CN114681106B - 促进子宫内膜的创面修复的植入物 - Google Patents
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Abstract
本文提供一种用于促进子宫内膜的创面修复的植入物，其包含：至少一层由结构蛋白和/或其衍生物的纳米纤维堆叠形成的具有多孔结构的纳米纤维膜，其中，所述纳米纤维膜具有适于接触创面的第一表面和与其相对的第二表面。该纳米纤维膜中的多孔结构能够为细胞生长提供可攀附的支架并且适于营养物质渗透和代谢产物交换，从而引导细胞有序生长，有利于组织修复，组织结构和形态恢复正常；并且，本文提供的用于促进子宫内膜的创面修复的植入物还可包含多孔支撑层，其为纳米纤维膜提供一定的机械强度并且该支撑层也具有多孔结构，不会妨碍纳米纤维膜中的细胞的继续生长。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学领域，具体而言，本发明涉及一种用于促进创面修复的支架。
背景技术
子宫宫体壁主要分为三层，外层为浆膜层，中间层为肌层，内层为粘膜层(即，子宫内膜)。正常的子宫内膜具备周期性剥脱及修复能力，基底层的完整性、连续性在内膜修复过程中可能起着类似真皮模板的重要作用，但子宫内膜基底层反复性损伤性操作会增加粘连发生率，损伤性操作的次数越多，发生子宫内膜粘连的几率越高，因此，如何预防粘连并修复子宫内膜损伤的发生就变得迫在眉睫。目前预防和治疗子宫内膜粘连的方法主要包括：宫腔支架(主要包括宫内球囊和宫内节育器)治疗和凝胶疗法。
具体而言，使用宫内节育器治疗子宫内膜粘连主要是通过植入体内的宫内节育器来阻隔宫腔创面的贴附而预防子宫内膜粘连，但是这种方法的缺点在于：(i)植入的宫内节育器属于宫腔异物，可能引发过度的炎症反应，被重新形成的粘连包裹，并且还可能发生异常出血、宫腔感染、嵌顿及子宫穿孔等的风险；(ii)支撑面积有限，且节育器的中间有大块面积空缺，易在此空缺处再次形成粘连；(iii)无法对受损组织进行修复，形成瘢痕。
使用宫内球囊治疗子宫内膜粘连主要是通过植入体内的球囊形成屏障来阻隔宫腔创面的贴附而预防子宫内膜粘连，但是这种方法的缺点在于：(i)球囊内的注液/气量掌握不当会造成宫腔内压力过高、过度压迫子宫内膜、造成内膜缺血坏死，影响修复；(ii)有引起逆行感染的风险；(iii)球囊在宫腔内滞留5至7天可能是安全的滞留时间，但对于隔离创面而言这个时间是不够的；(iv)延长住院时间；(v)无法对受损组织进行修复，形成瘢痕。
使用凝胶疗法治疗子宫内膜粘连主要是通过在待修复的创面上施用凝胶来形成物理隔离和润滑，从而减少创面摩擦，预防子宫内膜粘连，但是这种方法的缺点在于：(i)凝胶为液体状，其在宫腔内停留时间短，无法在创面修复所需的时间段内完全隔离创面；(ii)液体状的凝胶无法为细胞生长提供固相支持，因此无法对创面进行有效修复。
因此，本领域亟需一种具有良好的生物相容性并且能够促进子宫内膜的创面修复的植入物。
发明内容
一方面，本发明提供一种用于促进子宫内膜的创面修复的植入物，其包含：至少一层由结构蛋白和/或其衍生物的纳米纤维堆叠形成的具有多孔结构的纳米纤维膜，其中，所述纳米纤维膜具有适于接触创面的第一表面和与其相对的第二表面。本发明的植入物中的具有多孔结构的纳米纤维膜可在植入物施加于待修复的子宫内膜创面上之后为创面周围组织细胞生长提供可攀附的支架，从而引导细胞有序生长，促进创面修复。
在一些实施方式中，所述纳米纤维膜的纤维直径自第一表面向第二表面呈逐渐减小趋势，直径变化范围为100nm至1000nm，或150nm至800nm，或200nm至800nm，或500nm至700nm。
在一些实施方式中，所述纳米纤维膜的厚度为0.1mm至1mm。
在本发明的一些实施方式中，所述结构蛋白和/或其衍生物选自：胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖、明胶以及它们的衍生物。
在本发明的一些实施方式中，所述纳米纤维膜通过如下步骤制备：
(1)提供包含结构蛋白和/或其衍生物中的一种或多种的静电纺丝液，所述结构蛋白和/或其衍生物选自：胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖、明胶以及它们的衍生物；
(2)在步骤(1)提供的静电纺丝液中加入交联剂，随后进行静电纺丝，形成具有多孔结构的纳米纤维膜。
其中，所述交联剂选自：戊二醛、乙二醛、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺。在加入了交联剂的静电纺丝液中，所述交联剂的重量百分含量为0.01％至1％。所述静电纺丝液通过将选自胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖、明胶以及它们的衍生物的结构蛋白和/或其衍生物以质量比为1:3至1:12溶解于溶剂中配置得到，所述溶剂是水、乙酸、乙酸乙酯、PBS缓冲液、乙醇中的一种或为包含选自水、乙酸、乙酸乙酯、PBS缓冲液、乙醇中的多于一种的混合液。
在本发明的一些实施方式中，上述用于制备所述纳米纤维膜通的步骤还包括在温度为50℃至160℃下放置2小时至10小时对纤维膜进行高温定型处理。
在本发明的一些实施方式中，当所述植入物具有N层纳米纤维膜时，其还具有N-1层多孔支撑层，N≥2，并且，所述纳米纤维膜和所述多孔支撑层交替设置，其中所述纳米纤维膜的第二表面与多孔支撑层的一个表面贴合并且多孔支撑层的另一表面与另一纳米纤维膜的第二表面贴合，使植入物具有类三明治结构。所述多孔支撑层由聚己内酯材料通过静电纺丝技术或3D打印技术制成，并且，所述多孔支撑层的孔隙率≥70％，孔径为5μm至1000μm，厚度为0.1mm至1mm。在本发明的一种示例性的实施方式中，当所述植入物具有两层纳米纤维膜时(即，N＝2时)，其还具有一层(即，N-1层)多孔支撑层，该多孔支撑层夹在两层纳米纤维膜之间，其能够对纳米纤维膜起到支撑作用，为植入物提供一定的刚性，该多孔支撑层的一个表明与纳米纤维膜的第二表面贴合并且该多孔支撑层的另一表明与另一纳米纤维膜的第二表面贴合，从而使得纳米纤维膜的第一表面用于接触创面。
本文所述的“类三明治结构”是指纳米纤维膜和多孔支撑层交替放置，使多孔支撑层夹在纳米纤维膜之间而形成的结构，即，按照“纳米纤维膜-多孔支撑层-纳米纤维膜”的顺序形成的结构，以及以此类推的“纳米纤维膜-多孔支撑层-纳米纤维膜-多孔支撑层-纳米纤维膜”等类似结构，这样的排布方式使得纳米纤维膜始终位于植入物的最外层以接触创面，发挥促进创面修复的作用。
另一方面，本文还提供制备本发明的一些实施方式中的具有N层纳米纤维膜和N-1层多孔支撑层(N≥2)的促进子宫内膜的创面修复的植入物的方法，其包括：
(1)分别提供N层所述纳米纤维膜和N-1层所述多孔支撑层，并将所述纳米纤维膜和所述多孔支撑层交替放置，
(2)对步骤(1)中放置好的多孔支撑层和纳米纤维膜进行热压贴合处理，从而使所述纳米纤维膜与所述多孔支撑层贴合。其中，所述热压贴合处理在60-90℃、0.2至1kPa条件下进行。
在本发明的一种示例性的方法实施方式中，本发明提供一种制备包括两层纳米纤维膜和一层多孔支撑层的植入物的方法，其包括：
(1)分别提供两层所述纳米纤维膜和一层所述多孔支撑层，并将所述一层多孔支撑层夹在所述两层纳米纤维膜之间，使得该多孔支撑层的一个表明与纳米纤维膜的第二表面接触并且该多孔支撑层的另一表面与另一纳米纤维膜的第二表面接触；
(2)在60-90℃、0.2至1kPa条件下对步骤(1)中放置好的多孔支撑层和纳米纤维膜进行热压贴合处理，从而使所述纳米纤维膜与所述多孔支撑层贴合，制备得到促进子宫内膜的创面修复的助燃物。
本发明的用于促进子宫内膜的创面修复的植入物包含由结构蛋白和/或其衍生物的纳米纤维堆叠形成的具有多孔结构的纳米纤维膜，该纳米纤维膜中的多孔结构能够为细胞生长提供可攀附的支架并且适于营养物质渗透和代谢产物交换，从而引导细胞有序生长，有利于组织修复，组织结构和形态恢复正常；并且，本发明的用于促进子宫内膜的创面修复的植入物还可包含多孔支撑层，其为纳米纤维膜提供一定的机械强度并且该支撑层也具有多孔结构，不会妨碍纳米纤维膜中的细胞的继续生长。
附图说明
图1A和图1B分别为根据本发明的一种实施方式的纳米纤维膜的第二表面和第一表面扫描电镜照片；
图2A和图2B是根据本发明的另一实施方式的纳米纤维膜的第二表面和第一表面扫描电镜照片；
图3A和图3B是根据本发明的又一实施方式的纳米纤维膜的第二表面和第一表面扫描电镜照片；
图4A至图4C是根据本发明的促进子宫内膜的创面修复的植入物在植入实验动物体内之后0天、7天和14天的缝合处照片；
图5A至图5C是对照动物体内建立缺损之后0天、7天和14天的缝合处照片。
具体实施方式
以下将结合具体实施例对本发明涉及的各个方面进行详细说明，这些具体实施例仅用于举例说明本发明，并不对本发明的保护范围和实质内容构成限定。
实施例1.纳米纤维膜的制备
本实施例举例说明本发明中的纳米纤维膜及其制备方法。尽管本实施例中采用静电纺丝工艺制备本发明的纳米纤维膜，可以理解，本发明的纳米纤维膜还可以采用本领域已知的其它工艺进行制备。
i.纳米纤维膜样品1的制备：
将4g明胶加入25ml冰醋酸/纯化水混合溶剂中，其中冰醋酸与纯化水的质量比为4:1，搅拌6h混合溶解均匀。然后在该溶液中加入0.2g 30wt％的乙二醛水溶液，混合均匀后将该溶液注入静电纺丝设备中，使用单组6针头进行纺丝，纺丝喷头距离旋转接收轴装置150mm。随后启动静电纺丝过程，初始正电压为15kV，负电压为0.1kV，每纺丝30min正电压提升1kV，初始流速为2.5ml/h，每纺丝30min流速提升0.2ml/h，总纺丝时间为6h，随后纺丝结束，得到纺丝而成的纳米纤维堆叠形成的纳米纤维膜。将该纳米纤维膜放入烘箱中，在100℃下处理6h，得到处理完成的纳米纤维膜样品1。该纳米纤维膜样品1的厚度为0.03mm。由此形成的纳米纤维膜样品1中，接触静电纺丝接收装置的纳米纤维膜的一个侧面为底面(第二表面)与其相对的一个侧面(第一表面)为顶面，该顶面(第一表面)用于接触待修复的子宫内膜创面。
图1A和图1B显示了纳米纤维膜样品1的底面和顶面的扫描电镜显微照片，从图中可以看出，该纳米纤维膜中纤维的直径从顶面(第一表面)底面(第二表面)至逐渐减小，直径梯度范围为150nm至800nm，并且，该纳米纤维膜具有多孔结构，能够为细胞生长提供可攀附的支架并且适于营养物质渗透和代谢产物交换，从而引导细胞有序生长，有利于组织修复。
ii.纳米纤维膜样品2的制备：
将4g明胶加入25ml乙酸/乙酸乙酯/纯化水混合溶剂中，其中乙醇:乙酸乙酯:纯化水的质量比为4:1:2:1，搅拌12h混合均匀。然后在该溶液中加入0.2g35wt％的乙二醛水溶液，混合均匀后注入静电纺丝设备中，使用单组6针头进行纺丝。纺丝喷头距离旋转接收轴装置150mm。随后启动静电纺丝过程，初始正电压为20kV，负电压为0.1kV，每纺丝30min正电压提升1kV，初始流速为5ml/h，每纺丝30min流速提升0.2ml/h，总纺丝时间为4h，随后纺丝结束，得到纺丝而成的纳米纤维堆叠形成的纳米纤维膜。将该纳米纤维膜放入烘箱中，在100℃下处理4h，得到处理完成的纳米纤维膜样品2。该纳米纤维膜样品2的厚度为0.2mm。由此形成的纳米纤维膜样品2中，接触静电纺丝接收装置的纳米纤维膜的一个侧面为底面(第二表面)与其相对的一个侧面为顶面(第一表面)，该顶面(第一表面)用于接触待修复的子宫内膜创面。
图2A和图2B显示了纳米纤维膜样品1的底面和顶面的扫描电镜显微照片，从图中可以看出，该纳米纤维膜中纤维的直径从顶面(第一表面)至底面(第二表面)逐渐减小，直径梯度范围为200nm至800nm，并且，该纳米纤维膜具有多孔结构，能够为细胞生长提供可攀附的支架并且适于营养物质渗透和代谢产物交换，从而引导细胞有序生长，有利于组织修复。
iii.纳米纤维膜样品3的制备：
将4g明胶加入25ml冰醋酸/纯化水混合溶剂中，其中冰醋酸与纯化水的质量比为4:1，搅拌12h混合溶解均匀。然后在该溶液中加入0.1g 10wt％戊二醛水溶液，混合均匀后将该溶液注入静电纺丝设备中，使用单组6针头进行纺丝。纺丝喷头距离旋转接收轴装置150mm。随后启动静电纺丝过程，初始正电压为20kV，负电压为0.1kV，每纺丝30min正电压提升1kV，初始流速为8ml/h，每纺丝30min流速提升0.5ml/h，总纺丝时间为2h，随后纺丝结束，得到纺丝而成的纳米纤维堆叠形成的纳米纤维膜。将该纳米纤维膜放入烘箱中，在100℃下处理4h，得到处理完成的纳米纤维膜样品3。该纳米纤维膜样品3的厚度为0.2mm。由此形成的纳米纤维膜样品3中，接触静电纺丝接收装置的纳米纤维膜的一个侧面为底面(第二表面)与其相对的一个侧面为顶面(第一表面)，该顶面(第一表面)用于接触待修复的子宫内膜创面。
图3A和图3B显示了纳米纤维膜样品1的底面和顶面的扫描电镜显微照片，从图中可以看出，该纳米纤维膜中纤维的直径从顶面(第一表面)至底面(第二表面)逐渐减小，直径梯度范围为500nm至700nm，并且，该纳米纤维膜具有多孔结构，能够为细胞生长提供可攀附的支架并且适于营养物质渗透和代谢产物交换，从而引导细胞有序生长，有利于组织修复。
实施例2.多孔支撑层的制备
将聚己内酯(其特性粘度为0.9-1.1dl/g，25℃下0.1％氯仿中测试)加入三氯甲烷中形成聚己内酯的三氯甲烷溶液，该溶液中聚己内酯的质量百分含量为20％，待聚己内酯完全溶解后将该溶液加入静电纺丝设备注射器泵中，并设定静电纺丝参数：电压参数为正电压16kV，负电压1kV，进料速率为1.5mL/h；总纺丝时间为4h；纺丝结束，制备得到由纺丝形成的聚己内酯纳米纤维堆叠而成的多孔支撑层。该多孔支撑层的孔隙率为75％，孔径为5至20μm，厚度为约0.1mm。
实施例3.促进子宫内膜的创面修复的植入物的制备
首先，提供两层按照实施例1制备得到的纳米纤维膜样品2和一层按照实施例2制备得到的多孔支撑层，
其次，将一层多孔支撑层放置于两层纳米纤维膜样品2之间(即，按照“纳米纤维膜-多孔支撑层-纳米纤维膜”的顺序放置)，其中纳米纤维膜样品的第二表面与多孔支撑层的一个表面接触并且多孔支撑层的另一表面与另一纳米纤维膜的第二表面接触，从而使纳米纤维膜的第一表面用于接触待修复的子宫内膜创面，随后在温度为75℃，压力为0.5kPa条件下进行热压处理持续120秒，得到促进子宫内膜的创面修复的植入物。
可选地，还可使用三层纳米纤维膜和两层多孔支撑层来制备促进子宫内膜的创面修复的植入物，可按照“纳米纤维膜-多孔支撑层-纳米纤维膜-多孔支撑层-纳米纤维膜”的方式设置纳米纤维膜和多孔支撑层，随后进行热压处理。
以实施例3制备得到的促进子宫内膜的创面修复的植入物作为示例性的植入物，用于评价本发明的促进子宫内膜的创面修复的植入物的体内修复效果。
实验动物：雌性新西兰大白兔，体重5kg，5月龄至10月龄，随机分成实验动物和对照动物。
缺损模型的建立：术前向实验动物和对照动物耳部静脉注射戊巴比妥5ml对动物进行全麻，并且在术中补充注射7ml戊巴比妥，随后将动物放置于仰卧位并固定四肢，在动物位置固定之后，在动物耻骨联合上方形成一个4cm至5cm的纵切口，取出子宫，接着，在实验动物和对照动物的子宫壁上部形成纵切2cm的切口，去除内膜层和肌层，保留浆膜层，形成尺寸约为1cm×2cm的矩形缺损。
在实验动物中，在建立缺损之后，将上述实施例3制备得到的促进子宫内膜的创面修复的植入物缝合于缺损处，然后间断缝合浆膜层，将子宫复位，逐层关闭腹壁组织(术后缺损处的缝合照片如图4A所示)。术后服用抗生素防止感染。术后7天和14天重复上述麻醉和固定操作在相同的位置分别开腹观察缺损修复情况。
在对照动物中，在建立缺损之后，用无菌纱布充分止血，然后间断缝合浆膜层，将子宫复位，逐层关闭腹壁组织(术后缺损处的缝合照片如图5A所示)。术后服用抗生素防止感染。术后7天和14天重复上述麻醉和固定操作在相同的位置分别开腹观察缺损修复情况。
术后7天和14天分别开腹观察。发现实验动物在术后7天创口基本关闭(如图4B所示)，术后14天，缝合位置平整，与周围组织无异常(如图4C所示)；然而，对照动物术后7天浆膜层缝合位置出血，术区没有闭合迹象(如图5B所示)，术后14天，创口基本关闭，但术区组织与周围组织相比明显异常，术区组织不平整且向腔内凹陷(如图5C所示)。
由此可见，在使用本发明的子宫内膜修复支架对子宫内创面进行修复时，本发明的子宫内膜修复支架有利于组织修复，组织结构和形态恢复正常。
以上结合具体实施例对本发明进行了具体说明，这些具体实施例仅仅是示例性的，不能以此限定本发明的保护范围，本领域技术人员在不背离本发明的实质和范围的前提下可对本发明进行各种修改、变化或替换。因此，依照本发明所作的各种等同变化仍属于本发明所涵盖的范围。
Claims (7)
1.植入物在制备用于促进子宫内膜创面修复的材料方面的应用，所述植入物包括：N层由结构蛋白和/或其衍生物的纳米纤维堆叠形成的具有多孔结构的纳米纤维膜，其中，所述纳米纤维膜具有适于接触创面的第一表面和与其相对的第二表面，所述纳米纤维膜的纤维直径自第一表面向第二表面呈逐渐减小趋势，直径变化范围为200nm至800nm，并且
其中：
所述植入物还包括N-1层多孔支撑层，N≥2，
所述纳米纤维膜和所述多孔支撑层交替设置，其中所述纳米纤维膜的第二表面与多孔支撑层的一个表面贴合并且多孔支撑层的另一表面与另一纳米纤维膜的第二表面贴合，使植入物具有类三明治结构；
所述多孔支撑层由聚己内酯材料通过静电纺丝技术或3D打印技术制成，并且，所述多孔支撑层的孔隙率≥70％，孔径为5μm至20μm，厚度为0.1mm至1mm。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述直径变化范围为500nm至700nm。
3.如权利要求1所述的应用，其中，所述结构蛋白和/或其衍生物选自：胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖、明胶以及它们的衍生物。
4.如权利要求1所述的应用，其中，所述植入物包括两层纳米纤维膜和一层多孔支撑层，其中，所述一层多孔支撑层夹在两层纳米纤维膜之间，所述纳米纤维膜的第二表面与多孔支撑层的一个表面贴合并且多孔支撑层的另一表面与另一纳米纤维膜的第二表面贴合，使植入物具有类三明治结构。
5.如权利要求1所述的应用，其中，所述纳米纤维膜通过如下步骤制备：
(1)提供包含结构蛋白和/或其衍生物中的一种或多种的静电纺丝液，所述结构蛋白和/或其衍生物选自：胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖、明胶以及它们的衍生物；
(2)在步骤(1)提供的静电纺丝液中加入交联剂，随后进行静电纺丝，形成具有多孔结构的纳米纤维膜。
6.如权利要求1所述的应用，所述植入物的制备方法包括：
(1)分别提供N层所述纳米纤维膜和N-1层所述多孔支撑层，并将所述纳米纤维膜和所述多孔支撑层交替放置使植入物具有类三明治结构，N≥2；
(2)对步骤(1)中放置好的多孔支撑层和纳米纤维膜进行热压贴合处理，从而使所述纳米纤维膜与所述多孔支撑层贴合。
7.如权利要求6所述的应用，其中，所述热压贴合处理在60-90℃、0.2至1kPa条件下进行。
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