CN112121164A - 一种用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，包括以下步骤：提供碳化钛MXene和双药Dox‑Exjade，将所述碳化钛MXene和双药Dox‑Exjade添加到PBS中搅拌4～24h，制得用于癌症治疗的智能光纳米药物。本发明用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法采用碳化钛MXene和双药Dox‑Exjade添加到PBS中搅拌混合制得用于癌症治疗的智能光纳米药物。本发明用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法直接通过混合碳化钛MXene和双药Dox‑Exjade制备用于癌症治疗的智能光纳米药物，搅拌混合过程中实现碳化钛MXene负载双药Dox‑Exjade。本发明用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法制备过程简单，方便进行大规模生产。本发明还提供了用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法在制备抗肿瘤药物上的应用。

Description

一种用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法和应用
技术领域
本发明涉及纳米生物医药技术领域，具体涉及一种用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，本发明还涉及该用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法的应用。
背景技术
铁是参与人体生命活动的必需元素，具有在三价铁(Fe3+)和亚铁(Fe2+)两种氧化态之间转变的能力，在芬顿反应中可产生高细胞毒性的活性氧参与肿瘤的发生。细胞内铁含量收到受到铁调素和铁转运蛋白的调控。铁转运蛋白是细胞膜表面的跨膜蛋白，铁调素是由肝脏合成并分泌的多肽类激素。当体内铁过剩时，铁调素与细胞表面的铁转运蛋白结合，使其磷酸化继而内吞，然后被蛋白酶体降解。与正常细胞相比，癌细胞中铁调素表达增加而铁转运蛋白表达减少，使细胞中转运出的铁减少，增加了癌细胞中的铁蛋白结合铁和不稳定铁池。不稳定的铁可通过增加活性氧诱导DNA损伤及错配修复以及调节相关基因表观遗传学及转录，促进癌细胞生长。
在众多调控铁代谢的方式中，直接使用低分子量的铁鳌合剂无疑是最直接和高效的铁剥夺和改变铁代谢的方法。地拉罗司
Figure BDA0002702350110000011
是一种口服的、每日一次的临床铁螯合剂，可与血浆游离铁以2:1的亲和力结合，主要适用于治疗2岁及以上患者因输血(输血性含铁血黄素沉着症)导致的慢性铁超负荷。虽然近期研究表明，地拉罗司对肝癌、肺癌、胰腺癌和急性髓细胞白血病都有明显的抑制作用，然而，Exjade也存在缺陷或不良反应，肾毒性是最常见的副作用之一。
阿霉素(Doxorubicin，Dox)是一种广谱蒽环类小分子化疗药物,通过抑制RNA和DNA的合成来达到抗肿瘤的效果，目前在临床上用于多种肿瘤的治疗。但因Dox水溶性差，药物分布选择性低，可导致严重的毒副作用并诱发肿瘤耐药性的产生，限制了其进一步的临床应用。因此，我们提出将Exjade和Dox构建成一种新型双药DoxJade的思路。
基底膜完整的实体瘤组织中缺乏血管，癌细胞处于缺氧状态。虽然大部分癌细胞线粒体的功能完整性保存较好，但是在长期的缺氧状态下，癌细胞可通过表达HIF-1α，并转变呼吸代谢类型为有氧糖酵解方式而适应生存。Otto Warburg在1924年发现肿瘤细胞即使在充足的氧气条件下，依旧会通过糖酵解途径将葡萄糖转化为乳酸，这种有氧糖酵解现象被称为Warburg效应。由于Warburg效应的存在，肿瘤细胞产生大量乳酸，并分泌到细胞外，肿瘤细胞外pH值(pH 6.5-7.2)低于正常组织的pH值(pH 7.4)，且细胞中内涵体的pH为5-6和溶酶体的pH为4.5-5.0。根据肿瘤细胞外和细胞内pH的变化特点，设计能够靶向肿瘤部位释放化疗药物并将副作用最小化的pH响应型药物是非常有必要的。因此，新型我们计划设计可靶向肿瘤的pH响应型双药DoxJade是由Exjade和Dox两种药物合成，不仅可解决Dox水溶性差，药物分布选择性低的问题，还可是一种肿瘤靶向治疗的有效药物。
纳米颗粒作为药物传递系统，比传统系统具有更高的效率和更低的毒性，能可控、持续地向癌细胞递送抗癌药物。小分子或游离药物可被肾脏快速滤过，而纳米药物传递系统可利用渗透滞留效应(permeability and retention effect，EPR)在肿瘤组织中积累，包埋在肿瘤部位纳米递送系统中的药物的保留时间是游离药物的10倍。MXene作为典型的碳基二维材料，其独特的性质使得其在近些年得到了广泛的研究。其中Ti3C2作为最早被合成应用的MXene材料之一，在电化学、传感、纳米医学等领域均表现出极大的潜力。由于其在近红外区的较强吸收和高光热转换效率，Ti3C2纳米片在808nm激光照射下具有快速升温的特性，是理想的肿瘤光热治疗试剂。
但是，现有的医药中缺乏一种兼具地拉罗司铁剥夺效应、阿霉素抗肿瘤效应、pH响应型药物的靶向性以及纳米递药系统的光热效应等于一体的多功能高效抗肿瘤药物。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种及其制备方法和应用，
第一方面，本发明提供了一种用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
提供碳化钛MXene和双药Dox-Exjade，将所述碳化钛MXene和双药Dox-Exjade添加到PBS中搅拌4～24h，制得用于癌症治疗的智能光纳米药物。
优选的，所述双药Dox-Exjade的制备过程如下：
制备中间产物：提供浓度为5～40mg/ml的Exjade水溶液，向所述Exjade水溶液中添加己二酸二酰肼并搅拌溶解，将Exjade水溶液调pH至4.0～5.0后向其中添加EDC·HCl，搅拌2～12h制得初级反应液，将初级反应液调pH至6.5～7.5后用去离子水充分透析，冻干得中间产物；
制备双药Dox-Exjade：将盐酸阿霉素溶于DMSO后加入无水三乙胺制得阿霉素溶液，取中间产物溶于甲酰胺制得中间产物的甲酰胺溶液，向中间产物的甲酰胺溶液中加入阿霉素溶液，避光条件下搅拌24～72h，去离子水透析、冻干制得双药Dox-Exjade；
其中，EDC·HCl、Exjade及己二酸二酰肼的质量之比为1:5～20:6～24，所述盐酸阿霉素与中间产物的质量之比为1～3:1。
优选的，在制备中间产物过程中，称取200mg的Exjade溶于20ml去离子水得到Exjade水溶液，向所述Exjade水溶液中添加220mg己二酸二酰肼并搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调pH至4.5后向其中添加24mg EDC·HCl，室温下搅拌4小时；
反应结束后用0.1mol/L的氢氧化钾溶液调pH至7.0，去离子水透析，冻干得中间产物。
优选的，在制备双药Dox-Exjade过程中，称取150mg中间产物溶于50ml甲酰胺制得中间产物的甲酰胺溶液，向中间产物的甲酰胺溶液中加入阿霉素溶液，避光条件下室温搅拌48小时；
所述盐酸阿霉素与中间产物的质量之比为1:1。
优选的，所述碳化钛MXene的制备过程如下：
刻蚀：提供MAX母材并用氢氟酸刻蚀，刻蚀后采用去离子水反复清洗MXene颗粒至上清液pH值大于5，离心、收集沉淀，得到多层MXene颗粒；
超声：将多层MXene颗粒分散在有机溶剂中，依次采用探头超声、水浴超声进行剥离，制得碳化钛MXene。
优选的，在超声过程中，所述探头超声或者水浴超声的时间为45～50h，所述探头超声或者水浴超声的功率为340～380W。
优选的，在超声过程中，水浴超声结束后，将剥离液进行离心收集沉淀，制得碳化钛MXene；
所述离心的转速为8000～10000rpm，所述离心的时间为20～40min。
优选的，所述碳化钛MXene的化学式为Ti3C2或者Ti2C。
本发明用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法采用碳化钛MXene和双药Dox-Exjade添加到PBS中搅拌混合制得用于癌症治疗的智能光纳米药物。本发明用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法直接通过混合碳化钛MXene和双药Dox-Exjade制备用于癌症治疗的智能光纳米药物，搅拌混合过程中实现碳化钛MXene负载双药Dox-Exjade。本发明用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法制备过程简单，方便进行大规模生产。
本发明用于癌症治疗的智能光纳米药物包括碳化钛MXene以及负载于所述碳化钛MXene上的双药Dox-Exjade，具有以下优点：(1)该用于癌症治疗的智能光纳米药物具有可控智能响应效应，在近红外光照射下可促进双药Dox-Exjade的释放，起到智能递药的功能。(2)碳化钛MXene具有优异的光热转换率，在近红外光照射下，碳化钛MXene作为光敏剂能发挥光热疗效(PTT光热抗肿瘤)，有效的抑制肿瘤的生长。(3)如图1所示，双药Dox-Exjade在酸性环境下能够水解成阿霉素(Dox)和地拉罗司(Exjade)，阿霉素能够通过抑制RNA和DNA的合成来达到抗肿瘤的效果，地拉罗司起到铁剥夺和改变铁代谢的作用，况且双药Dox-Exjade能够靶向到肿瘤细胞的酸性环境中水解，具有相当的肿瘤靶向性减少化疗单药的毒副作用。(4)与单药相比，本发明所涉及的智能光纳米药物具有更好的体内长期稳定性、光热转换性和肿瘤靶向性。此外，其对肿瘤具有显著的治疗效果，并促进了Ti3C2纳米片在肿瘤组织的光热作用效果，是一种创新的用于治疗癌症的智能光纳米药物。
第二方面，本发明还提供了一种用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法在制备抗肿瘤药物上的应用。
优选地，所述抗肿瘤药物还包括直接抗肿瘤药物。
优选地，所述直接抗癌药物包括化疗药物，例如氟尿嘧啶、环磷酰胺等药物；另外还包括抗肿瘤抗生素，例如阿霉素、紫杉醇类、紫杉烷类等。所述辅助抗癌药物多为调节内环境的内分泌治疗药物，如阿那曲唑、芳香化酶抑制剂等。所述分子靶向药物大部分情况可破坏肿瘤细胞的血管，使肿瘤细胞缺乏供血，饿死癌细胞；另外部分分子靶向药物是将癌细胞表面生长信号封闭，达到肿瘤细胞无法启动生长的目的。
优选的，所述用于癌症治疗的智能光纳米药物还包括药剂学上可接受的药用辅料中的任意一种或者多种的组合。
本发明用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法在制备抗肿瘤药物上的应用，发明用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法制备的用于癌症治疗的智能光纳米药物兼具肿瘤靶向性、光热抗肿瘤效应、高生物相容性、铁剥夺效应、化疗效果等，能够用于制备高效抗肿瘤药物。
本发明的优点将会在下面的说明书中部分阐明，一部分根据说明书是显而易见的，或者可以通过本发明实施例的实施而获知。
附图说明
为更清楚地阐述本发明的内容，下面结合附图与具体实施例来对其进行详细说明。
图1为pH响应型的双药Dox-Exjade水解示意图；
图2为pH响应型的双药Dox-Exjade水解释放结果；
图3为碳化钛MXene的电镜表征图；
图4为碳化钛MXene的AFM表征图；
图5为纳米药物MXene@Dox-Exjade的体内光热治疗效果；
图6为纳米药物MXene@Dox-Exjade的体外光热治疗效果。
具体实施方式
以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
第一方面，本发明提供了一种本发明第一方面所述的用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
提供碳化钛MXene和双药Dox-Exjade，将所述碳化钛MXene和双药Dox-Exjade添加到PBS中搅拌4～24h，制得用于癌症治疗的智能光纳米药物。
优选的，所述双药Dox-Exjade的制备过程如下：
制备中间产物：提供浓度为5～40mg/ml的Exjade水溶液，向所述Exjade水溶液中添加己二酸二酰肼并搅拌溶解，将Exjade水溶液调pH至4.0～5.0后向其中添加EDC·HCl，搅拌2～12h制得初级反应液，将初级反应液调pH至6.5～7.5后用去离子水充分透析，冻干得中间产物；
制备双药Dox-Exjade：将盐酸阿霉素溶于DMSO后加入无水三乙胺制得阿霉素溶液，取中间产物溶于甲酰胺制得中间产物的甲酰胺溶液，向中间产物的甲酰胺溶液中加入阿霉素溶液，避光条件下搅拌24～72h，去离子水透析、冻干制得双药Dox-Exjade；
其中，EDC·HCl、Exjade及己二酸二酰肼的质量之比为1:5～20:6～24，所述盐酸阿霉素与中间产物的质量之比为1～3:1。
优选的，在制备中间产物过程中，称取200mg的Exjade溶于20ml去离子水得到Exjade水溶液，向所述Exjade水溶液中添加220mg己二酸二酰肼并搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调pH至4.5后向其中添加24mg EDC·HCl，室温下搅拌4小时；
反应结束后用0.1mol/L的氢氧化钾溶液调pH至7.0，去离子水透析，冻干得中间产物。
优选的，在制备双药Dox-Exjade过程中，称取150mg中间产物溶于50ml甲酰胺制得中间产物的甲酰胺溶液，向中间产物的甲酰胺溶液中加入阿霉素溶液，避光条件下室温搅拌48小时；
所述盐酸阿霉素与中间产物的质量之比为1:1。
优选的，所述碳化钛MXene的制备过程如下：
刻蚀：提供MAX母材并用氢氟酸刻蚀，刻蚀后采用去离子水反复清洗MXene颗粒至上清液pH值大于5，离心、收集沉淀，得到多层MXene颗粒；
超声：将多层MXene颗粒分散在有机溶剂中，依次采用探头超声、水浴超声进行剥离，制得碳化钛MXene。
优选的，在超声过程中，所述探头超声或者水浴超声的时间为45～50h，所述探头超声或者水浴超声的功率为340～380W。
优选的，在超声过程中，水浴超声结束后，将剥离液进行离心收集沉淀，制得碳化钛MXene；
所述离心的转速为8000～10000rpm，所述离心的时间为20～40min。
优选的，所述碳化钛MXene的化学式为Ti3C2或者Ti2C。
第二方面，本发明还提供了一种用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法在制备抗肿瘤药物上的应用。
实施例
首先，利用pH响应的hydrazone连接基团、铁螯合剂Exjade和化疗药阿霉素，制备具有肿瘤靶向性的pH响应型双药Dox-Exjade。
称取200mg的Exjade，溶于20mL去离子水，加入220mg己二酸二酰肼(ADH)，搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调pH至4.5左右，加入24mg EDC·HCL，室温下搅拌4小时。反应结束后用0.1mol/L的氢氧化钾溶液调pH至7.0，去离子水充分透析，冻干得中间产物。
将100mg盐酸阿霉素溶于50ml DMSO后加入无水三乙胺用以脱盐酸，得阿霉素溶液。称取150mg中间产物溶于50ml甲酰胺并加入阿霉素溶液，避光条件下室温搅拌48小时，去离子水透析，冻干得pH响应型的双药Dox-Exjade。
如图1所示，pH响应型的双药Dox-Exjade在肿瘤酸环境下发生水解生成阿霉素(Doxorubicin)和地拉罗司(Exjade)。其中阿霉素(Doxorubicin)具有荧光特性，在激发光的照射下，容器中的pH响应型的双药Dox-Exjade在水解前未产生荧光，水解后产生荧光。
如图2所示，根据阿霉素单体的荧光特性，采用透析法测定pH响应型的双药Dox-Exjade在体外的释放情况。称量等量的pH响应型的双药Dox-Exjade分别用PBS(pH＝7.4)溶解，置于透析袋中，之后将两组pH响应型的双药Dox-Exjade放入分别装有醋酸盐缓冲液(pH＝5)和PBS缓冲液(pH＝7.4)的棕色瓶中，避光放于37℃摇床，转速100r/min，并于设定时间点取样。所取样本在500nm激发光处测其荧光(600nm)强度，根据阿霉素标准曲线计算各个时间点的累积药物释放率。由图2结果可知，随着时间的延长，其中一组pH响应型的双药Dox-Exjade在酸性条件下能够不断水解、释放并发出荧光，另一组pH响应型的双药Dox-Exjade在中性条件下水解释放量很少，几乎检测不到荧光。
利用氢氟酸刻蚀法制备Ti3C2纳米片。
采用氢氟酸水溶液刻蚀Ti3AlC2母材，刻蚀去除Ti3AlC2母材中的铝原子层。刻蚀后，采用去离子水反复清洗MXene颗粒，彻底去除溶液中的Al3+，反复清洗，至上清液pH值>5。再次离心后，将多层MXene颗粒分散在有机溶剂(NMP，IPA或DMF)中，采用探头超声进行预剥离，在水浴中对已预剥离的MXene分散液进行彻底剥离，调节水浴超声的时间、离心过程的转速和时间，制备不同尺寸的MXene纳米材料，将所得样品以1mg/ml的浓度保存于去离子水溶液(4℃)。
如图3a-3d所示，采用TEM(FEI Tecnai G2 spirit，80kv)测定Ti3C2纳米片的形态和尺寸。结果表明，上述方法成功的制备出碳化钛MXene纳米片，且碳化钛MXene纳米片的外观呈球形，形态分布均匀，粒径2.8±1.6nm。如图3e所示，采用高分辨率TEM表征碳化钛MXene纳米片，显示碳化钛MXene纳米片晶体(041)平面的0.224nm的晶格条纹。
将碳化钛MXene纳米片分散在IPA中并滴在Si/SiO2衬底上，通过AFM测量碳化钛MXene纳米片，如图4a-4b所示，获得碳化钛MXene纳米片的形态信息和厚度信息，图4b为图4a所示线条的高度剖面图，由此可见，碳化钛MXene纳米片的厚度不超过8nm，其中厚度最高峰从左往右分布分别是Line 5、Line 3、Line 2、Line 1和Line 4。
制备用于癌症治疗的智能光纳米药物。
提供100ml浓度为100μg/ml的碳化钛MXene的PBS溶液，向该碳化钛MXene的PBS溶液中添加100mg双药Dox-Exjade，将混合溶液搅拌12h后冷却，制得用于癌症治疗的智能光纳米药物(也称为“MXene@Dox-Exjade”)。
如图5a-5b所示，将荷瘤小鼠分成三组，分别注射生理盐水、PVP包埋的碳化钛MXene(Ti3C2纳米片)和PVP包埋的MXene@Dox-Exjade，三组均采用激光照射十分钟，测定小鼠照射部位温度随时间变化的曲线(10min时从上往下三条曲线依次为MXene@Dox-Exjade组、碳化钛MXene组和生理盐水组)。结果显示，PVP包埋的碳化钛MXene组和PVP包埋的MXene@Dox-Exjade组均出现较强的光热效果。
如图5c-5d所示，将荷瘤小鼠分成三组，分别注射生理盐水、Exjade、Dox、双药Dox-Exjade、碳化钛MXene(同时接受近红外光照射)和MXene@Dox-Exjade(同时接受近红外光照射)。按天测量荷瘤小鼠的肿瘤体积大小，其中，图d中第15天从上往下的曲线依次对应Exjade、Saline、Dox-Exjade、Ti3C2+NIR和Ti3C2@Dox-Exjade+NIR。结果显示，相比于其他组，Ti3C2@Dox-Exjade+NIR组具有显著的抑制肿瘤生长的效果。
用于癌症治疗的智能光纳米药物的细胞试验。
将HCT116(结肠癌细胞)种在96孔板(2×104细胞)中，在完全培养基中培养12h后，细胞培养基替换为100mL含有不同浓度的上述实施例制备的碳化钛MXene@Dox-Exjade的DMEM培养基(内部Ti3C2纳米片的浓度为0、6.25、12.5、25、50和100PPM)，重复四个样本，两个做近红外光照射，另外两个不经过照射，24h后用CCK-8法测定细胞活力，不经任何处理将细胞活力归一化至对照组，计算细胞生长抑制率：细胞活力(％)＝(处理组细胞活力平均值/对照组细胞活力平均值)×100％。结果如图6所示，经过近红外光照射的实验组相比于未经过红外光照射实验组，肿瘤细胞活力大大降低，表明本发明用于癌症治疗的智能光纳米药物对于HCT116细胞具有显著的抑制活力效果。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种用于癌症治疗的智能光纳米药物及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供碳化钛MXene和双药Dox-Exjade，将所述碳化钛MXene和双药Dox-Exjade添加到PBS中搅拌4～24h，制得用于癌症治疗的智能光纳米药物。
2.如权利要求1所述的用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，其特征在于，所述双药Dox-Exjade的制备过程如下：
制备中间产物：提供浓度为5～40mg/ml的Exjade水溶液，向所述Exjade水溶液中添加己二酸二酰肼并搅拌溶解，将Exjade水溶液调pH至4.0～5.0后向其中添加EDC·HCl，搅拌2～12h制得初级反应液，将初级反应液调pH至6.5～7.5后用去离子水充分透析，冻干得中间产物；
制备双药Dox-Exjade：将盐酸阿霉素溶于DMSO后加入无水三乙胺制得阿霉素溶液，取中间产物溶于甲酰胺制得中间产物的甲酰胺溶液，向中间产物的甲酰胺溶液中加入阿霉素溶液，避光条件下搅拌24～72h，去离子水透析、冻干制得双药Dox-Exjade；
其中，EDC·HCl、Exjade及己二酸二酰肼的质量之比为1:5～20:6～24，所述盐酸阿霉素与中间产物的质量之比为1～3:1。
3.如权利要求2所述的用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，其特征在于，在制备中间产物过程中，称取200mg的Exjade溶于20ml去离子水得到Exjade水溶液，向所述Exjade水溶液中添加220mg己二酸二酰肼并搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸溶液调pH至4.5后向其中添加24mg EDC·HCl，室温下搅拌4小时；
反应结束后用0.1mol/L的氢氧化钾溶液调pH至7.0，去离子水透析，冻干得中间产物。
4.如权利要求2所述的用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，其特征在于，在制备双药Dox-Exjade过程中，称取150mg中间产物溶于50ml甲酰胺制得中间产物的甲酰胺溶液，向中间产物的甲酰胺溶液中加入阿霉素溶液，避光条件下室温搅拌48小时；
所述盐酸阿霉素与中间产物的质量之比为1:1。
5.如权利要求1所述的用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，其特征在于，所述碳化钛MXene的制备过程如下：
刻蚀：提供MAX母材并用氢氟酸刻蚀，刻蚀后采用去离子水反复清洗MXene颗粒至上清液pH值大于5，离心、收集沉淀，得到多层MXene颗粒；
超声：将多层MXene颗粒分散在有机溶剂中，依次采用探头超声、水浴超声进行剥离，制得碳化钛MXene。
6.如权利要求5所述的用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，其特征在于，在超声过程中，所述探头超声或者水浴超声的时间为45～50h，所述探头超声或者水浴超声的功率为340～380W。
7.如权利要求5所述的用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，其特征在于，在超声过程中，水浴超声结束后，将剥离液进行离心收集沉淀，制得碳化钛MXene；
所述离心的转速为8000～10000rpm，所述离心的时间为20～40min。
8.如权利要求1所述的用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法，其特征在于，所述碳化钛MXene的化学式为Ti3C2或者Ti2C。
9.如权利要求1-8任一项所述的用于癌症治疗的智能光纳米药物的制备方法在制备抗肿瘤药物上的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114804106A (zh) * 2022-05-18 2022-07-29 中国科学技术大学 碳化钒钛MXene材料及其制备方法和应用
CN115475242A (zh) * 2021-06-16 2022-12-16 中国科学院过程工程研究所 一种非侵入式复合光热敷料及其制备方法和在肿瘤靶向治疗中的应用

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115475242A (zh) * 2021-06-16 2022-12-16 中国科学院过程工程研究所 一种非侵入式复合光热敷料及其制备方法和在肿瘤靶向治疗中的应用
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