CN114642637A - 一种纯萘醌类化合物纳米粒子及其无载体无表面活性剂的制备方法 - Google Patents
一种纯萘醌类化合物纳米粒子及其无载体无表面活性剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种纯萘醌类化合物纳米粒子及其无载体无表面活性剂的制备方法,属于生物医药材料技术领域。本发明是以萘醌类化合物作为单一原料,无需引入载体或表面活性剂,避免了因添加辅料引起的生物安全问题。其核心是合理调控萘醌类化合物有机溶液与水相的混合过程及混合条件,从而制备出无载体无表面活性剂的纯萘醌类化合物纳米粒子。纳米粒子尺寸均匀,大小可通过混合溶剂种类、体积及温度控制,实验重复性好,适合批量生产。制备的纳米粒子既保留了萘醌类化合物的抗癌活性,又降低了毒性。此外,纳米粒子还可以作为载体进一步引入其他生物活性物质或进行表面修饰,更有效地用于纳米医学领域,对推动萘醌类药物的联合治疗和靶向治疗具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药材料技术领域,具体涉及一种纯萘醌类化合物纳米粒子及其无载体无表面活性剂的制备方法。
背景技术
萘醌类化合物具有优良的抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌等生物活性,一直是生物医学领域广泛使用的小分子药物。近年来,萘醌类化合物在癌症治疗方面展现出巨大的应用潜力,相关药物的研发更是取得了较大的进展。从作用机制上看,萘醌类化合物可以通过产生活性氧物质损伤DNA、抑制拓扑异构酶Ⅱ、内质网应激诱导凋亡以及诱导铁自噬等细胞死亡机制引起癌细胞死亡,既可以单独使用又可以与其他药物联用实现协同治疗。然而,萘醌类化合物极差的水溶性和生理环境中的不稳定性导致其体内吸收、分布、代谢和外排不理想,限制了其抗癌活性的发挥。构筑基于萘醌类化合物的纳米药物是解决上述问题的有效策略。目前常用的方法是将萘醌类化合物负载于脂质体、胶束或二氧化硅等纳米载体中,以期实现可控药物递送。但是这些方法存在载体和表面活性剂的毒副作用大、药物负载量低以及生物可降解性差等问题。特别是引入载体和表面活性剂等辅料后,会产生额外的生物安全性问题,阻碍了萘醌类纳米药物的临床转化。此外,纳米载体的合成过程复杂、生产成本高,不利于批量生产。因此,发展一种合成简便且无需引入载体和表面活性剂制备纯萘醌纳米粒子的方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是不引入载体或表面活性剂制备纯萘醌类化合物纳米粒子,避免因添加辅料产生的生物安全问题,并有效提升萘醌类化合物的水溶性、稳定性和生物相容性,同时保留萘醌类化合物单体的抗癌活性以及降低毒性。为实现上述技术目的,本发明采用的技术方案如下:
第一方面:本发明提供一种纯萘醌类化合物纳米粒子,所述纳米粒子无载体无表面活性剂,萘醌类化合物为其中唯一组分。
第二方面:本发明提供一种无载体无表面活性剂制备纯萘醌类化合物纳米粒子的方法。以萘醌类化合物为单一原料,无需额外添加载体或表面活性剂,在水相和与水互溶的有机溶剂的混合溶液中搅拌反应,通过调控萘醌类化合物有机溶液与水相的混合过程及混合条件,制备出纯萘醌类化合物纳米粒子。所述制备方法具体步骤如下:
将萘醌类化合物溶解在与水互溶的有机溶剂中,再加入到水相或与有机溶剂预混的水相溶剂中,持续搅拌后离心提纯,即可制备得到无载体无表面活性剂的纯萘醌类化合物纳米粒子。
其中,萘醌类化合物为1,4-萘醌、5-羟基-1,4-萘醌、5-羟基-2-甲基-1,4-萘醌(兰雪醌)、5,8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基戊-3-烯基]萘-1,4-二酮(紫草素);溶解萘醌类化合物所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃或乙腈;水相为纯水、氢氧化钠水溶液或三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液;与有机溶剂预混的水相溶剂可由上述一种有机溶剂和一种水相混合组成,混合后水相的体积百分比为50%~90%,其余为有机溶剂;萘醌类化合物在混合反应体系中的最终浓度为0.05~1.5mg/mL;搅拌时间为1.5~60小时,搅拌速率为300~800转/分钟,搅拌温度为0~40℃;离心提纯是在5000~15000转/分钟转速下离心5~10分钟,弃上清后用去离子水洗涤离心产物2~4次;通过调节有机溶剂和水相的种类、体积和反应温度等,可以得到直径范围为50~300nm的球形纯萘醌类化合物纳米粒子。
上述1,4-萘醌的结构式如式(Ⅰ)所示:
上述5-羟基-1,4-萘醌的结构式如式(Ⅱ)所示:
上述5-羟基-2-甲基-1,4-萘醌(兰雪醌)的结构式如式(Ⅲ)所示:
上述5,8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基戊-3-烯基]萘-1,4-二酮(紫草素)的结构式如式(Ⅳ)所示:
与现有技术相比,本发明存在如下有益技术效果:
(1)本发明所制得的无载体无表面活性剂的纯萘醌类化合物纳米粒子组成单一,药物含量接近100%(由于最终通过离心浓缩产物,重悬于水中,所以可能有少量溶剂残留,尚未确定),并且避免了因添加辅料产生的不可控的生物安全性问题。
(2)本发明所制得的无载体无表面活性剂的纯萘醌类化合物纳米粒子显著增加了萘醌类化合物在水中的溶解度和稳定性,提高了萘醌类化合物的生物利用率(提高溶解性和稳定性可以在一定程度上提高生物利用率,特别是在口服制剂中,药物溶解度和稳定性是限制其生物利用率的重要因素)。
(3)本发明所制得的无载体无表面活性剂的纯萘醌类化合物纳米粒子既保留了萘醌类化合物单体的抗癌活性(DOI:10.1186/s12935-019-0925-8(综述)),又有效降低了毒性;可以作为载体进一步引入其他生物活性物质或进行表面修饰,更有效地用于纳米医学领域,对推动萘醌类药物的联合治疗和靶向治疗具有重要的应用价值。
(4)本发明制备方法的反应条件温和,室温或略微加热即可;可通过混合溶液种类、比例以及温度调控纯萘醌类化合物纳米粒子尺寸;实验简单、重复性好,适合批量生产。
该方法以萘醌类化合物作为单一原料,无需引入载体或表面活性剂,避免了因添加辅料引起的生物安全问题。本发明的核心是合理调控萘醌类化合物有机溶液与水相的混合过程及混合条件,从而制得纯萘醌类化合物纳米粒子,对推动萘醌类药物的联合治疗和靶向治疗意义重大。
附图说明
图1:对应实施例1制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用的是1,4-萘醌,尺寸为70nm。
图2:对应实施例2制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用的是5-羟基-1,4-萘醌,尺寸为140nm。
图3:对应实施例3制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用的是5-羟基-2-甲基-1,4-萘醌(兰雪醌),尺寸为300nm。
图4:对应实施例4制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用的是5,8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基戊-3-烯基]萘-1,4-二酮(紫草素),尺寸为100nm。
图5:对应实施例5制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用溶解紫草素的有机溶剂是甲醇,尺寸为90nm。
图6:对应实施例6制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用溶解紫草素的有机溶剂是异丙醇,尺寸为110nm。
图7:对应实施例7制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用溶解紫草素的有机溶剂是叔丁醇,尺寸为120nm。
图8:对应实施例8制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用溶解紫草素的有机溶剂是丙酮,尺寸为70nm。
图9:对应实施例9制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用溶解紫草素的有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺,尺寸为105nm。
图10:对应实施例10制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用的水相为去离子水,尺寸为160nm。
图11:对应实施例11制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,使用的水相为氢氧化钠水溶液,尺寸为150nm。
图12:对应实施例12制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,反应温度是0℃,尺寸为55nm。
图13:对应实施例13制备的纯萘醌类化合物纳米粒子的透射电镜照片,反应温度是40℃,尺寸为120nm。
图14:对应实施例4制备的紫草素纳米粒子的抗癌活性柱形图,使用CCK-8法测定对人非小细胞肺癌A549细胞系的增殖抑制作用。相比于紫草素单体,本发明制备的紫草素纳米粒子的毒性显著下降。
图15:紫草素单体与紫草素纳米粒子溶解性光学照片。
图16:紫草素纳米粒子在水溶液中的水合粒径稳定性曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述,而不是要以此对本发明进行限制。
实施例1
将1,4-萘醌溶解在乙醇中,配制浓度为5mg/mL的1,4-萘醌乙醇溶液;将1mL丙酮与3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)混合,配制混合溶液;室温搅拌下将0.4mL、5mg/mL的1,4-萘醌乙醇溶液加入到上述混合溶液中(1,4-萘醌在混合反应体系中的最终浓度约为0.45mg/mL),室温550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以7000转/分钟的转速,离心5分钟,弃上清并用去离子水洗涤离心产物2次,得到直径70nm的球形1,4-萘醌纳米粒子。
实施例2
将5-羟基-1,4-萘醌溶解在乙醇中,配制浓度为5mg/mL的5-羟基-1,4-萘醌乙醇溶液;将1mL丙酮与3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)混合,配制混合溶液;室温搅拌下将0.4mL、5mg/mL的5-羟基-1,4-萘醌乙醇溶液加入到上述混合溶液(5-羟基-1,4-萘醌在混合反应体系中的最终浓度约为0.45mg/mL)中,室温550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以7000转/分钟的转速,离心5分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径140nm的球形5-羟基-1,4-萘醌纳米粒子。
实施例3
将5-羟基-2-甲基-1,4-萘醌(兰雪醌)溶解在乙醇中,配制浓度为5mg/mL的兰雪醌乙醇溶液;将0.5mL丙酮与3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)混合,配制混合溶液;室温搅拌下将0.4mL、5mg/mL的兰雪醌乙醇溶液加入到上述混合溶液(5-羟基-2-甲基-1,4-萘醌在混合反应体系中的最终浓度约为0.51mg/mL)中。室温550转/分钟的速率搅拌48小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径300nm的球形兰雪醌纳米粒子。
实施例4
将5,8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基戊-3-烯基]萘-1,4-二酮(紫草素)溶解在乙醇中,配制浓度为5mg/mL的紫草素乙醇溶液;将2mL丙酮与3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)混合,配制混合溶液;室温搅拌下将0.4mL、5mg/mL的紫草素乙醇溶液加入到上述混合溶液中(紫草素在混合反应体系中的最终浓度约为0.37mg/mL)。室温550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径100nm的球形紫草素纳米粒子。
实施例5
将紫草素溶解在甲醇中,配制浓度为5mg/mL的紫草素甲醇溶液;将2mL丙酮与3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)混合,配制混合溶液;室温搅拌下将0.4mL、5mg/mL的紫草素甲醇溶液加入到上述混合溶液中(紫草素在混合反应体系中的最终浓度约为0.37mg/mL)。室温550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径90nm的球形紫草素纳米粒子。
实施例6
将紫草素溶解在异丙醇中,配制浓度为5mg/mL的紫草素异丙醇溶液;将2mL丙酮与3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)混合,配制混合溶液;室温搅拌下将0.4mL、5mg/mL的紫草素异丙醇溶液加入到上述混合溶液中(紫草素在混合反应体系中的最终浓度约为0.37mg/mL)。室温550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径110nm的球形紫草素纳米粒子。
实施例7
将紫草素溶解在叔丁醇中,配制浓度为5mg/mL的紫草素叔丁醇溶液;将2mL丙酮与3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)混合,配制混合溶液;室温搅拌下将0.4mL、5mg/mL的紫草素叔丁醇溶液加入到上述混合溶液中(紫草素在混合反应体系中的最终浓度约为0.37mg/mL)。室温550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径120nm的球形紫草素纳米粒子。
实施例8
将紫草素溶解在丙酮中,配制浓度为1mg/mL的紫草素丙酮溶液;室温搅拌下将2mL、1mg/mL的紫草素丙酮溶液加入到3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)中(紫草素在混合反应体系中的最终浓度约为0.4mg/mL)。室温550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径70nm的球形紫草素纳米粒子。
实施例9
将紫草素溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,配制浓度为1mg/mL的紫草素N,N-二甲基甲酰胺溶液;室温搅拌下将2mL、1mg/mL的紫草素N,N-二甲基甲酰胺溶液加入到3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)中(紫草素在混合反应体系中的最终浓度约为0.4mg/mL)。室温550转/分钟的速率搅拌60小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径105nm的球形紫草素纳米粒子。
实施例10
将紫草素溶解在乙醇中,配制浓度为5mg/mL的紫草素乙醇溶液;将2mL丙酮与3mL去离子水混合,配制混合溶液;室温搅拌下将0.4mL、5mg/mL的紫草素乙醇溶液加入到上述混合溶液中(紫草素在混合反应体系中的最终浓度约为0.37mg/mL)。室温550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径160nm的球形紫草素纳米粒子。
实施例11
将紫草素溶解在乙醇中,配制浓度为5mg/mL的紫草素乙醇溶液;将2mL丙酮与3mL氢氧化钠水溶液(pH=8.5)混合,配制混合溶液;室温搅拌下将0.4mL、5mg/mL的紫草素乙醇溶液加入到上述混合溶液中(紫草素在混合反应体系中的最终浓度约为0.37mg/mL)。室温550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径150nm的球形紫草素纳米粒子。
实施例12
将紫草素溶解在乙醇中,配制浓度为5mg/mL的紫草素乙醇溶液;将2mL丙酮与3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)混合,配制混合溶液;0℃搅拌下将0.4mL、5mg/mL的紫草素乙醇溶液加入到上述混合溶液中(紫草素在混合反应体系中的最终浓度约为0.37mg/mL)。0℃下550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径55nm的球形紫草素纳米粒子。
实施例13
将紫草素溶解在乙醇中,配制浓度为5mg/mL的紫草素乙醇溶液;将2mL丙酮与3mL三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液(pH=8.5)混合,配制混合溶液;40℃搅拌下将0.4mL、5mg/mL的紫草素乙醇溶液加入到上述混合溶液中(紫草素在混合反应体系中的最终浓度约为0.37mg/mL)。40℃下550转/分钟的速率搅拌1.5小时后,以13500转/分钟的转速,离心10分钟,弃上清并用去离子水洗涤2次,得到直径120nm的球形紫草素纳米粒子。
实施例14
纯萘醌类纳米粒子的抗癌活性。采用CCK-8法测定紫草素单体和紫草素纳米粒子对A549细胞的增殖抑制活性,具体步骤为:
取处于对数生长期状态良好的人非小细胞肺癌A549细胞,每孔10000个接种到96孔板中,上下两排加入培养基(DMEM高糖培养基),左右两列用PBS液封,置于37℃、5%CO2培养箱中培养24h。设置不同浓度的药物组和阴性空白细胞对照组,每组设置6个复孔,分别加入10μL含相应浓度(0、1、3、5、10、20、30、40μg/mL)药物的培养基,于培养箱中继续孵育24h。取出96孔板,在避光条件下,于每孔中加入10μL的CCK-8溶液,继续孵育1h。用酶标仪于450nm波长处测定每孔的OD值,使用Excel和Origin处理实验结果。
实施例15
将2mg紫草素单体与2mg紫草素纳米粒子分别溶解在2mL去离子水中,拍摄光学照片(如图15所示),紫草素单体溶解性差,底部有大量固体沉淀;紫草素纳米粒子溶解性好,无可见沉淀。
实施例16
将紫草素纳米粒子溶解在去离子水中,利用动态光散射监控纳米粒子的水合粒径,在12天内水合粒径几乎不变(约为130nm,如图16所示),证明紫草素纳米粒子具有良好的稳定性。
Claims (7)
1.一种无载体无表面活性剂制备纯萘醌类化合物纳米粒子的方法,其特征在于:将萘醌类化合物溶解在与水互溶的有机溶剂中,再加入到水相或与有机溶剂预混的水相溶剂中,持续搅拌后离心提纯,即制备得到无载体无表面活性剂的纯萘醌类化合物纳米粒子。
3.如权利要求1所述的一种无载体无表面活性剂制备纯萘醌类化合物纳米粒子的方法,其特征在于:溶解萘醌类化合物所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、四氢呋喃或乙腈;水相为纯水、氢氧化钠水溶液或三羟甲基氨基甲烷水相缓冲液;与有机溶剂预混的水相溶剂由上述一种有机溶剂和一种水相混合组成,混合后水相的体积百分比为50%~90%,其余为有机溶剂。
4.如权利要求1所述的一种无载体无表面活性剂制备纯萘醌类化合物纳米粒子的方法,其特征在于:萘醌类化合物在混合反应体系中的最终浓度为0.05~1.5mg/mL;搅拌时间为1.5~60小时,搅拌速率为300~800转/分钟,搅拌温度为0~40℃。
5.如权利要求1所述的一种无载体无表面活性剂制备纯萘醌类化合物纳米粒子的方法,其特征在于:离心提纯是在5000~15000转/分钟转速下离心5~10分钟,弃上清后用去离子水洗涤离心产物2~4次。
6.如权利要求1所述的一种无载体无表面活性剂制备纯萘醌类化合物纳米粒子的方法,其特征在于:通过调节有机溶剂和水相的种类、体积和反应温度,得到直径范围为50~300nm的球形纯萘醌类化合物纳米粒子。
7.一种纯萘醌类化合物纳米粒子,其特征在于:由权利要求1~6任何一项所述的方法制备得到。
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