CN114668859B - 一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用 - Google Patents
一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114668859B CN114668859B CN202110664259.6A CN202110664259A CN114668859B CN 114668859 B CN114668859 B CN 114668859B CN 202110664259 A CN202110664259 A CN 202110664259A CN 114668859 B CN114668859 B CN 114668859B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fsh
- imaging
- configuration
- polypeptide
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000523 sample Substances 0.000 title claims abstract description 93
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 title claims abstract description 87
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 23
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 title claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 title claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims abstract description 28
- 108010060374 FSH Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102000008175 FSH Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 30
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 24
- 102000035824 beta Subunit Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 claims description 10
- 108010081485 beta Subunit Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 4
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 5
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 claims 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 abstract description 9
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 33
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 26
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 26
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 12
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 12
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 12
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 11
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 3
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- JAUKCFULLJFBFN-RUZDIDTESA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- LZOLWEQBVPVDPR-VBKZILBWSA-N (2r,3s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H]([C@@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VBKZILBWSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N Asp-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RXBGWGRSWXOBGK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018343 Follicle stimulating hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N Ile-Lys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YKNBJXOJTURHCU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- CJXURNZYNHCYFD-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CJXURNZYNHCYFD-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001218 confocal laser scanning microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000003333 near-infrared imaging Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010863 targeted diagnosis Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明属于生物医药成像领域，公开了一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用。所述成像探针由D构型FSH多肽、FMOC‑PEG2000‑COOH、近红外荧光染料Rh760偶联而成。本发明利用D构型FSH多肽与FSH受体介导的组织特异性识别、聚乙二醇的修饰，优化近红外荧光小分子染料Rh760的化学特性与生物学分布，通过静脉给药，实现表达FSH受体的实体瘤病灶及其转移灶的特异性识别与显像，在荧光成像和术中导航领域具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药成像领域，涉及一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤靶向的荧光成像探针，由靶向基团和荧光探针两部分组成，其中靶向基团决定了成像的特异性，而荧光探针需要具有良好的穿透性和稳定性。靶向探针可相对特异的识别肿瘤细胞，可以用于术中实时显示肿瘤病灶。
卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone receptor，FSH)是一种糖蛋白激素，由腺垂体分泌，作用于卵巢等生殖器官。FSH由α和β两个亚基构成，β亚基的编码基因在哺乳动物间高度保守，参与FSH配体与受体的特异性结合。FSH受体主要表达于卵巢、睾丸等，特异性较高，且在卵巢癌、前列腺癌等肿瘤组织中也有较高表达。因此，FSH受体可成为卵巢癌以及其他表达FSH受体的实体瘤特异性成像的靶点，突破靶向诊疗中特异性不足的问题。
近红外荧光成像具有穿透深、背景信号低的优点，更适合于术中成像。小分子近红外荧光染料Rh760在近红外波段具有较高的发光效率，并且该分子呈电中性，相比于大多数近红外荧光染料带有正电荷或负电荷，其电中性的特点可以更大程度的避免与生物组织中的其他分子发生静电相互作用，从而减弱染料分子的引入对多肽分子靶向性的影响。
本课题组在前期利用L构型FSHβ链33-53多肽修饰近红外荧光染料Rh760，开发了卵泡刺激素受体靶向的肿瘤成像与治疗探针FSH-Rh760。该探针可在腹腔给药的条件下，特异性显像卵巢癌腹腔种植灶。然而，卵巢癌等实体瘤除了直接播散外，还存在血行和淋巴转移。为了进一步实现肿瘤病灶及其转移灶的全面显像，需要改善成像探针的多种化学特性。
本发明通过FSH配体与受体的特异性识别，结合聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)的修饰，研制了新型且适用于静脉给药的靶向近红外荧光成像探针。该探针能够实现表达FSH受体的实体瘤病灶及其转移灶的特异性识别与显像，在荧光成像和术中导航领域具有较好的应用前景。
发明内容
为克服现有技术的上述缺陷，本发明提供一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用。所述探针通过聚乙二醇修饰，基于D构型FSH多肽与FSH受体介导的组织特异性识别，能够通过静脉给药的方式，实现表达FSH受体的实体瘤病灶及其转移灶的特异性识别与显像。
所述D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针(FSH-PEG-Rh760)由D构型FSHβ链33-53多肽、FMOC-PEG2000-COOH、近红外荧光染料Rh760偶联而成。
其中，D构型FSHβ链33-53多肽序列为FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY(SEQ ID NO:1)。
D构型FSHβ链33-53多肽的结构、FMOC-PEG2000-COOH的结构、近红外荧光染料Rh760的结构、以及偶联后的靶向成像探针FSH-PEG-Rh760的结构见附图1。
其中，FSH-PEG-Rh760的结构为：
本发明还提供了一种成像探针FSH-PEG-Rh760的制备方法，所述方法包括：由D构型FSHβ链33-53多肽、FMOC-PEG2000-COOH、近红外荧光染料Rh760偶联制备所述成像探针FSH-PEG-Rh760。
本发明所述D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针(FSH-PEG-Rh760)能够靶向识别表达FSH受体的肿瘤病灶，可通过静脉给药，实现肿瘤病灶及其转移灶的近红外荧光成像。
基于此，本发明提供了所述成像探针FSH-PEG-Rh760在制备肿瘤成像药剂中的应用。
其中，所述成像探针用于肿瘤诊断成像、肿瘤术中成像或肿瘤治疗成像。
本发明还提供了所述成像探针FSH-PEG-Rh760在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
其中，所述肿瘤包括卵巢癌、前列腺癌等表达FSH受体的实体瘤。优选地，所述肿瘤为卵巢癌。
本发明所述肿瘤包括肿瘤病灶自身及其转移灶。所述转移灶包括但不限于腹腔转移、淋巴结转移和/或远处转移。
在一具体实施方式中，本发明所述成像探针FSH-PEG-Rh760用于卵巢癌腹腔转移治疗。
在一具体实施方式中，本发明所述成像探针FSH-PEG-Rh760用于卵巢癌淋巴转移治疗。
本发明还提供了一种静脉给药用于靶向FSH近红外成像的方法，所述方法包括，向个体中注射如上所述的成像探针FSH-PEG-Rh760。
本发明还提供了一种静脉给药靶向FSH治疗肿瘤的方法，所述方法包括，向个体中注射如上所述的成像探针FSH-PEG-Rh760。所述肿瘤如上文所述。
本发明还提供了一种静脉给药的制剂或药物组合物，所述制剂或药物组合物包括如上所述的成像探针FSH-PEG-Rh760。本发明中，所述静脉给药的制剂或药物组合物还包括药学上可接受的载体。
本发明的优点包括：
1.本发明利用PEG的修饰，优化成像探针的化学特性与体内或组织的生物学分布，制备一种成像探针FSH-PEG-Rh760(靶向探针FSH-PEG-Rh760)；并在FSH受配体介导的组织特异性结合，以及Rh760近红外荧光特性的基础上，通过静脉给药，实现瘤体病灶、腹腔转移灶、淋巴和/或远处转移灶的特异性显像，进一步提高探针在荧光成像和荧光指导手术中的应用价值，在荧光成像和术中导航领域具有较好的应用前景。
2.本发明所述成像探针FSH-PEG-Rh760与未经PEG修饰的探针FSH-Rh760相比，能够实现静脉给药后淋巴等远处转移灶的显像。
3.本发明所述成像探针FSH-PEG-Rh760与未经D构型FSH多肽靶向修饰的PEG-Rh760相比，能够减少探针在正常脏器的非特异性蓄积，能够更加有效地显像肿瘤病灶。
附图说明
图1FSH-PEG-Rh760的合成路线。
图2FSH-PEG-Rh760的质谱表征。
图3FSH-PEG-Rh760的紫外吸收光谱和荧光光谱。
图4肿瘤细胞对FSH-PEG-Rh760的特异性摄取。
图5FSH-PEG-Rh760在裸鼠卵巢癌皮下瘤模型的成像。
图6FSH-PEG-Rh760在裸鼠卵巢癌腹腔转移模型的成像和生物学分布。
图7FSH-PEG-Rh760在裸鼠卵巢癌淋巴转移模型的成像。
图8FSH-PEG-Rh760的安全性评价。
图9不同PEG制备的成像探针在裸鼠卵巢癌皮下瘤模型的成像。
图10未经PEG修饰的成像探针在裸鼠卵巢癌皮下瘤和腹腔转移模型的成像。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明提供一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针FSH-PEG-Rh760，所述探针由D构型FSHβ链33-53多肽、FMOC-PEG2000-COOH、近红外荧光染料Rh760偶联而成。D构型FSHβ链33-53多肽序列为FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY(SEQ ID NO:1)。FSH-PEG-Rh760的合成路线见图1。
在一实施方式中，所述成像探针的制备方法包括：
(1)2-cl树脂、氨基酸Fmoc-D-Tyr(tbu)-OH、DCM、DIPEA，进行反应；结束后，封闭反应；
(2)加入哌啶，脱除Fmoc；直至树脂检测显色；
(3)称取下一氨基酸Fmoc-D-Thr(tbu)-OH、HOBT，加入DMF、DIC反应；直至树脂检测呈无色；
(4)重复第2、3步骤直到肽链偶联结束，脱除Fmoc，称取下一物料FMOC-PEG2000-COOH、HOBT，加入DMF、DIC反应；直至树脂检测呈无色；
(5)脱除Fmoc，称取下一物料Rh760-GA、HOBT，加入DMF、DIC反应，直至树脂检测呈无色；
(6)将树脂用甲醇抽干，加入切割液切割，冰乙醚沉降，得到蓝绿色固体产物所述D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针(FSH-PEG-Rh760)。
实施例1制备成像探针FSH-PEG-Rh760
1.称取2-cl树脂0.5g，加入4mL二氯甲烷(DCM)浸泡5min，用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)洗涤2次，加入0.2mmol Fmoc-D-Tyr(tbu)-OH、6mL DCM、0.5mL N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，反应90min。结束后补加0.5mL分析甲醇，1mL DCM，封闭反应20min。
2.用DMF洗涤4次，加入哌啶(体积分数20％哌啶+80％DMF)反应20min脱除Fmoc。用DMF洗涤5次，取少量树脂，加入茚三酮(5g茚三酮/100mL分析乙醇)2滴、吡啶2滴，100℃2min，显色即可。
3.称取下一氨基酸Fmoc-D-Thr(tbu)-OH(0.45mmol)+1-羟基苯并三氮唑(HOBT)(0.45mmol)，加入5mL DMF、0.5mL N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)反应1h，用DMF洗涤4次，取少量树脂检测，检测方法同步骤2，无色即可。
4.重复第2、3步骤直到肽链偶联结束，脱除Fmoc，称取下一物料FMOC-PEG2000-COOH(0.45mmol)+HOBT(0.45mmol)，加入5mL DMF、0.5mL DIC反应1h，用DMF洗涤4次，取少量树脂，检测方法同步骤2，无色即可。
5.脱除Fmoc，称取下一个物料Rh760-GA(0.15mmol)+HOBT(0.45mmol)，加入5mLDMF、0.5mL DIC反应1h，用DMF洗涤4次，取少量树脂检测，检测方法同步骤2，无色即可。
6.将树脂用甲醇抽干，加入10mL切割液(体积分数95％TFa+1％H2O+2％EDT+2％TIS)摇晃切割2h。所得反应液用40mL冰乙醚沉降，得到蓝绿色固体产物D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针(FSH-PEG-Rh760)。
所得产物靶向探针FSH-PEG-Rh760的表征检测结果见图2和图3，平均分子量为5111Da，在DMSO中的吸收峰位于780nm，发射峰位于805nm。
实施例2肿瘤细胞对FSH-PEG-Rh760的特异性摄取
2.1实验方法
分别将卵巢癌细胞A2780和SKOV-3按1x103/200μL密度接种于8孔腔室载玻片。待细胞汇合度达50-60％时，弃培液，加入50μM本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760，37℃孵育2h。然后弃上清，PBS洗后用多聚甲醛室温固定。用WGA Alexa
488染细胞膜、DAPI染细胞核。Confocal荧光显微镜观察并拍照。
2.2实验结果
结果表明，FSH受体阳性的A2780细胞对本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760的摄取能力显著强于FSH受体阴性或低表达的SKOV-3细胞，由此验证了靶向探针与FSH受体的相互识别与结合(图4)。
实施例3FSH-PEG-Rh760在裸鼠卵巢癌皮下瘤模型的成像
3.1实验方法
3.1.1建立肿瘤模型和实验分组
将人卵巢癌细胞A2780按5x106/100μL接种于5-6周龄雌性Balb/c裸鼠右侧胁肋部，成瘤后分组。
实验组：尾静脉注射本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760(2.5mg/kg体重)。对照组：尾静脉注射未经FSH多肽靶向修饰的对照探针PEG-Rh760(2.5mg/kg体重)。
3.1.2近红外荧光检测
在注射后24h、48h、72h、96h通过小动物活体光学成像系统进行近红外荧光检测(激发/发射波长740/790nm)。
3.2实验结果
结果显示，本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760能够特异性识别并显像肿瘤病灶，在给药后24-48h瘤体的荧光信号较强；而在裸鼠其他脏器未见明显信号。非靶向的对照探针PEG-Rh760给药后经肾脏、膀胱快速代谢出体内，难以识别肿瘤(图5)。
实施例4FSH-PEG-Rh760在裸鼠卵巢癌腹腔转移模型的成像与生物学分布
4.1实验方法
4.1.1建立肿瘤模型和实验分组
将稳定表达荧光素酶和绿色荧光蛋白的人卵巢癌细胞A2780(A2780-Luc)按1x107/200μL接种于5周龄雌性Balb/c裸鼠的腹腔，建立卵巢癌腹腔转移模型。
实验组：尾静脉注射本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760(2.5mg/kg体重)；对照组：尾静脉注射未经FSH多肽靶向修饰的对照探针PEG-Rh760(2.5mg/kg体重)。
4.1.2在体的近红外荧光与生物发光成像
在注射探针24h后，通过小动物活体光学成像系统进行近红外荧光检测。在成像前10-20min注射成像底物D-荧光素钾盐(150mg/kg体重)，同时进行A2780-Luc细胞的荧光素生物发光成像，将生物发光信号与探针的荧光信号进行共定位。
4.1.3离体组织的近红外荧光与生物发光成像
在体成像检测后，收集离体组织，包括肿瘤转移灶、对照组织(骨骼肌)、主要脏器(心脏、肺脏、肝脏、脾脏、肾脏、肠道、子宫、卵巢)，通过小动物活体光学成像系统进行生物发光与近红外荧光检测。
4.2实验结果
结果可见，与未经FSH多肽靶向修饰的对照探针PEG-Rh760相比，本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760在卵巢癌腹腔转移多发灶中均呈现出较强的近红外荧光信号强度，而在对照组织骨骼肌、心脏、肺脏、肝脏、脾脏、肠道等正常脏器中未检测到明显荧光信号。本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760在肿瘤组织中的近红外荧光成像信号与瘤体自身的生物发光信号定位相一致，其能够特异性识别卵巢癌腹腔转移灶(图6)。
实施例5FSH-PEG-Rh760在裸鼠卵巢癌淋巴转移模型的成像
5.1实验方法
5.1.1建立肿瘤模型和实验分组
将稳定表达荧光素酶和绿色荧光蛋白的人卵巢癌细胞ES-2(ES-2-Luc)按2x106/50μL接种于5周龄雌性Balb/c裸鼠足垫，约3-4周后开始成像实验。
实验组：尾静脉注射本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760(2.5mg/kg体重)。对照组：尾静脉注射未经FSH多肽靶向修饰的对照探针PEG-Rh760(2.5mg/kg体重)。
5.1.2在体的近红外荧光与生物发光成像
在注射探针24h后，通过小动物活体光学成像系统进行近红外荧光检测。在成像前10-20min注射成像底物D-荧光素钾盐(150mg/kg体重)，同时进行ES-2-Luc细胞的荧光素生物发光成像，将生物发光信号与探针的荧光信号进行共定位。
5.1.3离体组织的近红外荧光与生物发光成像
在体成像检测后，收集离体组织，包括足垫肿瘤病灶、肿瘤引流侧淋巴结和对侧淋巴结，通过小动物活体光学成像系统进行生物发光与近红外荧光检测。
5.2实验结果
结果显示，本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760能够特异性识别裸鼠足垫的肿瘤病灶和有转移的淋巴结，在体和离体组织成像的近红外荧光信号与生物发光信号定位一致；而对侧无转移的正常淋巴结未见靶向探针的近红外荧光信号(图7)。非靶向的对照探针PEG-Rh760在肿瘤病灶和有转移的淋巴结中均未呈现出明显的荧光信号。
实施例6FSH-PEG-Rh760的安全性评价
所述D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针(FSH-PEG-Rh760)体内安全性评价的具体实施方式如下：
6.1实验方法
将正常裸鼠随机分为2组：实验组：尾静脉注射本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760(2.5mg/kg体重)；对照组：尾静脉注射等体积的PBS溶剂。
给药1周后牺牲裸鼠，收集心脏、肺脏、肝脏、脾脏、肾脏和骨骼肌组织，制备石蜡切片，HE染色，光学显微镜观察脏器的形态学改变。
6.2实验结果
结果显示，这些主要脏器的病理检测无明显异常，本发明实施例1制备的靶向探针FSH-PEG-Rh760短期处理后未见明显体内毒性(图8)。
对比例1不同PEG制备的成像探针在裸鼠卵巢癌皮下瘤模型的成像
按照实施例1的方法，分别使用不同分子量的PEG(包括PEG4(单体)、PEG1000(聚合物)、PEG2000(聚合物))制备成像探针，制备得到的成像探针分别为FSH-PEG4-Rh760、FSH-PEG1000-Rh760、FSH-PEG2000-Rh760(即本发明所述FSH-PEG-Rh760)。
按照实施例3所述的方法建立裸鼠卵巢癌皮下瘤模型，并按照该实施例的方法通过尾静脉注射分别给予裸鼠FSH-PEG4-Rh760、FSH-PEG1000-Rh760、FSH-PEG2000-Rh760(即本发明所述FSH-PEG-Rh760)。如图9所示，结果表明，FSH-PEG4-Rh760和FSH-PEG1000-Rh760探针在给药后24小时仍富集于肝脏组织，未能显像肿瘤瘤体。而FSH-PEG2000-Rh760探针蓄积于裸鼠的皮下瘤瘤体中，能够很好的显示肿瘤病灶。
对比例2未经PEG修饰的成像探针在裸鼠卵巢癌皮下瘤和腹腔转移模型中的成像
本课题组在前期研究中发明了成像探针FSH-Rh760(L构型FSH多肽制备而成的靶向探针FSH-Rh760)，其可以通过腹腔注射，能够高效显像腹腔的肿瘤种植病灶，适用于具有腹腔种植播散倾向特征的疾病病灶的显像，但是对于血行或淋巴转移途径为主的肿瘤并不适用。
以下实验也证实了这一现象。如实施例3所述的方法建立裸鼠卵巢癌皮下瘤模型，并按照该实施例的方法经尾静脉注射成像探针FSH-Rh760；如实施例4所述的方法建立裸鼠卵巢癌腹腔转移模型，并按照该实施例的方法注射成像探针FSH-Rh760。结果如图10所示，FSH-Rh760探针经腹腔给药后可特异性结合裸鼠腹腔转移灶，但是，经尾静脉给药的探针信号集中于肝脏，难以显示皮下瘤。
综上，体内成像结果显示，本发明靶向成像探针FSH-PEG-Rh760具有很好的生物相容性，体内循环时间得到改善，通过静脉注射的全身给药途径，可特异性显像卵巢癌皮下瘤、腹腔转移和淋巴转移灶。与未经PEG修饰的靶向探针(FSH-Rh760)相比，实现了静脉给药后淋巴等远处转移灶的显像。与未经FSH多肽靶向修饰的PEG-Rh760相比，减少了探针在其他正常脏器的非特异性蓄积，能够更加有效的显像肿瘤病灶。本发明进一步提高了所述靶向成像探针FSH-PEG-Rh760在荧光成像和荧光指导手术中的应用价值。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。
序列表
<110> 复旦大学附属妇产科医院
<120> 一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Phe Thr Cys Thr Lys Gln Ile Lys Pro Arg Ala Pro Asp Lys Tyr Val
1 5 10 15
Leu Asp Arg Thr Tyr
20
Claims (10)
1.一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针，其特征在于，其由D构型FSHβ链33-53多肽、FMOC-PEG2000-COOH、近红外荧光染料Rh760偶联而成；
其中，D构型FSHβ链33-53多肽序列为如SEQ ID NO:1所示的FTCTKQIKPRAPDKYVLDRTY。
2.根据权利要求1所述的D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针，其特征在于，其结构如式(1)所示：
3.根据权利要求1所述的D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针的制备方法，其特征在于，由D构型FSHβ链33-53多肽、FMOC-PEG2000-COOH、近红外荧光染料Rh760偶联制备得到所述D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针。
4.根据权利要求1或2所述的D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针在制备适于静脉给药或全身给药肿瘤成像药剂和/或在制备适于静脉给药或全身给药治疗肿瘤的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为表达FSH受体的实体瘤。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自卵巢癌、前列腺癌；和/或，所述肿瘤包括瘤体本身和/或转移灶。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述转移灶是指腹腔转移、淋巴结转移和/或远处转移。
8.一种制剂或药物组合物，其特征在于，所述制剂或药物组合物包括根据权利要求1或2所述的D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针。
9.根据权利要求8所述的制剂或药物组合物，其特征在于，所述制剂作为成像探针，用于肿瘤诊断成像、肿瘤术中成像或肿瘤治疗成像；所述药物组合物用于肿瘤治疗。
10.根据权利要求8所述的制剂或药物组合物，其特征在于，所述制剂或药物组合物适于静脉给药或全身给药。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110664259.6A CN114668859B (zh) | 2021-06-16 | 2021-06-16 | 一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110664259.6A CN114668859B (zh) | 2021-06-16 | 2021-06-16 | 一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114668859A CN114668859A (zh) | 2022-06-28 |
| CN114668859B true CN114668859B (zh) | 2023-06-16 |
Family
ID=82070703
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110664259.6A Active CN114668859B (zh) | 2021-06-16 | 2021-06-16 | 一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114668859B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106334193A (zh) * | 2016-07-18 | 2017-01-18 | 复旦大学附属妇产科医院 | 卵泡刺激素多肽修饰并由muc16启动子调控的靶向递药系统及制备方法 |
| CN110075322A (zh) * | 2019-05-20 | 2019-08-02 | 复旦大学附属妇产科医院 | 一种靶向GnRH受体的近红外荧光成像探针及其制备方法与应用 |
| CN112442117A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-05 | 复旦大学 | 一种靶向卵泡刺激素受体的肿瘤成像与治疗探针及其制备方法与应用 |
-
2021
- 2021-06-16 CN CN202110664259.6A patent/CN114668859B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106334193A (zh) * | 2016-07-18 | 2017-01-18 | 复旦大学附属妇产科医院 | 卵泡刺激素多肽修饰并由muc16启动子调控的靶向递药系统及制备方法 |
| CN110075322A (zh) * | 2019-05-20 | 2019-08-02 | 复旦大学附属妇产科医院 | 一种靶向GnRH受体的近红外荧光成像探针及其制备方法与应用 |
| CN112442117A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-05 | 复旦大学 | 一种靶向卵泡刺激素受体的肿瘤成像与治疗探针及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114668859A (zh) | 2022-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Oh et al. | Electrostatic charge conversion processes in engineered tumor-identifying polypeptides for targeted chemotherapy | |
| Wang et al. | MMP-2-controlled transforming micelles for heterogeneic targeting and programmable cancer therapy | |
| CN102858794A (zh) | 细胞内吸收可控制的肽 | |
| US9415114B2 (en) | Conformations of divergent peptides with mineral binding affinity | |
| CN110075322B (zh) | 一种靶向GnRH受体的近红外荧光成像探针及其制备方法与应用 | |
| Wang et al. | Affinity-controlled protein encapsulation into sub-30 nm telodendrimer nanocarriers by multivalent and synergistic interactions | |
| Yang et al. | Magainin II modified polydiacetylene micelles for cancer therapy | |
| CN110665016A (zh) | 一种成像探针及其制备方法和应用 | |
| WO2017063542A1 (zh) | 稳定化a7r多肽及其在构建肿瘤靶向诊治递药系统中的用途 | |
| EP3459546A1 (en) | Multi-arm polymeric targeting anti-cancer conjugate | |
| JP2010501039A (ja) | デンドリマー並びにその製造及び使用方法 | |
| CN115192730A (zh) | 一种靶向pd-l1的双特异性多肽纳米药物及其制备方法和应用 | |
| KR102386477B1 (ko) | 신규한 세포 투과성 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR102386478B1 (ko) | 신규한 세포 투과성 펩타이드 및 이의 용도 | |
| CN112794917B (zh) | 一种多肽成像探针及其制备方法和应用 | |
| CN106466485B (zh) | 一种具有细胞内吞介导功能的靶向配体-药物偶联体 | |
| WO2019096095A1 (zh) | 整合素受体靶向的抗癌偶联物 | |
| CN114668859B (zh) | 一种D构型FSH多肽修饰的聚乙二醇化Rh760成像探针及其制备方法与应用 | |
| KR101476953B1 (ko) | 세포투과성이 증진된 헵신 표적 신규 펩타이드 및 그의 용도 | |
| CN111233976B (zh) | 一种肿瘤靶向多肽及其在制备多肽药物偶联物中的应用 | |
| CN113425859B (zh) | 一种GnRH多肽修饰的探针、包含它的制剂、药物组合物及其制备方法与应用 | |
| CN116023438A (zh) | 一种cxcr4靶向多肽及其应用 | |
| KR102274876B1 (ko) | 신규한 세포 투과성 펩타이드 및 이의 용도 | |
| CN102993272A (zh) | 一种靶向egfr受体的肽及其应用 | |
| CN107226844A (zh) | 增强整合素受体亲和力及靶细胞摄取能力的结构分子及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |