CN114685615A - 醋酸曲普瑞林多肽粗品的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种醋酸曲普瑞林多肽粗品的纯化方法，包括，将醋酸曲普瑞林多肽粗品进行前处理后用制备液相进行分离纯化，收集洗脱液；除处洗脱液中的有机溶剂，再进行冻干处理得到醋酸曲普瑞林纯品；其中，在用制备液相进行分离纯化时采用流动相进行梯度洗脱，所述的流动相中含有乙酸铵。本发明在通过制备液相经过纯化时使用了乙酸铵这样一个离子对试剂，在加入乙酸铵之后大大提高曲普瑞林的纯化效果，很好的解决现有技术操作繁琐、纯化效果不佳、产品收率低、纯度差等缺点，经过一次纯化后的醋酸曲普瑞林产品的纯度就可以达到99.9％以上、总收率在80％以上。
Description
技术领域
本发明涉及多肽类药物的纯化方法，尤其涉及醋酸曲普瑞林多肽粗品的纯化方法，属于及醋酸曲普瑞林粗品的纯化领域。
背景技术
曲普瑞林是促性腺激素释放激素的类似物，其醋酸盐形式注射液临床上用于治疗子宫内膜异位症、良性前列腺增生和性激素依赖的恶性肿瘤等疾病。其化学式如下：
曲普瑞林为化学合成的十肽化合物，目前这种多肽类药物不同于其他有机合成或生物合成类药物，通过使用的是固相合成法，一般流程如下：
将连有保护基的氨甲基树脂作为不溶性的固相载体，首先将一个氨基被封闭基团保护的氨基酸共价连接在固相载体上。在三氟乙酸的作用下，脱掉氨基的保护基，这样第一个氨基酸就接到了固相载体上了。然后氨基被封闭的第二个氨基酸的羧基通过N,Nˊ-二环己基碳二亚胺(DCC，Dicyclohexylcarbodiimide)活化，羧基被DCC活化的第二个氨基酸再与已接在固相载体的第一个氨基酸的氨基反应形成肽键，这样在固相载体上就生成了一个带有保护基的二肽。重复上述肽键形成反应，使肽链从C端向N端生长，直至达到所需要的肽链长度。最后脱去保护基X，用三氟乙酸水解肽链和固相载体之间的酯键，就得到了合成好的肽。
固相合成的优点主要表现在最初的反应物和产物都是连接在固相载体上，因此可以在一个反应容器中进行所有的反应，便于自动化操作，加入过量的反应物可以获得高产率的产物，同时产物很容易分离。
现有技术决定了必须要找到一个合适的纯化方法对多肽的粗品进行提纯，目前最为常用的方法为通过制备液相对其粗品进行一次或者二次的分离与纯化，随后除去溶剂经过冻干后得到最终产品。
多肽化合物的制备与分离的过程中，最大的难点在于多肽稳定性差、粗品的纯度往往不高，必须找到一个合适的分离方法对粗品进行分离与提纯。化学类药物中的重结晶不同，多肽类药物通常用制备液相对粗品进行分离，现有技术中，多肽在制备过程中产生的杂质和目标多肽十分相似，找到一个理想的分离纯化方法十分困难，或多或少都存在一些弊端。这其中利用制备液相进行分离是一个比较常规的纯化手段，但是需要筛选的工艺参数仍然很多，包括制备液相选择的设备型号、分离柱的填料型号、选择合适的有机溶剂类型与配比、接料的顺序等。往往一次纯化都达不到理想的效果，需要进行二次或者多次纯化。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种醋酸曲普瑞林多肽粗品的纯化方法；
本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一种醋酸曲普瑞林多肽粗品的纯化方法，包括，将醋酸曲普瑞林多肽粗品进行前处理后用制备液相进行分离纯化，收集洗脱液；去除洗脱液中的有机溶剂，再进行冻干处理得到醋酸曲普瑞林纯品；其中，在用制备液相进行分离纯化时采用流动相进行梯度洗脱，所述的流动相由A相、B相和C相组成，所述的A相优选是乙腈，所述的B相是pH值调节剂，优选为醋酸水溶液，所述的C相是乙酸铵。
其中，所述醋酸水溶液的浓度范围优选是0.01mol/L～0.02mol/L；所述乙酸铵的浓度范围优选是0.05mol/L～0.15mol/L。
作为本发明一种优选的实施方式，所述的梯度洗脱的参数如下：
| 时间(min) | 流速(ml/min) | A相 | B相 | C相 |
| 0 | 400 | 5 | 0 | 95 |
| 20 | 400 | 5 | 0 | 95 |
| 20.01 | 400 | 12 | 88 | 0 |
| 80 | 400 | 25 | 75 | 0 |
| 80.01 | 400 | 50 | 50 | 0 |
| 90 | 400 | 50 | 50 | 0 |
| 90.01 | 400 | 50 | 50 | 0 |
| 105 | 400 | 5 | 95 | 0 |
作为本发明的一种优选的具体实施方式，制备液相时的检测波长可以是210nm。
作为本发明的一种优选的具体实施方式，所述的制备液相的色谱柱的填料优选为反相C18填料。
作为本发明的一种优选的具体实施方式，所述的将醋酸曲普瑞林多肽粗品进行前处理的方法包括，将醋酸曲普瑞林多肽粗品溶解于纯化水中，用滤膜进行过滤，所述的滤膜优选为0.45μm滤膜。
作为本发明的一种优选的具体实施方式，所述的去除洗脱液中的有机溶剂的方法优选采用旋转蒸发的方法。
本发明在通过制备液相经过纯化时使用了乙酸铵这样一个离子对试剂，在加入乙酸铵之后大大提高曲普瑞林的纯化效果，很好的解决现有技术操作繁琐、纯化效果不佳、产品收率低、纯度差等缺点，经过一次纯化后的醋酸曲普瑞林产品的纯度达到99.9％以上，总收率在80％以上。
附图说明
图1标准曲普瑞林的质谱检测图。
图2实施例1纯化的曲普瑞林的高效液相检测图。
图3实施例2纯化的曲普瑞林的高效液相检测图。
图4实施例3纯化的曲普瑞林的高效液相检测图。
图5实施例4纯化的曲普瑞林的高效液相检测图。
图6实施例5纯化的曲普瑞林的高效液相检测图。
图7实施例6纯化的曲普瑞林的高效液相检测图。
图8对比实施例纯化的曲普瑞林的高效液相检测图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。
实施例1曲普瑞林多肽粗品的纯化及液相检测
操作1：
物料溶解：将醋酸曲普瑞林多肽粗品65g加入500ml的水溶解，用0.45μm滤膜过滤，滤液进样前0～5℃条件下备用。
操作2：
将粗品的料液进入制备液相进行分离纯化，其中，制备液相填料所用型号为反相C18填料，制备液相的洗脱情况为：A：乙腈(制备级)，B：0.01％醋酸水溶液，C：0.075mol/L乙酸铵水溶液。设置进样流速为400ml/min，检测波长210nm，从吸收值2000mAu开始计时3.0min后，收集馏分，至峰后1500mAu时停止收集。
制备液相梯度平衡、洗脱与清洁过程总结如表1-3。每次设备开启时选择表1的梯度参数进行平衡，进样后选择表2的梯度参数进行洗脱，每次关机前用表3的清洁参数进行清洁并保存填料。
表1制备液相梯度平衡参数
表2制备液相梯度洗脱参数
表3制备液相清洁参数
操作3：
将收集到的纯化液转移至旋转蒸发仪中，控制水浴温度为33～37℃，旋蒸至料液体积为80～100ml时，将料液放出，进行下步操作。
操作4：
将料液加入冻干盘，经冻干机冻干后得到白色粉末状固体醋酸曲普瑞林，纯化收率77.88％，纯度99.98％。
本实施例所纯化的曲普瑞林产品的高效液相检测结果见图2，液相检测积分结果见表4。
表4液相检测积分结果
实施例2曲普瑞林多肽粗品的纯化及液相检测
操作1：
物料溶解：将醋酸曲普瑞林粗品65g加入500ml的水溶解，用0.45μm滤膜过滤，滤液进样前0～5℃条件下备用。
操作2：
将粗品的料液进入制备液相进行分离纯化，其中，制备液相填料所用型号为反相C18填料，制备液相的洗脱情况为：A：乙腈(制备级)，B：0.015％醋酸水溶液，C：0.05mol/L乙酸铵水溶液。设置进样流速为400ml/min，检测波长210nm，从吸收值2000mAu开始计时3.0min后，收集馏分，至峰后1500mAu时停止收集。
制备液相梯度平衡、洗脱与清洁过程的参数或条件分别为如下表5-7所示。
每次设备开启时选择表5的梯度参数进行平衡，进样后选择表6的梯度参数进行洗脱每次关机前用表7的清洁参数进行清洁并保存填料。
表5制备液相梯度平衡参数
表6制备液相梯度洗脱参数
表7制备液相清洁参数
操作3：
将收集到的纯化液转移至旋转蒸发仪中，控制水浴温度为33～37℃，旋蒸至料液体积为80～100ml时，将料液放出，进行下步操作。
操作4：
将料液加入冻干盘，经冻干机冻干后得到白色粉末状固体醋酸曲普瑞林，纯化收率79.31％，纯度99.96％。
本实施例所纯化的曲普瑞林产品的高效液相检测结果见图3，液相检测积分结果见表8。
表8液相检测积分结果
实施例3曲普瑞林多肽粗品的纯化及液相检测
操作1：
物料溶解：将醋酸曲普瑞林粗品65g加入500ml的水溶解，用0.45μm滤膜过滤，滤液进样前0～5℃条件下备用。
操作2：
将粗品的料液进入制备液相进行分离纯化，其中，制备液相填料所用型号为反相C18填料，制备液相的洗脱情况为：A：乙腈(制备级)，B：0.02％醋酸水溶液，C：0.15mol/L乙酸铵水溶液。设置进样流速为400ml/min，检测波长210nm，从吸收值2000mAu开始计时3.0min后，收集馏分，至峰后1500mAu时停止收集。
制备液相梯度平衡、洗脱与清洁过程的参数总结列表如下表9-11。
每次设备开启时选择表5的梯度参数进行平衡，进样后选择表6的梯度参数进行洗脱每次关机前用表7的清洁参数进行清洁并保存填料。
表9制备液相梯度平衡参数
表10制备液相梯度洗脱参数
表11制备液相清洁参数
操作3：
将收集到的纯化液转移至旋转蒸发仪中，控制水浴温度为33～37℃，旋蒸至料液体积为80～100ml时，将料液放出，进行下步操作。
操作4：
将料液加入冻干盘，经冻干机冻干后得到白色粉末状固体醋酸曲普瑞林，纯化收率77.31％，纯度99.97％。
本实施例所纯化的曲普瑞林产品的高效液相检测结果见图4，液相检测积分结果见表12。
表12液相检测积分结果
实施例4曲普瑞林多肽粗品的纯化及液相检测
操作1：
物料溶解：将醋酸曲普瑞林粗品65g加入500ml的水溶解，用0.45μm滤膜过滤，滤液进样前0～5℃条件下备用。
操作2：
将粗品的料液进入制备液相进行分离纯化，其中，制备液相填料所用型号为反相C18填料，制备液相的洗脱情况为：A：乙腈(制备级)，B：0.015％醋酸水溶液，C：0.1mol/L乙酸铵水溶液。设置进样流速为400ml/min，检测波长210nm，从吸收值2000mAu开始计时3.0min后，收集馏分，至峰后1500mAu时停止收集。
制备液相梯度平衡、洗脱与清洁过程总结列表13-15如下。
每次设备开启时选择表13的梯度参数进行平衡，进样后选择表14的梯度参数进行洗脱每次关机前用表15的清洁参数进行清洁并保存填料。
表13制备液相梯度平衡参数
表14制备液相梯度洗脱参数
表15制备液相清洁参数
操作3：
将收集到的纯化液转移至旋转蒸发仪中，控制水浴温度为33～37℃，旋蒸至料液体积为80～100ml时，将料液放出，进行下步操作。
操作4：
将料液加入冻干盘，经冻干机冻干后得到白色粉末状固体醋酸曲普瑞林，纯化收率76.77％，纯度99.99％。
本实施例所纯化的曲普瑞林产品的高效液相检测结果见图5，液相检测积分结果见表16。
表16液相检测积分结果
实施例5曲普瑞林多肽粗品的纯化及液相检测
操作1：
物料溶解：将醋酸曲普瑞林粗品65g加入500ml的水溶解，用0.45μm滤膜过滤，滤液进样前0～5℃条件下备用。
操作2：
将粗品的料液进入制备液相进行分离纯化，其中，制备液相填料所用型号为反相C18填料，制备液相的洗脱情况为：A：乙腈(制备级)，B：0.02％醋酸水溶液，C：0.05mol/L乙酸铵水溶液。设置进样流速为400ml/min，检测波长210nm，从吸收值2000mAu开始计时3.0min后，收集馏分，至峰后1500mAu时停止收集。
制备液相梯度平衡、洗脱与清洁过程总结列表17-19。
每次设备开启时选择表17的梯度参数进行平衡，进样后选择表18的梯度参数进行洗脱每次关机前用表19的清洁参数进行清洁并保存填料。
表17制备液相梯度平衡参数
表18制备液相梯度洗脱参数
表19制备液相清洁参数
操作3：
将收集到的纯化液转移至旋转蒸发仪中，控制水浴温度为33～37℃，旋蒸至料液体积为80～100ml时，将料液放出，进行下步操作。
操作4：
将料液加入至冻干盘，经冻干机冻干后得到白色粉末状固体醋酸曲普瑞林，纯化收率75.48％，纯度99.95％。
本实施例所纯化的曲普瑞林产品的高效液相检测结果见图6，液相检测积分结果见表10。
表20液相检测积分结果
实施例6曲普瑞林多肽粗品的纯化及液相检测
操作1：
物料溶解：将醋酸曲普瑞林粗品65g加入500ml的水溶解，用0.45μm滤膜过滤，滤液进样前0～5℃条件下备用。
操作2：
将粗品的料液进入制备液相进行分离纯化，其中，制备液相填料所用型号为反相C18填料，制备液相的洗脱情况为：A：乙腈(制备级)，B：0.01％醋酸水溶液，C：0.075mol/L乙酸铵水溶液。设置进样流速为400ml/min，检测波长210nm，从吸收值2000mAu开始计时3.0min后，收集馏分，至峰后1500mAu时停止收集。
制备液相梯度平衡、洗脱与清洁过程总结列表如下表21-23。
每次设备开启时选择表21的梯度参数进行平衡，进样后选择表22的梯度参数进行洗脱每次关机前用表23的清洁参数进行清洁并保存填料。
表21制备液相梯度平衡参数
表22制备液相梯度洗脱参数
表23制备液相清洁参数
操作3：
将收集到的纯化液转移至旋转蒸发仪中，控制水浴温度为33～37℃，旋蒸至料液体积为80～100ml时，将料液放出，进行下步操作。
操作4：
将料液加入冻干盘，经冻干机冻干后得到白色粉末状固体醋酸曲普瑞林，纯化收率79.21％，纯度99.96％。
本实施例所纯化的曲普瑞林产品的高效液相检测检测结果见图7，液相检测积分结果见表24。
表24液相检测积分结果
对比实施例曲普瑞林多肽粗品的纯化及液相检测(流动相中不加入醋酸铵)
操作1：
物料溶解：将醋酸曲普瑞林粗品65g加入500ml的水溶解，用0.45μm滤膜过滤，滤液进样前0～5℃条件下备用。
操作2：
将粗品的料液进入制备液相进行分离纯化，其中，制备液相填料所用型号为反相C18填料，制备液相的洗脱情况为：A：乙腈(制备级)，B：0.01mol/L醋酸水溶液。设置进样流速为400ml/min，检测波长210nm，从吸收值2000mAu开始计时3.0min后，收集馏分，至峰后1500mAu时停止收集。
制备液相梯度平衡、洗脱与清洁过程总结列表如下表25-27。每次设备开启时选择表25的梯度参数进行平衡，进样后选择表26的梯度参数进行洗脱每次关机前用表27的清洁参数进行清洁并保存填料。
表25制备液相梯度平衡参数
表26制备液相梯度洗脱参数
表27制备液相清洁参数
操作3：
将收集到的纯化液转移至旋转蒸发仪中，控制水浴温度为33～37℃，旋蒸至料液体积为80～100ml时，将料液放出，进行下步操作。
操作4：
将料液加入冻干盘，经冻干机冻干后得到白色粉末状固体醋酸曲普瑞林，纯化收率70.92％，纯度99.58％。
本实施例所纯化的曲普瑞林产品的高效液相检测结果见图8，液相检测积分结果见表28。
表28液相检测积分结果
Claims (10)
1.一种醋酸曲普瑞林多肽粗品的纯化方法，包括，将醋酸曲普瑞林多肽粗品进行前处理后用制备液相进行分离纯化，收集洗脱液；去除洗脱液中的有机溶剂，再进行冻干处理得到醋酸曲普瑞林纯品；其特征在于，在用制备液相进行分离纯化时采用流动相进行梯度洗脱，所述的流动相中含有乙酸铵。
2.按照权利要求1所述的的纯化方法，其特征在于，所述的流动相由A相、B相和C相组成，所述的A相是乙腈，所述的B相是pH值调节剂，优选为醋酸水溶液，所述的C相是乙酸铵水溶液。
3.按照权利要求2所述的的纯化方法，其特征在于，所述乙酸铵水溶液的浓度范围是0.05mol/L～0.15mol/L。
4.按照权利要求2所述的的纯化方法，其特征在于，所述pH值调节剂是醋酸水溶液。
5.按照权利要求4所述的的纯化方法，其特征在于，所述醋酸水溶液的浓度范围是0.01mol/L～0.02mol/L。
6.按照权利要求1所述的的纯化方法，其特征在于，所述的梯度洗脱的参数为：
7.按照权利要求1所述的的纯化方法，其特征在于，在进行制备液相时的检测波长是210nm。
8.按照权利要求1所述的的纯化方法，其特征在于，所述的制备液相的色谱柱的填料为反相C18填料。
9.按照权利要求1所述的的纯化方法，其特征在于，所述的将醋酸曲普瑞林粗品进行前处理的方法包括，将醋酸曲普瑞林粗肽产品溶解于纯化水中，用滤膜进行过滤，所述的滤膜优选为0.45μm滤膜。
10.按照权利要求1所述的的纯化方法，其特征在于，所述的去除洗脱液中的有机溶剂的方法采用旋转蒸发的方法。
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