CN114605260A - 一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法 - Google Patents

一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法。本发明以3,5‑二甲氧基苯乙酸为原料，先将3,5‑二甲氧基苯乙酸进行酯化反应保护羧基，随后进行傅克酰基化反应，再脱去乙基还原成羧基，以此绕过对原料直接进行的傅克酰基化反应，有效地解决现有技术中中间反应收率低的问题，从而大大提升综合产率，实现Cytosporone B的高效合成。本发明提供的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，反应条件更加温和节能，反应试剂更加环保安全，成本更加低廉，同时也节省了总反应时间，在环境效益和合成效率上均具有明显优势。

Description

一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法
技术领域
本发明涉及一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，属于化合物合成技术领域。
背景技术
真菌聚酮Cytosporone B是一种分离自植物内生真菌的聚酮类化合物。我们首次发现 Cytosporone B是孤儿核受体Nur77的激动剂，抑制人胃癌BGC-823细胞增殖和促进糖异生；对人肺癌H460和前列腺癌LNCaP细胞均有明显抑制作用。同时Cytosporone B是鼠伤寒沙门菌III 型分泌系统的高效抑制剂，且没有杀菌活性，是研发新型抗感染药物的重要先导化合物。另外，Cytosporone B的多种合成衍生物也被用于研究细胞凋亡、自噬性死亡和代谢调节，其化学合成引起了科学家们的广泛关注。
目前，Cytosporone B一般采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，苄基保护羟基得到3,5-二苄氧基苯乙酮，然后与硫粉和吗啡啉进行Willgerodt-Kindler反应得到3,5-二苄氧基苯乙硫酰胺后一锅煮水解该酰胺得到关键中间体3,5-二苄氧基苯乙酸；然后经酯化、傅克酰基化和脱除苄基反应得到Cytosporone B。但是该方法存在反应条件苛刻，部分反应试剂存在毒性，部分步骤危险系数较高，中间产物的收率低导致综合产率不高，以及生产周期长等问题。
并且，商业化的Cytosporone B售价较高，5mg包装价格从850至1000元不等，其昂贵的售价为开展动物实验带来困难。因此，我们探索了一种既节能环保，又安全高效，同时成本低廉的真菌聚酮Cytosporone B合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法。
本发明的技术方案如下：
一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，包括步骤如下：
(1)将3,5-二甲氧基苯乙酸溶解于乙醇中，在0～4℃下加入浓硫酸，然后在65～75℃下酯化反应25～35min，得到化合物1；
(2)将化合物1溶解于三氟乙酸酐中，在-20～-10℃下加入正辛酸，然后在20～30℃下傅克酰基化反应8～10h，得到化合物2；
(3)将化合物2溶解于乙醇中，在搅拌条件下加入KOH，然后在20～30℃下碱水解反应25～35min，得到化合物3；
(4)在惰性气体保护下，将AlCl3溶解于甲苯中，然后加入化合物3的甲苯溶液，在105～115℃下醚键断裂反应25～35min，得到Cytosporone A；
(5)将Cytosporone A溶解于乙醇中，在0～4℃下加入浓硫酸，然后在65～75℃下酯化反应25～35min，得到Cytosporone B。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述3,5-二甲氧基苯乙酸和乙醇的质量体积比为1： (8～12)，单位为：g/mL。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述浓硫酸和乙醇的体积比为1:5。
根据本发明优选的，步骤(1)中，所述酯化反应所得反应液产物的后处理方法如下：加冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相并水洗2次，无水Na2SO4干燥后得化合物 1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述化合物1和三氟乙酸酐的质量体积比为(1～1.2)： 30，单位为：g/mL。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述正辛酸和三氟乙酸酐的体积比为(9.5～10)：300。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述傅克酰基化反应所得反应液产物的后处理方法如下：加入冰水淬灭反应，滴加饱和NaHCO3溶液至无气泡生成，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗两次，无水Na2SO4干燥后得化合物2。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述化合物2和乙醇的质量体积比为(1.5～2)：120，单位为：g/mL。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述KOH和乙醇的质量体积比为(1～1.5)：120，单位为：g/mL。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述碱水解反应所得反应液产物的后处理方法如下：加冰水稀释体系，旋去乙醇，再次加水稀释，调节pH＝2沉淀产物，乙酸乙酯萃取收集有机相，饱和食盐水洗2次，无水Na2SO4干燥后得化合物3。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述AlCl3和甲苯的的质量体积比为(9.5～10)：50，单位为：g/mL。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述AlCl3和化合物3的摩尔比为(12.5～17.5)：1。
根据本发明优选的，步骤(4)中，所述醚键断裂反应所得反应液产物的后处理方法如下：加冰淬灭反应，常温搅拌20min后，3900rpm离心5min，产物不溶于有机相和水相夹在二者之间，收集产物和水相，然后乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗两次，无水Na2SO4干燥后旋干拌样过柱，得Cytosporone A；所述过柱的流动相为石油醚-乙酸乙酯体系。
根据本发明优选的，步骤(5)中，所述Cytosporone A和乙醇的质量体积比为1.5：(8～12)，单位为：g/mL。
根据本发明优选的，步骤(5)中，所述浓硫酸和乙醇的体积比为1:10。
根据本发明优选的，步骤(5)中，所述酯化反应所得反应液产物的后处理方法如下：加冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相并水洗2次，无水Na2SO4干燥后旋干拌样过柱，得Cytosporone B；所述过柱的流动相为石油醚-乙酸乙酯体系。
本发明的方法描述为以下反应路线：
Figure BDA0003532365120000031
试剂和条件:(i)乙醇，浓硫酸，70℃，0.5h.(ii)正辛酸，三氟乙酸酐，rt,9h.(iii)氢氧化钾，乙醇，水，rt， 0.5h.(iv)氯化铝，甲苯，110℃，0.5h.(v)乙醇，浓硫酸，70℃，0.5h。
Cytosporone B的合成路线
本合成路线以3,5-二甲氧基苯乙酸为原料，先将3,5-二甲氧基苯乙酸进行酯化反应保护羧基，随后进行傅克酰基化反应，再脱去乙基还原成羧基，以此绕过对原料直接进行的傅克酰基化反应，有效地解决现有技术中中间反应收率低的问题，从而大大提升综合产率，实现 Cytosporone B的高效合成。
本发明未详尽之处，均可采用现有技术。
本发明的有益效果在于：
1、本发明以3,5-二甲氧基苯乙酸为起始原料，依次通过酯化反应、傅克酰基化反应、碱水解反应、醚键断裂反应和酯化反应得到Cytosporone B，综合产率达到了78％以上。并且通过将羧基保护起来的方式，以酯化-傅克酰基化-碱水解三步，使得中间产物化合物3的收率达到了92.5％，显著解决了现有技术中单纯对原料进行傅克酰基化导致中间产物收率低的问题，进而大幅提高了Cytosporone B，的综合产率。
2、本发明提供的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，反应条件更加温和节能，反应试剂更加环保安全，成本更加低廉，同时也节省了总反应时间，在环境效益和合成效率上均具有明显优势。
附图说明
图1为Cytosporone A的1H NMR谱图。
图2为Cytosporone A的13C NMR谱图。
图3为Cytosporone B的1H NMR谱图。
图4为Cytosporone B的13C NMR谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，包括步骤如下：
(1)称取3,5-二甲氧基苯乙酸(1.0g，5.1mmol)溶解于10mL乙醇中，之后在0℃冰浴条件下向体系内逐滴加入2mL浓硫酸，在70℃下酯化反应0.5h；反应结束后，加冰水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，收集有机相并水洗2次，无水Na2SO4干燥后，旋干称重，得到淡黄色油状物1.1555g，即为化合物1，收率为100％；
(2)称取化合物1(1.1555g，5.15mmol)溶解于30mL TFAA中，在-15℃冰盐浴中逐滴加入正辛酸(980μL，6.18mmol)，在25℃下傅克酰基化反应9h；反应结束后，加入冰水淬灭反应，滴加饱和NaHCO3溶液至无气泡生成，乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗两次，无水Na2SO4干燥后，旋干称重，得到红棕色油状物1.6690g，即为化合物2，收率为92.5％；
(3)称取化合物2(1.6690g，4.76mmol)溶解于120mL乙醇中，搅拌条件下加入KOH(1.335g，23.8mmol)，碱水解反应0.5h；反应结束后，加冰水稀释体系，旋去部分乙醇，再次加水稀释，调节pH＝2沉淀产物，乙酸乙酯萃取收集有机相，饱和食盐水洗2次，无水 Na2SO4干燥后得化合物3，旋干称重为1.5422g，收率100％；
(4)称取AlCl3(9.556g，71.85mmol)在氩气保护下于schlenk烧瓶中溶解于50mL甲苯中，之后向体系内快速注射5mL浓度为0.31g/mL的化合物3(4.42mmol)的甲苯溶液，在110℃下醚键断裂反应0.5h；反应结束后加冰淬灭反应，常温搅拌20min后，3900rpm离心5min，产物不溶于有机相和水相夹在二者之间，收集产物和水相，然后乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗两次，无水Na2SO4干燥后得Cytosporone A，旋干称重为1.2502g，收率为 88.8％；
(5)称取Cytosporone A(0.6g，2.04mmol)溶解于4mL乙醇中，冰浴条件下逐滴加入400μL浓H2SO4，在70℃下酯化反应0.5h；反应结束后，加冰水稀释H2SO4，乙酸乙酯萃取，收集有机相，水洗后干燥，旋干拌样过柱，得Cytosporone B，称重为0.4402g，收率为67.0％。
本实施例制备的Cytosporone A的1H和13C NMR谱图分别如图1和2所示；本实施例制备的Cytosporone B的1H和13C NMR谱图分别如图3和4所示。
具体核磁数据如下：
Cytosporone A：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.07(s,1H,H-1’),3.42(s,2H,H-2),6.13 (d,J＝2.2Hz,1H,H-4),9.87(s,1H,H-5),6.25(d,J＝2.2Hz,1H,H-6),9.66(s,1H,H-7),2.78(t, J＝7.4Hz,2H,H-10),1.54(p,J＝7.2Hz,2H,H-11),1.31–1.18(m,8H,H-12-H-15),0.87(t,J＝ 6.7Hz,3H,H-16).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:172.7(C-1),39.8(C-2),136.0(C-3), 110.6(C-4),159.5(C-5),101.8(C-6),157.7(C-7),120.8(C-8),206.0(C-9),44.0(C-10),24.3(C-11), 29.0(C-12),29.1(C-13),31.7(C-14),22.5(C-15),14.4(C-16).HR-ESI-MS calcd for C16H22O5Na[M +Na]+317.1359,found 317.1359.
Cytosporone B：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:3.50(s,2H,H-2),6.14(s,1H,H-4),9.93(s, 1H,H-5),6.28(s,1H,H-6),9.72(s,1H,H-7),2.80(t,J＝7.4Hz,2H,H-10),1.56–1.46(m,2H, H-11),1.27–1.22(m,8H,H-12-H-15),0.87(t,J＝6.5Hz,3H,H-16),4.04(q,J＝7.1Hz,2H, H-17),1.18(t,J＝7.1Hz,3H,H-18),13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:171.3(C-1),39.1(C-2), 135.5(C-3),110.7(C-4),159.7(C-5),102.0(C-6),157.9(C-7),120.5(C-8),205.8(C-9),44.0(C-10), 24.3(C-11),29.1(C-12),29.2(C-13),31.6(C-14),22.5(C-15),14.5(C-16),60.4(C-17),14.4(C-18). HR-ESI-MS calcd for C18H26O5Na[M+Na]+345.1672,found 345.1673.
由图1～4可知，本发明成功制备得到了Cytosporone A和B。本实施例合成的Cytosporone B的综合摩尔产率为55.0％。
实施例2
一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，具体步骤如实施例1所述，不同之处在于，步骤(4)中所述醚键断裂反应所得反应液产物的后处理方法如下：加冰淬灭反应，常温搅拌 20min后，3900rpm离心5min，产物不溶于有机相和水相夹在二者之间，收集产物和水相，然后乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗两次，无水Na2SO4干燥后旋干拌样过柱，得Cytosporone A；所述过柱的流动相为石油醚-乙酸乙酯体系。
在实施例1中，由于醚键断裂反应产生的副产物较多，尽管采取了萃取、洗涤等手段，但未过柱纯化的Cytosporone A进行最后一步酯化反应仍然会导致最终过柱纯化后Cytosporone B的收率明显偏低，因此本实施例在最后一步酯化反应前过柱纯化Cytosporone A 可以进一步提高Cytosporone B的综合产率，本实施例合成的CytosporoneB的综合摩尔产率为78.4％。
对比例
以3,5-二羟基苯乙酮7为原料，按照以方法合成Cytosporone B，具体包括步骤如下：
1、将1-(3,5-二羟基苯基)乙酮(2.0g,13mmol)加入40mL丙酮中,搅拌溶解后加入无水碳酸钾(7.2g,52mmol)，在室温下滴加溴化苄(6.7g,4.6mL,39mmol)，滴加完毕后，搅拌5 min，然后加热回流搅拌6h，TLC监测反应完全后，冷却至室温，过滤除去无机盐，减压浓缩除去丙酮，残留物用50mL乙酸乙酯溶解、饱和食盐水(10mL×2)洗涤有机相、无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩除去溶剂得到粗产物，经快速柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝50∶1]纯化得到无色油状的化合物4.2g。
2、将化合物1(3.3g,10mmol)溶解于50mL无水吗啡啉，加入对甲苯磺酸(172mg,1mmol)，分批次加入硫粉(0.96g,30mmol)，加热至130℃搅拌6h，反应产生的废气用氢氧化钠饱和溶液吸收，TLC监测原料消耗情况，反应完成后减压蒸馏除去过量的吗啡啉，向反应体系中加入乙醇30mL、三乙基苄基氯化铵(227mg,1mmol)和氢氧化钠水溶液(3mol/L,10 mL)，加热回流2h，监测反应完毕后将反应液冷却至室温，缓慢滴加浓盐酸调节pH值至2，乙酸乙酯(100mL×3)萃取反应液，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤、减压除去有机溶剂得到粗产物，经快速柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝2∶1]纯化得到白色固体化合物2，称重为2.9g。
3、室温条件下,将化合物2(2.8g,8mmol)溶于40mL无水乙醇，加入浓硫酸1mL，加热回流8h，TLC监测反应完全后，减压浓缩除去乙醇，使用50mL乙酸乙酯溶解残余物，有机相依次用饱和碳酸氢钠(40mL×2)、饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压除去有机溶剂得到粗产物，经快速柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝20∶1]纯化得到无色油状的化合物3，称重为3.0g。
4、在室温条件下,将化合物3(752mg,2mmol)溶于10mL三氟乙酸酐，缓慢滴加正辛酸(346mg,0.38mL,2.4mmol)，搅拌20h，冰浴条件下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压除去有机溶剂得到粗产物，经快速柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝50∶1]纯化得到浅黄色油状的化合物4，称重为913mg,
5、将化合物4(502mg,1mmol)溶于10mL乙醇和乙酸乙酯(V∶V＝1∶1)的混合溶剂中，加入Pd/C(106mg,0.1mmol)，用氮气在减压条件下置换反应瓶内的空气8次，然后再用氢气置换氮气8次，在氢气氛围下室温搅拌8h，TLC监测反应完全后，经硅藻土过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤，减压浓缩除去溶剂得到粗产物，经快速柱层析[V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)＝3∶1]纯化得到浅黄色的固体Cytosporone B，称重为305mg。
本对比例合成的Cytosporone B的综合摩尔产率为68.8％。
实施例1～2和对比例的成本数据对比如下：
实施例1～2成本具体如下：
原料3,5-二甲氧基苯乙酸购自毕得医药，25g/674元，用量1g，27元。
无水乙醇购自国药沪试，500mL/12元，用量150mL，3.6元。
三氟乙酸酐购自九鼎化学，100mL/63元，用量6mL，3.7元。
正辛酸购自九鼎化学，100mL/38.4元，用量980μL，0.38元。
KOH购自国药沪试，500g/20元，用量1.335g，0.05元。
AlCl3购自日本TCI，100g/252元，用量9.556g，24元
后处理方法中所使用的乙酸乙酯、石油醚等溶剂按30元计。
浓硫酸、NaHCO3、盐酸、NaCl、甲苯少量。
以1g原料3,5-二甲氧基苯乙酸为例，实施例1中Cytosporone B的综合摩尔产率为55.0％，计算得到Cytosporone B产量为0.904g，进而得出实施例1所述合成法生产Cytosporone B成本价约为98.15元/克。同理实施例2中Cytosporone B的综合摩尔产率为78.4％，进而得出实施例2所述合成法生产Cytosporone B成本价约为68.25元/克。实施例1和2的总反应时间均为11h。
对比例成本具体如下：
3,5-二羟基苯乙酮购自毕得医药，25g/130元，用量2.0g，10.4元。
无水碳酸钾购自罗恩，500g/50元，用量7.2g，0.73元。
溴苄购自阿拉丁，100g/71元，用量6.7g，4.76元，高毒。
无水吗啡啉购自阿拉丁，500mL/772元，用量50mL，77元，中毒。
对甲苯磺酸购自罗恩，25g/145元，用量172mg，1.00元
硫粉购自阿拉丁，25g/377元，用量0.96g，14.5元。
三乙基苄基氯化铵购自阿拉丁，25g/26元，用量227mg，0.24元，高毒。
三氟乙酸酐购自九鼎化学，100mL/63元，用量10mL，6.3元。
正辛酸购自九鼎化学，100mL/38.4元，用量380μL，0.15元。
Pd/C购自阿拉丁，25g/3599元，用量106mg，15.26元，极易燃。
氢气，有爆炸风险。
浓硫酸、氯化钠、氢氧化钠、盐酸等少量。
后处理方法中所使用的有机溶剂总计为160元。
以2g原料按照68.8％综合摩尔产率进行计算得到Cytosporone B 2.88g，进而得出生产 Cytosporone B成本价约为100.81元/克，总反应时间50h。
本发明实施例1合成方法的成本为98.15元/克，实施例2合成方法的成本为68.25元/克，均低于对比例100.81元/克的成本，有效地将成本降低了1.9～32.3％。并且实施例1和2的总反应时间为11h，显著低于对比例的50h，节约了78％的时间。从操作步骤上看，实施例1 和2的合成方法柱层析纯化仅为1次和2次，相较于对比例多达5次，实施例1和2的合成方法操作简便快捷，通过尽量减少过柱，降低了过柱导致的化合物死吸附。从反应条件上看，实施例1和2的合成方法条件温和、使用试剂低毒环保；而对比例使用了硫粉、溴苄和氢气等危险、刺激性试剂，反应有易燃易爆风险，对环境和试验人员来说影响较大，存在安全隐患。
综上所述，本发明提供的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，反应条件更加温和节能，反应试剂更加环保安全，成本更加低廉，同时也节省了总反应时间，在环境效益和合成效率上均具有明显优势。

Claims (10)

1.一种真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，其特征在于，包括步骤如下：
(1)将3,5-二甲氧基苯乙酸溶解于乙醇中，在0～4℃下加入浓硫酸，然后在65～75℃下酯化反应25～35min，得到化合物1；
(2)将化合物1溶解于三氟乙酸酐中，在-20～-10℃下加入正辛酸，然后在20～30℃下傅克酰基化反应8～10h，得到化合物2；
(3)将化合物2溶解于乙醇中，在搅拌条件下加入KOH，然后在20～30℃下碱水解反应25～35min，得到化合物3；
(4)在惰性气体保护下，将AlCl3溶解于甲苯中，然后加入化合物3的甲苯溶液，在105～115℃下醚键断裂反应25～35min，得到Cytosporone A；
(5)将Cytosporone A溶解于乙醇中，在0～4℃下加入浓硫酸，然后在65～75℃下酯化反应25～35min，得到Cytosporone B。
2.如权利要求1所述的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，步骤(1)中，所述3,5-二甲氧基苯乙酸和乙醇的质量体积比为1：(8～12)，单位为：g/mL；所述浓硫酸和乙醇的体积比为1:5；所述酯化反应所得反应液产物的后处理方法如下：加冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相并水洗2次，无水Na2SO4干燥后得化合物1。
3.如权利要求1所述的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述化合物1和三氟乙酸酐的质量体积比为(1～1.2):30，单位为：g/mL；所述正辛酸和三氟乙酸酐的体积比为(9.5～10):300。
4.如权利要求1所述的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述傅克酰基化反应所得反应液产物的后处理方法如下：加入冰水淬灭反应，滴加饱和NaHCO3溶液至无气泡生成，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗两次，无水Na2SO4干燥后得化合物2。
5.如权利要求1所述的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物2和乙醇的质量体积比为(1.5～2)：120，单位为：g/mL；所述KOH和乙醇的质量体积比为(1～1.5)：120，单位为：g/mL。
6.如权利要求1所述的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述碱水解反应所得反应液产物的后处理方法如下：加冰水稀释体系，旋去乙醇，再次加水稀释，调节pH＝2沉淀产物，乙酸乙酯萃取收集有机相，饱和食盐水洗2次，无水Na2SO4干燥后得化合物3。
7.如权利要求1所述的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述AlCl3和甲苯的的质量体积比为(9.5～10)：50，单位为：g/mL；所述AlCl3和化合物3的摩尔比为(12.5～17.5)：1。
8.如权利要求1所述的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述醚键断裂反应所得反应液产物的后处理方法如下：加冰淬灭反应，常温搅拌20min后，3900rpm离心5min，产物不溶于有机相和水相夹在二者之间，收集产物和水相，然后乙酸乙酯萃取，收集有机相水洗两次，无水Na2SO4干燥后旋干拌样过柱，得Cytosporone A；所述过柱的流动相为石油醚-乙酸乙酯体系。
9.如权利要求1所述的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述Cytosporone A和乙醇的质量体积比为1.5:(8～12)，单位为：g/mL；所述浓硫酸和乙醇的体积比为1:10。
10.如权利要求1所述的真菌聚酮Cytosporone B的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述酯化反应所得反应液产物的后处理方法如下：加冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相并水洗2次，无水Na2SO4干燥后旋干拌样过柱，得Cytosporone B；所述过柱的流动相为石油醚-乙酸乙酯体系。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101402573A (zh) * 2008-11-19 2009-04-08 厦门大学 双羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用
CN103044254A (zh) * 2013-01-25 2013-04-17 山东大学 2, 4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物及其应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101402573A (zh) * 2008-11-19 2009-04-08 厦门大学 双羟基-2-酰基苯乙酸酯及其制备方法与应用
CN103044254A (zh) * 2013-01-25 2013-04-17 山东大学 2, 4-二羟基-6-取代-苯基脂肪酮类衍生物及其应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZEBIN XIA ET AL.: "Relative impact of 3- and 5-hydroxyl groups of cytosporone B on cancer cell viability", 《MED. CHEM. COMMUN》 *
吕超等: "Cytosporone B的高效合成", 《有机化学》 *

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