CN114642767A - 一种表面装载复合药物的3d打印金属基材的制备方法及其应用 - Google Patents

一种表面装载复合药物的3d打印金属基材的制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种表面装载复合药物的3D打印金属骨植入体的制备方法及其应用，其中，制备方法包括：在3D打印金属基材表面形成聚吡咯涂层结构；将所述聚吡咯涂层结构转变为聚吡咯纳米管阵列结构；在所述聚吡咯纳米管阵列结构内掺杂抗炎药物；在所述聚吡咯纳米管阵列结构外表面形成含生长因子的导电水凝胶。获得的3D打印金属基材作为骨植入体进行应用。本发明通过分步电化学聚合方法制备聚吡咯微纳结构，材料具备大的比表面积，规则有序的孔道结构，狭窄的孔径分布特点，这种结构有利于装载更多的药物大分子，利用聚吡咯良好的电导率有利于进行电化学可控释放药物大分子；表面涂敷水凝胶用于物理控释生长因子。

Description

一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法及其 应用
技术领域
本发明属于骨植入体制备技术领域，具体涉及一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法及其应用。
背景技术
3D打印技术可以有效地制定与人体相契合的骨植入体(颅骨、胯骨、颈椎骨和膝关节等)，植入物能有效改善承重表面的压力，降低了植入物错位和下陷的速度，提供了良好的稳定性，缩短了手术时间，促进了畸形矫正，减少了失血量，并降低神经血管受损的风险。载药人工骨可以使得局部在一个较长时间内缓慢释放抗生素，达到杀灭残留细菌的作用，解决了以往骨髓炎不能植骨，不能内固定的问题。骨植入体材料必须具备良好的力学性能、耐磨性、耐腐蚀性能和生物安全性等综合性能。通过激光选区熔化技术制造具有表面粗糙结构的3D钛合金植入体已成为修复骨缺损最有效的方法。而从材料生物相容性角度，钛及其合金对人体有很好的安全性，钛制人工骨重量轻、临床应用效果最佳，但钛合金植入人体后，在与血液接触进行细胞增殖的过程中，常常面临着炎症存在而引起的疼痛。由于材料植入人体后的生物相容性主要由其表面性质决定，应用到临床上的钛合金植入体还需要进一步的表面处理。
聚吡咯(PPy)环境稳定性好、导电率高，且具有良好的生物相容性，在生物传感和药物释放等生物医学领域具有广泛的应用价值。在致密钛金属表面制备PPy涂层的技术很多，主要有化学氧化法和电化学聚合法。但常规的化学氧化法通常得到的是黒色粉末(一般称为吡咯黑)，由于吡咯黑具有不溶、不熔的特性，使其难以用一般高分子加工方法成型，无法处理不均匀表面，实际应用受到限制。电化学聚合法具有操作简便；条件易于控制；合成的高分子导电性和力学性能都比较好等优点。目前最常见的电化学聚合聚吡咯涂层是在平板表面制备一层聚吡咯膜进行抗菌处理，简单的涂敷一层聚吡咯薄膜进行单一药物掺杂控释获得的骨植入体植入人体后往往不具备药物稳定控释的能力，存在炎症和人体相容性等方面的问题，导致3D打印金属基材的应用受到诸多限制。因此迫切需要对3D打印金属基材的载药性能及药物缓释控释性能展开进一步的研究以解决前述问题。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法及其应用。本发明的技术方案为：
第一个方面，本发明提供一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，包括：在3D打印金属基材表面形成聚吡咯涂层结构；将所述聚吡咯涂层结构转变为聚吡咯纳米管阵列结构；在所述聚吡咯纳米管阵列结构内掺杂抗炎药物；在所述聚吡咯纳米管阵列结构外表面形成含生长因子的导电水凝胶。
进一步地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将3D打印金属基材依次进行抛光、除油、酸洗处理；
(2)采用循环伏安法在3D打印金属基材表面形成聚吡咯涂层结构；
(3)在恒定电流条件下，通过电化学聚合法将所述聚吡咯涂层结构转变为聚吡咯纳米管阵列结构，同时在其中掺杂抗炎药物；
(4)电化学聚合反应结束后将掺杂抗炎药物的3D打印金属基材用去离子水清洗，于37-50℃干燥0.5-1h；
(5)配制含有生长因子的水凝胶前驱体溶液，其中生长因子的浓度为0.01～0.03g/ml，将该前驱体溶液通过超声聚合法聚合，然后将聚合完成的溶液涂敷到装载完抗炎药物的3D打印金属基材表面，于30～40℃固化30～60min。
进一步地，所述3D打印金属基材包括不锈钢、多孔纯钛、多孔钛合金基材。
进一步地，所述步骤(1)中除油处理的具体过程包括：采用的除油液组成为：NaH2PO2·H2O 20～40g·L-1，无水Na2CO3 10～20g·L-1，NaOH 3～5g·L-1，溶剂为去离子水，将抛光后的3D打印金属基材没入所述除油液中，于70～90℃超声浸泡2～10min，然后再依次没入丙酮中超声浸泡3～5min、乙醇中超声浸泡3～5min、去离子水冲洗。
进一步地，所述步骤(1)中酸洗处理的具体过程包括：采用的酸液组成为：1M的HF和1M的HNO3，将除油后的3D打印金属基材没入所述酸液中，超声浸泡20～60s，然后去离子水冲洗。
进一步地，所述步骤(2)中循环伏安法的控制参数为：采用的电解液中各组分的终浓度包括：氯化钾0.1-0.5mol·L-1，吡咯0.1-0.5mol·L-1，溶剂为水；采用三电极体系，其中工作电极装载步骤(1)得到的3D打印金属基材，对电极为铂电极，参比电极为甘汞电极，电压范围为-1-1V，扫描速率为5-100mV，扫描圈数为0.5-2圈，温度为25-30℃，时间为20-400s。
进一步地，所述循环伏安法采用的电解液中的氯化钾0.1-0.5mol·L-1可以替换为对甲苯磺酸钠0.001～0.002mol·L-1或者十二烷基苯磺酸钠0.001～0.002mol·L-1。
进一步地，所述循环伏安法的电解液的制备方法为：在水中加入其它溶质混合10～15min，整个混合过程通入氮气，并且氮气流速为40～50sccm。
进一步地，所述步骤(3)中电化学聚合法的控制参数为：采用的电解液中各组分的终浓度组成为：吡咯0.3-0.5mol·L-1，萘磺酸0.01-0.06mol·L-1，抗炎药物0.001-0.01mol·L-1，溶剂为磷酸盐缓冲液；采用三电极体系，其中工作电极装载步骤(2)得到的表面形成聚吡咯涂层结构的3D打印金属基材，对电极为铂电极，参比电极为甘汞电极，恒电流为0.0006-0.001A，聚合时间为600-700s。
进一步地，所述电化学聚合法的电解液的制备方法为：在磷酸盐缓冲液中先加入吡咯和萘磺酸混合20～30min，再加入抗炎药物混合10～15min，整个混合过程通入氮气，并且氮气流速为40～50sccm。
进一步地，所述抗炎药物为阴离子抗炎药物，包括：地塞米松磷酸钠、青霉素钠、头孢曲松钠、硫酸庆大霉素等。
进一步地，所述步骤(5)中含有生长因子的水凝胶前驱体溶液还包括：聚乙二醇二丙烯酸酯0.1～0.2g/ml，丙烯酰胺0.01～0.05g/ml，N-N-亚甲基双丙烯酰胺0.001～0.002g/ml，四甲基乙二胺0.001～0.002g/ml，过硫酸钾0.001～0.002g/ml，溶剂为去离子水。
进一步地，所述生长因子包括骨形态发生蛋白、类胰岛素生长因子、转化生长因子等。
进一步地，所述步骤(5)中超声聚合法的控制参数为：超声频率为50～80kHz、电压为110～220V，聚合时间为30～60s。
第二个方面，本发明提供一种表面装载复合药物的3D打印金属基材，是采用上述制备方法获得。
第三个方面，本发明提供上述表面装载复合药物的3D打印金属基材作为骨植入体的应用。
第四个方面，本发明提供上述表面装载复合药物的3D打印金属基材表面装载复合药物的控释监测方法，包括：将所述3D打印金属基材浸泡于人体缓冲溶液中，利用循环伏安法每隔24小时进行电化学控释抗炎药物；每次扫描后取样测抗炎药物和生长因子的吸光度，计算药物释放浓度。
进一步地，所述循环伏安法中扫描电压为-1～1V，扫描速率为50～100mV/s，每次扫描20圈。
本发明的有益效果是：
(1)本发明通过分步电化学聚合方法制备聚吡咯微纳结构，材料具备大的比表面积，规则有序的孔道结构，狭窄的孔径分布特点，这种结构有利于装载更多的药物大分子，利用聚吡咯良好的电导率有利于进行电化学可控释放药物大分子，表面涂敷水凝胶用于物理控释生长因子。
(2)本发明在进行聚吡咯结构的优化设计同时装载药物大分子，通过对材料的电化学控释证明了可以显著提高药物大分子的装载量。
(3)本发明在制备三维微纳结构聚吡咯装载药物大分子的同时，表面涂覆水凝胶装载生长因子，并能稳定的控释。
(4)本发明采用电化学聚合法耦合超声聚合法的工艺同时装载药物大分子和生长因子并进行稳定控释，制备时间短，反应迅速，实验过程对环境无污染，节约生产时间和生产成本同时也减少了环境污染的风险。
附图说明
图1为本发明实施例1中聚吡咯纳米管阵列结构的SEM图片。
图2为本发明实施例1的3D打印金属基材表面接触角示意图，其中图a为基材的表面接触角，b为形成聚吡咯涂层结构的基材的表面接触角，c为形成聚吡咯纳米管阵列结构的基材的表面接触角，d为装载抗炎药物的基材的表面接触角。
图3为本发明实施例4中地塞米松磷酸钠释放的电化学控释曲线。
图4为本发明实施例4中地塞米松磷酸钠释放浓度曲线，其中，Simple表示普通钛片。
图5为本发明实施例4中骨形态发生蛋白释放浓度曲线。
图6为本发明实施例5中不同时间点青霉素钠的累计释放量。
图7为本发明实施例5中不同时间点转化生长因子-α的累计释放量。
图8为本发明实施例6中不同时间点硫酸庆大霉素的累计释放量。
图9为本发明实施例6中不同时间点类胰岛素生长因子的累计释放量。
具体实施方式
在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
实施例1
本实施例提供一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，包括以下步骤：
(1)机械抛光：利用滚筒式喷砂机的自动模式对3D打印多孔钛基材进行表面的喷砂处理。具体实施条件：将钛样件放置于喷砂机内自动旋转的滚筒内，在压缩空气压力7MPa条件下，选用粒度为180号的棕刚玉或白刚玉为喷砂磨料，进行喷砂处理3min，将样件取出。
(2)除油：将30g·L-1NaH2PO2·H2O，15g·L-1无水Na2CO3，4g·L-1NaOH溶解于去离子水中，配制成除油液。将喷砂处理后的样件放入温度为80℃的恒温除油液中，在超声条件下处理5min，将样品浸泡在丙酮溶液中超声5min，然后移入乙醇溶液中超声5min，取出样件并用去离子水冲洗干净。
(3)酸洗：将1M HF与1M HNO3配置成酸浸液，将经除油处理的样件放入酸浸液中，在超声条件下清洗60s，取出后用去离子水仍在超声条件下冲洗干净，去除表面的残留酸液，自然晾干，备用。
(4)采用循环伏安法在3D打印金属基材表面形成聚吡咯涂层结构，具体过程如下：先制备聚吡咯涂层结构的电解液，该电解液由吡咯、对甲苯磺酸钠及水组成，溶液电导率为0.5μS·cm，其中，对甲苯磺酸钠的浓度为0.001mol·L-1，吡咯的浓度为0.2mol·L-1，室温下电解液的pH值为7.24，溶液搅拌15min，搅拌过程通氮气，氮气的流速为50sccm；然后采用三电极体系，将步骤(3)得到的3D打印金属基材装载到工作电极，对电极为铂电极，参比电极选用甘汞电极，电压范围-1-1V，扫描速率50mV，扫描圈数0.5圈。实验温度保持在27℃，电解时间20s。
(5)在恒定电流条件下通过电化学聚合法将所述聚吡咯涂层结构转变为聚吡咯纳米管阵列结构的同时在其中掺杂抗炎药物，具体过程如下：先制备聚吡咯纳米管结构的电解液，该电解液由吡咯、萘磺酸、地塞米松磷酸钠及磷酸盐缓冲溶液组成，溶液的pH值为6.8，溶液中吡咯的浓度为0.3mol·L-1，萘磺酸的浓度为0.01mol·L-1，地塞米松磷酸钠的浓度为0.001mol·L-1；在磷酸盐缓冲溶液中先加入吡咯和萘磺酸搅拌30min，再加入地塞米松磷酸钠搅拌15min，整个搅拌过程通入氮气，并且氮气流速为50sccm；然后采用三电极体系，将表面形成聚吡咯涂层结构的3D打印金属基材装载到工作电极，对电极为铂电极，参比电极选用甘汞电极，恒电流0.0009A，聚合时间600s，反应结束后去离子水清洗，烘箱内37℃干燥1h。图1给出了该步骤获得的3D打印金属基材的表面结构，很清楚的显示出纳米管阵列结构。此外，由图2可知：没有生长吡咯涂层的钛片表面的接触角为92.6°，表面预形核后的钛片表面接触角为70.8°，未掺杂药物大分子的吡咯结构表面接触角为109.6°，掺杂药物大分子的吡咯结构表面接触角为118.6°。说明材料表面具备一定的疏水性，有利于抗细菌黏附。
(6)配制含有骨形态发生蛋白的水凝胶前驱体溶液，其中骨形态发生蛋白的浓度为0.02g/ml，所述水凝胶前驱体溶液还包括：聚乙二醇二丙烯酸酯0.16g/ml，丙烯酰胺0.04g/ml，N-N-亚甲基双丙烯酰胺0.002g/ml，四甲基乙二胺0.001g/ml，过硫酸钾0.001g/ml，溶剂为去离子水。将该前驱体溶液于超声频率为60kHz、电压为220V的条件下超声聚合60s，然后将聚合完成的溶液涂敷到装载完抗炎药物的3D打印金属基材表面，于37℃固化60min，即得。
实施例2
本实施例提供一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，包括以下步骤：
(1)机械抛光：利用滚筒式喷砂机的自动模式对3D打印多孔钛合金基材进行表面的喷砂处理。具体实施条件：将钛样件放置于喷砂机内自动旋转的滚筒内，在压缩空气压力4MPa条件下，选用粒度为100号的棕刚玉或白刚玉为喷砂磨料，进行喷砂处理5min，将样件取出。
(2)除油：将20g·L-1NaH2PO2·H2O，20g·L-1无水Na2CO3，3g·L-1NaOH溶解于去离子水中，配制成除油液。将喷砂处理后的样件放入温度为70℃的恒温除油液中，在超声条件下处理5min，将样品浸泡在丙酮溶液中超声2min，然后移入乙醇溶液中超声5min，取出样件并用去离子水冲洗干净。
(3)酸洗：将1M HF与1M HNO3配置成酸浸液，将经除油处理的样件放入酸浸液中，在超声条件下清洗60s，取出后用去离子水仍在超声条件下冲洗干净，去除表面的残留酸液，自然晾干，备用。
(4)采用循环伏安法在3D打印金属基材表面形成聚吡咯涂层结构，具体过程如下：先制备聚吡咯涂层结构的电解液，该电解液由吡咯、十二烷基苯磺酸钠及水组成，溶液电导率为0.7μS·cm，其中，十二烷基苯磺酸钠的浓度为0.001mol·L-1，吡咯的浓度为0.2mol·L-1，室温下电解液的pH值为7.3，溶液搅拌15min，搅拌过程通氮气，氮气的流速为50sccm；然后采用三电极体系，将步骤(3)得到的3D打印金属基材装载到工作电极，对电极为铂电极，参比电极选用甘汞电极，电压范围-1-1V，扫描速率100mV，扫描圈数1圈。实验温度保持在25℃，电解时间20s。
(5)在恒定电流条件下通过电化学聚合法将所述聚吡咯涂层结构转变为聚吡咯纳米管阵列结构的同时在其中掺杂抗炎药物，具体过程如下：先制备聚吡咯纳米管结构的电解液，该电解液由吡咯、萘磺酸、青霉素钠及磷酸盐缓冲溶液组成，溶液的pH值为6.8，溶液中吡咯的浓度范围为0.5mol·L-1，萘磺酸的浓度为0.03mol·L-1,青霉素钠的浓度为0.005mol·L-1，溶液搅拌30min后加入青霉素钠，继续搅拌15min，搅拌过程通氮气，氮气的流速为50sccm；然后采用三电极体系，将表面形成聚吡咯涂层结构的3D打印金属基材装载到工作电极，对电极为铂电极，参比电极选用甘汞电极，恒电流0.001A，聚合时间650s，反应结束后去离子水清洗，烘箱内37℃干燥1h。
(6)配制含有转化生长因子-α的水凝胶前驱体溶液，其中转化生长因子-α的浓度为0.03g/ml，所述水凝胶前驱体溶液还包括：聚乙二醇二丙烯酸酯0.1g/ml，丙烯酰胺0.05g/ml，N-N-亚甲基双丙烯酰胺0.002g/ml，四甲基乙二胺0.001g/ml，过硫酸钾0.001g/ml，溶剂为去离子水。将该前驱体溶液于超声频率为80kHz、电压为220V的条件下超声聚合50s，然后将聚合完成的溶液涂敷到装载完抗炎药物的3D打印金属基材表面，于37℃固化60min，即得。
实施例3
本实施例提供一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，包括以下步骤：
(1)机械抛光：利用滚筒式喷砂机的自动模式对3D打印多孔钛合金基材进行表面的喷砂处理。具体实施条件：将钛样件放置于喷砂机内自动旋转的滚筒内，在压缩空气压力10MPa条件下，选用粒度为280号的棕刚玉或白刚玉为喷砂磨料，进行喷砂处理1min，将样件取出。
(2)除油：将40g·L-1NaH2PO2·H2O，10g·L-1无水Na2CO3，5g·L-1NaOH溶解于去离子水中，配制成除油液。将喷砂处理后的样件放入温度为90℃的恒温除油液中，在超声条件下处理5min，将样品浸泡在丙酮溶液中超声10min，然后移入乙醇溶液中超声5min，取出样件并用去离子水冲洗干净。
(3)酸洗：将1M HF与1M HNO3配置成酸浸液，将经除油处理的样件放入酸浸液中，在超声条件下清洗60s，取出后用去离子水仍在超声条件下冲洗干净，去除表面的残留酸液，自然晾干，备用。
(4)采用循环伏安法在3D打印金属基材表面形成聚吡咯涂层结构，具体过程如下：先制备聚吡咯涂层结构的的电解液，该电解液由吡咯、氯化钾及水组成，溶液电导率为0.5μS·cm，其中，氯化钾的浓度为0.2mol·L-1，吡咯的浓度为0.5mol·L-1，室温下溶液的pH值为7.35，溶液搅拌15min，搅拌过程通氮气，氮气的流速为50sccm；然后采用三电极体系，将步骤(3)得到的3D打印金属基材装载到工作电极，对电极为铂电极，参比电极选用甘汞电极，电压范围-1-1V，扫描速率5mV，扫描圈数2圈。实验温度保持在27℃，电解时间20s。
(5)在恒定电流条件下通过电化学聚合法将所述聚吡咯涂层结构转变为聚吡咯纳米管阵列结构的同时在其中掺杂抗炎药物，具体过程如下：先制备聚吡咯纳米管的电解液，该电解液由吡咯、萘磺酸、硫酸庆大霉素及磷酸盐缓冲溶液组成，溶液的pH值为6.8，溶液中吡咯的浓度范围为0.4mol·L-1，萘磺酸的浓度为0.05mol·L-1，硫酸庆大霉素的浓度为0.001mol·L-1，溶液搅拌30min后加入硫酸庆大霉素，继续搅拌15min，搅拌过程通氮气，氮气的流速为50sccm；然后采用三电极体系，将表面形成聚吡咯涂层结构的3D打印金属基材装载到工作电极，对电极为铂电极，参比电极选用甘汞电极，恒电流0.0006A，聚合时间700s，反应结束后去离子水清洗，烘箱内37℃干燥1h。
(6)配制含有类胰岛素生长因子的水凝胶前驱体溶液，其中类胰岛素生长因子的浓度为0.02g/ml，所述水凝胶前驱体溶液还包括：聚乙二醇二丙烯酸酯0.2g/ml，丙烯酰胺0.01g/ml，N-N-亚甲基双丙烯酰胺0.001g/ml，四甲基乙二胺0.002g/ml，过硫酸钾0.002g/ml，溶剂为去离子水。将该前驱体溶液于超声频率为60kHz、电压为220V的条件下超声聚合60s，然后将聚合完成的溶液涂敷到装载完抗炎药物的3D打印金属基材表面，于37℃固化60min，即得。
实施例4
本实施例提供实施例1制备的3D打印金属基材表面装载复合药物的控释监测方法，包括：将所述3D打印金属基材浸泡于人体缓冲溶液中，每隔24小时取样测试，通过循环伏安法扫描释放量，每次扫描后取样在242nm波长处测地塞米松磷酸钠的吸光度，计算药物释放浓度，然后在280nm波长处测骨形态发生蛋白的吸光度值，计算骨形态发生蛋白的释放浓度。
所述循环伏安法扫描释放量的扫描电压范围为-1～1V，扫描速率为100mV/s，每次扫描20圈。
如图3～5所示：采用循环伏安法在模拟体液环境下进行药物控释，每次进行电化学控释圈数为20圈，曲线所围成的面积基本不变。根据图4可知，相同条件下，3D打印多孔钛药物的释放量明显高于普通钛片药物的释放量。根据上述实验结果可知通过工艺优化对3D打印多孔钛进行药物负载能有效提高药物的负载量。根据图5，检测吸光度计算骨形态发生蛋白的释放量，结果表明，药物的释放量与时间呈线性关系，可以稳定的释放骨形态发生蛋白。
实施例5
本实施例提供实施例2制备的3D打印金属基材表面装载复合药物的控释监测方法，包括：将所述3D打印金属基材浸泡于人体缓冲溶液中，每隔24小时取样测试，通过循环伏安法扫描释放量，每次扫描后取样在492nm波长处测青霉素钠的吸光度，计算药物释放浓度，然后在480nm处测转化生长因子-α的吸光度值，计算转化生长因子-α的释放浓度。
所述循环伏安法扫描释放量的扫描电压范围为-1～1V，扫描速率为100mV/s，每次扫描20圈。图6和图7分别给出了本实施例中不同时间点青霉素钠的累计释放量和转化生长因子-α的累计释放量，说明本发明制备的3D打印金属基材可以平稳地释放青霉素钠和转化生长因子-α。
实施例6
本实施例提供实施例3制备的3D打印金属基材表面装载复合药物的控释监测方法，包括：将所述3D打印金属基材浸泡于人体缓冲溶液中，每隔24小时取样测试，通过循环伏安法扫描释放量，每次扫描后取样在342nm波长处测硫酸庆大霉素的吸光度，计算药物释放浓度，然后在215nm波长处测类胰岛素生长因子的吸光度值，计算类胰岛素生长因子的释放浓度。
所述循环伏安法扫描释放量的扫描电压范围为-1～1V，扫描速率为100mV/s，每次扫描20圈。
图8和图9分别给出了本实施例中不同时间点硫酸庆大霉素的累计释放量和类胰岛素生长因子的累计释放量，说明本发明制备的3D打印金属基材可以平稳地释放硫酸庆大霉素和类胰岛素生长因子。
综上，本发明针对多孔钛表面药物装载及控释的优点：
(1)实验采用分步电化学聚合方法制备聚吡咯微纳结构，材料具备大的比表面积，规则有序的孔道结构，狭窄的孔径分布特点，这种结构有利于装载更多的药物大分子，利用聚吡咯良好的电导率有利于进行电化学可控释放药物大分子。
(2)本发明在进行聚吡咯结构的优化设计同时装载药物大分子，通过对材料的电化学控释证明了可以显著提高药物大分子的装载量。
(3)本发明在制备三维微纳结构聚吡咯装载药物大分子的同时，表面涂覆水凝胶装载生长因子，并能稳定的控释。
(4)本发明采用电化学聚合法耦合超声聚合法的工艺同时装载药物大分子和生长因子并进行稳定控释，制备时间短，反应迅速，实验过程对环境无污染，节约生产时间和生产成本同时也减少了环境污染的风险。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，其特征在于：包括：在3D打印金属基材表面形成聚吡咯涂层结构；将所述聚吡咯涂层结构转变为聚吡咯纳米管阵列结构；在所述聚吡咯纳米管阵列结构内掺杂抗炎药物；在所述聚吡咯纳米管阵列结构外表面形成含生长因子的导电水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
(1)将3D打印金属基材依次进行抛光、除油、酸洗处理；
(2)采用循环伏安法在3D打印金属基材表面形成聚吡咯涂层结构；
(3)在恒定电流条件下通过电化学聚合法将所述聚吡咯涂层结构转变为聚吡咯纳米管阵列结构的同时在其中掺杂抗炎药物；
(4)电化学聚合反应结束后将掺杂抗炎药物的3D打印金属基材用去离子水清洗，于37-50℃干燥0.5-1h；
(5)配制含有生长因子的水凝胶前驱体溶液，其中生长因子的浓度为0.01～0.03g/ml，将该前驱体溶液通过超声聚合法聚合，然后将聚合完成的溶液涂敷到装载完抗炎药物的3D打印金属基材表面，于30～40℃固化30～60min。
3.根据权利要求2所述的一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中循环伏安法的控制参数为：采用的电解液中各组分的终浓度包括：氯化钾0.1-0.5mol·L-1，吡咯0.1-0.5mol·L-1，溶剂为水；采用三电极体系，其中工作电极装载步骤(1)得到的3D打印金属基材，对电极为铂电极，参比电极为甘汞电极，电压范围为-1-1V，扫描速率为5-100mV，扫描圈数为0.5-2圈，温度为25-30℃，时间为20-400s。
4.根据权利要求3所述的一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，其特征在于：所述循环伏安法采用的电解液中的氯化钾0.1-0.5mol·L-1可以替换为对甲苯磺酸钠0.001～0.002mol·L-1或者十二烷基苯磺酸钠0.001～0.002mol·L-1。
5.根据权利要求1所述的一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中电化学聚合法的控制参数为：采用的电解液中各组分的终浓度组成为：吡咯0.3-0.5mol·L-1，萘磺酸0.01-0.06mol·L-1，抗炎药物0.001-0.01mol·L-1，溶剂为磷酸盐缓冲液；采用三电极体系，其中工作电极装载步骤(2)得到的表面形成聚吡咯涂层结构的3D打印金属基材，对电极为铂电极，参比电极为甘汞电极，恒电流为0.0006-0.001A，聚合时间为600-700s。
6.根据权利要求1所述的一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中含有生长因子的水凝胶前驱体溶液还包括：聚乙二醇二丙烯酸酯0.1～0.2g/ml，丙烯酰胺0.01～0.05g/ml，N-N-亚甲基双丙烯酰胺0.001～0.002g/ml，四甲基乙二胺0.001～0.002g/ml，过硫酸钾0.001～0.002g/ml，溶剂为去离子水。
7.根据权利要求1所述的一种表面装载复合药物的3D打印金属基材的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中超声聚合法的控制参数为：超声频率为50～80kHz、电压为110～220V，聚合时间为30～60s。
8.一种表面装载复合药物的3D打印金属基材，其特征在于：是采用权利要求1～7任意一项所述的制备方法获得。
9.权利要求8所述的表面装载复合药物的3D打印金属基材作为骨植入体的应用。
10.权利要求1～7任意一项所述的制备方法获得的3D打印金属基材或者权利要求8所述的3D打印金属基材的表面装载复合药物控释监测方法，其特征在于：包括：将所述3D打印金属基材浸泡于人体缓冲溶液中，利用循环伏安法每隔24小时进行电化学控释抗炎药物；每次扫描后取样测抗炎药物和生长因子的吸光度，计算药物释放浓度。
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