CN110882400B - 一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球及其制备方法。所述可显影栓塞微球由聚乙烯醇、生物活性玻璃、MnO2和戊二醛经反相悬浮聚合技术制备得到；其中聚乙烯醇、生物活性玻璃、MnO2和戊二醛按重量计，其用量比例为10:1～4:0.075～2:0.7～1.25。本发明通过加入生物活性玻璃和MnO2，制备的可显影栓塞微球在实现良好核磁成像的同时，还具有良好的生物相容性，且对人体无无毒副作用，其中的MnO2不仅能够缓解肿瘤部位质子化酸中毒还能缓解缺氧环境帮助药物载体杀伤肿瘤；此外所述可显影栓塞微球生产工艺简单、成本低廉、可提高微球生产效率，只经过一次交联反应便可成微球，与需要二次戊二醛交联或者水包油型烧结法相比，时间大大缩短，容易实现批量生产。

Description

一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及核磁共振造影剂的医学技术领域，更具体地，涉及一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球及其制备方法。
背景技术
计算机断层扫描成像(CT)是常见的医学影像手段，对密度高的组织显相清楚，对肿瘤灵感度高。然而CT存在如下问题：第一，CT对软组织的显相清晰度和分辨率不高。第二，CT对人体有辐射伤害，孕妇禁用。
而核磁成像(MRI)相比较其他成像手段，不仅具有良好的分辨率；且不属于侵入式成像方式、不产生电离辐射。相较而言，MRI能够克服CT存在的缺陷，对软组织的分辨率最高，并且是无创检查，避免了X射线对人体造成损伤。结合上MRI，双模态成像结果更能提高临床诊断准确率、治疗效率。
核磁造影剂主要分为超顺磁性造影剂和水溶性顺磁造影剂。超顺磁性造影剂主要成分为四氧化三铁，例如单晶氧化铁微聚体。目前在临床上使用的这类造影剂有AMI-25，AMI-227和Gastromark。水溶剂顺磁性造影剂有Mn2+、Gd3+等，但Gd3+存在不能与静脉血相容的问题，容易沉淀析出，对人体毒性大。
造影剂的作用是提高组织局部氢核的弛豫运动，缩短弛豫时间从而与周围组织形成鲜明对比，提高了差异化。目前许多核磁成像研究采用钆类造影剂，许多是基于氮氧化二乙烯三胺五乙酸(DTPA)的化合物，例如商用造影剂Gd-DTPA-BMA
Figure BDA0002302974140000011
现有商用造影剂Gd-DTPA-BMA
Figure BDA0002302974140000012
中的Gd(Ⅲ)容易与钙离子发生转金属反应，导致体内正常生理活动的抑制，影响正常使用；Gd(Ⅲ)在人体内能够置换出钙、锰离子等，从而永久蓄积在体内造成组织纤维化甚至导致肾源性系统纤维化，对人体存在一定的毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球。本发明通过加入了特定比例的生物活性玻璃和MnO2，制备的可显影栓塞微球在实现良好核磁成像的同时，还具有良好的生物相容性，且对人体无无毒副作用，其中的MnO2不仅能够缓解肿瘤部位质子化酸中毒还能缓解缺氧环境帮助药物载体杀伤肿瘤；此外所述可显影栓塞微球生产工艺简单、成本低廉、可提高微球生产效率。
本发明的另一目的在于提供所述基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球的制备方法。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，由聚乙烯醇、生物活性玻璃、MnO2和戊二醛经反相悬浮聚合技术制备得到，其中连续相为液体石蜡和表面活性剂，分散相为聚乙烯醇、生物活性玻璃、MnO2和戊二醛；
其中聚乙烯醇、生物活性玻璃、MnO2和戊二醛按重量计，其用量比例为10:1～4:0.075～2:0.7～1.25。
生物活性玻璃(BAG)，主要由氧化钙、二氧化硅组成，药物载体引入生物玻璃能够一定程度增加微球表面的粗糙度，有利于微球吸附药物小分子。
二氧化锰在肿瘤微环境中能够在酸性环境下解离产生Mn2+，而Mn2+能够增加核磁成像的T1信号，从而实现核磁成像；并且能跟肿瘤微环境(TME)中过多的过氧化氢、谷胱甘肽(GSH)反应，产生大量氧气和水，可抑制肿瘤生长，这有利于提高载药栓塞微球抗肿瘤的效率。并且提高了核磁成像的能力，对介入栓塞治疗有一定的帮助。故此缓解TME对抗肿瘤治疗的不利因素，提高了载药载体抗肿瘤治疗的效率。
优选地，所述聚乙烯醇与液体石蜡的重量比例为1:1～1.5。
优选地，所述液体石蜡和表面活性剂的重量比例为20～50:1。
优选地，所述表面活性剂为span-80、span-60、吐温-60或吐温-80等。
本发明同时还保护所述基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球的制备方法，包括如下步骤：
S1.将聚乙烯醇和生物活性玻璃按配方量混溶于水中，混匀后，加入MnO2搅拌均匀；
S2.向步骤S1中的混合溶液中加入盐酸进行酸化；
S3.配置连续相：将液体石蜡和表面活性剂按照配方量混匀；
S4.将步骤S2中酸化后的混合溶液与戊二醛溶液混匀反应，然后滴加至连续相中，制备得到所述基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球。
优选地，步骤S1中，加入MnO2后，搅拌的转速为200～700r/min。
优选地，步骤S2中，酸化后的混合溶液的pH为3.0～6.0。
优选地，步骤S3的具体过程为：液体石蜡和表面活性剂混合后，加热至40～70℃，搅拌的转速为200～700r/min。
更优选地，步骤S3中，液体石蜡和表面活性剂加热的温度为55℃。
优选地，步骤S4中，S2中酸化后的混合溶液与戊二醛溶液的反应时间为5～30s，然后迅速滴加至连续相中成形、固化。
一种由上述制备方法制备的基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球也在本发明的保护范围之内。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明通过加入了特定比例的生物活性玻璃和MnO2，制备的可显影栓塞微球在实现良好核磁成像的同时，还具有良好的生物相容性，且对人体无无毒副作用，其中的MnO2不仅能够缓解肿瘤部位质子化酸中毒还能缓解缺氧环境帮助药物载体杀伤肿瘤；
此外所述可显影栓塞微球生产工艺简单、成本低廉、可提高微球生产效率，只经过一次交联反应便可成微球，与需要二次戊二醛交联或者水包油型烧结法相比，时间大大缩短，容易实现批量生产。
附图说明
图1为实施例1制备可显影栓塞微球的流程示意图。
图2为实施例1制备的可显影栓塞微球的冷场SEM图。
图3为实施例1制备的可显影栓塞微球的冷场SEM图。
图4为实施例1制备的可显影栓塞微球的光学显微镜图(x20倍)。
图5为实施例1制备的可显影栓塞微球的杨氏模量检测结果图(纵坐标单位为千帕)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，由聚乙烯醇(PVA)、生物活性玻璃、MnO2和戊二醛经反相悬浮聚合技术制备得到，制备流程图如图1所述，具体制备过程如下：
S1.取2.0g的聚乙烯醇溶解在18g纯水中，得到10％聚乙烯醇溶液，再往该溶液加入0.2g的生物活性玻璃(BAG)，即按PVA:BG＝10:1比例混合分散，搅拌1h后，加入15mg的二氧化锰，搅拌速度为400r/min，混匀；
S2.往步骤S1的含有BG/MnO2的聚乙烯醇溶液加入200μL的浓盐酸酸化；
S3.往含有液体石蜡30mL的烧杯中加入span-80 0.6g，置于55℃油浴，转速400r/min，磁力搅拌。
S4.每10mL的步骤S2中的混合液加入80μL的50％戊二醛(戊二醛密度约为1.06g/mL，80μL戊二醛换算质量约为0.084g)，两液磁力搅拌下混合15s，迅速滴加入液体石蜡中，即可制备得到基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球。
对上述制备的可显影栓塞微球进行表征，得到的SEM图如图2和图3所示，其中图2为可显影栓塞微球的冷场SEM图；图3为可显影栓塞微球的冷场SEM图；图4为可显影栓塞微球负载阿霉素后的光学显微镜图，从图2、图3和图4中可知，该微球成球形好并表面粗糙，有利于吸附药物；同时，该微球能够成功负载阿霉素，作为化疗药物的载药载体。
图5是PVA微球和PVA/BG/MnO2微球的杨氏模量结果图，与PVA微球(杨氏模量19千帕)做对比，该微球杨氏模量显著提高，为60千帕；说明在同一大小的应变力作用下，该微球发生的应力形变比PVA微球小，相对更加抗压。
将微球硝化进行ICP检测(等离子体原子发射光谱仪)锰元素，测试结果测到了Mn元素，含量为1.08mg/mL，说明MnO2成功被包载进微球中。
实施例2
一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，制备过程同实施例1，不同之处在于：步骤S1中PVA:BG的质量比为10:2，MnO2量为50mg、步骤S4中戊二醛100μL(戊二醛密度约为1.06g/mL，100μL戊二醛换算质量约为0.106g)。
实施例3
一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，制备过程同实施例1，不同之处在于：步骤S3中span-80 0.5g，油浴转速为500r/min、步骤S4中戊二醛90μL(戊二醛密度约为1.06g/mL，90μL戊二醛换算质量约为0.0954g)，水相加入戊二醛30s后再滴加到液体石蜡中。
实施例4
一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，制备过程同实施例1，不同之处在于：步骤S1中PVA:BG的质量比为10:3，MnO2为200mg、步骤S3中油浴转速为700r/min、步骤S4中戊二醛90μL(戊二醛密度约为1.06g/mL，90μL戊二醛换算质量约为0.0954g)，水相加入戊二醛20s后再滴加到液体石蜡中。
实施例5
一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，制备过程同实施例1，不同之处在于：
步骤S1中PVA:BG的质量比为10:2，MnO2为120mg、步骤S4中戊二醛100μL(戊二醛密度约为1.06g/mL，100μL戊二醛换算质量约为0.106g)，水相加入戊二醛20s后再滴加到液体石蜡中。
上述实施例2至5制备的可显影栓塞微球的SEM图、杨氏模量测试结果和锰元素的测试结果均与实施例1相同。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，其特征在于，由聚乙烯醇、生物活性玻璃、MnO2和戊二醛经反相悬浮聚合技术制备得到，其中连续相为液体石蜡和表面活性剂，分散相为聚乙烯醇、生物活性玻璃、MnO2和戊二醛；
其中聚乙烯醇、生物活性玻璃、MnO2和戊二醛按重量计，其用量比例为10：1～4：0.075～2：0.7～1.25；
所述基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球的制备方法，包括如下步骤：
S1.将聚乙烯醇和生物活性玻璃按配方量混溶于水中，混匀后，加入MnO2搅拌均匀；
S2.向步骤S1中的混合溶液中加入盐酸进行酸化；
S3.配置连续相：液体石蜡和表面活性剂混合后，加热至40～70℃，搅拌的转速为200～700r/min；
S4.将步骤S2中酸化后的混合溶液与戊二醛溶液混匀反应5～60s，然后迅速滴加至连续相中成形、固化，制备得到所述基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球。
2.根据权利要求1所述基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，其特征在于，所述聚乙烯醇与液体石蜡的重量比例为1：1～1.5。
3.根据权利要求1所述基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，其特征在于，所述液体石蜡和表面活性剂的重量比例为20～50：1。
4.根据权利要求1所述基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，其特征在于，所述表面活性剂为span-80、span-60、吐温-60或吐温-80。
5.根据权利要求1所述基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，其特征在于，步骤S1中，加入MnO2后，搅拌的转速为200～700r/min。
6.根据权利要求1所述基于生物活性玻璃的可显影栓塞微球，其特征在于，步骤S2中，酸化后的混合溶液的pH为3.0～6.0。
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