CN114653316B - 一种多孔三维明胶微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多孔三维明胶微球的制备方法，包括如下步骤：将壳聚糖加入醋酸水溶液中搅拌均匀，搅拌状态下加入聚乙烯醇，继续搅拌1‑2h得到聚乙烯醇/壳聚糖混合液；将纳米碳酸钙加入乙醇中搅拌均匀得到预处理纳米碳酸钙；将明胶加入水中，40‑60℃溶解完全，搅拌状态下加入预处理纳米碳酸钙、聚乙烯醇/壳聚糖混合液混合均匀得到预处理明胶；将司盘‑80、吐温‑60加入液体石蜡中搅拌均匀，40‑50℃、搅拌状态下加入预处理明胶，继续搅拌10‑20min，降至室温，加入戊二醛溶液继续搅拌，得到交联明胶；将交联明胶静置，倒掉上清液，除去液体石蜡，洗涤，浸泡至柠檬酸溶液中搅拌，低温真空干燥得到多孔三维明胶微球。
Description
技术领域
本发明涉及明胶技术领域，尤其涉及一种多孔三维明胶微球及其制备方法。
背景技术
明胶，是动物胶原蛋白经过温和又不可逆的断裂生成的主要产物，在药品、食品、组织工程、农业领域都是广泛应用的功能性生物高分子材料，其具有良好的生物降解性、生物相容性、无毒性、亲水性和非免疫原性等生物特性，其主要氨基酸是甘氨酸、丙氨酸和脯氨酸，上述主要氨基酸占明胶氨基酸总质量的67％。
明胶的特质是能够在凝胶和溶胶之间发生可逆转变，明胶分子的羧基和氨基都是极性基团对水的亲和力大，而线性长链分子间的亲和力大，所以明胶在水溶液中线性高分子主体相互依附紧密。明胶与二醛类物质容易发生交联反应，性能稳定。明胶因其良好的生物相容性和特殊的理化特性成为制备微球的良好材料，是比较理想的药物载体，被广泛用做医用材料，明胶微球的制备一直是材料领域和载体领域的热点，拥有非常广阔的应用前景。
明胶交联方法简单，所得微球形貌较好，常见的制备多孔微球的方法有乳化溶剂挥发法、喷雾干燥法、种子溶胀法、相分离法、喷雾干燥法、刻蚀法，及通过加入致孔剂，如无机盐、酯类等联合乳化分散溶剂挥发法可得到多孔微球。在刻蚀法中，一般通过向明胶溶液中加入CaCO3作为水相，液体石蜡作为油相，采用W/O型乳化交联法制备了CaCO3明胶复合微球，然后用盐酸处理CaCO3明胶复合微球除去表面CaCO3，到多孔的明胶微球。但其不仅孔径不好控制，同时搅拌过程中极易出现微球拖尾等现象，导致微球圆整度小，粒径分布大，微球溶胀度差，降低了载药效果。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种多孔三维明胶微球及其制备方法。
一种多孔三维明胶微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、将壳聚糖加入醋酸水溶液中搅拌均匀，搅拌状态下加入聚乙烯醇，继续搅拌1-2h得到聚乙烯醇/壳聚糖混合液；将纳米碳酸钙加入乙醇中搅拌均匀得到预处理纳米碳酸钙；将明胶加入水中，40-60℃溶解完全，搅拌状态下加入预处理纳米碳酸钙、聚乙烯醇/壳聚糖混合液混合均匀得到预处理明胶；
S2、将司盘-80、吐温-60加入液体石蜡中搅拌均匀，40-50℃、搅拌状态下加入预处理明胶，继续搅拌10-20min，降至室温，加入戊二醛溶液继续搅拌10-20min，得到交联明胶；
S3、将交联明胶静置10-20h，倒掉上清液，然后采用石油醚除去液体石蜡，采用去离子水洗涤2-4次，浸泡至柠檬酸溶液中搅拌，低温真空干燥得到多孔三维明胶微球。
优选地，S1中，壳聚糖、聚乙烯醇的质量比为1-5：1-3。
优选地，S1中，壳聚糖为低脱乙酰度壳聚糖，其脱乙酰度为55-70％。
优选地，S1中，纳米碳酸钙、乙醇的质量比为1-5：5-10。
优选地，S1中，明胶、预处理纳米碳酸钙、聚乙烯醇/壳聚糖混合液的质量比为10-20：1-5：8-18。
优选地，S2中，司盘-80、吐温-60、预处理明胶的质量比为1-2：1-2：20-40：0.4-1。
优选地，S2中，戊二醛溶液的质量分数为40-50％。
优选地，S3中，柠檬酸溶液的质量分数为5-12％。
一种多孔三维明胶微球，采用上述多孔三维明胶微球的制备方法制得。
本发明的技术效果如下所示：
本发明将壳聚糖与纳米碳酸钙分别预处理后，加入明胶中首先制备预处理明胶，然后加入油相中制备微球结构，控制转速达到3000-5000r/min的高速，可降低微球的粒径至50-150μm，同时粒径分布窄，粒径为50-100μm的微球可达70％以上。
申请人经过试验发现，在未添加聚乙烯醇壳聚糖混合液时，在高达3000-5000r/min的速度下进行微球制备，微球得率大幅度降低，这是由于在高转速下，微球受到剪切力极大，明胶的油包水乳液出现拖尾，导致交联后的微球呈现各种拖尾等异形结构，微球粒径扩展至50-300μm，粒径分布增大。
本发明通过添加聚乙烯醇壳聚糖混合液，不仅促使微球因静电斥力互相排斥，有效降低高速搅拌过程中微球的团聚，而且壳聚糖上的乙酰基可以与明胶形成氢键，进一步降低高速搅拌过程中微球呈现拖尾等现象，不仅微球粒径可降低至50-150μm，而且粒径分布窄，表现出高溶胀效果。
而聚乙烯醇壳聚糖混合液与明胶形成氢键结合后，再进一步采用戊二醛进行交联，不仅有效降低纳米碳酸钙对明胶交联过程的阻碍作用，而且微球交联密度好，再采用水洗与酸浸泡去除纳米碳酸钙，产物内部具有大量微孔，显著提高微球的溶胀度，有利于药物分子的进入，从而提高载药率，增强应用效果。
附图说明
图1为实施例5和对比例1-2所得多孔三维明胶微球的孔径分布对比图。
图2为实施例5和对比例1-2所得多孔三维明胶微球置于蒸馏水中，其直径随时间变化对比图。
图3为实施例5和对比例1-2所得多孔三维明胶微球对噻虫嗪的载药量和包封率对比图。
图4为实施例5和对比例1-2所得多孔三维明胶微球的释放率对比图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例1
一种多孔三维明胶微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、将1kg脱乙酰度为55％的壳聚糖加入5kg质量分数为0.8％醋酸水溶液中搅拌均匀，搅拌状态下加入1kg聚乙烯醇，继续搅拌1h，得到聚乙烯醇/壳聚糖混合液；将1kg纳米碳酸钙加入5kg乙醇中搅拌均匀得到预处理纳米碳酸钙；
将10kg明胶加入50kg水中，40℃溶解完全，搅拌状态下加入1kg预处理纳米碳酸钙、8kg聚乙烯醇/壳聚糖混合液混合均匀得到预处理明胶；
S2、将1kg司盘-80、1kg吐温-60加入200kg液体石蜡中搅拌均匀，40℃搅拌状态下加入20kg预处理明胶，继续搅拌10min，搅拌速度为3000r/min，降温至室温，加入1kg质量分数为40％的戊二醛溶液继续搅拌10min，得到交联明胶；
S3、将交联明胶静置10h，倒掉上清液，然后采用石油醚洗掉液体石蜡，采用去离子水洗涤2次，浸泡至质量分数为5％的柠檬酸溶液中，以200r/min的速度搅拌1h，低温真空干燥，得到多孔三维明胶微球。
实施例2
一种多孔三维明胶微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、将5kg脱乙酰度为70％的壳聚糖加入10kg质量分数为1.2％醋酸水溶液中搅拌均匀，搅拌状态下加入3kg聚乙烯醇，继续搅拌2h，得到聚乙烯醇/壳聚糖混合液；将5kg纳米碳酸钙加入10kg乙醇中搅拌均匀得到预处理纳米碳酸钙；
将20kg明胶加入100kg水中，60℃溶解完全，搅拌状态下加入5kg预处理纳米碳酸钙、18kg聚乙烯醇/壳聚糖混合液混合均匀得到预处理明胶；
S2、将2kg司盘-80、2kg吐温-60加入400kg液体石蜡中搅拌均匀，50℃搅拌状态下加入40kg预处理明胶，继续搅拌20min，搅拌速度为5000r/min，降温至室温，加入2kg质量分数为50％的戊二醛溶液继续搅拌20min，得到交联明胶；
S3、将交联明胶静置20h，倒掉上清液，然后采用石油醚洗掉液体石蜡，采用去离子水洗涤4次，浸泡至质量分数为12％的柠檬酸溶液中，以500r/min的速度搅拌2h，低温真空干燥，得到多孔三维明胶微球。
实施例3
一种多孔三维明胶微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、将2kg脱乙酰度为66％的壳聚糖加入7kg质量分数为1.1％醋酸水溶液中搅拌均匀，搅拌状态下加入1.5kg聚乙烯醇，继续搅拌1.7h，得到聚乙烯醇/壳聚糖混合液；将2kg纳米碳酸钙加入9kg乙醇中搅拌均匀得到预处理纳米碳酸钙；
将12kg明胶加入90kg水中，45℃溶解完全，搅拌状态下加入4kg预处理纳米碳酸钙、10kg聚乙烯醇/壳聚糖混合液混合均匀得到预处理明胶；
S2、将1.7kg司盘-80、1.4kg吐温-60加入340kg液体石蜡中搅拌均匀，42℃搅拌状态下加入35kg预处理明胶，继续搅拌12min，搅拌速度为4500r/min，降温至室温，加入1.3kg质量分数为47％的戊二醛溶液继续搅拌12min，得到交联明胶；
S3、将交联明胶静置18h，倒掉上清液，然后采用石油醚洗掉液体石蜡，采用去离子水洗涤3次，浸泡至质量分数为6％的柠檬酸溶液中，以400r/min的速度搅拌1.3h，低温真空干燥，得到多孔三维明胶微球。
实施例4
一种多孔三维明胶微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、将4kg脱乙酰度为60％的壳聚糖加入9kg质量分数为0.9％醋酸水溶液中搅拌均匀，搅拌状态下加入2.5kg聚乙烯醇，继续搅拌1.3h，得到聚乙烯醇/壳聚糖混合液；将4kg纳米碳酸钙加入7kg乙醇中搅拌均匀得到预处理纳米碳酸钙；
将18kg明胶加入70kg水中，50℃溶解完全，搅拌状态下加入4kg预处理纳米碳酸钙、10kg聚乙烯醇/壳聚糖混合液混合均匀得到预处理明胶；
S2、将1.7kg司盘-80、1.4kg吐温-60加入340kg液体石蜡中搅拌均匀，42℃搅拌状态下加入35kg预处理明胶，继续搅拌12min，搅拌速度为4500r/min，降温至室温，加入1.3kg质量分数为47％的戊二醛溶液继续搅拌12min，得到交联明胶；
S3、将交联明胶静置18h，倒掉上清液，然后采用石油醚洗掉液体石蜡，采用去离子水洗涤3次，浸泡至质量分数为6％的柠檬酸溶液中，以400r/min的速度搅拌1.3h，低温真空干燥，得到多孔三维明胶微球。
实施例5
一种多孔三维明胶微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、将3kg脱乙酰度为63％的壳聚糖加入8kg质量分数为1％醋酸水溶液中搅拌均匀，搅拌状态下加入2kg聚乙烯醇，继续搅拌1.5h，得到聚乙烯醇/壳聚糖混合液；将3kg纳米碳酸钙加入8kg乙醇中搅拌均匀得到预处理纳米碳酸钙；
将15kg明胶加入80kg水中，50℃溶解完全，搅拌状态下加入3kg预处理纳米碳酸钙、13kg聚乙烯醇/壳聚糖混合液混合均匀得到预处理明胶；
S2、将1.5kg司盘-80、1.6kg吐温-60加入300kg液体石蜡中搅拌均匀，45℃搅拌状态下加入30kg预处理明胶，继续搅拌15min，搅拌速度为4000r/min，降温至室温，加入1.5kg质量分数为45％的戊二醛溶液继续搅拌15min，得到交联明胶；
S3、将交联明胶静置15h，倒掉上清液，然后采用石油醚洗掉液体石蜡，采用去离子水洗涤3次，浸泡至质量分数为8％的柠檬酸溶液中，以350r/min的速度搅拌1.5h，低温真空干燥，得到多孔三维明胶微球。
对比例1
一种多孔三维明胶微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、将3kg脱乙酰度为63％的壳聚糖加入8kg质量分数为1％醋酸水溶液中搅拌均匀得到壳聚糖混合液；将3kg纳米碳酸钙加入8kg乙醇中搅拌均匀得到预处理纳米碳酸钙；
将15kg明胶加入80kg水中，50℃溶解完全，搅拌状态下加入3kg预处理纳米碳酸钙、13kg壳聚糖混合液混合均匀得到预处理明胶；
S2、将1.5kg司盘-80、1.6kg吐温-60加入300kg液体石蜡中搅拌均匀，45℃搅拌状态下加入30kg预处理明胶，继续搅拌15min，搅拌速度为4000r/min，降温至室温，加入1.5kg质量分数为45％的戊二醛溶液继续搅拌15min，得到交联明胶；
S3、将交联明胶静置15h，倒掉上清液，然后采用石油醚洗掉液体石蜡，采用去离子水洗涤3次，浸泡至质量分数为8％的柠檬酸溶液中，以350r/min的速度搅拌1.5h，低温真空干燥，得到多孔三维明胶微球。
对比例2
一种多孔三维明胶微球的制备方法，包括如下步骤：
S1、将3kg脱乙酰度为63％的壳聚糖加入8kg质量分数为1％醋酸水溶液中搅拌均匀，搅拌状态下加入2kg聚乙烯醇，继续搅拌1.5h，得到聚乙烯醇/壳聚糖混合液；将3kg纳米碳酸钙加入8kg乙醇中搅拌均匀得到预处理纳米碳酸钙；
将15kg明胶加入80kg水中，50℃溶解完全，搅拌状态下加入3kg预处理纳米碳酸钙、13kg聚乙烯醇/壳聚糖混合液混合均匀得到预处理明胶；
S2、将1.5kg司盘-80、1.6kg吐温-60加入300kg液体石蜡中搅拌均匀，45℃搅拌状态下加入30kg预处理明胶，继续搅拌15min，搅拌速度为1500r/min，降温至室温，加入1.5kg质量分数为45％的戊二醛溶液继续搅拌15min，得到交联明胶；
S3、将交联明胶静置15h，倒掉上清液，然后采用石油醚洗掉液体石蜡，采用去离子水洗涤3次，浸泡至质量分数为8％的柠檬酸溶液中，以350r/min的速度搅拌1.5h，低温真空干燥，得到多孔三维明胶微球。
采用美国麦克普瑞提克Auto Pore Iv 9510压汞仪对实施例5和对比例1-2所得多孔三维明胶微球的孔径分布进行测定。
如图1所示，实施例5所得多孔三维明胶微球的孔径为50-150μm，而且粒径分布窄，粒径为50-100μm的微球可达78.15％。对比例1所得多孔三维明胶微球的粒径为0-300μm，粒径分布极差，而对比例2所得多孔三维明胶微球粒径分布极较好，但大多集中在150-300μm。
本申请人认为：这是由于本发明通过添加聚乙烯醇壳聚糖混合液，不仅促使微球因静电斥力互相排斥，有效降低高速搅拌过程中微球的团聚，而且壳聚糖上的乙酰基可以与明胶形成氢键，进一步降低高速搅拌过程中微球呈现拖尾等现象，不仅微球粒径可降低至50-150μm，而且粒径分布窄。
将实施例5和对比例1-2所得多孔三维明胶微球置于蒸馏水中进行溶胀，在不同时间点检测微球的直径，计算直径变化率。
如图2所示，各组试样均在10h出现拐点，而实施例5所得多孔三维明胶微球的直径变化率始终高于对比例1和对比例2，说明实施例5所得多孔三维明胶微球的溶胀效果始终优于对比例。
本申请人认为：本发明通过添加聚乙烯醇壳聚糖混合液，不仅促使微球因静电斥力互相排斥，有效降低高速搅拌过程中微球的团聚，而且壳聚糖上的乙酰基可以与明胶形成氢键，进一步降低高速搅拌过程中微球呈现拖尾等现象，表现出高溶胀效果。而聚乙烯醇壳聚糖混合液与明胶形成氢键结合后，再进一步采用戊二醛进行交联，不仅有效降低纳米碳酸钙对明胶交联过程的阻碍作用，而且微球交联密度好，再采用水洗与酸浸泡去除纳米碳酸钙，产物内部具有大量微孔，显著提高微球的溶胀度。
将噻虫嗪加入水中溶解，分别与实施例5和对比例1-2所得多孔三维明胶微球直接混合孵育，过夜搅拌后完成药物的装载，利用高效液相色谱检测方法检测载药多孔明胶微球中噻虫嗪的含量。称取0.01g载有噻虫嗪的各组试样于10mL离心管中，加入5mL去离子水，超声破碎30min，放置在高速离心机中4℃10000×g高速离心5min，收集上清，去除杂质后可上样检测吸附过程中载入药物的量，计算出载药量和包封率。
如图3所示，实施例5所得多孔三维明胶微球具有优秀的溶胀效果，使药物能有效被实施例5所得多孔三维明胶微球吸附负载。
本申请人认为：这是由于实施例5所得多孔三维明胶微球内部具有大量微孔，显著提高微球的溶胀度，有利于药物分子的进入，从而提高载药量，增强应用效果。
取0.2g上述载有噻虫嗪的各组试样分散到截留分子量8000-10000的透析袋中，加入8mL去离子水，用夹子密封透析袋两端开口，置于500mL大烧杯中，向烧杯中加入200mL去离子水，将烧杯置于恒温水浴锅中，保持25℃，定期从烧杯中透析袋外部收集样品以检测透析袋外部含有的药物浓度，并补充等量的去离子水，保证释放体系里体积没有发生变化，取样前先在磁力搅拌器上均匀搅拌1分钟，计算得到释放率。
如图4所示，各组试样均具有缓释效果，而实施例5所得多孔三维明胶微球具有大量微孔，在相同的释放条件下，药物经大孔释放出来，使浓度急速升高，能有效达到药效浓度，随后继续缓慢释放，达到长效效果。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种多孔三维明胶微球的制备方法，所述多孔三维明胶微球应用于药物载体，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将壳聚糖加入醋酸水溶液中搅拌均匀，搅拌状态下加入聚乙烯醇，继续搅拌1-2h得到聚乙烯醇/壳聚糖混合液；将纳米碳酸钙加入乙醇中搅拌均匀得到预处理纳米碳酸钙；将明胶加入水中，40-60℃溶解完全，搅拌状态下加入预处理纳米碳酸钙、聚乙烯醇/壳聚糖混合液混合均匀得到预处理明胶；
S2、将司盘-80、吐温-60加入液体石蜡中搅拌均匀，40-50℃、搅拌状态下加入预处理明胶，继续搅拌10-20min，降至室温，加入戊二醛溶液继续搅拌10-20min，得到交联明胶；
S3、将交联明胶静置10-20h，倒掉上清液，然后采用石油醚除去液体石蜡，采用去离子水洗涤2-4次，浸泡至柠檬酸溶液中搅拌，低温真空干燥得到多孔三维明胶微球；
其中，S1中，壳聚糖、聚乙烯醇的质量比为1-5：1-3；壳聚糖为低脱乙酰度壳聚糖，其脱乙酰度为55-70％；纳米碳酸钙、乙醇的质量比为1-5：5-10；明胶、预处理纳米碳酸钙、聚乙烯醇/壳聚糖混合液的质量比为10-20：1-5：8-18；
通过添加聚乙烯醇壳聚糖混合液，不仅促使微球因静电斥力互相排斥，有效降低高速搅拌过程中微球的团聚，而且壳聚糖上的乙酰基可以与明胶形成氢键，进一步降低高速搅拌过程中微球呈现拖尾现象，表现出高溶胀效果；
通过聚乙烯醇壳聚糖混合液与明胶形成氢键结合后，再进一步采用戊二醛进行交联，不仅有效降低纳米碳酸钙对明胶交联过程的阻碍作用，而且微球交联密度好，再采用水洗与酸浸泡去除纳米碳酸钙，产物内部具有大量微孔，显著提高微球的溶胀度。
2.根据权利要求1所述多孔三维明胶微球的制备方法，其特征在于，S2中，司盘-80、吐温-60、预处理明胶的质量比为1-2：1-2：20-40：0.4-1。
3.根据权利要求1所述多孔三维明胶微球的制备方法，其特征在于，S2中，戊二醛溶液的质量分数为40-50%。
4.根据权利要求1所述多孔三维明胶微球的制备方法，其特征在于，S3中，柠檬酸溶液的质量分数为5-12%。
5.一种多孔三维明胶微球，其特征在于，采用权利要求1-4任一项所述多孔三维明胶微球的制备方法制得。
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