CN114641478B - 吡唑并嘧啶类化合物的制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡唑并嘧啶类化合物的制备方法，本发明还公开了式(I)化合物及其中间体化合物的制备方法。
Description
本申请主张如下优先权
CN201911045269.0，申请日2019-10-30。
技术领域
本发明涉及一种吡唑并嘧啶类化合物的制备方法，本发明还涉及式(I)化合物及其中间体化合物的制备方法。
背景技术
蛋白激酶与细胞的增殖、分化、代谢、凋亡等密切相关。蛋白激酶的致癌形式在多种不同的人类肿瘤类型中大量表达，并且对一些特定的激酶抑制剂产生高度响应。其中，间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是属于胰岛素受体超家族的一种受体酪氨酸激酶(RTK)，主要表达于中枢和周边神经系统中，在神经系统的正常发育和功能中发挥作用，在大量临床前和临床研究中得到了广泛研究。ALK是在一类间变性大细胞淋巴瘤(Anaplastic large cell lymphoma，ALCL)中作为一种由于染色体易位而导致的持续活化的致癌形式被首先发现的，其是由正常表达的蛋白核磷酸NPM的N端与ALK激酶结构域发生融合而形成的融合蛋白NPM-ALK。目前，多种ALK融合蛋白已被鉴定，并被认为是一些肿瘤(如炎症性肌纤维母细胞瘤)的强力致癌驱动因子，因此ALK融合蛋白也成为癌症治疗干预的重要靶标。目前已经有多种ALK抑制剂已经进入了临床试验并获准上市。其中，Crizotinib(克唑替尼)已于2011年获得批准，用于ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。2014年，Ceritinib(赛立替尼)已被批准用于治疗ALK阳性的转移性NSCLC患者。尽管ALK抑制剂在最初的临床中被证明有效，但在治疗的患者中总是观察到复发，出现了ALK获得性耐药突变。其中，脑转移瘤的出现是克唑替尼治疗患者疾病复发的一个明显原因。
原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin-related kinase，Trk)是一类神经生长因子受体(NGF)，高度表达于神经细胞中。Trk家族由高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A(tropomyosin-related kinase A，TrkA)、原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)、原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)组成，分别编码NTRK1、NTRK2和NTRK3，共涉及NGF、BDNF、NT-4和NT-3等4个配体，通过调节PI3K-AKT、RAS-RAF-ERK、PLCγ-PKC等主要信号通路，广泛参与了细胞的增殖、分化、存活以及神经元生长等重要生理活动。持续活化的致癌形式的Trk最早是做为致癌融合基因(TPM3-NTRK1)从结直肠癌中被首先发现的。致癌Trk基因融合不需要配体激活就可以促进癌细胞增殖、影响癌症相关的下游信号通路，如：ERK和AKT等。靶向TRK基因融合的药物如Entrectinib(RXDX-101)和Larotrectinib(LOXO-101)，在最初的临床中也被证明有效。但是，在持续作用下，治疗的患者中也产生了获得性耐药突变。新的靶向TRK基因融合的药物如TPX-0005和LOXO-195部分解决了耐药突变问题。
Ros1激酶是一类受体酪氨酸激酶，其对正常的生理功能具有重要的影响。持续活化的致癌形式的Ros1融合蛋白在多种人类癌症中也被发现，其中包括胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、结直肠癌等。靶向Ros1融合蛋白的多种药物，如克唑替尼，以及在临床上被证实有效，但是持续给药后，也在患者中发现了获得性耐药突变。
因此，对于一些癌症的临床治疗，迫切需要一类针对多种致癌性融合激酶及其突变具有抑制作用的化合物。
发明内容
本发明提供了式(I)化合物的制备方法，
其包含如下步骤：
步骤1：使式1-3化合物、式1B化合物和式1C化合物反应以获得式1-4化合物，
步骤2：使式14化合物反应以获得式1-5化合物，
步骤3：使式1-5化合物反应以获得式1-6化合物，
其中，
R1选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CH3和OCH3；
R2选自H、F、Cl、Br和I。
本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的制备方法，其包含如下步骤：步骤1：使式1-3化合物、式1B化合物和式1C化合物反应以获得式1-4化合物，
步骤2：使式1-4化合物反应以获得式1-5化合物，
步骤3：使式1-5化合物反应以获得式1-6化合物，
其中，
R1选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CH3和OCH3；
R2选自H、F、Cl、Br和I；
试剂A选自苯甲酸、盐酸、醋酸和氯化锌；
溶剂B选自烷烃类溶剂和卤代烷烃类溶剂；
还原剂C选自硼氢化钠、四氢铝锂、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化锂；
试剂D选自三苯基膦和三正丁基膦；
试剂E选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯和偶氮二甲酰二哌啶；
溶剂F选自醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂和腈类溶剂。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中：
R1选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、COOH、CH3和OCH3；
R2选自H、F、Cl、Br和I；
试剂A选自苯甲酸、盐酸、醋酸和氯化锌；
溶剂B选自二氯甲烷和氯仿；
还原剂C选自硼氢化钠和四氢铝锂；
试剂D选自三苯基膦；
试剂E选自偶氮二甲酸二异丙酯；
溶剂F选自四氢呋喃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，R1选自OCH3。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，R2选自F。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其包含如下反应路线：
酸G选自盐酸/乙酸乙酯、盐酸/甲醇、三氟乙酸和盐酸/甲基叔丁基醚；
溶剂H选自酯类溶剂、醇类溶剂、卤代烷烃类溶剂和醚类溶剂；
碱I选自N，N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯和三乙胺；
溶剂J选自砜类溶剂、酰胺类溶剂和醇类溶剂；
试剂K选自三甲基氯硅烷/碘化钠、三甲基碘硅烷和三溴化硼；
溶剂L选自腈类溶剂和卤代烷烃类溶剂；
碱M选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、叔丁醇钾、三甲基硅醇钾和三乙胺/氯化锂；
溶剂N选自醇类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂；
缩合剂O选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三氮唑、羰基二咪唑和1-正丙基磷酸酐；
碱P选自N，N-二异丙基乙基胺和三乙胺；
溶剂Q选自醚类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂和酰胺类溶剂；
缩合剂R选自三正丁基膦/偶氮二甲酰二哌啶、三苯基膦/偶氮二甲酸二甲酯和三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯；
溶剂S选自醚类溶剂、腈类溶剂和卤代烷烃类溶剂。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中：
酸G选自盐酸/乙酸乙酯(4M)、盐酸/甲醇(4M)和盐酸/甲基叔丁基醚(4M)；
溶剂H选自乙酸乙酯、甲醇和甲基叔丁基醚；
碱I选自N，N-二异丙基乙基胺和三乙胺；
溶剂J选自二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和正丁醇；
试剂K选自三甲基氯硅烷/碘化钠、三甲基碘硅烷和三溴化硼；
溶剂L选自乙腈和二氯甲烷；
碱M选自氢氧化钠；
溶剂N选自甲醇；
缩合剂O选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三氮唑和1-正丙基磷酸酐；
碱P选自N，N-二异丙基乙基胺；
溶剂Q选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺；
缩合剂R选自三正丁基膦/偶氮二甲酰二哌啶和三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯；
溶剂S选自2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和四氢呋喃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，溶剂B选自二氯甲烷和氯仿；
溶剂F选自2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃；
溶剂H选自乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、二氧六环和甲基叔丁基醚；
溶剂J选自二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇和正丁醇；
溶剂L选自乙腈和二氯甲烷；
溶剂N选自甲醇、四氢呋喃和乙腈；
溶剂Q选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺；
溶剂S选自2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-4的步骤1中，向反应体系中投料时，控制反应体系温度范围为5±5℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-4的步骤1中，试剂投料完毕后，控制反应体系温度范围为25±5℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-3与化合物1B的摩尔比为1∶0.2～0.5。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-3与化合物1C的摩尔比为1∶1.2～1.5。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-3与试剂A的摩尔比为1∶0.2～0.5。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-5的步骤2中，控制反应体系温度范围为10±5℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-5的步骤2中，试剂投料完毕后，反应时间为2±1小时。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-6的步骤3中，向反应体系中投料时，控制反应体系温度范围为15±5℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-6的步骤3中，试剂投料完毕后，控制反应体系温度范围为25±5℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-5与试剂D的摩尔比为1∶1.1～1.3。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-5与试剂E的摩尔比为1∶1.1～1.5。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-7的步骤中，向反应体系中投料时，控制反应体系温度范围为5±5℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-7的步骤中，试剂投料完毕后，控制反应体系温度范围为25±5℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-6与酸G的摩尔比为1∶10～15。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-9的步骤中，试剂投料完毕后，控制反应体系温度范围为70±5℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-7与化合物1-8的摩尔比为1∶0.8～1。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-10的步骤中，试剂投料完毕后，控制反应体系温度为20±5℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-9与试剂K的摩尔比为1∶3。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-10与碱M的摩尔比为1∶4。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备化合物1-13的步骤中，控制反应体系温度范围为20±5℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-11与缩合剂O的摩尔比为1∶1.1～1.3。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-11与化合物12的摩尔比为1∶1.0～1.3。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-11与碱P的摩尔比为1∶2.5～5.0。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，制备式(I)化合物步骤中，控制反应体系温度范围为20±10℃。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其中，化合物1-13与缩合剂R的摩尔比为1∶1.3～2.0。
本发明还提供了下式化合物：
本发明还涉及上述式1-4化合物、或式1-5化合物、或式1-6化合物、或式1-7化合物、或式1-9化合物、或式1-10化合物、或式1-11化合物、或式1-3化合物作为中间体在制备式(I)化合物中的用途。
本发明还涉及上述制备方法得到的式(I)化合物及其中间体，在制备治疗与Trk、ALK和Ros1激酶相关疾病的药物中的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述药物是用于治疗实体瘤的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
术语“醚类溶剂”包括但不限于乙醚、甲基乙基醚、二丙醚、二丁醚、1，4-二氧六环、呋喃、甲基呋喃、四氢呋喃。
术语“酰胺类溶剂”包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺。
术语“砜类溶剂”包括但不限于二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜、2，4-二甲基环丁砜。
术语“酯类溶剂”包括但不限于乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸己酯、乙酸苯酯。
术语“腈类溶剂”包括但不限于乙腈。
术语“醇类溶剂”包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、癸醇、正十二醇、环戊醇、环己醇、苯甲醇、苯乙醇。
术语“烷烃类溶剂”包括但不限于石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、异辛烷。
术语“卤代烷烃类溶剂”，例如一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。又例如本发明化合物及其绝对构型可以通过活性来确定。本发明式(I)化合物SFC的检测仪器和方法与申请号为PCT/CN2020/111795的专利申请中一致，保留时间一致，也可以确认其绝对构型。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；eq代表当量、等量；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Boc代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；r.t.代表室温；Rt代表保留时间；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；PPh3代表三苯基膦。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本发明给出的合成式(I)化合物及其中间体的工艺，有益效果为：原料价格便宜易得，克服分离纯化困难以及不易工业化等缺点。
具体地：
1)本发明制备式(I)化合物方法原料为常规或常见试剂，在市场上容易获得且价格低廉；
2)采用手性天然产物为原料引入手性中心，避免了拆分工艺，大大降低了分离成本，提高了反应的原子经济性，减少了反应废物的排放，同时得到的式(I)化合物具有高的光学纯度；
3)制备化合物时反应条件温和、易控制、后处理简单，固体产物直接析出，经简单重结晶就可得纯度较高的产物，收率高，较易工业化。
因此，本发明在制备式(I)化合物及其中间体方面，具有很高的工业应用价值和经济价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式(I)化合物的制备
步骤1：化合物1B的合成
将二氯甲烷(2000mL)，化合物1A(200g，789.46mmol，1eq，EE：99.80％)加入预先准备好的干净3000mL反应瓶中，开始搅拌。将温度降至0～5℃，然后将咪唑(161.23g，2.37mol，3eq)加入反应体系中。将三甲基氯硅烷(214.42g，1.97mol，250.49mL，2.5eq)缓慢的滴加到反应体系中，并控制温度在0～5℃范围内。将温度升至25～28℃反应2小时。向反应体系中加入甲基叔丁基醚(2000mL)，搅拌分钟，有固体产生；过滤，滤饼用500mL甲基叔丁基醚淋洗一次；合并有机相，依次用水(1000mL*3)，饱和食盐水(1000mL*1)洗涤；有机相用无水硫酸钠，干燥15分钟；过滤，滤液在40℃下进行减压旋蒸，得到化合物1B(250g，0.768mol，97.28％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.53(m，2H)，7.49-7.36(m，3H)，7.34-7.28(m，6H)，4.14-4.11(m，1H)，2.89-2.79(m，2H)，1.69-1.65(m，3H)，1.47-1.41(m，1H)，0.00(s，9H)；LCMS m/z＝326.1[M+H]+。
化合物1A：SFC(柱子：Chiralpak AD-3，3μm，0.46cmid×15cmL；流动相：A(CO2)和B(MeOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝10～40％，6min；流速：2.5mL/min；波长：220nm；压力：1500psi，Rt＝2.843min，手性异构体过量99.80％。
化合物1B：SFC(柱子：Chiralpak AD-3，3μm，0.46cmid×15cmL；流动相：A(CO2)和B(MeOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝10～40％，6min；流速：2.5mL/min；波长：220nm；压力：1500psi，Rt＝1.368min，手性异构体过量99.46％。
步骤2：化合物1-2的合成
在50L夹套釜中，置换氮气三次，微弱的氮气流下，向50L釜中加入N，N-二甲基甲酰胺(7500mL，5V)，然后加入化合物1-1(1.5lg，1eq)，碳酸钾(1509g，1.5eq)，四丁基醋酸铵(4.35kg，2eq)，3，3-二甲氧基丙烯(1.125kg，1.5eq)，最后加入醋酸钯(114g，0.07eq)，夹套釜外浴温度设置为100℃，当釜内温度加热至90℃时，观察到有放热现象，釜内温度迅速升温(2～3分钟)至115℃，随后温度开始稳定，接着温度开始下降至93℃，反应1.5小时。将体系降温，当温度降至30℃时，将体系过滤，滤饼用N，N-二甲基甲酰胺(3L)淋洗，得到含有化合物1-2的滤液，直接用于下一步。
步骤3：化合物1-3的合成
将水(3L)加入到上述含有化合物1-2的滤液体系中(控制温度25～30℃)，然后加入盐酸(2M，6L)并控制温度25～30℃，调pH＝2～3，在25℃下反应4～6小时。然后将反应体系用碳酸氢钠固体调至pH＝7，然后体系用甲基叔丁基醚(10L*2)萃取，甲基叔丁基醚(5L*1)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(7.5L*2)洗涤，干燥，浓缩得粗品。向粗品里加入正庚烷(2L)和甲基叔丁基醚(200mL)打浆，在25℃下搅拌30分钟后过滤收集滤饼，得到化合物1-3(620g，3.42mol，47.01％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.08(d，J＝2.8Hz，1H)，7.62(d，J＝16Hz，1H)，7.56(dd，J＝3.2，8.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝7.6，16Hz，1H)，4.03(s，3H)；LCMS m/z＝182.0[M+H]+。
步骤4：化合物1-4的合成
将化合物1B(179.7g，0.55mol，0.2eq)加入预先准备好的5L三口反应瓶中，加入二氯甲烷(2.5L)，开始搅拌；将温度降至0～5℃后，加入化合物1-3(500g，2.76mol，1eq)，再加入苯甲酸(67.17g，0.55mol，84262μL，0.2eq)，搅拌0.5小时后，在0～10℃下加入N-叔丁基羟基胺(441g，3.31mol，1.2eq)，然后在25℃下搅拌1小时，得到含有化合物1-4的反应液。反应液直接用于下一步。
步骤5：化合物1-5的合成
向上述含有化合物1-4的反应体系中加入水(1.25L)，然后在10～15℃下将硼氢化钠(135.73g，3.59mol，1.3eq)分批次加入反应体系中(有大量气泡产生)，反应2小时。向反应体系中加入100mL饱和氯化铵，将反应淬灭后过滤，母液进行分液萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2L)清洗一次，合并两次水相用二氯甲烷(2L)萃取一次，合并两次的有机相，用饱和食盐水(2L)洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥后旋干。将粗品拌样，用柱层析纯化，正庚烷∶乙酸乙酯＝7∶1～1∶1，TLC(石油醚：乙酸乙酯)＝1∶1，Rf＝0.40，得到化合物1-5(650g，2.05mol，74.45％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.67-7.64(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，5.46-5.42(m，1H)，3.94(s，3H)，3.86-3.71(m，2H)，2.95(s，1H)，2.24-2.14(m，1H)，2.08-2.00(m，1H)，1.42(s，9H)；LCMSm/z＝317.3[M+H]+。SFC(柱子：Chiralpak IC-3，3μm，0.46cm id×15cm L；流动相：A(CO2)和B(MeOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝10～40％，6min；流速：2.5mL/min；波长：220nm；压力：1500psi，Rt＝2.016min，手性异构体过量91.04％。
步骤6：化合物1-6的合成
在3L三口瓶中将化合物1-5(500g，1.58mol，1eq)溶于四氢呋喃(2.5L)中，再加入三苯基膦(497.9g，1.90mol，1.2eq)，置换氮气三次，开始降温，在10～20℃下滴加偶氮二甲酸二异丙酯(478.9g，2.37mol，1.5eq)，自然升温到25℃搅拌1小时。将体系直接浓缩，得粗品1450g。然后将粗品用甲基叔丁基醚∶正庚烷＝1∶1(1500mL)，在25℃下打浆，搅拌6小时，然后过滤，除去滤饼(三苯基氧膦)，滤液再浓缩干。得到粗品化合物1-6(780g，粗品)，直接用于下一步。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝3.2Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)，5.38-5.35(m，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.94(s，3H)，3.89-3.82(m，1H)，2.84-2.76(m，1H)，2.12-2.03(m，1H)，1.50(s，9H)；LCMS m/z＝299.3[M+H]+。
步骤7：化合物1-7的合成
将上步中的化合物1-6(780g，1.58mol，1eq)溶于乙酸乙酯(500mL)中，然后将此溶液在0～10℃滴加到预先准备好的盐酸乙酸乙酯(4M，3.96L，15.8mol，10eq)中，自然升温至25℃搅拌3小时。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯500mL淋洗两次(氮气保护，产品易吸潮)，得到化合物1-7(340g，1.45mol，91.67％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.81-7.79(m，1H)，5.21(t，J＝8.0Hz，1H)，4.60-4.54(m，1H)，4.40-4.32(m，1H)，4.04(s，3H)，2.96-2.80(m，2H)；LCMS m/z＝199.3[M+H]+。
SFC(柱子：Chiralpak AD-3，3μm，0.46cm id×15cm L；流动相：A(CO2)和B(MeOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝10～40％，6min；流速：2.5mL/min；波长：220nm；压力：1500psi，Rt＝1.950min，手性异构体过量89.46％。
步骤8：化合物1-9的合成
将化合物1-7(1800g，7.67mol，1eq)溶于N-甲基吡咯烷酮(9000mL，5V)中，然后加入N，N-二异丙基乙基胺(2475g，19.15mol，2.5eq)，然后再加入化合物1-8(1436.5g，6.37mol，0.83eq)，置换氮气三次后，开始升温至70℃(内温)反应16小时。将体系降温至25℃后，与另外三批反应体系(600g、700g和1800g)合并处理，向合并后的体系中加入乙酸乙酯(24.5L，5V)，然后在加入水(24.5L，5V)，搅拌30分钟后，静置分层，分出水相，再用(乙酸乙酯24.5L，5V)萃取一次，合并有机相，然后有机相用饱和食盐水(24.5mL，5V)洗涤两次后，干燥，过滤浓缩得粗品。然后粗品用(乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶3，24.5L，5V)，在25℃下打浆搅拌3小时后，过滤，滤饼用乙酸乙酯∶正庚烷＝1∶5(4.9L*2)淋洗，收集滤饼，干燥，然后将滤饼用异丙醇(24.5L，5V)加热至80℃搅拌溶解，搅拌1小时后(未全溶解)，开始降温至50℃，趁热过滤，收集滤液，滤液浓缩干燥后得到化合物1-9(3.90kg，10.07mol，48.22％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.92(d，J＝3.2Hz，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.06(dd，J＝5.2，8.8Hz，1H)，4.33-4.24(m，2H)，4.22-4.18(m，1H)，4.01(s，3H)，3.93-3.87(m，1H)，2.94-2.90(m，1H)，2.36-2.30(m，1H)，1.27(t，J＝6.8Hz，3H)；LCMS m/z＝388.3[M+H]+。
SFC(柱子：Chiralpak AD-3，3μm，0.46cmid×15cm L；流动相：A(CO2)和B(EtOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝10～40％，6min；流速：2.5mL/min；波长：220nm；压力：：1500psi，Rt＝2.624min，手性异构体过量97.94％。
步骤9：化合物1-10的合成
将化合物1-9(1.925kg，4.969mol，1eq)用乙腈(9625mL)溶解，然后加入碘化钠(2.23kg，14.9mol，3eq)，然后氮气置换3次，开始加入三甲基氯硅烷(1.62kg，14.9mol，3eq)，在25℃下反应16小时。然后与另外一批反应体系(1.925kg)合并处理，将合并后的体系缓慢倒入至预先配置好的碳酸氢钠(1.69kg，2eq)和硫代硫酸钠(845g)的水溶液(58.5L，15V)中，搅拌悬浊液1小时后过滤，滤饼用水(2L)淋洗，然后滤饼用乙酸乙酯(15.6L，4V)打浆，在25℃下搅拌3小时后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(3.9L，1V)淋洗，然后收集滤饼用油泵减压干燥得到化合物1-10(3.25kg，8.71mol，87.60％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.69(d，J＝7.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.38(t，J＝3.2Hz，1H)，7.10(d，J＝5.6，1H)，5.79-5.75(m，1H)，4.26-4.19(m，3H)，2.98-2.90(m，1H)，2.35-2.29(m，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS m/z＝374.3[M+H]+。
SFC(柱子：Chiralpak AD-3，3μm，0.46cmid×10cmL；流动相：A(CO2)和B(iPrOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝10～40％，5min；流速：4.0mL/min；波长：220nm；压力：100bar，Rt＝2.30min，手性异构体过量98.66％。
步骤10：化合物1-11的合成
将化合物1-10(1.6kg，4.29mol，1eq)用甲醇(8L，5V)溶解，然后加入氢氧化钠(5.7L，3M，17.14mol，4eq)，在60℃下反应1小时。将体系降温至25℃后，与另外一批反应体系(1.6kg)合并处理，向合并后的体系中加入盐酸(14L，3M)搅拌1小时后，过滤，滤饼用水(2L)淋洗，然后滤饼用乙腈(16L，5V)打浆，在18℃下搅拌1小时，然后过滤，滤饼用乙腈淋洗，收集滤饼，用烘箱在45℃下干燥得到化合物1-11(2.9kg，8.40mol，98.01％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.95(d，J＝7.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.48(t，J＝3.2Hz，1H)，7.03(d，J＝5.6，1H)，5.70-5.67(m，1H)，4.20-4.17(m，1H)，3.93-3.89(m，1H)，2.76-2.74(m，1H)，2.26-2.23(m，1H)；LCMS m/z＝346.2[M+H]+。
SFC(柱子：Chiralpak AD-3，3μm，0.46cm id×10cm L；流动相：A(CO2)和B(MeOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝10～40％，5min；流速：4.0mL/min；波长：220nm；压力：100bar，Rt＝3.51min，手性异构体过量98.08％。
步骤11：化合物1-13的合成
在5L三口烧瓶中，将化合物1-11(430.00g，1.245mol，1eq)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(520.88g，1.37mol，1.1eq)和化合物1-12(169.29g，1.37mol，1.1eq)加入到N，N-二甲基甲酰胺(2.15L，5V)中，并搅拌均匀。形成的白色悬浊液用氮气置换三次后，将N，N-二异丙基乙基胺(563.29g，4.36mol，3.5eq)滴加到上述溶液中(控制滴加温度在15～25℃)，并继续反应12小时，白色悬浊液缓慢变成浅黄色澄清溶液。向上述反应液中加入饱和氯化铵溶液(43.5mL)淬灭反应，然后与另外两批反应(430.00g和430.00g)合并处理，将合并后的反应液减压浓缩至干，控制温度55～60℃。将残留物用二氯甲烷(2510mL)溶解稀释后，加入100～200目硅胶(5277.48g)拌样并旋干。该样品经过柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝0～50％)后得到粗产品2150.23g。将柱层析后的粗产品加到乙腈(3890mL)中，在15～20℃剧烈搅拌2小时。垫滤布过滤，滤饼用乙腈充分淋洗两次，每次500mL。滤饼在45～55℃下，真空干燥后得到化合物1-13(1040.00g，2.51mol，67.18％收率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.80(s，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.35(s，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78-5.74(m，1H)，4.36-4.31(m，1H)，4.02-3.96(m，1H)，3.69-3.66(m，1H)，3.59-3.56(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，0.95-0.80(m，3H)，0.67-0.62(m，1H)；LCMS m/z＝415.3[M+H]+。
步骤12：式(I)化合物的合成
在5L三口烧瓶中，将化合物1-13(345.00g，0.83mol，1eq)加入到四氢呋喃(3.45L，10V)中，并搅拌均匀。形成的白色悬浊用氮气置换三次后，将三正丁基膦(252.66g，1.25mol，1.5eq)滴加到上述溶液中。在氮气保护下，再将偶氮二甲酰二哌啶(315.08g，1.25mol，1.5eq)加入到反应液中(控制滴加温度在10～30℃)，并在10～25℃继续反应3小时。反应完成后，与另外两批反应(345.00g和345.00g)合并处理，将合并后的反应液过滤，并用四氢呋喃(500mL)淋洗滤饼。滤液减压浓缩至约4L。将浓缩液加入到分液器中，并加入乙酸乙酯4.15L，搅拌5分钟后，加入去离子水4.14L。剧烈搅拌10分钟后，静置分层。分出有机相，并用稀盐酸溶液(4.16L，1M)洗涤两次，用饱和食盐水(4.16L)洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩得到粗品。然后将粗品加入到乙醇(2560mL)中，并在15～20℃剧烈搅拌16小时。垫滤布过滤，滤饼用乙醇淋洗两次，每次500mL。滤饼在45～55℃下，真空干燥后得到式(I)化合物(815.05g，2.06mol，81.93％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.42(d，J＝7.6Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.97(d，J＝2.8Hz，1H)，7.59-7.57(m，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.11(t，J＝8.4Hz，1H)，4.88(d，J＝10.8Hz，1H)，4.53(t，J＝8.0Hz，1H)，.33.97-3.90(m，1H)，3.84(d，J＝10.8Hz，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.60-2.46(m，1H)，2.39-2.33(m，1H)，1.48-1.42(m，1H)，0.95-0.90(m，1H)，0.87-0.81(m，1H)；LCMS m/z＝397.3[M+H]+。
SFC(柱子：Chiralcel OD-3，3μm，0.46cmid×10cmL；流动相：A(CO2)和B(MeOH，含0.05％异丙胺)；梯度：B％＝5～40％，5min；流速：4.0mL/min；波长：220nm；压力：100bar，Rt＝2.14min，手性异构体过量98.98％。
Claims (30)
1.式(Ⅰ)化合物的制备方法，
其包含如下步骤：
步骤1：使式1-3化合物、式1B化合物和式1C化合物反应以获得式1-4化合物，
步骤2：使式1-4化合物反应以获得式1-5化合物，
步骤3：使式1-5化合物反应以获得式1-6化合物，
以及
其中，
试剂A选自苯甲酸、盐酸、醋酸和氯化锌；
溶剂B选自烷烃类溶剂和卤代烷烃类溶剂；
还原剂C选自硼氢化钠、四氢铝锂、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化锂；
试剂D选自三苯基膦和三正丁基膦；
试剂E选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二叔丁酯和偶氮二甲酰二哌啶；
溶剂F选自醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂和腈类溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其包含如下反应路线：
酸G选自盐酸/乙酸乙酯、盐酸/甲醇、三氟乙酸和盐酸/甲基叔丁基醚；
溶剂H选自酯类溶剂、醇类溶剂、卤代烷烃类溶剂和醚类溶剂；
碱I选自N,N-二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸铯、氟化铯和三乙胺；
溶剂J选自砜类溶剂、酰胺类溶剂和醇类溶剂；
试剂K选自三甲基氯硅烷/碘化钠、三甲基碘硅烷和三溴化硼；
溶剂L选自腈类溶剂和卤代烷烃类溶剂；
碱M选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、叔丁醇钾、三甲基硅醇钾和三乙胺/氯化锂；溶剂N选自醇类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂；
缩合剂O选自2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三氮唑、羰基二咪唑和1-正丙基磷酸酐；
碱P选自N,N-二异丙基乙基胺和三乙胺；
溶剂Q选自醚类溶剂、腈类溶剂、卤代烷烃类溶剂和酰胺类溶剂；
缩合剂R选自三正丁基膦/偶氮二甲酰二哌啶、三苯基膦/偶氮二甲酸二甲酯和三苯基膦/偶氮二甲酸二乙酯；
溶剂S选自醚类溶剂、腈类溶剂和卤代烷烃类溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，
溶剂B选自二氯甲烷和氯仿；
溶剂F选自2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃；
溶剂H选自乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、二氧六环和甲基叔丁基醚；
溶剂J选自二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、异丙醇和正丁醇；
溶剂L选自乙腈和二氯甲烷；
溶剂N选自甲醇、四氢呋喃和乙腈；
溶剂Q选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺；
溶剂S选自2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，制备化合物1-4的步骤1中，向反应体系中投料时，控制反应体系温度范围为5±5℃。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，制备化合物1-4的步骤1中，试剂投料完毕后，控制反应体系温度范围为25±5℃。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，化合物1-3与化合物1B的摩尔比为1：0.2～0.5。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，化合物1-3与化合物1C的摩尔比为1：1.2～1.5。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，化合物1-3与试剂A的摩尔比为1：0.2～0.5。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，制备化合物1-5的步骤2中，控制反应体系温度范围为10±5℃。
10.根据权利要求2或3所述的制备方法，其中，制备化合物1-5的步骤2中，试剂投料完毕后，反应时间为2±1小时。
11.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，制备化合物1-6的步骤3中，向反应体系中投料时，控制反应体系温度范围为15±5℃。
12.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，制备化合物1-6的步骤3中，试剂投料完毕后，控制反应体系温度范围为25±5℃。
13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，化合物1-5与试剂D的摩尔比为1：1.1～1.3。
14.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，化合物1-5与试剂E的摩尔比为1：1.1～1.5。
15.根据权利要求2所述的制备方法，其中，制备化合物1-7的步骤中，向反应体系中投料时，控制反应体系温度范围为5±5℃。
16.根据权利要求2所述的制备方法，其中，制备化合物1-7的步骤中，试剂投料完毕后，控制反应体系温度范围为25±5℃。
17.根据权利要求2所述的制备方法，其中，化合物1-6与酸G的摩尔比为1：10～15。
18.根据权利要求2所述的制备方法，其中，制备化合物1-9的步骤中，试剂投料完毕后，控制反应体系温度范围为70±5℃。
19.根据权利要求2所述的制备方法，其中，化合物1-7与化合物1-8的摩尔比为1：0.8～1。
20.根据权利要求2所述的制备方法，其中，制备化合物1-10的步骤中，试剂投料完毕后，控制反应体系温度为20±5℃。
21.根据权利要求2所述的制备方法，其中，化合物1-9与试剂K的摩尔比为1：1～3。
22.根据权利要求2所述的制备方法，其中，化合物1-10与碱M的摩尔比为1：4。
23.根据权利要求2所述的制备方法，其中，制备化合物1-13的步骤中，控制反应体系温度范围为20±5℃。
24.根据权利要求2所述的制备方法，其中，化合物1-11与缩合剂O的摩尔比为1：1.1～1.3。
25.根据权利要求2所述的制备方法，其中，化合物1-11与化合物1-12的摩尔比为1：1.0～1.3。
26.根据权利要求2所述的制备方法，其中，化合物1-11与碱P的摩尔比为1：2.5～5.0。
27.根据权利要求2所述的制备方法，其中，制备式(I)化合物步骤中，控制反应体系温度范围为20±10℃。
28.根据权利要求2所述的制备方法，其中，化合物1-13与缩合剂R的摩尔比为1：1.3～2.0。
29.下式化合物：
30.根据权利要求29所述的化合物作为中间体在制备式(I)化合物中的用途。
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Effective date of registration: 20230823 Address after: 210032 No.99, Huakang Road, Jiangbei new district, Nanjing City, Jiangsu Province Applicant after: Nanjing Zaiming Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 210032 No.99, Huakang Road, Jiangbei new district, Nanjing City, Jiangsu Province Applicant before: SIMCERE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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