CN104177643A - 一种多孔高溶胀性明胶微球的制备 - Google Patents
一种多孔高溶胀性明胶微球的制备 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104177643A CN104177643A CN201410395973.XA CN201410395973A CN104177643A CN 104177643 A CN104177643 A CN 104177643A CN 201410395973 A CN201410395973 A CN 201410395973A CN 104177643 A CN104177643 A CN 104177643A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gelatin
- solution
- preparation
- pore
- microballoon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种多孔高溶胀性明胶微球的制备方法,将明胶配制成质量浓度为30%的水溶液,然后加入另一组分做致孔剂,致孔剂的选择包括无机物例如纳米碳酸钙粉末,以及水溶性高聚物例如聚乙二醇、聚乙烯醇,聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯,将明胶水溶液与致孔剂混合均匀,在石蜡油中悬浮分散,添加斯潘-80和吐温-60混合稳定剂,搅拌状态下缓慢滴加甲醛溶液,反应数小时使明胶交联,然后过滤分离微球,除去致孔剂,经纯化和干燥得到多孔高溶胀性明胶微球。当微球用作载药栓塞剂时,可提高药物载药率和载药速度,增强使用性能。
Description
技术领域
本发明涉及一种多孔高溶胀性明胶微球的制备方法,属于生物材料与缓释技术领域。
背景技术
普通的化疗方法对于恶性肿瘤的治疗具有较大的毒副作用,因此介入疗法成为治疗中晚期恶性肿瘤的优选方法。例如栓塞微球可以作为治疗中晚期不能手术肝癌的一种药物剂型。通过选择性动脉插管,将微球输入靶组织,阻断肿瘤的供血动脉,从而达到治疗肝癌的目的。
聚合物栓塞微球在医学领域有广泛的应用。目前国内外对于空白栓塞微球研究较多,传统动脉栓塞剂不能负载化疗药物,只能起到机械栓塞肿瘤供血动脉的作用。如果能够将化疗药物负载到微球上,通过动脉插管,将其输送到肿瘤局部,将会发挥高浓度局部化疗和肿瘤供血动脉机械栓塞的二重作用,理论上疗效会得到提高。目前对于负载药物栓塞微球的研究虽有少量报道,但是存在载药方式单一、载药量不高等问题。
明胶是一种生物相容性好,无毒,无害,可以生物降解的大分子,与二醛类物质容易发生交联反应,性能稳定,可生物降解,是比较理想的药物载体,被广泛用做医用材料。明胶交联方法简单,所得微球形貌较好,是制备栓塞微球原材料的理想选择。明胶微球的制备方法主要有物理化学法(喷雾干燥法、冷冻干燥法、单凝聚法、复凝聚法、乳化法等)和化学交联法(喷雾交联)。在已经报道的文献中,虽然对明胶微球制备方法做了相关研究,但整体上存在载药率过低的缺点。目前明胶海绵溶胀性好,但是明胶海绵不成球型,用做血管栓塞剂使用不便。
作为一种理想的血管微球栓塞剂,要满足以下要求:外观上球型规整、粒径分布均匀,性能上要溶胀性好、对于抗癌药物负载量高、具有缓释作用,同时要满足可生物降解、安全可靠等要求。针对目前明胶微球载药率过低、载药速度慢的缺点,本发明解决此问题的方案是通过添加致孔剂的手段,采用悬浮交联的方法制备明胶微球。致孔剂的选择包含无机物粉末,例如纳米碳酸钙粉末、水溶性高聚物等。预先将明胶溶液与致孔剂混合均匀,然后添加交联剂使明胶交联,再根据致孔剂的性质,选择合适方法将其除去,最后制备内部具有多孔性、且微球整体结构略微松散的明胶微球,从而提高微球对于药物的载药率和载药速度,提升栓塞微球的使用效果。
发明内容
1.提供一种多孔高溶胀性明胶微球的制备方法,技术方案是预先配制明胶水溶液,然后加入另一组分做致孔剂,将明胶水溶液与致孔剂混合均匀,在石蜡油中悬浮分散,缓慢滴加甲醛溶液反应使明胶交联,然后过滤分离、洗涤,除去致孔剂、真空干燥,得到多孔高溶胀性明胶微球。
2.致孔剂的选择包括无机物例如纳米碳酸钙粉末,以及水溶性高聚物例如聚乙二醇、聚乙烯醇,聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯(PDEMA),在除去致孔剂的时候,根据其性质不同而选用不同的方法。对于纳米碳酸钙粉末,用弱酸,即用5%醋酸溶液浸泡微球,从而将碳酸钙溶解除去;对于水溶性高聚物例如聚乙二醇、聚乙烯醇,通过用去离子水反复浸泡清洗除去致孔剂;对于与明胶相复合的组分,聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯,用1%氯化钠溶液浸泡洗涤,通过屏蔽作用使聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯从明胶微球上解离,从而被除去。
本发明的有益效果:
1.在明胶溶液中添加致孔剂后再使明胶交联,由于致孔剂的阻隔,使所得明胶微球交联密度得以控制,内部具有大量微孔,增加了微球的溶胀度,溶胀后微球的直径较溶胀前超过16%,有利于药物分子的进入,从而提高载药率,增强应用效果。
2.合成中选用的原材料和试剂,例如明胶、纳米碳酸钙粉末、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯均无毒安全,且价格低廉,使本技术产品具有实际应用的前景。
3.合成方法简单,常温常压反应,条件便于实现,有利于成果转化,容易实现工业化生产。
附图说明
图1多孔高溶胀性明胶微球的显微镜照片
图2以纳米碳酸钙为致孔剂的微球粒径分布图;a,b,c,d分别表示合成时纳米碳酸钙粉末重量占明胶重量的33%,50%,67%,90%
图3以纳米碳酸钙为致孔剂的微球的溶胀曲线;a,b,c,d分别表示合成时纳米碳酸钙粉末重量占明胶重量的33%,50%,67%,90%
具体实施方式
以下结合实例对本发明进一步详细说明,但本发明并不局限于此。
实施例1
在250ml的三口烧瓶中置入50毫升石蜡油,加入0.4毫升斯潘-80和0.2毫升吐温-60,室温搅拌10分钟。另外在一100毫升烧杯中,用蒸馏水配制10毫升30%的明胶水溶液,再加入纳米碳酸钙粉末1.5克混合均匀;将此溶液倒进事先混合均匀的石蜡油与斯潘-80和吐温-60的分散液,继续搅拌1小时,滴加1M NaOH溶液调节pH至8~9,缓慢滴加36%甲醛溶液2.5毫升,反应2小时,过滤分离微球,用15毫升5%醋酸溶液浸泡微球,搅拌此悬浮液半小时,过滤分离微球,如此反复循环操作三次,将碳酸钙完全溶解除去,减压抽滤,真空干燥48h,得到浅黄色明胶微球。
实施例2
同实施例1,但是加入纳米碳酸钙粉末的重量分别为1克、2.0克、2.7克进行反应,再除去致孔剂,纯化干燥。
实施例3
在250ml的三口烧瓶中置入50毫升石蜡油,加入0.4毫升斯潘-80和0.2毫升吐温-60,室温搅拌10分钟。另外在一100毫升烧杯中,用蒸馏水配制10毫升30%的明胶水溶液,再加入PEG200液体4.5克混合均匀;将此溶液倒进事先混合均匀好的石蜡油与斯潘-80和吐温-60的分散液,继续搅拌1小时,滴加1M NaOH溶液调节pH至8~9,缓慢滴加36%甲醛溶液2.5毫升,反应2小时,过滤分离微球,用去离子水浸泡加搅拌微球悬浮液半小时,过滤分离微球,如此反复循环操作三次,将PEG200完全溶解除去,减压抽滤,真空干燥48h,得到浅黄色明胶微球。
实施例4
同实施例3,但是以PEG400、PEG1000、分别代替PEG200。
实施例5
同实施例3,但是以PVA124,PVA0588,PVA1750,PVA1788,PVA1799,分别代替PEG200;在操作上将聚乙烯醇预先配成10%的水溶液,然后与明胶溶液混合。
实施例6
将2.5克甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯加入到100毫升烧杯中,再加入10毫升去离子水并搅拌使之混合均匀,再加入0.025克偶氮二异丁腈,加热到65℃水浴中加热搅拌4小时,得到聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯溶液,然后用氨水沉淀聚合物,用去离子水洗涤,真空干燥聚合物,用pH=6的缓冲溶液配制成浓度为25%的溶液,同实施例3,但是在合成反应中以聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯溶液代替PEG200。在除去致孔剂的时候,加入1%氯化钠溶液浸泡洗涤,通过电荷屏蔽作用使聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯从明胶微球上解离,从而被除去。最后用去离子水浸泡洗涤,干燥得到纯净的明胶微球。
实施例7
精确称取一定量的空白明胶微球,加入一定量浓度的阿霉素溶液,饱和吸附后通过紫外分光光度计在483nm处检测微球中药物的含量,计算微球的载药率和包封率。
精密称取20mg载药微球于250ml烧杯中,置于100 mL pH为7.4的PBS中;控制水浴温度为37±0.5℃,慢速磁力搅拌,每隔一定时间取样5 mL并加入相同体积相同温度的新鲜释放介质,通过紫外分光光度计检测样品中药物的浓度。计算累计释放量。
Claims (9)
1.一种多孔高溶胀性明胶微球,其特征是以明胶为原料制成,微球的粒径分布在100-700微米之间,其中300~500微米的组分占58%~63%,微球内部有大孔结构,在水中快速溶胀,溶胀后微球的直径较溶胀前超过16%。
2.一种权利要求1所述的多孔高溶胀性明胶微球的制备方法,其特征是首先配制质量浓度为30%的明胶水溶液,然后加入致孔剂,致孔剂的选择有纳米碳酸钙粉末、聚乙二醇、聚乙烯醇,聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯,将明胶水溶液与致孔剂混合均匀,倒入到事先与斯潘-80与吐温-60混合均匀、体积是明胶水溶液5倍的石蜡油中,搅拌1小时,滴加1M NaOH溶液调节pH至8~9,缓慢滴加36%甲醛溶液,反应2小时,过滤分离微球,用选择的溶剂浸泡洗涤微球,减压抽滤,真空干燥48h,得到浅黄色明胶微球。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其中纳米碳酸钙粉末用量占明胶重量的20%~90%。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其中聚乙二醇的品种有PEG200、PEG400、PEG1000,聚乙二醇与30%的明胶水溶液的体积比为:1:1~1:6。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其中聚乙烯醇的品种有PVA124,PVA0588,PVA1750,PVA1788,PVA1799,聚乙烯醇预先配成8%~15%的水溶液,然后与30%的明胶水溶液混合,聚乙烯醇水溶液与30%的明胶水溶液的体积比为为:1:1~1:10。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其中聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯分子量为25,000,预先用pH=6的缓冲溶液配制成浓度为25%的溶液,然后与30%的明胶水溶液混合,聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯溶液与30%的明胶水溶液的体积比为为:1:1~1:4。
7.根据权利要求2所述的制备方法,其中斯潘-80与吐温-60按2:1体积比混合做稳定剂,用量为石蜡油体积的0.5%~3%,甲醛加入量占明胶重量的10%~50%。
8.根据权利要求2所述的制备方法,针对不同的致孔剂,选用不同的溶剂除去,对于纳米碳酸钙粉末,用5%醋酸溶液浸泡微球,从而将碳酸钙溶解除去;对于水溶性高聚物例如聚乙二醇、聚乙烯醇,用去离子水反复浸泡清洗除去;对于聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯,用1%氯化钠溶液浸泡洗涤,通过电荷屏蔽作用使聚甲基丙烯酸-2-(N,N-二甲基)氨基乙酯从明胶微球上解离,从而被除去。
9.权利要求1所述的多孔高溶胀性明胶微球作为血管栓塞剂在介入疗法中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410395973.XA CN104177643B (zh) | 2014-08-12 | 一种多孔高溶胀性明胶微球的制备 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410395973.XA CN104177643B (zh) | 2014-08-12 | 一种多孔高溶胀性明胶微球的制备 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104177643A true CN104177643A (zh) | 2014-12-03 |
CN104177643B CN104177643B (zh) | 2017-01-04 |
Family
ID=
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105273219A (zh) * | 2015-10-19 | 2016-01-27 | 天津科技大学 | 一种多孔环糊精聚合物的制备方法 |
CN105801899A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-07-27 | 杭州禹净环境科技有限公司 | 一种多孔明胶纳米球的制备方法 |
CN109316626A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-02-12 | 杭州艾力康医药科技有限公司 | 一种可载药明胶栓塞微球的制备方法 |
CN109776873A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-05-21 | 华南理工大学 | 乳液溶剂挥发法制备大孔聚合物微球 |
CN110437475A (zh) * | 2018-05-03 | 2019-11-12 | 青岛农业大学 | 一种制备空心结构瓜尔胶纳米颗粒的方法 |
CN111330072A (zh) * | 2020-03-03 | 2020-06-26 | 南京鼓楼医院 | 一种仿生多孔MSCs微球的制备方法及其应用 |
CN111990477A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-11-27 | 华南理工大学 | 一种淀粉基稳态化植物油复合物及其制备方法 |
CN114470308A (zh) * | 2022-03-01 | 2022-05-13 | 苏州森康微球医疗科技有限公司 | 一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺 |
CN114653316A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-06-24 | 罗赛洛(温州)明胶有限公司 | 一种多孔三维明胶微球及其制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
姜丹等: "生物可降解明胶微球的制备及体外降解", 《吉林大学学报(理学版)》 * |
朱雷等: "复合CaCO_3法制备医用多孔明胶微球", 《化工新型材料》 * |
王忆娟等: "作为细胞微载体的明胶基缓释微球的制备", 《高等学校化学学报》 * |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105273219A (zh) * | 2015-10-19 | 2016-01-27 | 天津科技大学 | 一种多孔环糊精聚合物的制备方法 |
CN105801899A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-07-27 | 杭州禹净环境科技有限公司 | 一种多孔明胶纳米球的制备方法 |
CN105801899B (zh) * | 2016-03-16 | 2019-02-22 | 杭州同净环境科技有限公司 | 一种多孔明胶纳米球的制备方法 |
CN110437475A (zh) * | 2018-05-03 | 2019-11-12 | 青岛农业大学 | 一种制备空心结构瓜尔胶纳米颗粒的方法 |
CN109316626A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-02-12 | 杭州艾力康医药科技有限公司 | 一种可载药明胶栓塞微球的制备方法 |
CN109776873A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-05-21 | 华南理工大学 | 乳液溶剂挥发法制备大孔聚合物微球 |
CN111330072A (zh) * | 2020-03-03 | 2020-06-26 | 南京鼓楼医院 | 一种仿生多孔MSCs微球的制备方法及其应用 |
CN111990477A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-11-27 | 华南理工大学 | 一种淀粉基稳态化植物油复合物及其制备方法 |
CN114470308A (zh) * | 2022-03-01 | 2022-05-13 | 苏州森康微球医疗科技有限公司 | 一种大孔聚丙烯酸钠栓塞微球的制备工艺 |
CN114653316A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-06-24 | 罗赛洛(温州)明胶有限公司 | 一种多孔三维明胶微球及其制备方法 |
CN114653316B (zh) * | 2022-04-24 | 2024-02-06 | 罗赛洛(温州)明胶有限公司 | 一种多孔三维明胶微球及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105534952B (zh) | 一种核壳结构复合多孔微球的制备方法 | |
Zhao et al. | Microfluidic production of porous chitosan/silica hybrid microspheres and its Cu (II) adsorption performance | |
Li et al. | Mesoporous silica nanobeans dual-functionalized with AIEgens and leaning pillar [6] arene-based supramolecular switches for imaging and stimuli-responsive drug release | |
CN103751857A (zh) | 一种载药二氧化硅栓塞微球及其制备方法 | |
CN103788308A (zh) | 一种Pickering乳液聚合制备大孔印迹吸附剂的方法 | |
CN104689337B (zh) | 一种利用金属‑有机骨架材料负载5‑氟尿嘧啶的方法 | |
CN105749892A (zh) | 一种针对水体除磷的海胆状微球碳酸氧镧吸附剂的制备方法 | |
CN104436199A (zh) | 一种高效负载表阿霉素的多孔四氧化三铁复合纳米微球的制备方法 | |
CN103467781A (zh) | 一种制备多孔多糖微球的方法 | |
CN103772594A (zh) | 吸水性丙烯酸酯泡沫材料及其制备方法和应用 | |
CN103980519B (zh) | 一种磁性琼脂糖微球的制备方法 | |
Wang et al. | Preparation of cellulose based microspheres by combining spray coagulating with spray drying | |
CN105153367A (zh) | 一种双氰胺介孔表面分子印迹聚合物微球的制备方法 | |
CN103497347A (zh) | 一种双功能壳聚糖微球的制备方法 | |
CN100395851C (zh) | 尺寸可控分子印迹聚合物磁性复合纳米颗粒及其制备方法 | |
Huang et al. | Fabrication of highly-stable Ag/CA@ GTA hydrogel beads and their catalytic application | |
CN103386135B (zh) | 集磁性、荧光及热敏于一体的多功能药物载体的制备方法 | |
CN107198791A (zh) | 静电喷射制备多孔交联淀粉止血微球的方法 | |
CN105017551A (zh) | 一种表面改性聚合物中空微球、其制备方法及应用 | |
CN101250247A (zh) | 用于生物酶固定化的磁性聚合物微球及其制备方法 | |
CN105596298A (zh) | 一种包载丁丙诺啡的peg-plga缓释微球及其制备方法 | |
CN103449406B (zh) | 一种粉末状炭气凝胶及其制备方法和应用 | |
CN104177643A (zh) | 一种多孔高溶胀性明胶微球的制备 | |
CN100412093C (zh) | 复乳法(w1/o/w2型)制备磁性高分子微球 | |
CN104109216B (zh) | 多氢键三聚氰胺核壳分子印迹聚合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20201126 Address after: 226000 Jimei Road 398, Gangzhao District, Nantong City, Jiangsu Province Patentee after: JIANGSU GOLDEN AUTUMN CORD TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: No. 1800 road 214122 Jiangsu Lihu Binhu District City of Wuxi Province Patentee before: Jiangnan University |