CN114605301A - 一种制备帕罗韦德中间体的方法 - Google Patents
一种制备帕罗韦德中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114605301A CN114605301A CN202210336154.2A CN202210336154A CN114605301A CN 114605301 A CN114605301 A CN 114605301A CN 202210336154 A CN202210336154 A CN 202210336154A CN 114605301 A CN114605301 A CN 114605301A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- boc
- amino
- pyrrolidinyl
- oxo
- bromoethylamine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 31
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- -1 Boc-amino Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine Chemical compound NCCBr IZQAUUVBKYXMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 13
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HTQMBOWAEPNWLI-IUCAKERBSA-N methyl (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[(3s)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)OC)C[C@@H]1CCNC1=O HTQMBOWAEPNWLI-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 11
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- MLNOWFFHYALTKS-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC(C=O)=CC(CC)=C1O MLNOWFFHYALTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 claims 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 abstract description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 abstract description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 abstract description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明公开了一种制备帕罗韦德中间体(S)‑2‑(Boc‑氨基)‑3‑[(S)‑2‑氧代‑3‑吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，所述方法包括以下步骤：（a）具有保护基的溴乙胺与N‑叔丁氧羰基‑L‑谷氨酸二甲酯反应，制得中间体1；（b）对步骤a制得的中间体1脱保护基，制得中间体2；（c）对步骤b制得的中间体2加碱关环。采用Cbz或Fmoc保护的溴乙胺进行步骤a反应时，对目标产物的选择性较高，无需对中间体1粗品进行纯化，可直接进行步骤b反应。简化了操作。无需要求较低的温度。且步骤b合成的中间体2时，脱苄氧羰基(Cbz)只需用催化量的Pd/C，在一个大气压的氢气下进行，且催化剂可回收套用。脱Fmoc只需用哌啶的N,N‑二甲基甲酰胺溶液。反应条件较为温和。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机合成领域，公开了一种制备帕罗韦德中间体的方法。
背景技术
目前该中间体(S)-2-(BOC-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的制备方法有两种：
制备方法一：EP3835296A1(1)公开的制备方法，具体如下：
本行业普遍采用该制备方法：以L-谷氨酸为起始原料，经过酯化，氨基保护。再与溴乙腈拼接，最后氰基还原，再关环得到目标产物。
然而，其存在缺陷，第二步中用到的溴乙腈为刺激性物料。第三步氰基还原，若采用氢化还原，需用贵金属(PtO2或Pd/C)，在3-5个大气压下进行加氢还原，且催化剂用量较大，为底物的2倍。若采用NaBH4与CoCl2体系还原氰基，一方面硼氢化钠用量较大。另一方面处理反应产生的废水较多，且钴离子属于重金属类污染物，废水需处理达标后才能排放。
制备方法二:Journal of Organic Chemistry,2021,vol.86,#18,p.13104-13110公开的制备方法，具体如下：
制备方法二以制备方法一的中间体1(N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯)做为起始原料，再经历5步反应得到目标产物。虽然5步反应的总收率为86％左右，但工艺路线较长，其中还用到剧毒物四氧化锇进行氧化。难以工业化。
发明内容
为克服上述缺点，本发明的目的在于提供一种制备帕罗韦德中间体的方法。其反应步骤简单，操作方便。
为了达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种制备帕罗韦德中间体 (S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)具有保护基的溴乙胺与N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯反应，制得中间体1；
(b)对步骤a制得的中间体1脱保护基，制得中间体2；
(c)对步骤b制得的中间体2加碱关环。
本发明进一步的设置为：所述N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯与具有保护基的溴乙胺反应之前，在N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯溶液中添加双胺基锂 LiHMDS。
本发明进一步的设置为：所述具有保护基的溴乙胺是N-苄氧羰基-3-溴乙胺；所述中间体1是(2S，4S)-2-(2-N-Cbz-氨基乙基)-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯，所述中间体2是2-(2-氨基乙基)-4-叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯。
本发明进一步的设置为：所述具有保护基的溴乙胺是2-(Fmoc-Amino)乙基溴；所述中间体1是(2S，4S)-2-(2-N-Fmoc-氨基乙基)-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯；所述中间体2是2-(2-氨基乙基)-4-叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯。
本发明进一步的设置为：所述N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯与所述具有保护基的溴乙胺反应后的溶液中依次经过加入甲醇进行淬灭、加预冷的乙酸/THF 溶液进行中和至pH＝7、将反应液转移至饱和食盐水中进行萃取、萃取后的有机层减压脱溶、加入二氯甲烷溶解、加水洗涤、有机层干燥浓缩，从而制得中间体1的。
本发明进一步的设置为：所述中间体2是由中间体1在Pd/C催化下、用氢气反应制得的。
本发明进一步的设置为：在所述氢气置换之前，先用氮气置换。
本发明进一步的设置为：所述中间体2加碱关环是指将中间体2与三乙胺或哌啶反应制得(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。
本发明进一步的设置为：所述中间体2与三乙胺或哌啶反应是在加热回流状态下进行的，之后依次经过降温至室温、加饱和食盐水进行淬灭、静置分层和有机层干燥浓缩，从而制得(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。
本发明进一步的设置为：所述中间体2与三乙胺或哌啶反应是在室温状态下搅拌26h，之后依次经过入水、加乙酸乙酯萃取、静置分层、在有机层中加盐酸洗涤、有机层干燥浓缩，从而制得(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。
本发明进一步的设置为：所述具有保护基的溴乙胺与N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯反应过程中有氮气保护。
本发明进一步的设置为：所述具有保护基的溴乙胺与N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯反应时的温度为-50℃-0℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：对比制备方法一中第二步采用溴乙腈进行反应，目标产物的选择性基本取决于反应温度。经过实验验证，温度越高，其非对映异构体杂质的选择性越高。所以制备方法一中的第二步最佳反应温度需严格控制在-78℃。
而本发明所示的方法采用Cbz或Fmoc保护的溴乙胺进行步骤a反应时，由于其空间位阻较大，取代时优先选择从空间位阻较小的一侧进攻。所以对目标产物的选择性较高。无需要求较低的温度，在较高的温度下也可反应。
对比制备方法一中第三步的氰基还原，所需的催化剂用量较大且需3-5个大气压的氢气才能得到中间体2。而本发明步骤b合成的中间体2时，脱苄氧羰基 (Cbz)只需用催化量的Pd/C，在一个大气压的氢气下进行，且催化剂可回收套用。脱Fmoc只需用哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液。两个技术方案的反应条件均较为温和。脱完保护基直接关环就得到目标产物。
而且由于步骤a中目标产物的选择性较高，所以无需对中间体1粗品进行纯化，可直接进行步骤b反应。简化了操作。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1：
将5.0g、18.16mmol的N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯溶于15ml四氢呋喃中。在氮气保护状态下，控制温度0℃，向其中滴加1M的双胺基锂LiHMDS(46.2ml， 45.4mmol)/THF溶液。加毕保温1.5小时。同样控制温度0℃，向其中缓慢滴加 7.03g、27.24mmol的N-苄氧羰基-3-溴乙胺。保温1小时，取样TLC监控。待原料耗尽，控制温度0℃，加2.5ml预冷甲醇进行淬灭。再加预冷的乙酸/THF溶液进行中和至pH＝7。再将反应液转移至饱和食盐水中进行萃取。有机层减压脱溶后，再加20.0ml二氯甲烷溶解，每次加水10.0ml洗涤，洗涤3次后。有机层干燥浓缩得到中间体1-1(2S，4S)-2-(2-N-Cbz-氨基乙基)-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯7.00g，收率为85.2％。中间体1-1的结构式为
将上述制得的中间体1-1(2S，4S)-2-(2-N-Cbz-氨基乙基)-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯用40.0ml甲醇溶解后，加入0.4g 10％Pd/C。先用氮气置换三遍，随后用氢气置换三遍。室温下，持续鼓泡5h，至中间体2-1完全耗尽。过滤，回收催化剂可进行套用，滤液减压浓缩脱除甲醇，制得中间体2，2-(2-氨基乙基) -4-叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯。中间体2的结构式为
将上述制得的中间体2加40.0ml四氢呋喃溶解，加10.0ml三乙胺，加热回流 8h后，降温至室温，加30.0ml饱和食盐水进行淬灭，静置分层，有机层干燥浓缩。粗品柱层析纯化得产品4.58g的(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基] 丙酸甲酯，收率为88.0％。1H NMR(CDCl3)δ1.38(9H,s),1.81(2H,m), 2.06(1H,m),2.45(2H,m),3.32(2H,m),3.71(3H,s),4.28(1H,m), 5.65(1H,d,J)7.8Hz),6.29(1H,s)；
其反应方程式为：
实施例2：
将5.0g，18.16mmol的N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯溶于15ml四氢呋喃中。氮气保护，控制温度-50℃，向其中滴加1M的LiHMDS(46.2ml，45.4mmol)/THF 溶液。加毕保温1.5小时。同样控制温度-50℃，向其中缓慢滴加7.03g，27.24mmol 的N-苄氧羰基-3-溴乙胺。保温1-2小时，取样TLC监控。原料耗尽，控制温度 -50℃，加2.5ml预冷甲醇进行淬灭。再加预冷的乙酸/THF溶液进行中和至pH＝7。回温至0℃，再将反应液转移至饱和食盐冰水中进行萃取。有机层减压脱溶后，再加20.0ml二氯甲烷溶解，每次加水10.0ml洗涤，洗涤三次后。有机层干燥浓缩得到中间体1(2S，4S)-2-(2-N-Cbz-氨基乙基)-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯7.27g，收率为88.5％。将该中间体1用40.0ml甲醇溶解后，加入0.4g 10％Pd/C。先用氮气置换三遍，随后用氢气置换三遍。室温下，持续鼓泡5h至中间体2-1完全耗尽。过滤，回收催化剂可进行套用，滤液减压浓缩脱除甲醇，制得中间体2： 2-(2-氨基乙基)-4-叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯。
将上述制得的中间体2加40.0ml四氢呋喃溶解，加10.0ml三乙胺，加热回流 8h后降温至室温。加30.0ml饱和食盐水进行淬灭。静置分层，有机层干燥浓缩。粗品柱层析纯化得产品4.68g，收率为90.0％。产品为：(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2- 氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。
其反应方程式为：
实施例3：
将5.0g，18.16mmol的N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯溶于15ml四氢呋喃中。氮气保护，控制温度0℃，向其中滴加1M的LiHMDS(46.2ml，45.4mmol)/THF溶液。加毕保温1.5小时。同样控制温度0℃，向其中缓慢滴加9.43g，27.24mmol 的2-(Fmoc-Amino)乙基溴。保温1-2小时，取样TLC监控。原料耗尽，控制温度0℃，加2.5ml预冷甲醇进行淬灭。再加预冷的乙酸/THF溶液进行中和至pH＝7。再将反应液转移至饱和食盐水中进行萃取。有机层减压脱溶后，再加20.0ml二氯甲烷溶解，每次加水10.0ml洗涤，洗涤三次后，有机层干燥浓缩得到中间体1-2(2S， 4S)-2-(2-N-Fmoc-氨基乙基)-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯8.84g，收率为90.3％。 (2S，4S)-2-(2-N-Fmoc-氨基乙基)-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯的结构式为：
将该中间体1-2用20.0ml DMF溶解后，加入20.0ml 20％哌啶/DMF溶液，室温搅拌24h。反应结束后，入水，每次加乙酸乙酯30.0ml萃取，萃取2次，静置分层。在有机层中，每次添加3％的稀盐酸20.0ml洗涤，洗涤2次。有机层干燥浓缩。粗品柱层析纯化得产品4.42g，收率为85.0％。产品为：(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2- 氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。在本实施例中，哌啶既具有脱保护基的作用，同时还具有加碱关环的作用。哌啶先与中间体1-2(2S，4S)-2-(2-N-Fmoc-氨基乙基)-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯反应生成中间体2：2-(2-氨基乙基)-4-叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯，继续与中间体2反应生成(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。
其反应方程式为：
实施例4：
将5.0g，18.16mmol的N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯溶于15ml四氢呋喃中。氮气保护，控制温度-50℃，向其中滴加1M的LiHMDS(46.2ml，45.4mmol)/THF 溶液。加毕保温1.5小时。同样控制温度-50℃，向其中缓慢滴加9.43g，27.24mmol 的2-(Fmoc-Amino)乙基溴。保温2-3小时，取样TLC监控。原料耗尽，控制温度 -50℃，加2.5ml预冷甲醇进行淬灭。再加预冷的乙酸/THF溶液进行中和至pH＝7。回温至0℃，再将反应液转移至饱和食盐冰水中进行萃取。有机层减压脱溶后，再加20.0ml二氯甲烷溶解，每次加水10.0ml洗涤，洗涤3次后，有机层干燥浓缩得到中间体1-2(2S，4S)-2-(2-N-Fmoc-氨基乙基)-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯9.03g，收率为98％。
将该中间体1-2用20.0ml DMF溶解后，加入20.0ml 20％哌啶/DMF溶液，室温搅拌26h。反应结束后，入水，每次加乙酸乙酯30.0ml萃取，萃取2次后，静置分层，在有机层中，每次添加3％的稀盐酸20.0ml洗涤，洗涤2次，有机层干燥浓缩。粗品柱层析纯化得产品4.6g，收率为88.5％。在本实施例中，哌啶既具有脱保护基的作用，同时还具有加碱关环的作用。哌啶先与中间体1(2S，4S)-2- (2-N-Fmoc-氨基乙基)-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯反应生成中间体2：2-(2- 氨基乙基)-4-叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯，继续与中间体2反应生成(S)-2-(Boc- 氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。
其反应方程式为：
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (12)
1.一种制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
（a）具有保护基的溴乙胺与N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯反应，制得中间体1；
（b）对步骤a制得的中间体1脱保护基，制得中间体2；
（c）对步骤b制得的中间体2加碱关环。
2.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯与具有保护基的溴乙胺反应之前，在N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯溶液中添加双胺基锂LiHMDS。
3.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述具有保护基的溴乙胺是N-苄氧羰基-3-溴乙胺；所述中间体1是（2S，4S）-2-（2-N-Cbz-氨基乙基）-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯，所述中间体2是2-（2-氨基乙基）-4-叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯。
4.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述具有保护基的溴乙胺是2-(Fmoc-Amino)乙基溴；所述中间体1是（2S，4S）-2-（2-N-Fmoc-氨基乙基）-4-N-Boc-氨基戊二酸二甲酯；所述中间体2是2-（2-氨基乙基）-4-叔丁氧羰基氨基戊二酸二甲酯。
5.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯与所述具有保护基的溴乙胺反应后的溶液中依次经过加入甲醇进行淬灭、加预冷的乙酸/THF溶液进行中和至pH=7、将反应液转移至饱和食盐水中进行萃取、萃取后的有机层减压脱溶、加入二氯甲烷溶解、加水洗涤、有机层干燥浓缩，从而制得中间体1的。
6.根据权利要求3所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述中间体2是由中间体1在Pd/C催化下、用氢气反应制得的。
7.根据权利要求6所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，在所述氢气置换之前，先用氮气置换。
8.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述中间体2加碱关环是指将中间体2与三乙胺或哌啶反应制得(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。
9.根据权利要求8所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述中间体2与三乙胺或哌啶反应是在加热回流状态下进行的，之后依次经过降温至室温、加饱和食盐水进行淬灭、静置分层和有机层干燥浓缩，从而制得(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。
10.根据权利要求8所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述中间体2与三乙胺或哌啶反应是在室温状态下搅拌26h，之后依次经过入水、加乙酸乙酯萃取、静置分层、在有机层中加盐酸洗涤、有机层干燥浓缩，从而制得(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯。
11.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述具有保护基的溴乙胺与N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯反应过程中有氮气保护。
12.根据权利要求1所述的制备帕罗韦德中间体(S)-2-(Boc-氨基)-3-[(S)-2-氧代-3-吡咯烷基]丙酸甲酯的方法，其特征在于，所述具有保护基的溴乙胺与N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯反应时的温度为-50℃-0℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210336154.2A CN114605301B (zh) | 2022-03-23 | 一种制备帕罗韦德中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210336154.2A CN114605301B (zh) | 2022-03-23 | 一种制备帕罗韦德中间体的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114605301A true CN114605301A (zh) | 2022-06-10 |
| CN114605301B CN114605301B (zh) | 2024-06-04 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020133020A1 (en) * | 1999-08-24 | 2002-09-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates |
| CN106928206A (zh) * | 2015-12-31 | 2017-07-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 醛基类化合物及其制法和用途 |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020133020A1 (en) * | 1999-08-24 | 2002-09-19 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Efficient synthetic routes for the preparation of rhinovirus protease inhibitors and key intermediates |
| CN106928206A (zh) * | 2015-12-31 | 2017-07-07 | 中国科学院上海药物研究所 | 醛基类化合物及其制法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LIN DAIZONG ET AL.: "Improved synthesis of rupintrivir", 《 SCI CHINA CHEM》, vol. 55, no. 6, pages 1101 - 1107, XP037068296, DOI: 10.1007/s11426-011-4478-5 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1111156C (zh) | α,α＇—二氨基醇及其制备方法 | |
| WO2011082506A1 (zh) | 一种制备阿利克伦及其中间体的方法 | |
| CN115417816B (zh) | 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法 | |
| CN108148044B (zh) | 酰胺类化合物及该化合物制备富马酸沃诺拉赞的方法 | |
| CN114605301A (zh) | 一种制备帕罗韦德中间体的方法 | |
| CN111620788B (zh) | 一种制备(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 | |
| CN114605301B (zh) | 一种制备帕罗韦德中间体的方法 | |
| CN111217791A (zh) | 依鲁司他中间体及其制备方法 | |
| CN112239401B (zh) | 一种高效合成1,3-二(4-羟基苯基)-2-丙烯-1-酮的方法 | |
| CN109678738B (zh) | 一种合成(2s,3s)-3-氨基-二环[2.2.2]辛烷-2-甲酸酯的方法 | |
| CN114262291A (zh) | 一种阿伐可泮的合成方法 | |
| US20120253051A1 (en) | Process for the preparation of ropinirole and salts thereof | |
| CN114644636B (zh) | 一种制备托法替尼关键中间体的方法 | |
| CN108203396B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂的合成 | |
| JP2018502858A (ja) | フォロデシンの製造方法 | |
| CN110981934A (zh) | 一种阿加曲班水合物的合成方法 | |
| CN101654426B (zh) | 制备伊洛马司他的方法 | |
| EP0006355A1 (en) | Mixed anhydride steroid intermediate and process for preparing steroid intermediates | |
| CN113461585B (zh) | 格隆溴铵的合成工艺 | |
| CN115448864B (zh) | 3-氟-3-（1-羟乙基）吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN113336780B (zh) | 一种2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯的制备方法 | |
| CN111848491B (zh) | 1-甲酰基咔唑的制备方法 | |
| CN114685509A (zh) | 一种瑞德西韦中间体或其盐酸盐的制备方法 | |
| CN115536593A (zh) | 4-羟基-n,n,2-三甲基苯并咪唑-6-甲酰胺的可放大生产方法 | |
| CN114195702A (zh) | 一种用于合成抗肿瘤药物尼拉帕利的中间体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |