CN114601973B - 含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥及其制备方法 - Google Patents

含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥及其制备方法，首先将质量浓度百分数为20％‑80％的单体丙烯酸溶液和摩尔浓度为1‑3mol/L的氢氧化钠溶液配制成特定的混合溶液，氢氧化钠与单体丙烯酸的摩尔比例为1:1；然后将混合溶液按辐射剂量为15‑25kGy进行γ射线辐射处理，得到的无菌聚丙烯酸钠溶液具有不同的粘度，作为磷酸钙骨水泥的固化液；最后将固化液与磷酸钙骨水泥固体粉末混合均匀，调和形成膏状体，即可制得含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥。本发明首次通过γ射线辐射制备出一种可调控的无菌聚丙烯酸钠溶液作为固化液应用于磷酸钙骨水泥，可显著提高磷酸钙骨水泥的抗溃散性和可注射性，且对凝结时间和抗压强度无明显影响。

Description

含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥及其制备方法
技术领域
本发明涉及骨损伤修复医用材料的技术领域，尤其是指一种含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥及其制备方法。
背景技术
目前用于临床的骨修复材料中，作为“金标准”的自体骨移植会造成“二次创伤”，而且来源有限；异体骨移植有可能引起免疫排斥反应，而且有传播疾病的风险，因此大量研究工作者将目光聚集在了人工骨修复材料上，并研发出各类人工骨修复材料以满足市场需求。
磷酸钙骨水泥(Calcium phosphate cement，CPC)作为一种骨修复材料在1983年由Brown和Chow成功制备而成，它通常是指一类以两种或者两种以上磷酸钙盐为主要成分，与一定的比例的液相调和形成均匀的膏体，能够在室温或体温条件下自行固化且具有一定强度的磷酸钙盐材料，其化学成分与骨组织的无机成分相近。CPC可原位自行凝结固化，无需预制成型和高温烧结，可任意塑形，特别适合填充于形状不规则或者形状较为复杂的缺损部位，且无毒无刺激，生物相容性和骨传导性良好。然而，移植手术过程中其存在容易受体液冲溃散的缺点。
在目前的研究中，为改善CPC的抗溃散性，最常见的方法是添加一些有机高分子与CPC复合来提高CPC的粘结性，从而增强膏状体的凝聚性，尽量避免术中和术后发生溃散。Ishikaw等(Ishikawa K,Miyamoto Y,Kon M,et al.Non-decay type fast-settingcalcium phosphate cement:composite with sodium alginate[J].Biomaterials,1995,16(7):527-532.)在固化液中加入一定量的海藻酸钠，制备出新型快速固化的CPC，调和后立即放入水中不会溃散，并能正常固化。在Chiang等(Chiang TY,Ho CC,Chen DC H,etal.Physicochemical properties and biocompatibility of chitosanoligosaccharide/gelatin/calcium phosphate hybrid cements[J].MaterialsChemistry and Physics,2010；120:282-288.)的研究中，利用明胶溶液作为CPC的固化液，CPC的抗溃散性有明显的提高，但CPC的力学性能有所下降，且明胶对CPC的水化反应产生抑制作用，导致凝结时间延长。Cherng A等(Cherng A,Takagi S,Chow L C.Effects ofhydroxypropyl methylcellulose and other gelling agents on the handlingproperties of calcium phosphate cement[J].Journal of Biomedical MaterialsResearch Part A.1997；35:273-277)研究了羟甲基纤维素和羧甲基纤维素对CPC的固化性能、抗冲刷性能、可操作性能和力学性能的影响，发现羟甲基纤维素和羧甲基纤维素的加入使得CPC的抗冲刷性能与可操作性能有所提高，但明显延缓了CPC固化反应进程。
但在磷酸钙骨水泥产品的灭菌过程中，往往这些高分子聚合物抗溃散剂经过高能γ射线照射后粘度会大幅度下降，抗溃散性能也就显著下降。Czechowska-BiskupR等采用脱乙酰度为88％的固态壳聚糖在0～120kGy的辐射剂量下进行实验。结果表明，随着辐射剂量的不断加大，壳聚糖的分子质量也随之降低(Czechowska-Biskup R,Rokita B,UlanskiP,et al.Radiation-induced and sonochemical degradation of chitosan as a wayto increase its fat-binding capacity[J].Nuclear Instruments and Methods inPhysics Research Section B:Beam Interactions with Materials and Atoms,2005,236(1-4):383-390.)。Nagasawa N等对60Co产生的γ射线对固态、溶液状态下海藻酸钠降解作用进行了研究。结果显示，1％的海藻酸钠水溶液经过20kGy的辐射，分子量从辐射前的6×105降低到8×103(Nagasawa N,Mitomo H,Yoshii F,et al.Radiation-induceddegradation of sodium alginate[J].Polymer Degradation and Stability,2000,69(3):279-285.)。而抗溃散剂粘性的下降对于磷酸钙骨水泥抗溃散效果也会造成明显下降，这样不利于CPC的临床应用。
聚丙烯酸钠(PAAS)是聚丙烯酸的钠盐，一种具有亲水基团(羧基)的高分子聚合物，其分子量有几百至几百万不等。聚丙烯酸钠溶于水后，分子链伸展开，形成较为粘稠的溶液，其粘度约为海藻酸钠和羧甲基纤维素钠的20倍，保水性优良，安全无毒，目前已被我国卫健委正式批准为食品级增稠剂。LiX等(Li X,He F,Ye J.Preparation,characterization and in vitro cell performance of anti-washout calciumphosphate cement modified by sodium polyacrylate[J].RSC Advances,2017,7(52):32842-32849.)研究报道了聚丙烯酸钠(PAAS)以固相形式加入CPC粉体中增强CPC抗溃散能力的有效性。结果表明，PAAS显著提高了骨水泥的抗溃散性能和注射性。但是实验发现，PAAS粉末在γ射线的照射下会出现分子量大幅度下降、分子链上亲水基团羧基大量断裂，这种降解反应直接影响了PAAS对于增强CPC抗溃散能力的有效性。本专利采用辐射水溶液聚合的方法制备了一种可调控分子量的无菌聚丙烯酸钠溶液，不需要其它引发剂，反应平稳，且避免添加固态聚丙烯酸钠到磷酸钙骨水泥固体粉末中经辐射灭菌会显著影响抗溃散性，生产工艺较为简单，在保证聚丙烯酸钠本身良好的生物学性能的同时，提供一种粘度可调控的磷酸钙骨水泥抗溃散无菌固化液。
综上所述，由于聚丙烯酸钠具有许多优良的理化特性，其已经在各领域得到广泛应用，但迄今为止尚未见利用γ射线辐射聚合反应制备的聚丙烯酸钠溶液作为磷酸钙骨水泥固化液的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提出了一种含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥及其制备方法，首次通过γ射线辐射制备出一种可调控的无菌聚丙烯酸钠溶液作为固化液应用于磷酸钙骨水泥，在显著提高磷酸钙骨水泥的抗溃散性的同时，也提高磷酸钙骨水泥的可注射性，对凝结时间和抗压强度不会产生明显影响，成功与医疗器械灭菌的一种手段(γ射线辐射)相结合，规避了辐射灭菌对磷酸钙骨水泥固体粉末中添加高分子聚合物抗溃散剂的抗溃散效果的明显影响。本发明提供通过辐射聚合反应得到的一种无菌聚丙烯酸钠溶液作为固化液用于制备抗溃散磷酸钙骨水泥的方法简单、易行、效果显著。
为实现上述目的，本发明所提供的技术方案为：含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
1)将质量浓度百分数为20％-80％的单体丙烯酸溶液和摩尔浓度为1-3mol/L的氢氧化钠溶液配制成特定的混合溶液，其中，混合溶液中氢氧化钠与单体丙烯酸的摩尔比例为1:1；
2)将步骤1)得到的混合溶液按辐射剂量为15-25kGy进行γ射线辐射处理，辐射引起聚合反应后得到无菌聚丙烯酸钠溶液，制备得到的无菌聚丙烯酸钠溶液具有不同的粘度，作为磷酸钙骨水泥的固化液；
3)将步骤2)得到的固化液与磷酸钙骨水泥固体粉末混合均匀，调和形成膏状体，即可制得含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥。
进一步，所述固化液与磷酸钙骨水泥固体粉末的液固比为0.35:1～0.5:1mL/g。
进一步，所述磷酸钙骨水泥固体粉末为“磷酸四钙―磷酸氢钙”系统骨水泥、“磷酸四钙―β-磷酸三钙―磷酸二氢钙”系统骨水泥、“α-磷酸三钙―磷酸氢钙―碳酸钙”、“α-磷酸三钙―磷酸二氢钙―碳酸钙”系统骨水泥、“α-磷酸三钙―磷酸四钙―磷酸氢钙”系统骨水泥、“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥、“无定形磷酸钙―磷酸氢钙”系统骨水泥中的任意一种。
本发明也提供了一种由上述方法制备得到的含聚丙烯酸钠的磷酸钙骨水泥，用于制备骨损伤修复材料。
本发明与现有技术相比，具有如下优点与有益效果：
1、本发明首次将磷酸钙骨水泥抗溃散性能和γ射线辐射灭菌结合起来，使用γ射线辐射制备无菌聚丙烯酸钠溶液，将其作为磷酸钙骨水泥的固化液，可以显著提高磷酸钙骨水泥的抗溃散性能，同时也能够很好地避免γ射线辐射灭菌对于添加固态高分子聚合物抗溃散剂的磷酸钙骨水泥抗溃散效果的影响，对于磷酸钙骨水泥未来的产业化有非常大的帮助。
2、本发明使用的固化液是单体丙烯酸钠溶液与氢氧化钠溶液混合后通过γ射线辐射得到的无菌聚丙烯酸钠溶液，可调控不同的粘度，并且采用此固化液调和磷酸钙骨水泥几乎不改变骨水泥膏状体的自行固化特性及固化后水化产物的组成(其水化产物仍为羟基磷灰石)，且其可注射性有所提高。
3、本发明使用通过γ射线辐射制备的无菌聚丙烯酸钠溶液作为固化液不会对磷酸钙骨水泥的凝结时间和固化体的力学性能产生明显的影响。
4、本发明使用通过γ射线辐射制备的无菌聚丙烯酸钠溶液作为固化液的磷酸钙骨水泥具有良好的理化性能和生物学性能，具有良好的临床应用前景
5、本发明将γ射线辐射制备的无菌聚丙烯酸钠溶液拓展应用于制备抗溃散磷酸钙骨水泥，首次将灭菌手段与抗溃散相结合，既为提高磷酸钙骨水泥的抗溃散性能开拓了新途径，也为聚丙烯酸钠开辟了一个新的应用领域。同时，这种无菌聚丙烯酸钠溶液的制备方法简单，方便保存；采用这种无菌聚丙烯酸钠溶液作为磷酸钙骨水泥的抗溃散剂具有成本较低、有利于产品产业化、可生物降解等优势，有望产生良好的经济效益。
附图说明
图1是小鼠骨髓间充质干细胞(mBMSCs)在实施案例1-4中制备的不同单体浓度的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥和没抗溃散剂的普通磷酸钙骨水泥上培养1、3、7天后的增殖情况图。
图2是小鼠骨髓间充质干细胞(mBMSCs)在实施例2制备的单体丙烯酸浓度为20％的无菌聚丙烯酸钠溶液作为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥上培养1天后的活死染色荧光照片。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
将固态聚丙烯酸钠粉末(质量为部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙骨水泥粉末的1.0％)用15kGy的伽马射线辐射处理，再分别将聚丙烯酸钠粉末和辐射处理过的聚丙烯酸钠粉末(质量均为部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙骨水泥粉末的1.0％)和部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙骨水泥粉末均匀混合。接着按液固比0.4:1mL/g的比例将去离子水溶液与本实施例制备的两种含聚丙烯酸钠粉末的磷酸钙骨水泥均匀混合，调和成膏状物注入模具成型后置于37℃模拟体液中。本实施例制备的含聚丙烯酸钠粉末的抗溃散磷酸钙骨水泥理化性能对照比如表1所示：
表1
Figure BDA0003474892530000061
注：“-”表示骨水泥粉末中的聚丙烯酸钠粉末没有经过辐射处理；“+”表示骨水泥粉末中的聚丙烯酸钠粉末经过辐射处理；凝结时间(即终凝时间)参照ASTM C191-13标准测定。抗压强度参照ISO 9917-1-2007标准测定。
本实施例制备的含辐射处理过的聚丙烯酸钠粉末的磷酸钙骨水泥与含聚丙烯酸钠粉末的磷酸钙骨水泥相比，抗溃散系数大幅度下降，抗溃散时间也减少至30min，并且理化性能均有大幅度下降，凝结时间为28±2min，有所延长；可注射性有所降低；抗压强度下降至12±2MPa。
实施例2
将浓度为2mol/L的氢氧化钠溶液和浓度为20％的单体丙烯酸溶液按照1:1的摩尔比配成中和度为100％的混合溶液，将混合溶液用剂量为20kGy的伽马射线辐射处理，得到无菌聚丙烯酸钠溶液，得到的无菌聚丙烯酸钠溶液具有不同的粘度，将其作为磷酸钙骨水泥的固化液。最后将辐射得到的固化液按液固比0.35:1mL/g的比例与部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙骨水泥粉末均匀混合，调和成膏体注入模具成型后置于37℃的模拟体液中。本实施例制备的含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥与不含聚丙烯酸钠的磷酸钙骨水泥理化性能对照比如表2所示：
表2
Figure BDA0003474892530000071
注：“-”表示以去离子水为固化液；“+”表示以经过辐射处理的单体浓度为20％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液；凝结时间(即终凝时间)参照ASTM C191-13标准测定。抗压强度参照ISO 9917-1-2007标准测定。
本实施例制备的经过辐射处理的单体浓度20％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥相比抗溃散系数有一定的提升，抗溃散系数达到70±3％，抗溃散时间增加到大于120min，抗溃散性能整体有明显改善；凝结时间为22±2min，凝结时间稍有缩短，抗压强度也只是略有下降。
本实施例制备的经过辐射处理的单体浓度20％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥的生物学性能如图1所示，optical density表示小鼠骨髓间充质干细胞(mBMSCs)的增殖程度，mBMSCs在以经过辐射处理的单体浓度为20％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液制备的抗溃散磷酸钙骨水泥上仍具有良好的增殖能力。图2为mBMSCs在本实施例制备的抗溃散磷酸钙骨水泥表面培养1天后的活死细胞荧光染色图，图中可以发现，骨水泥表面几乎没有死细胞，这表明本实施例制备的经过辐射处理的单体浓度20％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥具有良好的生物学性能。
实施例3
将浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液和浓度为40％的单体丙烯酸溶液按照1:1的摩尔比配成中和度为100％的混合溶液，将混合溶液用剂量为25kGy的伽马射线辐射处理，得到无菌聚丙烯酸钠溶液，得到的无菌聚丙烯酸钠溶液具有不同的粘度，将其作为磷酸钙骨水泥的固化液。最后将辐射得到的固化液按液固比0.45:1mL/g的比例与α-磷酸三钙―磷酸氢钙―碳酸钙骨水泥粉末均匀混合，调和成膏体注入模具成型后置于37℃的模拟体液中。本实施例制备的含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥与不含聚丙烯酸钠的磷酸钙骨水泥理化性能对照比如表3所示：
表3
Figure BDA0003474892530000091
注：“-”表示以去离子水为固化液；“+”表示以经过辐射处理的单体浓度为40％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液；凝结时间(即终凝时间)参照ASTM C191-13标准测定。抗压强度参照ISO 9917-1-2007标准测定。
本实施例制备的经过辐射处理的单体浓度40％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥相比抗溃散系数有大幅度的提升，抗溃散系数达到78±3％，抗溃散时间增加到大于120min，抗溃散性能整体有明显改善；凝结时间为20±2min，凝结时间略有缩短；抗压强度有些许下降。
本实施例制备的经过辐射处理的单体浓度40％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥的生物学性能如图1所示，小鼠骨髓间充质干细胞(mBMSCs)在以经过辐射处理的单体浓度为40％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液制备的抗溃散磷酸钙骨水泥上仍有良好的增殖能力。
实施例4
将浓度为3mol/L的氢氧化钠溶液和浓度为60％的单体丙烯酸溶液按照1:1的摩尔比配成中和度为100％的混合溶液，将混合溶液用剂量为15kGy的伽马射线辐射处理，得到无菌聚丙烯酸钠溶液，得到的无菌聚丙烯酸钠溶液具有不同的粘度，将其作为磷酸钙骨水泥的固化液。最后将辐射得到的固化液按液固比0.5:1mL/g的比例与磷酸四钙―β-磷酸三钙―磷酸二氢钙骨水泥粉末均匀混合，调和成膏体注入模具成型后置于37℃的模拟体液中。本实施例制备的含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥与不含聚丙烯酸钠的磷酸钙骨水泥理化性能对照比如表4所示：
表4
Figure BDA0003474892530000101
注：“-”表示以去离子水为固化液；“+”表示以经过辐射处理的单体浓度为60％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液；凝结时间(即终凝时间)参照ASTM C191-13标准测定。抗压强度参照ISO 9917-1-2007标准测定。
本实施例制备的经过辐射处理的单体浓度60％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥相比抗溃散系数有大幅度的提升，抗溃散系数达到89±2％，抗溃散时间增加到大于150min，抗溃散性能整体有明显改善；凝结时间影响与空白组相差无异；抗压强度有些许下降。
本实施例制备的经过辐射处理的单体浓度60％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥的生物学性能如图1所示，小鼠骨髓间充质干细胞(mBMSCs)在以经过辐射处理的单体浓度为60％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液制备的抗溃散磷酸钙骨水泥上仍有良好的增殖能力。
实施例5
将浓度为3mol/L的氢氧化钠溶液和浓度为80％的单体丙烯酸溶液按照1:1的摩尔比配成中和度为100％的混合溶液，将混合溶液用剂量为15kGy的伽马射线辐射处理，得到无菌聚丙烯酸钠溶液，得到的无菌聚丙烯酸钠溶液具有不同的粘度，将其作为磷酸钙骨水泥的固化液。最后将辐射得到的固化液按液固比0.5:1mL/g的比例与磷酸四钙―磷酸氢钙骨水泥粉末均匀混合，调和成膏体注入模具成型后置于37℃的模拟体液中。本实施例制备的含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥与不含聚丙烯酸钠的磷酸钙骨水泥理化性能对照比如表5所示：
表5
Figure BDA0003474892530000111
注：“-”表示以去离子水为固化液；“+”表示以经过辐射处理的单体浓度为80％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液；凝结时间(即终凝时间)参照ASTM C191-13标准测定。抗压强度参照ISO 9917-1-2007标准测定。
本实施例制备的经过辐射处理的单体浓度80％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥相比抗溃散系数有大幅度的提升，抗溃散系数达到93±2％，抗溃散时间增加到大于150min，抗溃散性能整体有显著改善；凝结时间略微延长，但影响不大；抗压强度有些许下降。
本实施例制备的经过辐射处理的单体浓度80％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液的抗溃散磷酸钙骨水泥与普通磷酸钙骨水泥的生物学性能如图1所示，小鼠骨髓间充质干细胞(mBMSCs)在以经过辐射处理的单体浓度为80％的无菌聚丙烯酸钠溶液为固化液制备的抗溃散磷酸钙骨水泥上仍有良好的增殖能力。
本发明的实施例仅仅是为清楚地说明本发明所举的例子，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的专业人员而言，在上述实施例的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在本发明权力要求的保护范围之内。

Claims (5)

1.含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将质量浓度百分数为20%-80%的单体丙烯酸溶液和摩尔浓度为1-3mol/L的氢氧化钠溶液配制成特定的混合溶液，其中，混合溶液中氢氧化钠与单体丙烯酸的摩尔比例为1:1；
2）将步骤1）得到的混合溶液按辐射剂量为15-25kGy进行γ射线辐射处理，辐射引起聚合反应后得到无菌聚丙烯酸钠溶液，制备得到的无菌聚丙烯酸钠溶液具有不同的粘度，作为磷酸钙骨水泥的固化液；
3）将步骤2）得到的固化液与磷酸钙骨水泥固体粉末混合均匀，调和形成膏状体，即可制得含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤3）中，所述固化液与磷酸钙骨水泥固体粉末的液固比为0.35:1～0.5:1mL/g。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤3）中，所述磷酸钙骨水泥固体粉末为“磷酸四钙―磷酸氢钙”系统骨水泥、“磷酸四钙―β-磷酸三钙―磷酸二氢钙”系统骨水泥、“α-磷酸三钙―磷酸氢钙―碳酸钙” 系统骨水泥、“α-磷酸三钙―磷酸二氢钙―碳酸钙”系统骨水泥、“α-磷酸三钙―磷酸四钙―磷酸氢钙”系统骨水泥、“无定形磷酸钙―磷酸氢钙”系统骨水泥中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述“无定形磷酸钙―磷酸氢钙”系统骨水泥为“部分结晶磷酸钙-磷酸氢钙”系统骨水泥。
5.由权利要求1-4任一项所述方法制备得到的含聚丙烯酸钠的抗溃散磷酸钙骨水泥，用于制备骨损伤修复医用材料。
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