CN114563487A - 一种测定吲哚布芬原料药中残留溶剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种测定吲哚布芬原料药中残留溶剂的方法，采用气相色谱仪进行分离，采用顶空进样方式，色谱柱选用氰丙基苯‑二甲基聚硅氧烷或苯基‑甲基聚硅氧烷或氰丙基苯‑甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱或效能相当的毛细管柱，采用火焰离子化检测器进行检测。本发明可同时对溴乙烷、乙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯的定量测定，而且方法的专属性、精密度、定量限、检测限、准确度、线性和范围、耐用性都符合要求；同时操作简便、快速、成本低，对吲哚布芬的质量控制及用药安全保证具有极其重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物分析化学领域，具体涉及一种测定吲哚布芬原料药中残留溶剂的方法。
背景技术
吲哚布芬(Indobufen)是一种异吲哚啉基苯基丁酸衍生物，一种血小板聚集的抑制剂，于1984年在意大利首批上市。
其化学名为(±)2-[4-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基]丁酸，分子式C18H17NO3，精确分子量295.12，结构式如下所示：
吲哚布芬主要是通过以下机制发挥抗血小板聚集作用：(1)可逆性抑制血小板环氧化酶，使血栓素B2(血小板聚集的强效激活剂)生成减少；(2)抑制二磷酸腺苷(ADP)、肾上腺素和血小板活化因子(PAF)、胶原和花生四烯酸诱导的血小板聚集；(3)降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和β-凝血球蛋白的水平，降低血小板粘附性。吲哚布芬是一种可逆的多靶点抗血栓药物。对于激活剂诱发的血小板聚集，单次口服吲哚布芬200mg后2小时可达最大抑制作用，12小时后仍有显著抑制作用(90％)，24小时内恢复。
而关于吲哚布芬原料药中残留溶剂的分析方法尚未有报道，因此亟需开发一种吲哚布芬原料药中残留溶剂的测定方法，能够测定吲哚布芬原料药中相关残留溶剂，保障药品的安全性和产品质量。
发明内容
对于报道的吲哚布芬的合成工艺中多数工艺路线涉及2-(4-氨基)苯基丁酸和2-(4-硝基)苯基丁酸，专利CN106631974B公开了如下的合成工艺路线：
(1)氢化反应
(2)环化反应：
(1)锌粉还原反应
其中，起始物料(2-(4-硝基)苯基丁酸)的合成工艺中用到溴乙烷(作为乙基化试剂)、乙醇、乙酸乙酯，邻苯二甲酸酐合成的起始物料有可能引入苯、甲苯，其中溴乙烷属潜在基因毒性杂质，且有在成品中残留的风险。为了更好的控制吲哚布芬原料药的质量，提高用药的安全性，需要对溴乙烷及其它4种溶剂进行残留量测定和限度制订。依据ICHM7指导原则的相关规定并结合吲哚布芬制剂的每日最大服用剂量(其中吲哚布芬400mg)，溴乙烷的每日最大摄入量不得大于1.5μg，故吲哚布芬原料药中溴乙烷的控制限度不得超过3.75ppm。乙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯残留控制限度(中国药典2020年版四部通则0861)分别为0.5％、0.5％、0.0002％、0.089％。目前吲哚布芬原料药中溴乙烷及其它4种残留溶剂的分析方法尚未见公开报道。
本发明的目的在于提供潜在基因毒性杂质溴乙烷及其它残留溶剂：乙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯的测定方法，实现吲哚布芬原料药中溴乙烷及乙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯的分离测定与限度控制。
为达到上述目的，本发明的一种技术方案为：
一种测定吲哚布芬原料药中残留溶剂的方法，其特征在于：采用气相色谱仪进行分离，采用顶空进样方式，色谱柱选用氰丙基苯-二甲基聚硅氧烷或苯基-甲基聚硅氧烷或氰丙基苯-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱或效能相当的毛细管柱，采用FID检测器进行检测。
本发明的优选技术方案中，所述的残留溶剂为溴乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醇中的至少一种。
本发明的优选技术方案中，所述的固定液选自6％氰丙基苯-94％二甲基聚硅氧烷或5％苯基-95％甲基聚硅氧烷。
本发明的优选技术方案中，所述色谱柱的规格为30m×0.25mm,1.4μm或30m×0.32mm,1.8μm或30m×0.53mm,3μm或60m×0.25mm,1.4μm或60m×0.32mm,1.8μm；优选DB-624 30m×0.25mm,1.4μm或效能相当的色谱柱。
本发明的优选技术方案中，载气选自氮气、氦气、氢气之一，优选安全性更高的氮气、氦气；所述载气流速0.8～2.0ml/min，优选1.0ml/min。
进一步，所述顶空进样口温度180～250℃，优选200℃；顶空平衡温度为60～100℃，优选80℃；顶空进样平衡时间为25～35分钟，优选30分钟。
本发明的优选技术方案中，所述色谱柱的柱温采取程序升温：35～50℃保持3～10分钟，优选40℃保持4分钟；以每分钟10～30℃的速率升温至200℃，保持2～5分钟，优选以每分钟20℃的速率升温至200℃，保持5分钟。
本发明的优选技术方案中，FID检测器温度220～260℃，优选250℃。
本发明的优选技术方案中，分流比5:1～20:1，优选为10:1。
本发明的优选技术方案中，溶解样品的溶剂或稀释剂可选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或体积比为2：3的N-甲基吡咯烷酮和水的混合物中的任意一种。
更优选的，本发明所述的测定方法，包括以下步骤：
(1)溶液配制
对照品溶液：取乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯各适量，精密称定，加稀释剂定量稀释制成每1ml中含乙醇1mg、溴乙烷0.75μg、乙酸乙酯1mg、苯0.4μg、甲苯0.178mg的混合溶液，精密量取适量置于顶空瓶中，加盖密封，作为对照品溶液；
供试品溶液：取供试品适量，精密称定，置于顶空瓶中，精密加入适量稀释剂，加盖密封，作为供试品溶液；
(2)测定方法：
取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，对照品溶液图谱中出峰顺序依次为乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯，各成分峰之间的分离度应符合要求；
再分别取对照品溶液和供试品溶液顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算各溶剂残留量。
更进一步，较为具体的，本发明所述的测定方法按照如下步骤进行：
(1)溶液配制
对照品溶液：取乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯各适量，精密称定，加稀释剂定量稀释制成每1ml中约含乙醇1mg、溴乙烷0.75μg、乙酸乙酯1mg、苯0.4μg、甲苯0.178mg的混合溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，加盖密封，作为对照品溶液；
供试品溶液：取供试品适量，精密称定，约0.4g，置20ml顶空瓶中，精密加入稀释剂2ml，加盖密封，作为供试品溶液；
(2)测定方法：取对照品溶液顶空进样，顶空瓶平衡温度为80℃，顶空瓶平衡时间为30分钟，记录色谱图，对照品溶液图谱中出峰顺序依次为乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯，各成分峰之间的分离度应符合要求；
再分别取对照品溶液和供试品溶液顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算各溶剂残留量，含乙醇、乙酸乙酯应不得过0.5％，溴乙烷应不得过0.000375％，苯应不得过0.0002％，甲苯应不得过0.089％；色谱条件如下：色谱柱为DB-624 30m×0.25mm,1.4μm；载气为氮气，流速为1.0ml/min；进样口温度为200℃；检测器温度为250℃；程序升温：40℃保持4分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，保持5分钟。
进一步，所述的优选的检测方法，本发明还提供了系统的方法学验证，验证结果如下所示：
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明首次提供了一种吲哚布芬原料药中残留溶剂测定方法，可同时对溴乙烷、乙醇、乙酸乙酯、苯、甲苯的定量测定，而且方法的专属性、精密度、定量限、检测限、准确度、线性和范围、耐用性都符合要求；同时操作简便、快速、成本低，对吲哚布芬的质量控制及用药安全保证具有极其重要的意义。
附图说明
图1为实施例1中混合对照品溶液的GC图谱，出峰顺序依次为：乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯；
图2为实施例1中Z200201批样品溶液的GC图谱(被检出的峰依次为乙醇、乙酸乙酯、甲苯)；
图3为对比例1中混合对照品溶液的GC图谱，出峰顺序依次为：溴乙烷、乙酸乙酯、乙醇+苯、甲苯；
图4为实验例5中混合对照品溶液的GC图谱，出峰顺序依次为：乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯；
图5为实验例6中混合对照品溶液的GC图谱，出峰顺序依次为：乙酸乙酯、乙醇+苯、甲苯、乙酸。
具体实施方式
以下将参考附图，结合具体实施例对本发明做进一步阐述。所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1三批吲哚布芬样品中乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯残留量的测定
(1)色谱条件
仪器：Agilent Technologies 7890B(FID检测器，顶空进样)；
色谱柱：Agilent DB-624(30m×0.25mm,1.4μm；6％氰丙基苯-94％二甲基聚硅氧烷)；
进样口温度：200℃；检测器温度：250℃；
顶空瓶平衡温度：80℃；顶空瓶平衡时间：30分钟；定量环温度：90℃；传输线温度：100℃；
载气：氦气；流速：1.0ml/min；分流比：10:1；
柱温：程序升温，40℃保持4分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，保持5分钟；
(2)溶液配制
空白溶液：移取2ml DMSO于20ml顶空瓶中，压盖密封；
各溶剂贮备液及定位溶液：取乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯各100mg，分别置10ml容量瓶中，加DMSO稀释到刻度，得各溶剂贮备液；分别取1ml定量稀释到10ml，得各溶剂定位溶液，浓度均为1mg/ml；
混合对照品溶液：取乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯各贮备液适量，加DMSO定量稀释制成每1ml中约含乙醇1mg、溴乙烷0.75μg、乙酸乙酯1mg、苯0.4μg、甲苯0.178mg的混合溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，加盖密封，得混合对照品溶液；
供试品溶液：取三批样品适量，精密称定，各约0.4g，分别置20ml顶空瓶中，精密加入稀释剂2ml，加盖密封，作为供试品溶液；
(3)进样分析
进样程序：系统充分平衡后，空白溶液2针，对照品溶液6针，每批供试品溶液各1针，记录色谱图；
系统适用性：空白溶液应对对照品溶液及供试品溶液色谱图中待测成分出峰无干扰；对照品溶液色谱图中，各残留溶剂峰间的分离度不得小于1.5；对照品溶液连续进样6次，各残留溶剂峰峰面积的相对标准偏差(RSD)不得过10.0％；
计算及限度：按外标法以峰面积计算各溶剂的残留量，其中含乙醇、乙酸乙酯应不得过0.5％，溴乙烷应不得过0.000375％，苯应不得过0.0002％，甲苯应不得过0.089％；
(4)测定结果
3批原料样品测试数据如下：
三批样品中各残留溶剂测定结果均远低于限度或未检出，均符合质量标准的要求。
典型对照品溶液图谱见附图1，典型样品溶液图谱见附图2(Z200201批)。
对比例1乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯残留量同时测定色谱柱的选择
(1)色谱条件
仪器：Agilent Technologies 7890B(FID检测器，顶空进样)；
色谱柱：Agilent HP-INNOWAX(30m×0.32mm,0.50μm；以聚乙二醇(PEG)为固定相)；
进样口温度：200℃；检测器温度：250℃；
顶空瓶平衡温度：100℃；顶空瓶平衡时间：30分钟；定量环温度：110℃；传输线温度：120℃；GC循环时间32min，GC进样时间0.5min；
载气：氮气；流速：1.5ml/min；分流比：20:1；
柱温：程序升温，初始柱温40℃，保持4分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，保持5分钟；
(2)空白溶液、各溶剂贮备液及定位溶液、混合对照品溶液配制同实施例1；
(3)进样及结果分析
进样程序：系统充分平衡后，分别进样空白溶液、混合对照品溶液、各溶剂定位溶液，记录色谱图，结果乙醇和苯出峰重叠，说明该色谱柱不适用。对照品溶液图谱见附图3。
实验例2乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯残留量测定初始柱温的选择
(1)色谱条件
除初始柱温有所改变外，其它均同实施例1；
初始柱温分别设置：30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃；
(2)空白溶液、各溶剂贮备液及定位溶液、混合对照品溶液配制均同实施例1；
(3)进样及结果分析
进样程序：系统充分平衡后，分别进样空白溶液、混合对照品溶液、各溶剂定位溶液，记录色谱图。结果当初始柱温为30℃时，乙醇、溴乙烷峰形展宽；当初始柱温设为55℃时，溴乙烷与前相邻杂质峰重叠。故确认该方法的初始柱温为：35～50℃。
实验例3乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯残留量同时测定顶空平衡温度的选择
(1)色谱条件
除顶空平衡温度有所改变外，其它均同实施例1；
顶空平衡温度分别设置：40℃、50℃、60℃、80℃、90℃、100℃、110℃；
(2)空白溶液、各溶剂贮备液及定位溶液、混合对照品溶液配制均同实施例1；
(3)进样及结果分析
进样程序：系统充分平衡后，分别进样空白溶液、混合对照品溶液、各溶剂定位溶液，记录色谱图。结果当顶空平衡温度设置为60～100℃时，各溶剂出峰正常且无明显差异；但当顶空平衡温度设置为50℃、40℃时，乙醇、溴乙烷、苯、甲苯响应明显减弱；当顶空平衡温度设置为110℃时，杂质峰增加明显；故设置该方法的顶空平衡温度为：60～100℃。
实验例4乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯残留量同时测定载气流速的选择
(1)色谱条件
除载气(这里为N2)流速，有所改变外，其它均同实施例1；
载气流速分别设置：0.8、1.0、1.5、2.0ml/min；
(2)空白溶液、各溶剂贮备液及定位溶液、混合对照品溶液配制均同实施例1；
(3)进样及结果分析
进样程序：系统充分平衡后，分别进样空白溶液、混合对照品溶液、各溶剂定位溶液，记录色谱图。结果当载气流速设置为0.8、1.0、1.5、2.0ml/min时，各溶剂出峰正常且无明显差异；故设置该方法的载气流速为：0.8～2.0ml/min。
实验例5乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯残留量同时测定色谱柱的选择
(1)色谱条件
仪器：Agilent Technologies 7890B(FID检测器，顶空进样)；
色谱柱：Agilent HP-5(30m×0.32mm,0.25μm；5％苯基-95％甲基聚硅氧烷)；
进样口温度：200℃；检测器温度：250℃；
顶空瓶平衡温度：100℃；顶空瓶平衡时间：30分钟；定量环温度：110℃；传输线温度：120℃
载气：氮气；流速：1.5ml/min；分流比：20:1；
柱温：程序升温，40℃保持4分钟，以每分钟20℃的速率升温至200℃，保持5分钟；
(2)空白溶液、各溶剂贮备液及定位溶液、混合对照品溶液配制同实施例1；
(3)系统适应性测定
系统充分平衡后，分别进样空白溶液1针、对照品溶液6针，记录色谱图，结果空白溶液对对照品溶液中待测成分出峰无干扰，对照品溶液色谱图中，各残留溶剂峰间的分离度均大于1.5，对照品溶液连续进样6次所得色谱图中，各残留溶剂峰峰面积的相对标准偏差(RSD)均小于10.0％；表明该色谱柱可行。
典型对照品溶液图谱见附图4。
实验例6乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、乙酸残留量同时测定色谱柱的选择
(1)色谱条件
仪器：Agilent Technologies 7890B(FID检测器，顶空进样)；
色谱柱：Agilent CP-FFAP CB(25m×0.32mm,0.30μm；以酸处理过的聚乙二醇(PEG)为固定相)；
进样口温度：200℃；检测器温度：250℃；
顶空瓶平衡温度：100℃；顶空瓶平衡时间：30分钟；定量环温度：110℃；传输线温度：120℃；GC循环时间32min，GC进样时间0.5min；
载气：氮气；流速：2.0ml/min；分流比：20:1；
柱温：程序升温，初始柱温40℃，保持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至120℃，保持2分钟，再以每分钟20℃的速率升温至220℃，保持5分钟；
(2)溶液配制
空白溶液：移取2ml DMSO于20ml顶空瓶中，压盖密封；
各溶剂贮备液及定位溶液：取乙醇、乙酸、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯各100mg，分别置10ml容量瓶中，加DMSO稀释到刻度，得各溶剂贮备液；分别取1ml定量稀释到10ml，得各溶剂定位溶液，浓度均为1mg/ml；
混合对照品溶液：取乙醇、乙酸、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯各贮备液适量，加DMSO定量稀释制成每1ml中约含乙醇1mg、乙酸1mg、溴乙烷0.75μg、乙酸乙酯1mg、苯0.4μg、甲苯0.178mg的混合溶液，精密量取2ml置20ml顶空瓶中，加盖密封，得混合对照品溶液；
(3)进样及结果分析
进样程序：系统充分平衡后，分别进样空白溶液、混合对照品溶液、各溶剂定位溶液，记录色谱图，结果混合对照品溶液图谱中溴乙烷不出峰，乙醇和苯出峰重叠，说明该方法行不通。对照品溶液图谱见附图5。
最后说明的是，以上实施例仅用以详细说明本发明的技术方案而非限制，本领域的专业技术人员可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (11)
1.一种测定吲哚布芬原料药中残留溶剂的方法，其特征在于：采用气相色谱仪进行分离，采用顶空进样方式，色谱柱选用氰丙基苯-二甲基聚硅氧烷或苯基-甲基聚硅氧烷或氰丙基苯-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱或效能相当的毛细管柱，采用FID检测器进行检测。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的残留溶剂为溴乙烷、苯、甲苯、乙酸乙酯、乙醇中的至少一种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的固定液选自6％氰丙基苯-94％二甲基聚硅氧烷或5％苯基-95％甲基聚硅氧烷。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述色谱柱的规格为30m×0.25mm,1.4μm或30m×0.32mm,1.8μm或30m×0.53mm,3μm或60m×0.25mm,1.4μm或60m×0.32mm,1.8μm；优选为DB-62430m×0.25mm,1.4μm或效能相当的色谱柱。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述色谱柱的柱温采取程序升温，35～50℃保持3～10分钟，优选40℃保持4分钟；再以每分钟10～30℃的速率升温至200℃，保持2～5分钟，优选以每分钟20℃的速率升温至200℃，保持5分钟。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：载气选自氮气、氦气、氢气之一，优选氮气、氦气；载气流速0.8～2.0ml/min，优选1.0ml/min。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述顶空进样口温度180～250℃，优选200℃；顶空平衡温度为60～100℃，优选80℃；顶空进样平衡时间为25～35分钟，优选30分钟。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述FID检测器温度220～260℃，优选250℃。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：分流比5～20:1，优选为10:1。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：溶解样品的溶剂或稀释剂可选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮或体积比为2：3的N-甲基吡咯烷酮和水的混合物中的任意一种。
11.如权利要求1～10之一所述的方法，其特征在于：所述的方法包括如下步骤：
(1)溶液配制
对照品溶液：取乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯各适量，精密称定，加稀释剂定量稀释制成每1ml中含乙醇1mg、溴乙烷0.75μg、乙酸乙酯1mg、苯0.4μg、甲苯0.178mg的混合溶液，精密量取适量置于顶空瓶中，加盖密封，作为对照品溶液；
供试品溶液：取供试品适量，精密称定，置于顶空瓶中，精密加入适量稀释剂，加盖密封，作为供试品溶液；
(2)测定方法：
取对照品溶液顶空进样，记录色谱图，对照品溶液图谱中出峰顺序依次为乙醇、溴乙烷、乙酸乙酯、苯、甲苯，各成分峰之间的分离度应符合要求；
再分别取对照品溶液和供试品溶液顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算各溶剂残留量。
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