CN111317812B - 一种自组装肌肽荧光纳米颗粒、制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种自组装肌肽荧光纳米颗粒，为有规则晶体结构的纳米颗粒；其以肌肽单体为主体，通过肌肽单体的咪唑环之间的π–π堆积与金属离子配位形成；所述自组装肌肽荧光纳米颗粒的直径为15nm‑100nm。该自组装肌肽荧光纳米颗粒提高了肌肽的稳定性，给药后可以缓慢降解，释放出肌肽，从而提高药物的作用时长。

Description

一种自组装肌肽荧光纳米颗粒、制备方法和应用
【技术领域】
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种自组装肌肽荧光纳米颗粒、制备方法和应用。
【背景技术】
肌肽是一种在脊椎动物骨骼肌与脑组织中广泛分布的天然二肽，由一分子的丙氨酸与一分子的组氨酸组成。肌肽在骨骼肌中的主要作用是维持细胞稳态与调节肌肉的兴奋-收缩偶联。除此之外肌肽还具有很多其他的功能，如缓冲能力，螯合金属离子，抗氧化，促进伤口愈合等。目前已证实肌肽可以在一定程度上抑制多种癌细胞的增殖，这与肌肽能抑制癌细胞的有氧糖酵解有关。近期也有报道称肌肽可以使胃癌细胞有丝分裂停留在G0/G1期，并且可以抑制肿瘤部位微血管的生成。因此，肌肽具有成为一种多功能抗癌药物的潜力。
传统抗癌药物如阿霉素等虽对癌细胞有很好的杀伤作用，但对正常细胞往往具有较大的毒性。多肽类药物虽然具有良好的生物相容性，但其在体内复杂环境中很不稳定，极易降解，有些多肽药物例如胰岛素，在体内的半衰期仅仅只有几分钟。而且相对于传统抗癌药物而言肌肽的抗癌效果并不出众，需要非常高的浓度才能抑制癌细胞的增殖。这些因素极大程度地限制了肌肽在肿瘤治疗领域的应用。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种自组装肌肽荧光纳米颗粒、制备方法和应用，提高了肌肽的稳定性，给药后可以缓慢降解，释放出肌肽，从而提高药物的作用时长。
本发明采用以下技术方案：一种自组装肌肽荧光纳米颗粒，为有规则晶体结构的纳米颗粒；其以肌肽单体为主体，通过肌肽单体的咪唑环之间的π–π堆积与金属离子配位形成；所述自组装肌肽荧光纳米颗粒的直径为15nm-100nm。
进一步地，该金属离子为锌离子、铜离子、铁离子、亚铁离子、钴离子或镁离子。
本发明还公开了上述的一种自组装肌肽荧光纳米颗粒的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
步骤一、配制肌肽单体与金属离子混合溶液，在所述混合溶液中，所述肌肽单体与金属离子的物质的量比为(1-10):1；
步骤二、将所述步骤一中的混合溶液与有机溶剂混合；调节总混合溶液pH为6-10；
步骤三、加热总混合溶液至60℃-90℃，搅拌反应，反应完全后得到纳米颗粒悬浊液；
步骤四、离心去除上清液，得自组装肌肽荧光纳米颗粒。
进一步地，在所述步骤一中，所述肌肽与金属离子的物质的量比为2:1；
在所述步骤二中，所述混合溶液与有机溶剂的体积比为1:(1-9)；总混合溶液pH为10；
在所述步骤三中，加热温度为85℃。
进一步地，该有机溶剂为甲醇、乙醇或乙酸。
上述的一种自组装肌肽荧光纳米颗粒或上述的制备方法制备的组装肌肽荧光纳米颗粒在抑制肿瘤生长中的应用。
本发明的有益效果是：(1)仅通过组装便大幅度提高了肌肽的抗肿瘤能力。(2)提高了肌肽的稳定性，同时纳米颗粒的结构可逆，给药后可以缓慢降解，释放出肌肽，从而提高药物的作用时长。(3)所制备的纳米颗粒在360nm与560nm附近的激发波长下可分别激发出青色荧光与近红外荧光，可以用于细胞成像与体内成像，用于检测给药后药物的缓释和分布情况。(4)主要成分肌肽是一种天然二肽，具有良好的生物相容性。
【附图说明】
图1为使用原子力显微镜观察到的自组装肌肽荧光纳米颗粒形态图。
图2为不同浓度的自组装肌肽荧光纳米颗粒对4T1乳腺癌细胞的杀伤效果。
图3为给自组装肌肽荧光纳米颗粒后小鼠肿瘤大小随时间的变化情况。
图4为给自组装肌肽荧光纳米颗粒后小鼠体重变化情况。
图5为本发明中的自组装肌肽荧光纳米颗粒在不同激发波长下的荧光发射情况；
5a为在360nm激发波长下的荧光发射情况；
5b为在560nm激发波长下的荧光发射情况。
【具体实施方式】
下面结合附图和具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明公开了一种自组装肌肽荧光纳米颗粒，为有规则晶体结构的纳米颗粒；其以肌肽单体为主体，通过肌肽单体咪唑环之间的π–π堆积与金属离子配位形成；所述自组装肌肽荧光纳米颗粒的直径为15nm-100nm。
上述肌肽单体具有如下结构通式(I)：
Figure BDA0002416270470000041
上述金属离子为锌离子、铜离子、铁离子、亚铁离子、钴离子或镁离子。上述金属离子都属于正价金属离子，能够与肌肽形成有效的金属离子配位进而组装生成类似的纳米颗粒
本发明公开了上述的一种自组装肌肽荧光纳米颗粒的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
步骤一、配制肌肽单体与金属离子混合溶液，在所述混合溶液中，所述肌肽单体与金属离子的物质的量比为(1-10):1；
步骤二、将所述步骤一中的混合溶液与有机溶剂混合；调节总混合溶液pH为6-10；
步骤三、加热总混合溶液至60℃-90℃，搅拌反应，反应完全后得到纳米颗粒悬浊液；
步骤四、离心去除上清液，得自组装肌肽荧光纳米颗粒。
优选地，在上述步骤一中，肌肽与金属离子的物质的量比为2:1；在步骤二中，混合溶液与有机溶剂的体积比为1:(1-9)；总混合溶液pH为10；在步骤三中，加热温度为85℃。
上述述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙酸。
本发明还公开了上述的一种自组装肌肽荧光纳米颗粒或上述的制备方法制备的组装肌肽荧光纳米颗粒在抑制肿瘤生长中的应用。
实施例1
将10mg肌肽单体溶于1mL超纯水中，将3.07g ZnCl2溶于1mL甲醇中，肌肽与锌离子的物质的量之比为2：1，二者混匀后加入8mL甲醇，使总体积为10mL，用1MNaOH溶液调节pH至10。将反应溶液放入室温水浴锅中，搅拌加热至85℃，蒸干甲醇，至体系为1mL，冷却至室温。14000rpm离心10min后弃上清液，加入1mL超纯水重悬，14000rpm再次离心10min，弃上清液，加入1mL超纯水重悬。使用原子力显微镜(AFM)观察，如图1所示，观察到该肌肽荧光纳米颗粒的直径在20nm左右。
实施例2
本实施例与实施例1不同之处在于选用的为铜离子，将10mg肌肽单体溶于1mL超纯水中，将1.42mg CuSO4溶于1mL甲醇中，肌肽与铜离子的物质的量之比为5：1，二者混匀后加入4mL甲醇，使总体积为6mL，用1M NaOH溶液调节pH至8，将反应溶液放入室温水浴锅中，搅拌加热至90℃，蒸干甲醇，至体系为1mL，冷却至室温，离心处理，即得。使用原子力显微镜(AFM)观察，观察到该肌肽荧光纳米颗粒的直径在30nm左右。
实施例3
本实施例与实施例1不同之处在于选用的为铁离子，将10mg肌肽单体溶于1mL超纯水中，将0.72mg FeCl3溶于1mL乙醇中，肌肽与铁离子的物质的量之比为10：1，二者混匀后使总体积为2mL，用1M NaOH溶液调节pH至8，将反应溶液放入室温水浴锅中，搅拌加热至60℃，蒸干乙醇，至体系为1mL，冷却至室温，离心处理，即得。使用原子力显微镜(AFM)观察，观察到该肌肽荧光纳米颗粒的直径在50nm左右。
实施例4
本实施例与实施例1不同之处在于选用的为亚铁离子，将10mg肌肽单体溶于1mL超纯水中，将5.62mg FeCl2溶于1mL乙酸中，肌肽与亚铁离子的物质的量之比为1：1，二者混匀后加入2mL乙酸，使总体积为4mL，用1M NaOH溶液调节pH至6，将反应溶液放入室温水浴锅中，搅拌加热至75℃，蒸干乙酸，至体系为1mL，冷却至室温。离心处理，即得。使用原子力显微镜(AFM)观察，观察到该肌肽荧光纳米颗粒的直径在80nm左右。
实施例5
本实施例与实施例1不同之处在于选用的为钴离子，将10mg肌肽单体溶于1mL超纯水中，将3.51mg CoCl2.6H2O溶于1mL甲醇中，肌肽与钴离子的物质的量之比为3：1，二者混匀后加入6mL甲醇，使总体积为8mL，用1M NaOH溶液调节pH至9，将反应溶液放入室温水浴锅中，搅拌加热至80℃，蒸干甲醇，至体系为1mL，冷却至室温，离心处理，即得。使用原子力显微镜(AFM)观察，观察到该肌肽荧光纳米颗粒的直径在15nm左右。
实施例6
本实施例与实施例1不同之处在于选用的为镁离子，将10mg肌肽单体溶于1mL超纯水中，将0.88mg MgSO4溶于1mL乙醇中，肌肽与镁离子的物质的量之比为6：1，二者混匀后加入7mL乙醇，使总体积为9mL，用1M NaOH溶液调节pH至10，将反应溶液放入室温水浴锅中，搅拌加热至85℃，蒸干乙醇，至体系为1mL，冷却至室温，离心处理，即得。使用原子力显微镜(AFM)观察，观察到该肌肽荧光纳米颗粒的直径在100nm左右。
实施例7：
选用实施例1中制备的自组装肌肽荧光纳米颗粒，验证其对小鼠乳腺癌4T1细胞的体外抑制活性，如下：
取对数生长期的小鼠乳腺癌4T1细胞，用含10％FBS的DMEM高糖培养基稀释细胞浓度至50000个/mL，在96孔板中每孔接种100μL细胞悬液，置于37℃，5％CO2培养箱中过夜培养，使细胞充分贴壁后吸去培养基，换成含有不同浓度的荧光肌肽纳米颗粒的DMEM高糖培养基，终浓度分别为：100μM，200μM，300μM，400μM，500μM，1000μM，和含有不同浓度肌肽的DMEM高糖培养基，终浓度分别为：1mM，20mM，50mM，37℃，5％CO2培养24小时。向每孔加入10μL CCK-8溶液，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育2小时，在450nm波长处用酶标仪检测吸光度。计算细胞活力公式为：细胞活力(％)＝(加药组吸光度平均值-空白对照组吸光度平均值)÷(对照组吸光度平均值-空白对照组吸光度平均值)×100。
实验结果如图2所示，相比于肌肽单体，本发明中的自组装肌肽荧光纳米颗粒对4T1细胞的抑制效果提高了大约15倍，并呈剂量依赖关系。肌肽单体浓度为500μM时，细胞活力为96％。在自组装肌肽荧光纳米颗粒浓度为300μM，400μM，500μM，1000μM时，细胞活力分别为：76.54％，46.20％，5.74％，1.00％，并且加纳米颗粒组与对照组相比有统计学差异P<0.01。
实施例8
分别选用实施例2、3、4、5和6中制备的自组装肌肽荧光纳米颗粒，验证其对小鼠乳腺癌4T1细胞的体外抑制活性，如下：
取对数生长期的小鼠乳腺癌4T1细胞，用含10％FBS的DMEM高糖培养基稀释细胞浓度至50000个/mL，在96孔板中每孔接种100μL细胞悬液，置于37℃，5％CO2培养箱中过夜培养，使细胞充分贴壁后吸去培养基，换成500μM含有不同金属离子的荧光肌肽纳米颗粒的DMEM高糖培养基，和含有同浓度肌肽单体的DMEM高糖培养基，37℃，5％CO2培养24小时。向每孔加入10μL CCK-8溶液，置于37℃，5％CO2培养箱中孵育2小时，在450nm波长处用酶标仪检测吸光度。计算细胞活力公式为：细胞活力(％)＝(加药组吸光度平均值-空白对照组吸光度平均值)÷(对照组吸光度平均值-空白对照组吸光度平均值)×100。
实验结果如表2所示，相比于肌肽单体，肌肽荧光纳米颗粒对4T1细胞的抑制效果都非常显著。实施例2、3、4、5和6的肌肽荧光纳米颗粒浓度为500μM时，细胞活力分别为：9.47％，18.63％，11.92％，20.08％，13.15％。而肌肽单体浓度为500μM时，细胞活力为96％。
实施例9
选用实施例1中制备的自组装肌肽荧光纳米颗粒，验证其对小鼠乳腺癌4T1细胞的体内抑制活性，如下：
取对数生长期的小鼠乳腺癌4T1细胞，胰酶消化离心后用PBS缓冲液重悬，并稀释至4×107个/mL浓度。在BALB/c小鼠的右侧腹股沟位置皮下接种200μL细胞悬液。等到荷瘤小鼠的肿瘤生长为直径约为5mm时，将小鼠随机分为3组：PBS对照组，肌肽单体实验组，自组装肌肽荧光纳米颗粒实验组，每组3只。肌肽单体与纳米颗粒的剂量均为4mg/mL，每2天瘤内注射药物50μL，对照组每次注射等量PBS缓冲液，总共给药6次。每天观察小鼠活动情况，每次给药时称量小鼠体重并测量肿瘤体积，计算公式为：肿瘤体积＝1/2×肿瘤长度×肿瘤宽度。皮下荷瘤21天后，脱颈处死小鼠，取出肿瘤记录。
实验结果如图3所示，将肌肽自组装成纳米颗粒后对肿瘤的抑制效果提高了2倍。同时自组装肌肽荧光纳米颗粒对小鼠的毒性很低，如图4所示，实验组的小鼠体重与对照组几乎没有差别，表明该纳米材料的生物相容性很好。
实施例10
自组装肌肽荧光纳米颗粒荧光能力的检测：
选用实施例1中制备的自组装肌肽荧光纳米颗粒，用荧光分光光度计检测该材料的荧光性质，结果如图5所示。360nm激发波长下，在505nm左右的青色光区有荧光发射峰；560nm激发波长下，在840nm左右的近红外区有荧光发射峰。证明了肌肽荧光纳米颗粒可以用于细胞成像与体内成像，用于检测给药后药物的缓释和分布情况。

Claims (4)

1.一种自组装肌肽荧光纳米颗粒在制备抑制肿瘤生长药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌；
所述自组装肌肽荧光纳米颗粒的制备方法包括如下步骤：
步骤一、配制肌肽单体与金属离子混合溶液，在所述混合溶液中，所述肌肽单体与金属离子的物质的量比为2:1；
步骤二、将所述步骤一中的混合溶液与有机溶剂混合；调节总混合溶液pH为6-10；
步骤三、加热总混合溶液至60℃-90℃，搅拌反应，反应完全后得到纳米颗粒悬浊液；
步骤四、离心去除上清液，得自组装肌肽荧光纳米颗粒；
所述自组装肌肽荧光纳米颗粒为有规则晶体结构的纳米颗粒；其以肌肽单体为主体，通过肌肽单体咪唑环之间的π–π堆积与金属离子配位形成；所述自组装肌肽荧光纳米颗粒的直径为15nm-100nm；
所述金属离子为锌离子、铜离子、铁离子、亚铁离子、钴离子或镁离子。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，在所述步骤二中，所述混合溶液与有机溶剂的体积比为1:（1-9）；总混合溶液pH为10。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，在所述步骤三中，加热温度为85℃。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或乙酸。
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