扫描电镜如图1所示。
从图1可以看出：GM@MSN-PEI 25K形貌为均匀的球形，粒径均一，约为100nm，孔道排列高度有序且孔径均一。
实施例1的介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)、PEI修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料(MSN-PEI 25K)和负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PEI 25K)的粒径和Zeta电位情况分别如图2和3所示。
从图2可以看出：MSN粒径约为110nm，接枝PEI 25K后的MSN-PEI 25K的粒径约100nm，负载GM后的GM@MSN-PEI 25K的粒径约为93nm。从图3可以看出：MSN的Zeta电位约为-23mV，接枝PEI 25K后的MSN-PEI 25K的电位约为+50mV，GM@MSN-PEI 25K的电位约为+42mV。
实施例2：
一种负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)MSN的制备：将0.6g西曲铵对甲苯磺酸盐(CTAT)分散于40mL去离子水中，加入0.16g三乙醇铵(TEA)，于80℃条件下，滴加含有3.732g原硅酸四乙酯和3mL乙醇的混合液，反应4h，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，将所述沉淀分散至乙醇中，加入盐酸进行酸洗，80℃回流24h，干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)；
(2)环氧化介孔二氧化硅的合成：将400mg MSN分散于200mL甲苯中，于80℃的温度下，滴加400mg环氧硅烷，于120℃反应24h，干燥，即得环氧化介孔二氧化硅纳米粒子；
(3)MSN-PEI 10K的制备：将步骤(2)的环氧化介孔二氧化硅纳米粒子200mg分散于20mL甲苯中，制成10mg/mL环氧化介孔二氧化硅纳米粒子溶液；将PEI 10K(CAS号:9002-98-6，MW 10000，购于Sigma-Aldrich公司)溶于甲醇中，制成10mg/mL PEI 10K溶液；取等体积的10mg/mL环氧化介孔二氧化硅纳米粒子溶液与10mg/mL PEI 10K溶液于25℃下反应30h，干燥，即得聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料(MSN-PEI 25K)；
(4)GM@MSN-PEI 25K的制备：将100mg MSN-PEI 10K充分分散在水中，再加入含有0.1g庆大霉素的水溶液，以500rpm速率搅拌24h，即得负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PEI 10K)。
实施例3：
一种负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)MSN的制备：将0.6g西曲铵对甲苯磺酸盐(CTAT)分散于40mL去离子水中，加入0.16g三乙醇铵(TEA)，于80℃条件下，滴加含有3.732g原硅酸四乙酯和3mL乙醇的混合液，反应4h，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，将所述沉淀分散至乙醇中，加入盐酸进行酸洗，80℃回流24h，干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)；
(2)环氧化介孔二氧化硅的合成：将400mg MSN分散于200mL甲苯中，于80℃的温度下，滴加400mg环氧硅烷，于120℃反应24h，干燥，即得环氧化介孔二氧化硅；
(3)MSN-PEI 600的制备：将步骤(2)的环氧化介孔二氧化硅纳米粒子200mg分散于20mL甲苯中，制成10mg/mL环氧化介孔二氧化硅纳米粒子溶液；将PEI 600(CAS号：9002-98-6，MW 600，购于Sigma-Aldrich公司)溶于甲醇中，制成10mg/mL PEI 600溶液；取等体积的10mg/mL环氧化介孔二氧化硅纳米粒子溶液与10mg/mL PEI 600溶液于25℃下反应30h，干燥，即得聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料(MSN-PEI 600)；
(4)GM@MSN-PEI 600的制备：将100mg MSN-PEI 600充分分散在水中，再加入含有0.1g庆大霉素的水溶液，以500rpm速率搅拌24h，即得负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PEI 600)。
性能测试：
(1)DNA结合实验：
分别将实施例1步骤(3)制备的MSN-PEI 25K、实施例2步骤(3)制备的MSN-PEI 10K和实施例3步骤(3)制备的MSN-PEI 600配置成相应的溶液(MSN-PEI 25K溶液、MSN-PEI 10K溶液、MSN-PEI 600溶液)，溶液中MSN-PEI25K、MSN-PEI 10K、MSN-PEI 600的浓度分别依次为0.16μg/mL，0.32μg/mL，0.625μg/mL，1.25μg/mL，2.5μg/mL，5μg/mL，10μg/mL，20μg/mL，40μg/mL。
配置DNA溶液(购于上海麦克林生化科技有限公司)，浓度为2μg/mL。
将MSN-PEI 25K溶液、MSN-PEI 10K溶液、MSN-PEI 600溶液分别与DNA溶液等体积混合，使得MSN-PEI 25K、MSN-PEI 10K、MSN-PEI 600分别与DNA的质量比依次为0.08:1、0.16:1、0.3125:1、0.625:1、1.25:1、2.5:1、5:1、10:1、20:1。随后，于80rpm室温条件下震摇2h，10000rpm离心5min，离心后使用picogreen(CAS号：177571-06-1，购于西安齐岳生物科技有限公司)检测上清液中的游离DNA含量。
结果图4所示。从图4可以看出，与MSN-PEI 600和MSN-PEI 10K相比，MSN-PEI 25K与DNA具有很好的结合能力，提示其具有成为高效DNA清除剂的潜力。
实施例4
一种负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，包括如下步骤：
(1)MSN的制备：将0.6g西曲铵对甲苯磺酸盐(CTAT)分散于40mL去离子水中，加入0.16g三乙醇铵(TEA)，于80℃条件下，滴加含有3.732g原硅酸四乙酯和3mL乙醇的混合液，反应4h，将反应结束后的反应液离心处理取沉淀，将所述沉淀分散至乙醇中，加入盐酸进行酸洗，80℃回流24h，干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子(MSN)；
(2)环氧化介孔二氧化硅的合成：将400mg MSN分散于200mL甲苯中，于80℃的温度下，滴加400mg环氧硅烷，于120℃反应24h，干燥，即得环氧化介孔二氧化硅；
(3)MSN-PAMAM G3的制备：将步骤(2)的环氧化介孔二氧化硅纳米粒子200mg分散于20mL甲苯中，制成10mg/mL环氧化介孔二氧化硅纳米粒子溶液；将PAMAM G3(CAS号：153891-46-4，购于Sigma-Aldrich公司)溶于甲醇中，制成10mg/mL PAMAM G3溶液；取等体积的10mg/mL环氧化介孔二氧化硅纳米粒子溶液与10mg/mL PAMAM G3溶液于25℃反应24h，干燥，即得聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料(MSN-PAMAM G3)；
(4)GM@MSN-PAMAM G3的制备：将100mg MSN-PAMAM G3充分分散在水中，再加入含有0.1g庆大霉素的水溶液，以300rpm速率搅拌12h，即得负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PAMAM G3)。
性能测试：
(1)实施例4制备得到的负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PAMAM G3)的扫描电镜结果如图5所示。
从图5可以看出：负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料GM@MSN-PAMAMG3为均匀的类球形纳米粒子，粒径均一，孔道排列高度有序且孔径均一。
(2)通过热重分析仪在氮气保护下对实施例4制备得到的负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PAMAM G3)进行分析，分别将实施例4制备的MSN、MSN-PAMAM G3和GM@MSN-PAMAM G3加热，加热速率设置为5℃/min，温度由150℃上升到900℃。根据样品质量损失计算可得：MSN-PAMAM G3的接枝率约为10.6％；GM@MSN-G3的载药量为9.3％。
(3)以PBS缓冲液(pH 7.4、0.1M)为溶剂，将实施例4制备得到的负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PAMAM G3)制成1mg/mL的GM@MSN-PAMAM G3溶液。
将1mg/mL GM@MSN-PAMAM G3溶液置于37℃恒温摇床220rpm培养，观察96h内GM@MSN-PAMAM G3溶液的累积释药情况。
结果如图6所示。从图6可以看出：本发明实施例4制备得到的负载庆大霉素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料(GM@MSN-PAMAM G3)具有缓释庆大霉素的特性，在4-6h内GM@MSN-PAMAM G3中的GM释放达到最大量，12h后释放逐渐平稳，48h GM@MSN-PAMAM G3中GM的累积释放量达到50％左右。
(4)实施例4制得的MSN-PAMAM G3、GM@MSN-PAMAM G3对HEK-BlueTM TLR9报告细胞的抑制作用：
用过滤后的高压水配置2mg/mL GM@MSN-PAMAM G3溶液、2mg/mL MSN-PAMAM G3溶液、20μg/mL CpG ODN 2006溶液(CpG ODN 2006购于Invivogen公司)。
显微镜下观察HEK-BlueTM TLR9报告细胞(购于Invivogen公司)生长状况，待细胞生长至培养瓶的70％～80％时弃去DMEM培养基，加入5mL PBS缓冲液(pH 7.4、0.1M，下同)稍加冲洗，再次加入5mL PBS缓冲液，将细胞培养瓶长有细胞面贴于工作台桌面，静置1min，用手轻轻敲打瓶壁，使细胞自行脱落，轻轻吹匀。将细胞液转移至15mL离心管中，300g、5min离心，弃去上清，细胞重悬，轻轻吹打均匀后再次以300g、5min离心，离心后重悬HEK-BlueTMTLR9报告细胞，得到细胞悬液；将10μL细胞悬液稀释100倍后，得到稀释后的细胞悬液；取10μL稀释后的细胞悬液置于1.5mL EP管，按照体积比1:1的比例加入10μL台盼蓝染料，于显微镜下用细胞计数板进行计数。按照8×104个细胞/孔的密度均匀铺在96孔板中，周围一圈铺PBS缓冲液，显微镜下观察细胞生长状态，镜下查看细胞均匀后分别加入以下各组样品。
组别：
Blank组：只加入20μL的过滤高压水；
CpG组：加入10μL、20μg/mL的CpG ODN 2006(CpG ODN 2006购自生工生物工程(上海)股份有限公司)和10μL过滤高压水。
GM@MSN-PAMAM G3组：先加入10μL、20μg/mL的CpG ODN 2006溶液，随后再加入10μL、200μg/mL的GM@MSN-PAMAM G3溶液；
MSN-PAMAM G3组：先加入10μL、20μg/mL的CpG ODN 2006溶液，随后再加入10μL、200μg/mL的MSN-PAMAM G3溶液。
加完上述各组分后显微镜下观察，置于37℃，含有5％CO2的细胞培养箱中过夜孵育，取20μL细胞上清液，加入180μL Quanti-Blue溶液(购于深圳欣博盛生物科技有限公司)，置于37℃，含有5％CO2的细胞培养箱中孵育1.5h，得到孵育后的上清液；用SpectraMaxiD3酶标仪于620nm处测孵育后的上清液的OD值。
结果如图7所示。从图7可以看出：CpG组可显著抑制HEK-BlueTM TLR9报告细胞的激活，而GM@MSN-PAMAM G3组可显著抑制CpG诱导的细胞激活，提示GM@MSN-PAMAM G3在体外具有较好的抗炎作用。
(5)实施例4制得的MSN-PAMAM G3、GM@MSN-PAMAM G3对脓毒症模型的治疗效果
1)小鼠脓毒症盲肠结扎穿孔模型(CLP模型)构建：
使用盲肠结扎穿孔术在Balb/c小鼠中诱导脓毒症。选择6～8周龄，体重18～22g，健康状态良好、无特定病原体的雄性Balb/c小鼠(购于华南理工大学实验动物中心)进行实验。将小鼠置于SPF洁净级别的动物饲养中心进行光照12h，黑夜12h，22℃和55％的相对湿度条件下饲育。手术前所有小鼠禁食12h，12h后称重，分组，每组12只小鼠，分别设置Sham组、CLP组、GM组、MSN-PAMAM G3组和GM@MSN-PAMAM G3组。将禁食后20g左右的雄性Balb/c小鼠腹腔注射1％戊巴比妥(每20g小鼠注射0.2mL 1％戊巴比妥)进行麻醉，等待约5min后，小鼠完全麻醉后沿小鼠腹中线向右偏约1mm为基准切口约0.8mm，小心地用手术剪刀剪开外皮和内皮，分层打开腹腔，用镊子小心地将盲肠外露，滴加少量生理盐水，使盲肠处于湿润状态，在距盲肠尖端约1.0cm处用3-0非吸收性外科缝线(购于杭州华威医疗用品有限公司)进行结扎(重度脓毒症模型：结扎100％盲肠并用21号针头来回穿刺两次)，注意避开肠系膜，避免引起肠梗阻。然后用镊子轻轻地使盲肠内的粪便分布均匀，再用浸泡了75％酒精的21号针头将盲肠残端穿刺两次，挤出少量粪便，确保穿刺部位通畅，将挤出的粪便清理掉，然后再轻柔地将结扎后的盲肠放回腹腔，用6-0非吸收性外科缝线(购于杭州华威医疗用品有限公司)将由剪刀剪开的内皮与外皮进行缝合。每只小鼠皮下注射复苏用预热后的无菌生理盐水1mL。分别于盲肠结扎穿孔模型术前12h，术后1h、12h对各组小鼠进行腹腔注射给药，各组小鼠的试验设置如下：
对各组小鼠分别进行如下处理：
Sham组，即假手术组：仅仅打开腹腔而不进行结扎穿刺；
CLP组，即CLP模型组：不给药；
GM组，即庆大霉素(GM)组：腹腔注射给予1mg/kg的GM溶液；
MSN-PAMAM G3组：腹腔注射给予20mg/kg的MSN-PAMAM G3溶液；
GM@MSN-PAMAM G3组：腹腔注射给予20mg/kg的GM@MSN-PAMAM G3溶液。
观察各组小鼠在144h内的存活率。
上述各组小鼠在144h内的存活率结果如图8所示。从图8可以看出：CLP模型组小鼠在144h的生存率为20％，而给予GM@MSN-PAMAM G3组小鼠144h的生存率显著提高，由20％提升至60％。这表明GM@MSN-PAMAM G3对脓毒症模型有较好的治疗效果。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）MSN的制备：将西曲铵对甲苯磺酸盐分散于水中，加入三乙醇铵，加热，滴加含有原硅酸四乙酯的有机溶剂，反应，离心取沉淀，将沉淀分散至有机溶剂中，酸洗，加热回流，干燥，得到介孔二氧化硅纳米粒子；
（2）环氧化介孔二氧化硅的制备：将介孔二氧化硅纳米粒子分散于有机溶剂中，加热条件下，滴加环氧硅烷，加热反应，干燥，即得环氧化介孔二氧化硅；
（3）聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料的制备：将分别溶于有机溶剂的环氧化介孔二氧化硅纳米粒子与聚阳离子化合物混合反应，干燥，即得聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料；
（4）负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料的制备：将聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料分散于水中，加入抗生素，搅拌，即得负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料；
所述的聚阳离子化合物为PAMAM G3。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤（4）中，所述的抗生素为β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、氟喹诺酮类抗生素和抗真菌类抗生素中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述的β-内酰胺类抗生素包括青霉素类抗生素、头孢类抗生素和碳青霉烯类抗生素；
所述的头孢类抗生素包括头孢噻吩、头孢孟多、头孢唑啉、头孢噻肟、头孢他啶、头孢曲松和头孢呋辛中的至少一种；
所述的青霉素类抗生素包括阿莫西林、苄青霉素、苯替西林、氟氯西林和哌拉西林中的至少一种；
所述的碳青霉烯类抗生素包括美罗培南和亚胺培南中的至少一种；
所述的氨基糖苷类抗生素包括庆大霉素和阿米卡星中的至少一种；
所述的氟喹诺酮类抗生素包括环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星和莫西沙星中的至少一种；
所述的抗真菌类抗生素包括两性霉素B、阿尼芬净、卡泊芬净、氟康唑、咪康唑、伯沙康唑和氟立康唑中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述的抗生素为庆大霉素。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤（1）中，所述的西曲铵对甲苯磺酸盐与三乙醇铵按质量比0.5～0.7:0.15～0.17计算；
步骤（1）中，所述的原硅酸四乙酯和有机溶剂按质量体积比3.730～3.734: 3计算；
步骤（2）中，所述的介孔二氧化硅纳米粒子与有机溶剂按质量体积比390～410:190～210计算；
步骤（2）中，所述的介孔二氧化硅纳米粒子与环氧硅烷按质量比390～410:395～405计算；
步骤（3）中，所述的环氧化介孔二氧化硅纳米粒子与聚阳离子化合物按质量比1:0.5～1.5计算；
步骤（4）中，所述的聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料与抗生素按质量比90～110:0.1计算。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
所述的西曲铵对甲苯磺酸盐与三乙醇铵按质量比0.6:0.16计算；
所述的原硅酸四乙酯和有机溶剂按质量体积比3.732: 3计算；
所述的介孔二氧化硅纳米粒子与有机溶剂按质量体积比400:200计算；
所述的介孔二氧化硅纳米粒子与环氧硅烷按质量比400:400计算；
所述的环氧化介孔二氧化硅纳米粒子与聚阳离子化合物按质量比1:1计算；
所述的聚阳离子修饰的可降解介孔二氧化硅纳米材料与抗生素按质量比100:0.1计算。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤（1）中，所述的加热的温度为75～85℃；
步骤（1）中，所述的反应的时间为3～5 h；
步骤（1）中，所述的加热回流的条件为：70～90℃回流22～26 h；
步骤（2）中，所述的加热反应的条件为：100～120℃反应24 h；
步骤（3）中，所述的混合反应的条件为：25～60℃反应24～30 h；
步骤（4）中，所述的搅拌的条件为：150～600 rpm搅拌8～24 h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
步骤（1）中，所述的含有原硅酸四乙酯的有机溶剂中，所述的有机溶剂为乙醇；
步骤（1）中，所述的分散沉淀的有机溶剂包括甲醇、乙醇和丙醇中的至少一种；
步骤（1）中，所述的酸洗的试剂包括盐酸、硫酸和硝酸中的至少一种；
步骤（2）中，所述的有机溶剂包括甲苯；
步骤（3）中，所述的有机溶剂包括甲苯和甲醇中的至少一种。
9.一种负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料，其特征在于，通过权利要求1～8任一所述的制备方法制备得到。
10.权利要求9所述的负载抗生素的阳离子型介孔二氧化硅纳米材料在制备治疗和/或预防脓毒症的药物中的应用。
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