CN110124111B - 基于生物基聚氨酯复合可降解材料的骨水泥及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生物基聚氨酯复合可降解材料的骨水泥，由固相粉体材料和液相复合物组成，其中固相粉体主要包含无机物粉体和/或不溶于聚氨酯单体的预聚合有机填料、掺杂增强纤维及其它功能粉末。液相复合物主要包含生物基聚氨酯预聚体、液相单体稀释剂。将液相复合物缓缓加入所述固相粉体材料，并进行充分混合固化后形成骨水泥。该骨水泥可以完全替代市场上的PMMA、磷酸钙、硫酸钙等骨水泥，具有优异的生物活性和促进新骨生成的能力，注入人体骨缺损部位后机械性能优异、聚合反应产热少，并实现骨水泥降解速度与诱导新骨形成速度相匹配，达到自体骨原位再生，保证稳定可控的骨增量。

Description

基于生物基聚氨酯复合可降解材料的骨水泥及其制备方法
技术领域
本发明属于骨科修复骨水泥技术领域，涉及一种基于生物基聚氨酯复合可降解材料的骨水泥及其制备方法。
背景技术
骨缺损常因创伤、感染、骨质疏松、肿瘤或先天性畸形等原因所导致，其中，骨质疏松症每年引起全球范围约890万例患者发生骨折，平均每3秒发生一例次，约三分之一50岁以上的女性和五分之一50岁以上的男性在一生中将会发生骨质疏松性骨折。骨质疏松性椎体压缩骨折(Osteoporotic Vertebral Compression Fracture,OVCF)是最常见的骨质疏松性骨折，占比约50％，如何治疗骨缺损及骨功能障碍疾病一直是临床、生物材料学等领域共同面临的难题。
目前临床上使用最多的是以聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(Polymethylmethacrylate cement,PMMA)为代表的传统丙烯酸酯类骨水泥，磷酸钙骨水泥(Calciumphosphate cement，CPC)和硫酸钙骨水泥(Calcium sulfate cement,CSC)骨修复材料。
PMMA骨水泥为一种由粉剂和液剂组成的室温自凝粘结剂，尽管PMMA骨水泥植入应用广泛，但是PMMA骨水泥本身的缺陷会造成多种并发症。1.PMMA无成骨活性，且不可降解。PMMA属于生物惰性材料，无任何生物活性，其不能与宿主骨组织形成有机的化学界面结合，注入缺损部位后并未与骨组织紧密结合，造成缺损部位周围骨折的长期存在，虽然术后短期内依靠微观绞锁和容积填充两种作用机制达到一定的稳定性，但随着后期骨折界面的骨吸收等反应，远期缺损部位稳定性存在一定的隐患。2.PMMA的不可降解性也给缺损部位退行性疾病的治疗带来了困难，例如，多节段椎体强化术后的患者，由于PMMA注入椎体后内植物(例如椎弓根螺钉)置入困难，限制了其他脊柱疾病的治疗。3.PMMA在固化时的聚合反应会产生大量的热量，过高的热积聚温度易造成周围组织及骨髓损伤，使PMMA在脊柱损伤中的应用受到限制，据报道其热积聚温度最高可达100℃,使原本骨骼表面的细胞纤维化而形成空隙，甚至可能令骨骼逐渐坏死，此类不良反应都会对远期伤椎的稳定性带来不利影响。4.由于PMMA不可降解，植入缺损部位后，因其弹性模量较高，导致应力集中，增加缺损邻近部位骨折风险，大量的临床研究也证实了此类远期并发症的发生并非个案，所以使用PMMA虽然短期疗效值得肯定，但远期疗效仍有待进一步观察。5.PMMA可造成全身性不良反应，即骨水泥植入综合征(Bone Cement Implantation Syndrome，BCIS)，是指由于骨水泥的植入使患者出现一过性或明显的低血压和动脉血氧分压的降低，并使约0.6-1％的病人出现心搏骤停，其原因是PMMA的单体具有毒性，单体入血后导致的全身性反应。由于病情突发性，往往无先兆，救治有一定难度。
磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)，它是将两种或两种以上磷酸钙粉体加入液相调和剂,通过磷酸钙盐发生水化硬化,在人体环境和温度下转化为与人体骨组织相似结构的骨水泥。但缺陷在于未经过改性和优化的普通磷酸钙骨水泥通常可注射性能不好,不能满足骨科微创手术的要求，且其拉伸、剪切等机械性能不足，难以应用于脊柱等负重部位，CPC降解速度过快也限制了其临床应用。目前，针对CPC改良研究最多的是通过在其液相或固相中添加某些特殊成分构成复合型CPC。有学者在CPC内添加加强纤维从而增强CPC的机械强度并降低骨水泥本身的脆性，虽然取得了一些进展，使CPC的强度有所提高，但如何完善其整体复合设计以确保此种复合材料中可降解的CPC在体内逐步降解后仍有足够的支撑性能仍有待解决。
硫酸钙骨水泥(calcium sulfate cement,CSC)与CPC类似，也是一种具有良好的生物相容性、可降解吸收性、骨传导性的骨替代材料，临床上可用于注射的硫酸钙骨修复材料为半水硫酸钙。但硫酸钙骨水泥存在凝固时间较长、质地较脆、机械强度有限及降解速度太快等不足，因此临床应用不广泛。
由于PMMA骨水泥的缺陷，使其应用受到限制并造成多种并发症，目前临床中尚无可替代的理想材料，CPC和CSC骨水泥均有明显缺陷，临床应用性差。因此，迫切需要研制出一种可替代PMMA的可降解活性材料，既满足骨缺损手术应用所要求的生物力学特性，同时又能尽可能的避免上述并发症的发生。
发明内容
为了克服现有骨水泥力学强度不足，注入人体骨缺损部位后由于降解速率过快且诱导骨形成的能力不足，常出现不同程度骨缺损部位坍塌，存在发生神经损伤等并发症的风险，无法实现自体骨原位再生等问题。本发明提供了一种基于生物基聚氨酯复合可降解材料的骨水泥及其制备方法，以生物基聚氨酯作为基质，制备出机械性能优异、聚合反应产热少、提高骨水泥诱导成骨的活性，并使注射的骨水泥降解速度与诱导骨形成速度相匹配的骨水泥，实现自体骨原位再生，保证稳定可控的骨增量。
生物基聚氨酯具有高弹性、良好压缩性以及对冲击、撕裂、磨损和碳氢化合物的高抗性的材料。生物基聚氨酯材料具有交联结构，因此其机械性能很好，呈现出较高的杨氏模量、断裂强度和拉伸强度，植入体内具有一定的形状记忆能力，在复杂的内环境下仍旧能够保持完好的预期形状。与传统的醇酸聚酯多元醇相比，生物基多元醇赋予聚氨酯材料更高的硬度和耐磨性能，同时具备更高的水解稳定性。
生物基聚氨酯所需的生物基原料，具有良好的生物降解性和优良的生物相容性，已成为生物可降解材料中应用最广泛的合成材料之一，生物基的应用可以对聚氨酯进行改性，使得聚氨酯在医学方面用于骨固定器件、组织工程支架和药物载体的基础材料，因其具备一定硬度和强度，在快速成型方面成为最广泛的原料之一。
本发明目的在于提供一种基于生物基聚氨酯复合可降解材料的骨水泥及其制备方法，用于制备出机械性能优异、聚合反应产热少、提高骨水泥诱导成骨的活性，并使注射的骨水泥降解速度与诱导骨形成速度相匹配的骨水泥，实现自体骨原位再生，保证稳定可控的骨增量。
为达到上述目的采用的技术方案是：
本发明第一方面提供了一种基于生物基聚氨酯复合可降解材料的骨水泥，所述骨水泥是将固相复合物和液相复合物混合后得到的，其中，所述固相复合物包括固相粉体材料和第一助剂；所述液相复合物包括生物基聚氨酯预聚体。
在上述骨水泥中，作为一种优选实施方式，所述液相复合物还包括：液相稀释单体；更优选地，所述液相复合物还包括阻聚剂。
作为一种备选实施方式，阻聚剂也可以包含于固相复合物中，特别是当单纯的使用生物基聚氨酯预聚体作为液相复合物(不使用液相稀释单体时)，此时需要将阻聚剂加到固相复合物里，所述生物基聚氨酯预聚体的用量占整个骨水泥原料中液相复合物总质量的100％，当阻聚剂包含于固相复合物时，所述液相复合物除了生物基聚氨酯预聚体以外还可以根据需要加入液相稀释单体，无论阻聚剂包含于液相复合物还是包含于固相复合物中，所述阻聚剂的用量优选为液相复合物总质量的0.01-5％，比如0.01％、1％、2％、3％、4％、5％中任意两个比例之间的范围或0.01-5％之间任一具体比例。
在上述骨水泥中，作为一种优选实施方式，所述固相粉体材料包括无机物粉体和/或不溶于聚氨酯单体的预聚合有机物粉体；更优选地，所述固相粉体材料还包括：掺杂增强纤维和/或功能粉末；更优选地，所述固相粉体材料的粒度为20nm-300μm，进一步优选为10μm-60μm(比如10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm中任两个之间的范围或10μm-60μm中任一数值)。该粒度的固相粉体材料固化后得到的骨水泥稳定，强度高，各处强度均匀。
更优选地，所述无机物粉体包含再生硅材料、生物活性玻璃类材料、羟基磷灰石、磷酸钙类无机材料、硫酸钙、硅酸钙、碳酸钙、硫酸镁中的至少一种；进一步优选地，所述生物活性玻璃类材料是45S5生物活性玻璃粉体、58S生物活性玻璃粉体、70S生物活性玻璃粉体、77S生物活性玻璃粉体中的至少一种。进一步优选地，所述无机物粉体占所述固相粉体材料总质量的60％-100％(比如60％、70％、80％、90％、100％中任意两个比例之间的范围或60％-100％之间任一具体比例)。
本发明所述的再生硅材料可以是北京幸福益生高新技术有限公司的市售产品Regesi再生硅(包括I型和II型)，该材料是由SiO2、CaO、P2O5组成的Regesi再生硅，呈固体粉末，具有巨大的比表面积(300m2/g以上)，接触体液后具有稳定的pH。本发明所述的再生硅材料也可以是按照申请号201610955130.X中记载的方法制备的再生硅材料，该再生硅材料包括70wt％二氧化硅和30-60wt％选自磷、钙和钠的氧化物，其中所述二氧化硅形成三维网状结构，钙离子和磷离子有序分布在三维网状硅原子中间，其中5价硅原子和/或6价硅原子占全部硅原子的1mol％至10mol％，磷的氧化物的含量为2-5wt％。
所述不溶于聚氨酯单体的预聚合有机物粉体可以本领域常用的有机物粉体，比如PMMA粉体、聚氨酯粉体、环氧乙烷粉体等。这里说的聚氨酯粉体，与液相复合物中生物基聚氨酯预聚物实质不同，可以是本领域中的常规聚氨酯粉体，其是固化后的聚氨酯磨成粉，在里面的作用是填充物，而且固相可以单纯的是这个粉体，和生物基聚氨酯(液态)进行固化后，也可做出骨水泥。更优选地，所述掺杂增强纤维包括碳纤维、玻璃纤维、石英纤维、硅脂纤维、陶瓷纤维和聚合物纤维中的一种或其任意组合；进一步优选地，所述掺杂增强纤维为生物活性玻璃增强纤维。进一步优选地，所述掺杂增强纤维占所述固相粉体材料总质量的0％-25％，优选0.01％-10％，更优选1％-5％，(比如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％中任意两个比例之间的范围或0.01％-10％之间任一具体比例)，所述生物活性玻璃增强纤维具有空心结构，比如45S5、58S、70S、77S等生物活性玻璃纤维。适量添加掺杂增强纤维可以提高骨水泥的抗变形能力，防止溃散。
更优选地，所述功能粉末包括庆大霉素抗生素、硫酸钡、氧化锆、含钡含锶类生物活性玻璃显影剂，叶绿素铜染料中一种或其任意组合；进一步优选地，所述功能粉末的用量占所述固相粉体材料总质量的0％-15％(比如0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％中任意两个比例之间的范围或0％-10％之间任一具体比例)，优选0.01％-10％，更优选0.04％-5％。
在上述骨水泥中，作为一种优选实施方式，所述固相粉体材料占所述骨水泥原料总质量的40％-80％(比如40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％中任两比例之间的范围或40％-80％中任一比例)，优选为50-70％。优选固相粉体材料的用量略多于液相复合物的重量，如果液相复合物太多混合后会太稀，影响固化时间，经试验验证，前述固相粉体材料占所述骨水泥原料总质量范围的固化时间适合实际应用。
在上述骨水泥中，作为一种优选实施方式，所述固相粉体材料是经过偶联剂表面改性处理、等离子体表面改性处理或化学接枝等表面处理后得到的改性固相粉体材料。所述固相粉体材料中的各组分可以单独进行改性处理也可以混合后进行改性处理。
在上述骨水泥中，作为一种优选实施方式，所述偶联剂是硅烷偶联剂，优选，所述硅烷偶联剂是烯烃基类带双键的硅烷偶联剂，所述烯烃基类带双键的硅烷偶联剂是KH550，KH560，KH570，KH792，DL602，DL171中的至少一种，更优选地，所述硅烷偶联剂为KH570(KH570的分子式为:CH2＝C(CH3)COOC3H6Si(OCH3)3)。
在上述骨水泥中，作为一种优选实施方式，偶联剂表面改性处理的步骤为：
向将固相粉体材料中加入固相粉体材料质量3-10倍的无水乙醇，形成第一分散混合物；
将所述偶联剂加入所述第一分散混合物，形成第二分散混合物；优选，所述偶联剂用量为所述固相粉体材料质量的1-5％；
将所述第二分散混合物升温至70-90℃并恒温搅拌1-3h后冷却，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到所述改性固相粉体材料。
在上述骨水泥中，作为一种优选实施方式，所述第一助剂为引发剂和促进剂。本发明所述引发剂和促进剂可以是本领域常用引发剂和促进剂；优选，所述引发剂为过氧化物类引发剂，更优选地，所述引发剂为过氧化月桂酰、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化叔戊酸叔丁基酯、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化二碳酸二环己酯、过氧化苯甲酰中的至少一种；所述促进剂为环烷酸钴、异辛酸钴、异辛酸锌、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、磷酸钒、N,N-二羟乙基对甲苯胺中的至少一种。
引发剂可以增加自由基的数量，增加引发剂含量可以增加自由基的聚合反应，它引发自由基聚合反应。
促进剂可以降低引发剂的温度，使生物基聚氨酯被稀释单体稀释后的液相在常温下就可以固化，固相粉体均匀分散在液相中，被均匀固化。
为了符合临床使用实际情况，骨水泥不能快速凝固，也不能凝固太慢，所以加入一定的阻聚剂进行调整。
所述引发剂的用量为所述固相复合物质量的0.01-5％，所述促进剂的用量为所述固相复合物质量的0.01-5％。更优选地，所述引发剂的用量为所述固相复合物质量的0.1-1％，所述促进剂的用量为所述固相复合物质量的0.1-1％。
优选地，所述第一助剂占所述固相复合物质量的0.02-10％，优选，所述第一助剂占所述固相复合物质量的0.02-1.5％，比如，0.02％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％；优选地，所述引发剂和所述促进剂的用量摩尔比为1:1-5，比如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5。
在上述骨水泥中，作为一种优选实施方式，所述生物基聚氨酯预聚体包括聚乳酸基聚氨酯预聚体、聚己内酯基聚氨酯预聚体、聚碳酸酯基聚氨酯预聚体、蓖麻油基聚氨酯预聚体、向日葵油基聚氨酯预聚体、大豆油基聚氨酯预聚体和菜籽油基聚氨酯预聚体中至少一种或其组合。所述生物基聚氨酯预聚体为液态，为生物医学领域使用的生物基聚氨酯预聚体，预聚体60℃条件下的粘度为：1000-2000mPa·s；生物基聚氨酯预聚体固化后的产物性能为抗拉强度＞25MPa，断裂延伸率＞200％，杨氏模量＞250MPa。更优选地，当所述阻聚剂包含于所述液相复合物中时，所述生物基聚氨酯预聚体的用量为所述液相复合物总质量的68.5-83.5％。
在上述骨水泥中，作为一种优选实施方式，所述液相稀释单体包括：(甲基)丙烯酸酯、羟基官能化的甲基丙烯酸酯及环氧树脂中的一种或其任意组合；所述(甲基)丙烯酸酯优选为甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸羟乙酯，所述羟基官能化的甲基丙烯酸酯优选包含双酚A-双甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙氧基双酚A二甲基丙烯酸酯、氨基甲酸酯双甲基丙烯酸酯、双甲基丙烯酸二缩三乙二醇酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或多种；所述环氧树脂优选为双酚A环氧树脂。优选地，当所述阻聚剂包含于所述液相复合物中时，所述液相稀释单体的用量为所述液相复合物质量的15％-30％(比如15％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％中任意两个比例之间的范围或15％-30％之间任一具体比例)。
在上述骨水泥中，作为一种优选实施方式，所述阻聚剂为多元酚类阻聚剂、醌类阻聚剂、芳胺类阻聚剂、自由基型阻聚剂、无机化合物阻聚剂中的至少一种，更优选地，所述阻聚剂为对苯二酚，对叔丁基邻苯二酚，2,6-二叔丁基对甲基苯酚，4,4'-二经基联苯和双酚A中的至少一种。所述阻聚剂的用量优选为液相复合物总质量的0.01-5％。比如0.01％、1％、2％、3％、4％、5％中任意两个比例之间的范围或0.01-5％之间任一具体比例；更优选所述阻聚剂的用量为液相复合物总质量的0.5-1.5％。
优选地，所述液相复合物包括68.5-81wt％生物基聚氨酯预聚体，20-28wt％液相稀释单体，0.2-2wt％阻聚剂。液相稀释单体的加入有助于材料的搅拌。更优选地，所述液相复合物包括68.5-79wt％生物基聚氨酯预聚体，22-27wt％液相稀释单体，0.5-1.6％wt阻聚剂，更优选地，所述阻聚剂、所述液相稀释单体与所述生物基聚氨酯的质量比为1：19：60。
本发明第二方面提供了一种如本发明第一方面所述的基于生物基聚氨酯复合可降解材料的骨水泥的制备方法，包括：
固相复合物的制备步骤，将所述固相粉体材料和所述第一助剂混合，得到所述固相复合物；
液相复合物的制备步骤，将所述阻聚剂先加入液相稀释单体中，再与生物基聚氨酯预聚体均匀混合，得到所述液相复合物；
骨水泥制备步骤，向所述液相复合物中缓慢加入所述固相复合物，充分混合后经固化得到所述骨水泥。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，所述固相复合物的制备步骤中的混合包括：在混合容器内部设有搅拌器的真空条件下混合以及在所述混合容器外壁和底部设置的超声震荡混合，所述混合的时间优选为0.5-1h。
在上述制备方法中，作为一种优选实施方式，在所述骨水泥制备步骤中，所述固化的时间为3-19min。
本发明第三方面提供了一种人工骨工件，所述人工骨工件是根据本发明第一方面所述的骨水泥加工形成的，或根据本发明第二方面所述的制备方法制备得到的。
优选，所述人工骨工件是：人工应力承载骨块、人工骨钉、个性化颌面骨、鼻梁填充骨、颅骨重塑替代、棘突间间隔件等。
与现有技术比，本发明有如下优点：
(1)一种基于生物可降解材料的骨水泥的开发研制具有重要的临床应用价值，其研制及应用可以避免目前PMMA、磷酸钙骨水泥、硫酸钙骨水泥等缺陷造成的大量并发症。
(2)骨水泥的基础配方，增强可吸收骨水泥的机械强度，制备出机械性能优异、聚合反应产热少的系列配方骨水泥是拟解决的首要问题。
(3)注入骨缺损部位后不会产生空洞或塌陷，不会发生神经损伤等并发症的风险，提高骨水泥诱导成骨的活性，并使注射的骨水泥降解速度与诱导骨形成速度相匹配的骨水泥，实现自体骨原位再生，保证稳定可控的骨增量。
附图说明
图1为实施例1-5样品在模拟体液中处理90天后的XRD图谱。
图2为实施例1制备的骨水泥样品在SBF模拟体液中处理后的表面形貌照片。
图3为实施例2制备的骨水泥样品在SBF模拟体液中处理后的表面形貌照片。
图4为实施例1骨水泥固相粉体改性后，Si元素分布的EDX mapping照片。
图5为实施例1骨水泥固相粉体改性后，Ca元素分布的EDX mapping照片。
图6为实施例1骨水泥固相粉体改性后，P元素分布的EDX mapping照片。
图7为实施例1骨水泥固相粉体改性后，O元素分布的EDX mapping照片。
图8为实施例1骨水泥块皮下移植后皮下照片。
图9为实施例2骨水泥块皮下移植后皮下照片。
图10为实施例3骨水泥块皮下移植后皮下照片。
图11为实施例4骨水泥块皮下移植后皮下照片。
图12为实施例5骨水泥块皮下移植后皮下照片。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明要求生物基聚氨酯预聚体固化后的产物性能为抗拉强度＞25MPa，断裂延伸率＞200％，杨氏模量＞250MPa，可采用本领域常规方法进行制备，以下实施例中所用聚乳酸基聚氨酯预聚体60℃条件下的粘度为：1000-2000mPa·s。该聚乳酸基聚氨酯预聚体固化后的产物抗拉强度26.7±1.5MPa，断裂延伸率230.0±10％，杨氏模量277.1±12.5MPa。以下实施例中所用的聚碳酸酯基聚氨酯预聚体60℃条件下的粘度为：1000-2000mPa·s。该聚碳酸酯基聚氨酯预聚体固化后的产物抗拉强度28.8±1.9MPa，断裂延伸率245.0±13％，杨氏模量279.3±14.3MPa。
实施例1
准备固相粉体材料、生物基聚氨酯预聚体、促进剂、引发剂、阻聚剂等原料。
(1)固相粉体材料占骨水泥原料质量总和的50％，该实施例的固相粉体材料仅为Regesi再生硅材料(即Regesi再生硅材料占固相粉体材料总重量的100％)，于25℃的环境中对Regesi再生硅粉体材料进行粒度筛选，取粒度为10μm-60μm的Regesi再生硅粉体备用，然后使用偶联剂KH570(KH570的分子式为:CH2＝C(CH3)COOC3H6Si(OCH3)3)将筛选好的固相粉体材料进行表面改性处理，具体改性方法如下：
将固相粉体超声混合均匀后，加入固相粉体质量6倍的无水乙醇，超声分散20min，并将占固相粉体质量分数为3％的KH-570缓慢滴加体系内，转至高速分散砂磨机中分散30min，然后转至四口烧瓶中，通入N2、升温至80℃并恒温搅拌2h后，冷却，将混合液抽滤、无水乙醇洗去未反应的KH570、干燥，即得到固相改性粉体。
(2)将引发剂过氧化苯甲酰和促进剂N,N-二羟乙基对甲苯胺与表面改性后的固相粉体材料预置于带搅拌器的真空容器，在容器内部搅拌的同时，从容器四周和底部增加超声震荡，超声功率为：50-100w，超声混合时间不小于0.5h，通过超声震荡的方法混合均匀得到骨水泥的固相复合物备用。其中，引发剂的用量为固相粉体材料、引发剂和促进剂总质量的0.5％，促进剂的用量为固相粉体材料、引发剂和促进剂总质量的0.5％。
(3)将阻聚剂对苯二酚先加入液相稀释单体甲基丙烯酸甲酯中，再与生物基聚氨酯(聚乳酸基聚氨酯预聚体)均匀混合，得到骨水泥的液相复合物。阻聚剂与液相稀释单体、生物基聚氨酯预聚体的质量比为1：19：60。
(4)在室温环境将液相复合物均匀搅拌3-10min，缓缓加入所述骨水泥固相复合物，并进行充分混合，经过5-15min固化，得到所需生物可降解材料的骨水泥。
对本实施例制备的骨水泥跟据YY0459-2003标准，进行固化时间，抗压强度，弯曲弹性模量，模拟体液浸泡后测试。测试结果参见表1。
1)固化时间
根据美国材料与实验协会标准ASTM C190-03进行固化时间测试。所用维卡仪压头重300±0.5g，针头是直径为1±0.05mm。将糊状骨水泥填入到预制模具中成型，并放入温度为37℃，100％湿度的恒温恒湿箱中。从开始添加固化液开始计时，放松压头，试针自由沉入浆体，观察指针指示数值。每隔30s测一次。至试针在样品表面无明显压痕时，所需时间即为固化时间。每组试样平行测定6次，计算平均值。
2)抗压测试
将糊状骨水泥填入到预制模具中成型，模拟骨水泥实际使用状态，将样品置于温度为37℃，100％湿度的恒温恒湿箱中固化脱模，在万能力学试验机上对试样进行抗压强度的测试，加载速度为1mm/min。每组试样平行测定6次，计算平均值。
3)弯曲弹性模量测试
将固化后的骨水泥跟据YY0459-2003标准进行测试，制备矩形试条，试条的抗弯强度采用四点弯曲试验方法进行测定，用弯曲试验机以5mm/min的速率从零开始加力，持续加力直至试条断裂，每套骨水泥需要6个试条，计算平均值。
4)模拟体液浸泡测试
将固化脱模后的骨水泥样块，将样品置于模拟体液中，在温度为37℃的恒温箱中处理90天，届时取出样品进行烘干，进行XRD衍射检测，如图1，在扫描电镜下观察骨水泥表面形貌。其结果如图2所示，形成规则有序的三维网状结构，其孔径均一，方向有序。
5)固相粉体元素分布测试
实施例1固相粉体改性后，通过EDX mapping图分别表征Si、Ca、P、O元素的分布情况，分别依次参见图4-图7。
从图4-图7中可以看出，Si、Ca、P、O元素分布均匀，材料接触体液后反应迅速，形成规则的三维网状结构，Si-O-Si、Si-O-P、P-O-P键均存在一定范围变动，使得材料表面呈微纳拓扑形态，为细胞爬行提供均匀的接触引导点，能够快速的在材料表面生成类骨矿物质羟基磷灰石(HA)，实现新骨生成速率与植入物在体内降解，并均匀释放促进基因表达的元素，如可溶性硅，从而与周边骨组织间形成骨性键合，有利于成骨细胞的粘附增殖及分化。
6)骨水泥块皮下移植试验
按照实施例方法制备的骨水泥小块，于无菌条件下植入180g-220g的实验用鼠(wistar大鼠)背部皮下，每侧各有一个植入点，用线缝合切口，实验动物术后活动正常，进食好，伤口无感染。经过2星期后观察植入部位表象，植入物无热坏死的表现：大鼠外部皮肤正常，对实验动物处死后，植入皮下部位无刺激、无坏死，证明骨水泥生物相容性良好，使用本发明制作的骨水泥可以安全的进行使用。皮下照片参见图8。
实施例2
准备固相粉体材料、生物基聚氨酯预聚体、促进剂、引发剂、阻聚剂等原料。
(1)固相粉体材料占骨水泥原料质量总和的50％，按照下方固相粉体材料的配方称取各种粉体材料，于25℃的环境中分别对各种粉体材料进行粒度筛选，选择粒度为10μm-60μm的粉体材料备用，然后使用偶联剂对筛选好的固相粉末材料进行表面改性处理。具体改性方法如下：对固相粉体材料分别改性后进行混合，使用与实施例1相同的方法进行改性。
按质量百分比，固相粉体材料配料如下：
Figure BDA0002101849440000121
(2)将引发剂过氧化苯甲酰和促进剂N,N-二羟乙基对甲苯胺与改性后的固相粉体材料预置于带搅拌的真空容器，在容器内部搅拌的同时，从容器四周和底部增加超声震荡，超声混合时间不小于0.5h，通过超声震荡的方法将固相粉末混合均匀备用。引发剂的用量为固相粉体材料、引发剂和促进剂总质量的0.5％，促进剂的用量为固相粉体材料、引发剂和促进剂总质量的0.5％。
(3)将阻聚剂对苯二酚先加入液相稀释单体甲基丙烯酸甲酯中，再与生物基聚氨酯(聚碳酸酯基聚氨酯预聚体)均匀混合，得到骨水泥的液相复合物。阻聚剂与液相稀释单体、生物基聚氨酯预聚体的质量比为1：19：60。
(4)在室温环境将液相均匀搅拌3-10min，缓缓加入所述骨水泥固相粉体材料，并进行充分混合，经过5-19min固化，得到所需生物可降解材料的骨水泥。
对制备的骨水泥进行固化时间，抗压强度，弯曲弹性模量测试，测试方法与实施例1相同，测试结果参见表1。模拟体液浸泡测试和实施例1中的方法相同，进行XRD衍射检测，如图1。在扫描电镜下观察骨水泥表面形貌，其结果如图3所示，形成规则有序的三维网状结构，其孔径比较均一，方向较图2排列有序度稍差。有序度越高，三维网状结构的承力越均匀，其对周围组织的诱导修复能力才能更强。
本实施例骨水泥块皮下移植试验方法同实施例1，于无菌条件下植入实验用鼠背部皮下，经过2星期后观察植入部位表象，处死后植入皮下部位无刺激、无坏死，证明该方法制备骨水泥生物相容性良好，制作的骨水泥可以安全的进行使用。皮下照片参见图9。
实施例3
准备固相粉体材料、生物基聚氨酯预聚体、促进剂、引发剂、阻聚剂等原料。
(1)固相粉体占骨水泥质量总和的50％，按照各种粉体分别在固相中的质量占比，于25℃的环境中分别对粉体材料进行粒度筛选，优选固体粉剂粒度：10μm-60μm，将筛选好的固相粉末使用偶联剂改性表面处理。具体改性方法如下：对固相粉体材料分别改性后进行混合，使用与实施例1相同的方法进行改性。
按质量百分比，固相粉体材料配料如下：
45S5生物活性玻璃粉体 74％
生物活性玻璃58S增强纤维 5％
羟基磷灰石 21％
(2)将引发剂过氧化苯甲酰和促进剂N,N-二羟乙基对甲苯胺与改性后的固体粉剂预置于带搅拌的真空容器，在容器内部搅拌的同时，从容器四周和底部增加超声震荡，超声混合时间不小于0.5h，通过超声震荡的方法将固相粉末混合均匀备用。引发剂的用量为固相粉体材料、引发剂和促进剂总质量的0.5％，促进剂的用量为固相粉体材料、引发剂和促进剂总质量的0.5％。
(3)将阻聚剂对苯二酚先加入液相稀释单体甲基丙烯酸甲酯中，再与生物基聚氨酯(聚乳酸基聚氨酯预聚体)均匀混合，得到骨水泥的液相复合物。阻聚剂与液相稀释单体、生物基聚氨酯预聚体的质量比为1：19：60。
(4)在室温环境将液相均匀搅拌3-10min，缓缓加入所述骨水泥固相粉体材料，并进行充分混合，经过5-19min固化，得到所需生物可降解材料的骨水泥。
对制备的骨水泥进行固化时间，抗压强度，弯曲弹性模量测试，测试方法与实施例1相同，测试结果参见表1。模拟体液浸泡测试和实施例1中的方法相同，进行XRD衍射检测，结果如图1。
本实施例骨水泥块皮下移植试验方法同实施例1，于无菌条件下植入实验用鼠背部皮下，经过2星期后观察植入部位表象，处死后植入皮下部位无刺激、无坏死，证明该方法制备骨水泥生物相容性良好，制作的骨水泥可以安全的进行使用，皮下照片参见图10。
实施例4
准备固相粉体材料、生物基聚氨酯预聚体、促进剂、引发剂、阻聚剂等原料。
(1)固相粉体占骨水泥质量总和的50％，按照各种粉体分别在固相中的质量占比，于25℃的环境中分别对粉体材料进行粒度筛选，优选固体粉剂粒度：10μm-60μm，将筛选好对固相粉末使用偶联剂改性表面处理。具体改性方法如下：对固相粉体材料分别改性后进行混合，使用与实施例1相同的方法进行改性。
按质量百分比，固相粉体材料配料如下：
磷酸三钙 74％
生物活性玻璃58S增强纤维 5％
羟基磷灰石 21％
(2)将引发剂过氧化苯甲酰和促进剂N,N-二羟乙基对甲苯胺与改性后的固体粉剂预置于带搅拌的真空容器，在容器内部搅拌的同时，从容器四周和底部增加超声震荡，超声混合时间不小于0.5h，通过超声震荡的方法将固相粉末混合均匀备用。引发剂的用量为固相粉体材料、引发剂和促进剂总质量的0.5％，促进剂的用量为固相粉体材料、引发剂和促进剂总质量的0.5％。
(3)将阻聚剂对苯二酚先加入液相稀释单体甲基丙烯酸甲酯中，再与生物基聚氨酯(聚乳酸基聚氨酯预聚体)均匀混合，得到骨水泥的液相复合物。阻聚剂与液相稀释单体、生物基聚氨酯预聚体的质量比为1：19：60。
(4)在室温环境将液相均匀搅拌3-10min，缓缓加入所述骨水泥固相粉体材料，并进行充分混合，经过5-19min固化，得到所需生物可降解材料的骨水泥。
对制备的骨水泥进行固化时间，抗压强度，弯曲弹性模量测试，测试方法与实施例1相同，测试结果参见表1。模拟体液浸泡测试和实施例1中的方法相同，进行XRD衍射检测，结果如图1。
本实施例骨水泥块皮下移植试验方法同实施例1，于无菌条件下植入实验用鼠背部皮下，经过2星期后观察植入部位表象，处死后植入皮下部位无刺激、无坏死，证明该方法制备骨水泥生物相容性良好，制作的骨水泥可以安全的进行使用，皮下照片参见图11。
实施例5
准备固相粉体材料、生物基聚氨酯预聚体、促进剂、引发剂、阻聚剂等原料。
(1)固相粉体占骨水泥质量总和的50％，按照各种粉体分别在固相中的质量占比，于25℃的环境中分别对粉体材料进行粒度筛选，优选固体粉剂粒度：10μm-60μm，将筛选好对固相粉末使用偶联剂改性表面处理。具体改性方法如下：对固相粉体材料分别改性后进行混合，使用与实施例1相同的方法进行改性。
按质量百分比，固相粉体材料配料如下：
硫酸钙 74％
生物活性玻璃58S增强纤维 5％
羟基磷灰石 21％
(2)将引发剂过氧化苯甲酰和促进剂N,N-二羟乙基对甲苯胺与筛改性后的固体粉剂预置于带搅拌的真空容器，在容器内部搅拌的同时，从容器四周和底部增加超声震荡，超声混合时间不小于0.5h，通过超声震荡的方法将固相粉末混合均匀备用。引发剂的用量为固相粉体材料、引发剂和促进剂总质量的0.5％，促进剂的用量为固相粉体材料、引发剂和促进剂总质量的0.5％。
(3)将阻聚剂对苯二酚先加入液相稀释单体甲基丙烯酸甲酯中，再与生物基聚氨酯(聚乳酸基聚氨酯预聚体)均匀混合，得到骨水泥的液相复合物。阻聚剂与液相稀释单体、生物基聚氨酯预聚体的质量比为1：19：60。
(4)在室温环境将液相均匀搅拌3-10min，缓缓加入所述骨水泥固相粉体材料，并进行充分混合，经过5-19min固化，得到所需生物可降解材料的骨水泥。
对制备的骨水泥进行固化时间，抗压强度，弯曲弹性模量测试，测试方法与实施例1相同，测试结果参见表1。模拟体液浸泡测试和实施例1中的方法相同，进行XRD衍射检测，结果如图1。
本实施例骨水泥块皮下移植试验方法同实施例1，于无菌条件下植入实验用鼠背部皮下，经过2星期后观察植入部位表象，处死后植入皮下部位无刺激、无坏死，证明该方法制备骨水泥生物相容性良好，制作的骨水泥可以安全的进行使用，皮下照片参见图12。
表1本发明骨水泥物理性能测试结果
Figure BDA0002101849440000161
Figure BDA0002101849440000171
从表1的数据可以看出，本发明所制备的骨水泥固化时间合理，抗压强度高，弯曲弹性模量高，具备临床应用的潜质。
从图1中可以看出，图1示出了不同实施例样品经过模拟体液处理后的XRD图谱，不同的组别在33°附近均生成尖锐的衍射峰。表面使用本发明方法按照不同实施例方法进行，均可在骨水泥上生成类骨矿物质羟基磷灰石(HA)，羟基磷灰石在骨水泥表面搭建成规则的三维网状结构，可降解并释放促进基因表达的元素，如可溶性硅，从而与周边骨组织间形成骨性键合，有利于成骨细胞的粘附增殖及分化。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (55)

1.一种基于生物基聚氨酯复合可降解材料的骨水泥，所述骨水泥是将固相复合物和液相复合物混合后得到的，其中，所述固相复合物包括固相粉体材料和第一助剂；所述液相复合物包括生物基聚氨酯预聚体；
所述固相粉体材料包括无机物粉体，所述无机物粉体占所述固相粉体材料总质量的60%-100%；
所述无机物粉体为再生硅材料；或者所述无机物粉体包含再生硅材料、生物活性玻璃类材料、羟基磷灰石；或者所述无机物粉体包含生物活性玻璃类材料、羟基磷灰石；或者所述无机物粉体包含生物活性玻璃类材料、羟基磷灰石、磷酸钙类无机材料；或者所述无机物粉体包含生物活性玻璃类材料、羟基磷灰石、硫酸钙；
所述再生硅材料包括40-70wt%二氧化硅和30-60wt%选自磷、钙和钠的氧化物，其中所述二氧化硅形成三维网状结构，钙离子和磷离子有序分布在三维网状硅原子中间，其中5价硅原子和/或6价硅原子占全部硅原子的1mol%至10mol%，磷的氧化物的含量为2-5wt%；或者所述再生硅材料为Regesi再生硅，所述Regesi再生硅由SiO2、CaO、P2O5组成，呈固体粉末，具有300m2/g以上的比表面积；
所述第一助剂为引发剂和促进剂；
所述生物基聚氨酯预聚体为液态，60℃条件下的粘度为：1000-2000mPa·s；生物基聚氨酯预聚体固化后的产物性能为抗拉强度 ＞25MPa，断裂延伸率 ＞200%，杨氏模量＞250MPa。
2.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述液相复合物还包括：液相稀释单体。
3.如权利要求1或2所述的骨水泥，其特征在于，
所述固相复合物或所述液相复合物还包括阻聚剂。
4.如权利要求3所述的骨水泥，其特征在于，
所述阻聚剂为多元酚类阻聚剂、醌类阻聚剂、芳胺类阻聚剂、自由基型阻聚剂、无机化合物阻聚剂中的至少一种。
5.如权利要求4所述的骨水泥，其特征在于，
所述阻聚剂为对苯二酚，对叔丁基邻苯二酚，2,6-二叔丁基对甲基苯酚，4,4'-二经基联苯和双酚A中的至少一种。
6.如权利要求3所述的骨水泥，其特征在于，
所述阻聚剂的用量为液相复合物总质量的0.01-5%。
7.如权利要求6所述的骨水泥，其特征在于，
所述阻聚剂的用量为液相复合物总质量的0.5-1.5%。
8.如权利要求3所述的骨水泥，其特征在于，
当所述阻聚剂包含于所述液相复合物中时，所述液相复合物包括68.5-83.5wt%生物基聚氨酯预聚体，15-30wt%液相稀释单体，0.01-5wt%阻聚剂。
9.如权利要求8所述的骨水泥，其特征在于，
所述液相复合物包括68.5-79wt%生物基聚氨酯预聚体，20-28wt%液相稀释单体，0.2-2wt%阻聚剂。
10.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述固相粉体材料还包括不溶于聚氨酯单体的预聚合有机物粉体。
11.如权利要求1或10所述的骨水泥，其特征在于，
所述固相粉体材料还包括：掺杂增强纤维和/或功能粉末。
12.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述固相粉体材料占所述骨水泥原料总质量的40%-80%。
13.如权利要求12所述的骨水泥，其特征在于，
所述固相粉体材料占所述骨水泥原料总质量的50-70%。
14.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述固相粉体材料的粒度为20nm-300μm。
15.如权利要求14所述的骨水泥，其特征在于，
所述固相粉体材料的粒度为10μm-60μm。
16.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述第一助剂占所述固相复合物质量的0.02-10%。
17.如权利要求16所述的骨水泥，其特征在于，
所述第一助剂占所述固相复合物质量的0.02-1.5%。
18.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述引发剂为过氧化物类引发剂。
19.如权利要求18所述的骨水泥，其特征在于，
所述引发剂为过氧化月桂酰、过氧化苯甲酰、过氧化苯甲酸叔丁酯、过氧化叔戊酸叔丁基酯、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化二碳酸二环己酯中的至少一种。
20.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述引发剂的用量为所述固相复合物质量的0.01-5%。
21.如权利要求20所述的骨水泥，其特征在于，
所述引发剂的用量为所述固相复合物质量的0.1-1%。
22.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述促进剂为环烷酸钴、异辛酸钴、异辛酸锌、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、磷酸钒、N, N-二羟乙基对甲苯胺中的至少一种。
23.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述促进剂的用量为所述固相复合物质量的0.01-5%。
24.如权利要求23所述的骨水泥，其特征在于，
所述促进剂的用量为所述固相复合物质量的0.1-1%。
25.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述引发剂和所述促进剂的用量摩尔比为1:1-5。
26.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述生物活性玻璃类材料是45S5生物活性玻璃粉体、58S生物活性玻璃粉体、70S生物活性玻璃粉体、77S生物活性玻璃粉体中的至少一种。
27.如权利要求10所述的骨水泥，其特征在于，
所述不溶于聚氨酯单体的预聚合有机物粉体包含：PMMA粉体、聚氨酯粉体、环氧乙烷粉体中的至少一种。
28.如权利要求11所述的骨水泥，其特征在于，
所述掺杂增强纤维包括碳纤维、玻璃纤维、石英纤维、硅脂纤维、陶瓷纤维和聚合物纤维中的一种或其任意组合。
29.如权利要求11所述的骨水泥，其特征在于，
所述掺杂增强纤维为生物活性玻璃增强纤维。
30.如权利要求29所述的骨水泥，其特征在于，
所述生物活性玻璃增强纤维包括45S5生物活性玻璃纤维、58S生物活性玻璃纤维、70S生物活性玻璃纤维、77S生物活性玻璃纤维。
31.如权利要求11所述的骨水泥，其特征在于，
所述掺杂增强纤维占所述固相粉体材料总质量的0%-25%。
32.如权利要求31所述的骨水泥，其特征在于，
所述掺杂增强纤维占所述固相粉体材料总质量的0.01%-10%。
33.如权利要求32所述的骨水泥，其特征在于，
所述掺杂增强纤维占所述固相粉体材料总质量的1%-5%。
34.如权利要求11所述的骨水泥，其特征在于，
所述功能粉末包括庆大霉素抗生素、硫酸钡、氧化锆、含钡含锶类生物活性玻璃显影剂、叶绿素铜染料中一种或其任意组合。
35.如权利要求11所述的骨水泥，其特征在于，
所述功能粉末的用量占所述固相粉体材料总质量的0%-15%。
36.如权利要求35所述的骨水泥，其特征在于，
所述功能粉末的用量占所述固相粉体材料总质量的0.01%-10%。
37.如权利要求36所述的骨水泥，其特征在于，
所述功能粉末的用量占所述固相粉体材料总质量的0.04%-5%。
38.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述固相粉体材料是经过偶联剂表面改性处理、等离子体表面改性处理或化学接枝表面处理后得到的改性固相粉体材料。
39.如权利要求38所述的骨水泥，其特征在于，
所述固相粉体材料中的各组分单独进行改性处理或者混合后进行改性处理。
40.如权利要求38所述的骨水泥，其特征在于，
所述偶联剂是硅烷偶联剂。
41.如权利要求40所述的骨水泥，其特征在于，
所述硅烷偶联剂是烯烃基类带双键的硅烷偶联剂。
42.如权利要求41所述的骨水泥，其特征在于，
所述烯烃基类带双键的硅烷偶联剂是KH550，KH560，KH570，KH792，DL602，DL171中的至少一种。
43.如权利要求38所述的骨水泥，其特征在于，
所述偶联剂表面改性处理的步骤为：
向所述固相粉体材料中加入所述固相粉体材料质量3-10倍的无水乙醇，形成第一分散混合物；
将所述偶联剂加入所述第一分散混合物，形成第二分散混合物；
将所述第二分散混合物升温至70-90 ℃并恒温搅拌1-3h后冷却，然后依次进行过滤、洗涤和干燥，得到所述改性固相粉体材料。
44.如权利要求43所述的骨水泥，其特征在于，
所述偶联剂用量为所述固相粉体材料质量的1-5%。
45.如权利要求1所述的骨水泥，其特征在于，
所述生物基聚氨酯预聚体包括聚乳酸基聚氨酯预聚体、聚己内酯基聚氨酯预聚体、聚碳酸酯基聚氨酯预聚体、蓖麻油基聚氨酯预聚体、向日葵油基聚氨酯预聚体、大豆油基聚氨酯预聚体和菜籽油基聚氨酯预聚体中至少一种或其组合。
46.如权利要求2所述的骨水泥，其特征在于，
所述液相稀释单体包括：（甲基）丙烯酸酯、羟基官能化的甲基丙烯酸酯及环氧树脂中的一种或其任意组合。
47.如权利要求46所述的骨水泥，其特征在于，
所述（甲基）丙烯酸酯为甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯。
48.如权利要求46所述的骨水泥，其特征在于，
所述羟基官能化的甲基丙烯酸酯包含双酚A-双甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙氧基双酚A二甲基丙烯酸酯、氨基甲酸酯双甲基丙烯酸酯、双甲基丙烯酸二缩三乙二醇酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯中的一种或多种。
49.如权利要求46所述的骨水泥，其特征在于，
所述环氧树脂为双酚A环氧树脂。
50.一种如权利要求3-9中任一项所述的基于生物基聚氨酯复合可降解材料的骨水泥的制备方法，包括：
固相复合物的制备步骤：将所述固相粉体材料和所述第一助剂混合，得到所述固相复合物；
液相复合物的制备步骤：将所述阻聚剂先加入液相稀释单体中，再与生物基聚氨酯预聚体均匀混合，得到所述液相复合物；以及
骨水泥制备步骤：向所述液相复合物中缓慢加入所述固相复合物，充分混合后经固化得到所述骨水泥。
51.如权利要求50所述的制备方法，其特征在于，
所述固相复合物的制备步骤中的混合包括：在混合容器内部设有搅拌器的真空条件下混合以及在所述混合容器外壁和底部设置的超声震荡混合。
52.如权利要求51所述的制备方法，其特征在于，
所述混合的时间为0.5-1h。
53.如权利要求50所述的制备方法，其特征在于，
在所述骨水泥制备步骤中，所述固化的时间为3-19min。
54.一种人工骨工件，所述人工骨工件是根据权利要求1-49中任一项所述的骨水泥加工形成的，或根据权利要求50-53中任一项所述的制备方法制备得到的。
55.如权利要求54所述的人工骨工件，其特征在于，
所述人工骨工件选自：人工应力承载骨块、人工骨钉、个性化颌面骨、鼻梁填充骨、颅骨重塑替代、棘突间间隔件。
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