CN114591726B - 一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，它以羧基化交联聚苯乙烯微球为模板，将微球模板在良溶剂中溶胀后，加入油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子超声并使其负载到溶胀的微球模板上形成微球组装体，然后用不良溶剂收缩微球组装体；随后通过正辛基三甲氧基硅烷OTMS在微球组装体表面发生水解缩合反应，实现微球组装体从有机相到水相的相转移，接着通过正硅酸乙酯TEOS在其表面水解生长二氧化硅壳层，制得表面包覆有二氧化硅层的交联聚苯乙烯磁性微球，即制备完成。与现有技术常规制备聚苯乙烯磁性微球方法相比，本发明的制备方法较为简便，本发明制备得到的微球单分散性好、沉降速度慢、磁分效率良好，为实际应用提供了更好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法。
背景技术
磁性微球因其独特的超顺磁特性而引起广泛关注，无外加磁场时可以在溶液中均匀分散，在外加磁场的作用下可以实现快速分离及定位。通过在磁性微球表面引入不同作用的官能团，可以赋予微球不同的功能，其可与药物、酶、抗原、抗体、各种靶细胞、DNA 或RNA、金属粒子及有机物等结合。因此，磁性微球在靶向药物、酶固定、细胞快速分离、生物医学等方面有着广阔的应用前景。
通常，磁性高分子微球常用的磁性材料主要包括铁、钴、镍、羟基铁、磁铁矿、正铁酸盐、金属合金等，但由于金属镍、钴磁性纳米材料有致癌作用，所以不宜采用。同时又要求粒径小，平均直径一般为10~30 nm，这样既有利于与高分子材料结合，又具有超顺磁性。Fe3O4磁性纳米粒子或磁流体因制备工艺简单，性质稳定，磁响应性强，颗粒纯度较高，而成为磁性微球制备的首选材料。
目前，免疫分析与核酸提取领域中磁性高分子微球主流的结构分为核壳型、夹心型和弥散型。其中，核酸提取磁珠一般是夹心型为主的硅基磁珠，以无机磁性颗粒为核，聚合物为壳，是市场上最早出现的一类核酸结合的磁珠，也是市面上使用最广泛的磁珠之一。其将核酸洗脱分离，达到核酸提取的目的。但以共沉淀法制备的硅基磁珠容易团聚，粒径不均一，分散性相对来说不好，制备单分散性好、磁分效率高、粒径均一的磁性微球为主要的研究目标。目前成熟的弥散型免疫分析磁性微球制备方法为两步种子溶胀后在多孔微球孔道内原位合成磁性粒子，但有着制备微球时间长、步骤复杂等缺点。
单分散磁性微球应具有良好的磁性分离再现性及胶体稳定性。然而，磁性微球的胶体稳定性和磁响应是相互不利的。相对于胶体稳定性好的磁珠，胶体稳定性差的珠子更容易被磁性收集，因为它们大部分失去了与目标结合的可用表面积。因此，除了控制磁珠粒径分布外，如何在胶体稳定性和磁响应之间取得适当的平衡仍然是一个挑战。
因此，需要发明一种交联聚苯乙烯磁性微球的制备方法，在简化制备步骤的同时还能保证微球良好的磁分速度、优越的分散性以及缓慢的沉降时间，便于产业化生产以及磁微粒化学发光研究。
发明内容
针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法。本发明公开了一种以羧基化交联聚苯乙烯微球为模板，在微球中溶胀四氧化三铁，最后包覆硅层，旨在提供一种稳定的、单分散的交联聚苯乙烯磁性微球的制备方法。首先通过分散聚合法制备羧基化的交联聚苯乙烯微球，随后通过溶胀法在超声的辅助下负载纳米四氧化三铁粒子，之后利用正辛基三甲氧基硅烷(OTMS)水解缩合实现了组装体从有机相到水相的相转移，接着通过正硅酸乙酯（TEOS）在表面水解生长二氧化硅壳层，制备表面有二氧化硅的交联聚苯乙烯磁性微球。
本发明为实现其技术目的，采用以下技术方案：
所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于以羧基化交联聚苯乙烯微球为模板，将微球模板在良溶剂中室温下溶胀过夜后，加入油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子超声，使四氧化三铁纳米粒子负载到溶胀的微球模板上形成微球组装体，然后用不良溶剂收缩微球组装体；随后通过正辛基三甲氧基硅烷OTMS在微球组装体表面发生水解缩合反应，实现微球组装体从有机相到水相的相转移，即是由表面疏水性向表面亲水性转变，接着通过正硅酸乙酯TEOS在其表面水解生长二氧化硅壳层，制得表面包覆有二氧化硅层的交联聚苯乙烯磁性微球，即制备完成。
所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于所述羧基化交联聚苯乙烯微球的制备方法为：将聚乙烯吡咯烷酮按照1g:60~80mL的固液比溶解在体积比8~10:1的乙醇-水混合液中，在氮气保护氛围下，升温至65-75℃后，加入苯乙烯、偶氮二异丁腈和丙烯酸，250-300 rpm下搅拌反应3~5h后，逐滴加入溶有二乙烯基苯的无水乙醇，滴加完毕后，反应溶液继续搅拌，反应时长为20~30h；待反应结束后，离心分离出固体并用乙醇洗涤数次，最后将合成的聚苯乙烯微球干燥，即制备完成；其中，聚乙烯吡咯烷酮、苯乙烯、偶氮二异丁腈、丙烯酸和二乙烯基苯五者的投料比为（0.6~0.8）g：（6~7）mL：（0.07~0.09）g：（0.15~0.3）mL：（0.6~0.7）mL，优选为0.7g：6.5mL：0.075g：（0.15~0.3）mL：0.65mL。
所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于所述油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子的制备方法为：将铁盐、十二烷二醇、苄醚、油酸和油胺加入反应瓶中，超声使固体溶解，充入氮气将反应瓶中的空气置换完全，升至180-200℃后剧烈搅拌20-40min分钟，再继续升至285-300℃，剧烈搅拌1-3h后，结束反应；冷却至室温后，向粗溶液中加入甲醇使反应生成的磁颗粒沉淀，磁分，吸去上清，再向沉淀中加入氯仿溶解磁颗粒，再次加入甲醇沉淀颗粒，最后将沉淀溶解保存在甲苯中，备用。
所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于所述油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子的制备方法中，铁盐为乙酰丙酮铁，铁盐、十二烷二醇、苄醚、油酸和油胺五者的投料比为（0.6~0.8）g：（1.8~2.4）g：（8~12）mL：（3~5）mL：（3~5）mL，优选为0.7~0.75g：2.0~2.2g：9~10mL：4mL：4mL。
所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于所述良溶剂为甲苯，所述微球模板与油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子的质量比为10：6~10，优选为10：8。所述不良溶剂为乙醇。
所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于通过正辛基三甲氧基硅烷OTMS在微球组装体表面发生水解缩合反应，以及在表面水解生长二氧化硅壳层的具体过程为，包括以下步骤：
1）向微球组装体中加入正辛基三甲氧基硅烷OTMS，超声混匀后加入甲醇和氨水，超声混合20-60min实现微球组装体从油相转移至水相，离心后除去上清液，用甲醇洗涤一次除去多余的OTMS；
2）进一步在沉淀中加入超纯水和硅酸钠溶液，室温下搅拌反应15-20h，反应结束用乙醇洗涤数次并最终分散至超纯水中，获得表面有机硅烷修饰的交联聚苯乙烯磁性微球的分散液；
3）向步骤2）所得表面有机硅烷修饰的交联聚苯乙烯磁性微球的分散液中，加入乙醇和氨水，搅拌下加入硅酸四乙酯，使得反应生长二氧化硅壳，反应结束后将产物离心、磁分离，并用乙醇洗涤数次，得到包覆二氧化硅壳层的交联聚苯乙烯磁性微球，即制备完成。
所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于步骤1）中，正辛基三甲氧基硅烷OTMS的体积与微球组装体的质量之比为(8~20)ul : 1mg，优选为(10~18)ul : 1mg，正辛基三甲氧基硅烷OTMS、甲醇和氨水的体积之比是1:70~80:1.5~2；
步骤1）中正辛基三甲氧基硅烷OTMS的体积与步骤2）中硅酸钠溶液的体积之比3.5~4:1，硅酸钠溶液的质量分数10-20%；
步骤3）中，硅酸四乙酯与氨水的体积比为1:15~25，氨水质量浓度是25~30%；步骤3）中硅酸四乙酯体积与步骤1）中微球组装体的质量之比为(25~35)ul : (10~18)mg。
所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于步骤3）得到的包覆二氧化硅壳层的交联聚苯乙烯磁性微球，还包括依次经氨丙基三乙氧基硅烷进行氨基化修饰和琥珀酸酐进行羧基化修饰的操作，使微球表面进一步经氨基-羧基化修饰，即制备完成。
本发明提供了一种以分散聚合法制备羧基化交联聚苯乙烯模板，向其中溶胀四氧化三铁并包覆硅层制备磁性微球，获得由四氧化三铁、交联聚苯乙烯及有机硅壳封装组成的磁性微球的方法，与现有技术常规制备聚苯乙烯磁性微球方法相比较为简便，制备得到的微球单分散性好、沉降速度慢、磁分效率良好。
本发明的制备方法，具有以下技术优点：
1、本发明提供一种稳定的基于分散聚合法制备羧基化交联聚苯乙烯微球的方法，通过该配方制备得到的微球单分散性好，球形度高，操作简单，易于合成，重复性及稳定性好。
2、本发明提供一种通过热分解有机前驱体法合成油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子的方法，得到的微球粒径在7-8纳米左右，具有超顺磁性，且表面为油相，因此在溶胀负载过程中可直接使用，无需再次改性。
3、本发明提供一种基于溶胀法制备的交联聚苯乙烯磁性微球，利用交联聚苯乙烯微球在良溶剂中溶胀，在不良溶剂中收缩的特性，将纳米四氧化三铁颗粒负载在交联聚苯乙烯微球上，简化了负载步骤，可实现油相组装。
4、本发明提供一种在交联聚苯乙烯磁性微球表面包覆二氧化硅，避免了磁性物质的泄露，同时可在表面修饰羧基。
综上，本发明制备得到交联聚苯乙烯磁性微球的方法，与现有技术常规磁性微球制备方法对比，本发明的制备条件简单，制备得到的交联聚苯乙烯磁性微球单分散且具有磁性，沉降时间较长。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、采用分散聚合法制备交联聚苯乙烯微球模板，相比其他合成模板方法而言简化了制备步骤。配方制备得到的交联聚苯乙烯微球表面具有羧基，且粒径均匀，单分散性好。
2、使用具有可溶胀收缩的交联聚苯乙烯微球作为载体，由于其质量轻、性能优良，且在易溶溶剂中溶胀但不溶解，在不溶溶剂中可收缩的特性，可提供简单的将磁性物质包覆在微球内的方法，无需对油溶性纳米四氧化三铁粒子进行改性，简化了实验过程中的操作，与常规负载方法相比能更简便的实现磁性物质的负载且制备的交联聚苯乙烯磁性微球具有良好的沉降速度，通过外加磁场也可进行分离。
3、与多数用高分子包裹法封装聚合物微球不同的是，本发明以胶体化学的手段对微球进行包硅，可使微球表面更易于改变修饰不同的基团，可用根据不同的实际应用需求来改变微球外部基团，以实现材料的多重应用。
综上，本发明制备得到的交联聚苯乙烯磁性微球具有超顺磁性，有良好的磁分效果，在除去磁场时，微球的沉降时间相对较长，为实际应用物质的充分反映提供了可能性。
附图说明
图1为本发明交联聚苯乙烯磁性微球的合成工艺流程示意图；
图2为调整不同实验条件后的羧基化交联聚苯乙烯的扫描电镜图；
A：4 h加入二乙烯苯，300 rpm；B：4 h加入二乙烯苯，250 rpm；C：5 h加入二乙烯苯，250 rpm；
图3为调整偶氮二异丁腈用量对羧基化交联聚苯乙烯影响的扫描电镜图；
偶氮二异丁腈用量分别为（A：0.085 g；B：0.08 g；C：0.075 g；D：0.07 g）；
图4为交联聚苯乙烯磁性微球溶胀后的透射电镜图；
图5为交联聚苯乙烯磁性微球包硅后的透射电镜图；
图6为包硅前后交联聚苯乙烯磁性微球的磁滞回线图；
图7为交联聚苯乙烯磁性微球的沉降时间图；
图8为制备过程中各阶段的微球电位变化图；A：羧基化交联聚苯乙烯微球；B：负载Fe3O4的交联聚苯乙烯微球；C：OTMS包覆的交联聚苯乙烯磁性微球；D：包覆硅层的交联聚苯乙烯磁性微球；E：表面羧基化的交联聚苯乙烯磁性微球。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
本发明实施例中，氨水的质量浓度为25~30%，硅酸钠水溶液的质量浓度为15%。
实施例1：
羧基化交联聚苯乙烯模板的合成
模板B的合成：将0.7 g聚乙烯吡咯烷酮溶解在50 ml乙醇溶液( V乙醇/ V水= 45:5)中，在氮气保护氛围下，升温至70℃后，加入6.5 mL苯乙烯、0.09 g偶氮二异丁腈和0.2 mL丙烯酸，搅拌转速为250 rpm，开始计时反应，反应4 h后，逐滴加入溶有0.65 mL二乙烯基苯的2.4 mL无水乙醇，滴加过程为2 h。滴加完毕后，反应溶液继续搅拌，反应总时长为24 h。待反应结束后，离心（离心速率为4400 rpm，离心10 min）后用乙醇洗涤，重复上述离心、洗涤的步骤3次，去除乙醇，将合成的聚苯乙烯微球置于在真空干燥箱中，40℃干燥24 h，即制得羧基化交联聚苯乙烯模板。
模板A的制备过程重复模板B的合成步骤，不同之处在于：搅拌转速替换为300rpm。
模板C的制备过程重复模板B的合成步骤，不同之处在于：开始计时反应5h后加入二乙烯基苯。
调整不同实验条件后的羧基化交联聚苯乙烯（即模板A、B和C）的扫描电镜图见图2中。图2中调整的不同实验条件为，A：4 h加入二乙烯苯，300 rpm；B：4 h加入二乙烯苯，250rpm；C：5 h加入二乙烯苯，250 rpm。从图2的A、C中可以看出制备的羧基化交联聚苯乙烯微球单分散、粒径均匀，但仍有小粒径的聚苯乙烯微球生成。从图2的B条件下合成的羧基化交联聚苯乙烯微球单分散、粒径均匀，很少有小粒径的聚苯乙烯微球生成。微球合成过程中的转速及交联剂的后添加时间会对微球形貌产生一定影响，后滴加开始时间过晚会导致聚合物交联的整体均一性变差，搅拌速率大会使成核数目变多，导致生成较小的聚合物粒子。当实验条件为4 h加入二乙烯苯，250 rpm时，微球的形貌最好。
实施例2：
羧基化交联聚苯乙烯模板的合成：
将0. 7 g聚乙烯吡咯烷酮溶解在50 ml乙醇溶液( V乙醇/ V水= 45:5) 中，在氮气保护氛围下，升温至70 ℃后，加入6.5 mL苯乙烯、0.07 g-0.085 g偶氮二异丁腈和0.2 mL丙烯酸，搅拌转速为300 rpm，计时，反应4 h后，逐滴加入溶有0.65 mL二乙烯基苯的2.4 mL无水乙醇，滴加过程为2 h。滴加完毕后，反应溶液继续搅拌，反应总时长为24 h。待反应结束后，离心（离心速率为4400 rpm，离心10 min）后用乙醇洗涤，重复上述离心、洗涤的步骤3次，去除乙醇，将合成的聚苯乙烯微球置于在真空干燥箱中，40 ℃干燥24 h。
按照上述操作步骤，调整引发剂偶氮二异丁腈用量分别为0.07、0.075、0.08、0.085g时，所制得聚苯乙烯微球产品的扫描电镜图，分别见图3中的D、C、B和A。其中3中的C，制备得到的微球粒径在1.7μm左右。从图3的A、B、C、D中可以看出制备的羧基化交联聚苯乙烯微球单分散。但A中微球粒径不太均匀，B、D中仍有一些小粒径的聚苯乙烯微球生成，C条件下合成的羧基化交联聚苯乙烯微球形貌最好，微球粒径均匀，少有小粒径的聚苯乙烯微球产生。偶氮二异丁腈引发剂的用量对微球有一定的影响，当引发剂浓度低时，反应初始阶段出现的初级粒子核浓度较小，在剪切力作用下，粒子之间并聚不充分导致微球粒径分布较宽。而随着引发剂用量增加，初级粒子核的并聚和生长逐渐达到平衡，粒径分布变窄；当引发剂用量过多，二次成核的几率增大，会产生许多小聚合物粒子。
实施例3：
1、羧基化交联聚苯乙烯模板的合成
将0.7 g聚乙烯吡咯烷酮溶解在50 ml乙醇溶液( V乙醇/ V水= 45:5) 中，在氮气保护氛围下，升温至70℃后，加入6.5 mL苯乙烯、0.075 g偶氮二异丁腈和0.2 mL丙烯酸，搅拌转速为300 rpm，计时，反应4 h后，逐滴加入溶有0.65 mL二乙烯基苯的2.4 mL无水乙醇，滴加过程为2 h。滴加完毕后，反应溶液继续搅拌，反应总时长为24 h。待反应结束后，离心（离心速率为4400 rpm，离心10 min）后用乙醇洗涤，重复上述离心、洗涤的步骤3次，去除乙醇，将合成的聚苯乙烯微球置于在真空干燥箱中，40 ℃干燥24 h，制得羧基化交联聚苯乙烯模板产品。
2、油酸包覆四氧化三铁纳米粒子的制备
称取乙酰丙酮铁0.708 g，十二烷二醇2.02 g，10 mL苄醚，4 mL油酸、4 mL油胺和搅拌磁子加入两口瓶中，超声使固体溶解，期间注意烧瓶不要进水。向两口瓶中塞入翻口橡胶塞，打好小孔将热电偶探头穿入（不能漏气），装好双排管进行无水无氧操作：抽气—充氮气循环三次后切换至抽气状态，缓慢升温至50 ℃（从室温缓慢增加），保持抽气状态，液面沸腾（说明有低沸点杂质要抽干净）尽量抽到页面气泡消失，但不能超过15 min，充入氮气，保持鼓泡器均匀出气泡，关泵。逐步设置升温，升至200 ℃后剧烈搅拌30 min分钟，再继续升至285℃观察，若不出现暴沸，可继续升温，最高不超过300℃（若出现暴沸，则降温，最低温度不低于280℃），剧烈搅拌2 h后，结束反应。溶液冷却至室温后，向粗溶液中加入15 mL甲醇使颗粒沉淀，磁分离，吸去上清，再向沉淀中加入15 mL氯仿溶解磁颗粒，再次加入甲醇沉淀颗粒，最后将沉淀溶解保存在甲苯中，配制分散浓度为16 mg/mL的四氧化三铁磁性粒子的甲苯溶液，制备得到的磁性粒子具有超顺磁性，粒径为7-8 nm。
3、溶胀法制备四氧化三铁负载的交联聚苯乙烯磁性微球
在室温下，将10 mg步骤1制备的聚苯乙烯羧基微球在1 mL甲中溶胀过夜。然后，借助超声处理，将溶解有0-16 mg的Fe3O4磁性粒子的甲苯溶液(改变投料比)，浸渍到溶胀的聚苯乙烯羧基微球中15 min。反应结束，磁分，用乙醇收缩微球，得到四氧化三铁负载的交联聚苯乙烯磁性微球。
通过紫外分光光度计测量上清，计算得到Fe3O4的负载率。按照上述操作过程，计算当投料溶解有8 mg的Fe3O4磁性粒子的甲苯溶液时，Fe3O4的最大负载率为11 %左右。当投料溶解有8 mg的Fe3O4磁性粒子的甲苯溶液时，制备得到的四氧化三铁负载的交联聚苯乙烯磁性微球的透射电镜如图4所示，可以看到磁性粒子负载在微球上，外层可能由于静电吸附也负载了一些磁性粒子。
实施例4：
1、羧基化交联聚苯乙烯模板的合成
将0.7 g聚乙烯吡咯烷酮溶解在50 ml乙醇溶液( V乙醇/ V水= 45:5)中，在氮气保护氛围下，升温至70℃后，加入6.5 mL苯乙烯、0. 075 g偶氮二异丁腈和0.2 mL丙烯酸，搅拌转速为300 rpm，计时，反应4 h后，逐滴加入溶有0.65 mL二乙烯基苯的2.4 mL无水乙醇，滴加过程为2 h。滴加完毕后，反应溶液继续搅拌，反应总时长为24 h。待反应结束后，离心（离心速率为4400 rpm，离心10 min）后用乙醇洗涤，重复上述离心、洗涤的步骤3次，去除乙醇，将合成的聚苯乙烯微球置于在真空干燥箱中，40℃干燥24 h，制得羧基化交联聚苯乙烯模板产品。
2、油酸包覆四氧化三铁纳米粒子的制备
称取乙酰丙酮铁0.708 g，十二烷二醇2.02 g，10 mL苄醚，4 mL油酸、4 mL油胺和搅拌磁子加入两口瓶中，超声使固体溶解，期间注意烧瓶不要进水。向两口瓶中塞入翻口橡胶塞，打好小孔将热电偶探头穿入（不能漏气），装好双排管进行无水无氧操作：抽气—充氮气循环三次后切换至抽气状态，缓慢升温至50℃（从室温缓慢增加），保持抽气状态，液面沸腾（说明有低沸点杂质要抽干净）尽量抽到页面气泡消失，但不能超过15 min，充入氮气，保持鼓泡器均匀出气泡，关泵。逐步设置升温，升至200℃后剧烈搅拌30 min分钟，再继续升至285℃观察，若不出现暴沸，可继续升温，最高不超过300℃（若出现暴沸，则降温，最低温度不低于280℃），剧烈搅拌2 h后，结束反应。溶液冷却至室温后，向粗溶液中加入15 mL甲醇使颗粒沉淀，磁分离，吸去上清，再向沉淀中加入15 mL氯仿溶解磁颗粒，再次加入甲醇沉淀颗粒，最后将沉淀溶解在甲苯中，配制分散浓度为16 mg/mL的四氧化三铁磁性粒子的甲苯溶液。
3、溶胀法制备四氧化三铁负载的交联聚苯乙烯磁性微球
在室温下，将10 mg聚苯乙烯羧基微球在1 mL甲中溶胀过夜。然后，借助超声处理，将0.5 mL的Fe3O4(16 mg/mL)浸渍到溶胀的聚苯乙烯羧基微球中15 min。反应结束，磁分，用乙醇收缩微球。
4、交联聚苯乙烯磁性微球包覆二氧化硅
将上述获得的交联聚苯乙烯磁性微球磁分后除去上清液，向固体沉淀中加入200μL 正辛基三甲氧基硅烷（OTMS），超声混合均匀后向溶液中加入15 mL甲醇和375μL氨水的混合溶液，超声混合30 min以实现交联聚苯乙烯磁珠外层从油相转移至水相。将反应物离心后除去上清液，用甲醇洗涤一次除去多余的正辛基三甲氧基硅烷。磁分后，在沉淀中加入33mL超纯水和55μL硅酸钠溶液，室温下搅拌反应18 h，反应结束后用乙醇洗涤三次，分散至5mL超纯水中，获得表面有机硅烷修饰的交联聚苯乙烯磁珠。
向上述获得的液体中加入20 mL乙醇、0.625 mL氨水和15.4μL硅酸四乙酯，间隔3h后再加入15.4 μL硅酸四乙酯反应3 h，以生长二氧化硅壳。反应结束将产物离心、磁分，并用乙醇洗涤三次，即得交联聚苯乙烯磁性微球包覆二氧化硅产品。制备得到硅层包覆的聚苯乙烯磁性微球的透射电镜如图5所示，可以明显看到微球外有壳层。
发明对包硅前后微球的饱和磁化强度进行测试，包硅前的微球即为步骤3制得的四氧化三铁负载的交联聚苯乙烯磁性微球，包硅后的微球即为步骤4制得的硅层包覆的聚苯乙烯磁性微球，包硅前后交联聚苯乙烯磁性微球的磁滞回线对比图见图6。未包硅时磁性微球饱和磁化强度为3.79 emu/g，包硅后饱和磁化强度为2.75 emu/g，磁强曲线显示了包硅前后磁性微球均具有超顺磁性。
步骤4制得的硅层包覆的聚苯乙烯磁性微球分散在纯水中，分散浓度控制在10mg/mL，其完全磁分时间为50 s左右。
步骤4制得的硅层包覆的聚苯乙烯磁性微球分散在纯水中，分散浓度控制在10mg/mL，对其进行自由沉降时间测试（图7），可以看出：在无外加磁场时静置6 h，微球大约沉降一半，沉降22h以上微球大约能够沉降完全。
实施例5：
1、羧基化交联聚苯乙烯模板的合成
将0. 7 g聚乙烯吡咯烷酮溶解在50 ml乙醇溶液( V乙醇/ V水= 45:5) 中，在氮气保护氛围下，升温至70 ℃后，加入6.5 mL苯乙烯、0. 075 g偶氮二异丁腈和0.2 mL丙烯酸，搅拌转速为300 rpm，计时，反应4 h后，逐滴加入溶有0.65 mL二乙烯基苯的2.4 mL无水乙醇，滴加过程为2 h。滴加完毕后，反应溶液继续搅拌，反应总时长为24 h。待反应结束后，离心（离心速率为4400 rpm，离心10 min）后用乙醇洗涤，重复上述离心、洗涤的步骤3次，去除乙醇，将合成的聚苯乙烯微球置于在真空干燥箱中，40 ℃干燥24 h，制得产品。
2、油酸包覆四氧化三铁纳米粒子的制备
称取乙酰丙酮铁0.708 g，十二烷二醇2.02 g，10 mL苄醚，4 mL油酸、4 mL油胺和搅拌磁子加入两口瓶中，超声使固体溶解，期间注意烧瓶不要进水。向两口瓶中塞入翻口橡胶塞，打好小孔将热电偶探头穿入（不能漏气），装好双排管进行无水无氧操作：抽气—充氮气循环三次后切换至抽气状态，缓慢升温至50℃（从室温缓慢增加），保持抽气状态，液面沸腾（说明有低沸点杂质要抽干净）尽量抽到页面气泡消失，但不能超过15 min，充入氮气，保持鼓泡器均匀出气泡，关泵。逐步设置升温，升至200℃后剧烈搅拌30 min分钟，再继续升至285℃观察，若不出现暴沸，可继续升温，最高不超过300℃（若出现暴沸，则降温，最低温度不低于280℃），剧烈搅拌2 h后，结束反应。溶液冷却至室温后，向粗溶液中加入15 mL甲醇使颗粒沉淀，磁分，吸去上清，再向沉淀中加入15 mL氯仿溶解磁颗粒，再次加入甲醇沉淀颗粒，最后将沉淀溶解在甲苯中，配制分散浓度为16 mg/mL的四氧化三铁磁性粒子的甲苯溶液。
3、溶胀法制备四氧化三铁负载的交联聚苯乙烯磁性微球
在室温下，将10 mg聚苯乙烯羧基微球在1 mL甲中溶胀过夜。然后，借助超声处理，将0.5 mL的Fe3O4(16 mg/mL)浸渍到溶胀的聚苯乙烯羧基微球中15 min。反应结束，磁分，用乙醇收缩微球，即得负载Fe3O4的交联聚苯乙烯微球。
4、交联聚苯乙烯磁性微球包覆二氧化硅
将步骤3得到的负载Fe3O4的交联聚苯乙烯微球磁分后除去上清液，向固体沉淀中加入200μL 正辛基三甲氧基硅烷（OTMS），超声混合均匀后向溶液中加入15 mL甲醇和375μL氨水的混合溶液，超声混合30 min以实现交联聚苯乙烯磁珠外层从油相转移至水相。将反应物离心后除去上清液，用甲醇洗涤一次除去多余的正辛基三甲氧基硅烷。磁分后，在沉淀中加入33 mL超纯水和55μL硅酸钠溶液，室温下搅拌反应18 h，反应结束后用乙醇洗涤三次，分散至5 mL超纯水中，获得表面有机硅烷修饰的交联聚苯乙烯磁珠（标记为OTMS包覆的交联聚苯乙烯磁性微球）。
向上述OTMS包覆的交联聚苯乙烯磁性微球的分散液中加20 mL乙醇、0.625 mL氨水和15.4 μL硅酸四乙酯，间隔3 h后再加入15.4 μL硅酸四乙酯反应3 h，以生长二氧化硅壳。反应结束将产物离心、磁分，并用乙醇洗涤三次，得到包覆硅层的交联聚苯乙烯磁性微球。
5、羧基化交联聚苯乙烯磁性微球的制备
将获得的包覆二氧化硅壳层的交联聚苯乙烯磁性微球溶于40 mL乙醇溶液，随后加入 1 mL 氨水，40 μL氨丙基三乙氧基硅烷，搅拌反应12 h，得到氨基修饰的交联聚苯乙烯磁性微球。将其离心用乙醇纯化，然后分散在20 mL含有5 mg/mL琥珀酸酐的N,N-二甲基甲酰胺中并反应4 h， 得到氨基-羧基修饰的交联聚苯乙烯磁性微球。用乙醇和水洗涤数次后，将其分散在PB 缓冲液（0.01 M，pH=6.0）中。
步骤1制备的羧基化交联聚苯乙烯模板、步骤3得到的负载Fe3O4的交联聚苯乙烯微球、步骤4得到的OTMS包覆的交联聚苯乙烯磁性微球和包覆硅层的交联聚苯乙烯磁性微球、步骤5得到的氨基-羧基修饰的交联聚苯乙烯磁性微球，上述各步骤得到的微球表面电位如图8所示（分别对应图8中的A、B、C、D和E），从图8中能看出：最后制备得到的交联聚苯乙烯磁性微球可成功羧基化。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (9)
1.一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于以羧基化交联聚苯乙烯微球为模板，将微球模板在良溶剂中室温下溶胀过夜后，加入油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子超声，使四氧化三铁纳米粒子负载到溶胀的微球模板上形成微球组装体，然后用不良溶剂收缩微球组装体；随后通过正辛基三甲氧基硅烷OTMS在微球组装体表面发生水解缩合反应，实现微球组装体从有机相到水相的相转移，即是由表面疏水性向表面亲水性转变，接着通过正硅酸乙酯TEOS在其表面水解生长二氧化硅壳层，制得表面包覆有二氧化硅层的交联聚苯乙烯磁性微球，即制备完成；
所述良溶剂为甲苯，所述微球模板与油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子的质量比为10：6~10；所述不良溶剂为乙醇；
所述羧基化交联聚苯乙烯微球的制备方法为：将聚乙烯吡咯烷酮按照1g:60~80mL的固液比溶解在体积比8~10:1的乙醇-水混合液中，在氮气保护氛围下，升温至65-75℃后，加入苯乙烯、偶氮二异丁腈和丙烯酸，250-300 rpm下搅拌反应3~5h后，逐滴加入溶有二乙烯基苯的无水乙醇，滴加完毕后，反应溶液继续搅拌，反应时长为20~30h；待反应结束后，离心分离出固体并用乙醇洗涤数次，最后将合成的聚苯乙烯微球干燥，即制备完成。
2.如权利要求1所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于聚乙烯吡咯烷酮、苯乙烯、偶氮二异丁腈、丙烯酸和二乙烯基苯五者的投料比为（0.6~0.8）g：（6~7）mL：（0.07~0.09）g：（0.15~0.3）mL：（0.6~0.7）mL。
3.如权利要求1所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于所述油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子的制备方法为：将铁盐、十二烷二醇、苄醚、油酸和油胺加入反应瓶中，超声使固体溶解，充入氮气将反应瓶中的空气置换完全，升至180-200℃后剧烈搅拌20-40min分钟，再继续升至285-300℃，剧烈搅拌1-3h后，结束反应；冷却至室温后，向粗溶液中加入甲醇使反应生成的磁颗粒沉淀，磁分，吸去上清，再向沉淀中加入氯仿溶解磁颗粒，再次加入甲醇沉淀颗粒，最后将沉淀溶解保存在甲苯中，备用。
4.如权利要求3所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于所述油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子的制备方法中，铁盐为乙酰丙酮铁，铁盐、十二烷二醇、苄醚、油酸和油胺五者的投料比为（0.6~0.8）g：（1.8~2.4）g：（8~12）mL：（3~5）mL：（3~5）mL。
5.如权利要求1所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于所述良溶剂为甲苯，所述微球模板与油酸包覆的四氧化三铁纳米粒子的质量比为10：8。
6.如权利要求1所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于通过正辛基三甲氧基硅烷OTMS在微球组装体表面发生水解缩合反应，以及在表面水解生长二氧化硅壳层的具体过程为，包括以下步骤：
1）向微球组装体中加入正辛基三甲氧基硅烷OTMS，超声混匀后加入甲醇和氨水，超声混合20-60min实现微球组装体从油相转移至水相，离心后除去上清液，用甲醇洗涤一次除去多余的OTMS；
2）进一步在沉淀中加入超纯水和硅酸钠溶液，室温下搅拌反应15-20h，反应结束用乙醇洗涤数次并最终分散至超纯水中，获得表面有机硅烷修饰的交联聚苯乙烯磁性微球的分散液；
3）向步骤2）所得表面有机硅烷修饰的交联聚苯乙烯磁性微球的分散液中，加入乙醇和氨水，搅拌下加入硅酸四乙酯，使得反应生长二氧化硅壳，反应结束后将产物离心、磁分离，并用乙醇洗涤数次，得到包覆二氧化硅壳层的交联聚苯乙烯磁性微球，即制备完成。
7.如权利要求6所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于步骤1）中，正辛基三甲氧基硅烷OTMS的体积与微球组装体的质量之比为(8~20)ul :1mg，正辛基三甲氧基硅烷OTMS、甲醇和氨水的体积之比是1:70~80:1.5~2；
步骤1）中正辛基三甲氧基硅烷OTMS的体积与步骤2）中硅酸钠溶液的体积之比3.5~4:1，硅酸钠溶液的质量分数10-20%；
步骤3）中，硅酸四乙酯与氨水的体积比为1:15~25，氨水质量浓度是25~30%；步骤3）中硅酸四乙酯体积与步骤1）中微球组装体的质量之比为(25~35)ul : (10~18)mg。
8.如权利要求7所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于步骤1）中，正辛基三甲氧基硅烷OTMS的体积与微球组装体的质量之比为(10~18)ul :1mg。
9.如权利要求6所述的一种制备稳定单分散交联聚苯乙烯磁性微球的方法，其特征在于步骤3）得到的包覆二氧化硅壳层的交联聚苯乙烯磁性微球，还包括依次经氨丙基三乙氧基硅烷进行氨基化修饰和琥珀酸酐进行羧基化修饰的操作，使微球表面进一步经氨基-羧基化修饰，即制备完成。
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